Fisiopatologia del polmone

Atelettasia (collasso polmonare)Espansione incompleta del polmone o collasso

di un polmone, con formazione di aree di

parenchima prive di aria.

Atelettasia acquisita

da riassorbimento: causata da ostruzione

completa bronchiale da secrezione eccessive

(es.muco), essudato all’interno dei piccoli

bronchi (es. Asma, bronchite)

da compressione: 1) causata da essudato fluido

(sangue), aria o cellule neoplastiche che

occupano la cavità pleurica. 2) da

pneumotorace iperteso (pressione dell’aria

determina compressione del polmone).

da contrazione: alterazioni fibrotiche del

polmone o della pleura impediscono una piena

espansione.

Edema polmonareEdema polmonare emodinamico:

aumento della pressione idrostatica, con accumulo di liquido nelle regioni basali dei lobi inferiori. Capillari alveolari congesti, microemoraggie alveolari e macrofagi carichi di emosiderina. La fibrosi puo’ portare ad ispessimento delle pareti polmonari e i polmoni diventano duri e bruni (indurimento bruno). Predispone ad infezioni.

La transferrina presente nel liquido

edematoso e l’emoglobina contenuta

negli eritrociti trasudati dai capillari

congesti, vengono fagocitate dai

macrofagi  e trasformate in

emosiderina che appare come

corpuscoli marroni nel citoplasma

cellulare (cellule da insufficienza

cardiaca o da vizio cardiaco

Edema da lesioni microvascolari

Dato da lesioni dei capillari dei setti alveolari, a causa di lesioni

dell’endotelio vascolare o danno delle cellule epiteliali alveolari.

Comporta fuoriuscita di liquidi e proteine nello spazio interstiziale e nello

spazio alveolare.

L’edema alveolare contribuisce alla sindrome da distress respiratorio

Acuto (ARDS), in cui si hanno lesioni endoteliali ed epiteliali.

Le lesioni endoteliali innescano anche la formazione di microtrombi che

inducono danno ischemico.

Al danno contribuiscono lo squilibrio fra mediatori pro ed anti-infiammatori.

La patogenesi comprende : dispnea, tachipnea, cianosi e ipossiemia da

insufficienza respiratoria.

Alveolo normale comparato con quello in ARDS. IL-8, IL-1, eTNF (rilasciati dai macrofagi), causano

adesione dei neutrofili ai capillari polmonari e migrazione verso gli spazi alveolari. L’attivazione dei

neutrofili induce rilascio di fattori pro-infiammatori che inducono danno, formazione di edema,

inattivazione del surfattante. Il rilascio di citochine come TGF-beta e PDGFstimolano I fibroblasti e

la deposizione di collagene.

ENFISEMA

Ingrandimento irreversibile dell’area distale del bronchiolo terminale accompagnato da distruzione delle pareti senza evidente fibrosi.

Evoluzione clinica: dispnea, calo ponderale, tosse

ASMA

L’asma è una malattia infiammatoria cronica delle vie aeree che causa dispnea con

sibili respiratori, senso di costrizione e tosse, fenomeni che si accentuano la notte e

nelle prime ore del mattino.

Aumentata reattività bronchiale a diversi stimoli, broncocostrizione episodica,

infiammazione delle pareti bronchiali ed aumento della secrezione di muco.

Asma atopica: reazione di ipersensibilità di tipo I, scatenata da agenti ambientali

Asma non atopica: causata principalmente da infezioni virali delle vie respiratorie

Asma farmaco-indotta: indotta da agenti farmacologici (spesso FANS) con fenomeni

asmatici e orticaria.

Asma professionale: esposizione a vapori (resine, plastiche) polveri organiche

(segatura, ecc) gas, con risposta principalmente d’ipersensibilità di I tipo.

Patogenesi

Sensibilizzazione agli allergeni stimola l’induzione di Th2 che secernono

citochine come IL4 che stimola i linfociti B a produrre IgE, IL5 che attiva gli

eosinofili e IL13 che stimola la secrezione di muco dalle ghiandole

sottomucose.

La reazione di fase immediata è caratterizzata da broncocostrizione, aumento

della produzione di muco, vasodilatazione ed aumento della permeabilità

vascolare.

La fase tardiva è connotata da stato infiammatorio con reclutamento di

leucociti e linfociti T dato dalla produzione di chemochine ed aumento dei

mediatori pro-infiammatori.

Comparazione bronco

normale verso asmatico.

Accumulo di muco e delle

cellule caliciformi muco-

secernenti. Intensa

infiammazione cronica

dovuto al reclutamento

leucocitario. Ipertrofia ed

iperplasia delle cellule

muscolari liscie.

Progressione della risposta allergica nell’asma. Modo d’azione dei farmaci

Fibrosi Cisticasegni e sintomi

Gene cfrt

• Localizzato nel braccio lungo del cromosoma 7 (7q31.2)

• 27 esoni trascritti in un mRNA di circa 6,5kb contenente 6128 nucleotidi

• Diverse isoforme derivanti da fenomeni di splicing tessuto-specifici

• Il cftr è espresso nelle cellule epiteliali di una varietà di tessuti ed organi: pancreas, fegato, intestino e ghiandole sudoripare, polmone e trachea

Proteina CFTR(cystic fibrosis transmembrane conductance

regulator) • Il CFTR è una proteina transmembrana di 1480 aa regolatrice della

conduttanza che da luogo ad un canale per lo ione cloro regolato dall’ AMP ciclico e presente in una varietà di epiteli

Mutazionipiù di 1700 mutazioni a carico del gene cftr suddivise in 6

classi

CLASSE FENOTIPO MUTAZIONE

I GRAVE G542X, W1282X, R553X 3950delT

II GRAVE F508del N1303K

III GRAVE G551D

IV MENO GRAVE R334W G314E R347P D1152H

V MENO GRAVE 3849 + 10 kb C > T 3272 - 26 A > G

VI GRAVE 1811 + 1.6 kb A > G

Muco in condizioni fisiologiche

Il gel del muco delle vie respiratorie è posizionato in cima ad uno strato periciliare di circa 7 μm di profondità

La quantità di NaCl è regolata principalmente dall'assorbimento di sodio attraverso il canale epiteliale del sodio e dall' estrusione dello ione cloruro attraverso il canale regolatore della conduttanza transmembrana CFTR

Nella fibrosi cistica le mutazioni nel gene che codifica per la proteina CFTR, provocano ridotta secrezione di cloruro e maggiore assorbimento di sodio, questi fattori risultano in un insufficiente livello di liquido luminale nelle vie aeree

DIAGNOSI

• Screening prenatale: villocentesi e amniocentesi

• Screening neonatale: valutazione dei livelli di tripsinogeno immunoreattivo e analisi genetica

• Test definitivo: ionoforesi indotta dalla pilocarpina (“test del sudore”), dove una concentrazione superiore a 60 mEq/L di cloro indirizza alla diagnosi

Strategie terapeutiche

Terapie extrapolmonari Terapie polmonari

Mirano a mitigare le patologie conseguenti al malfunzionamento del CFTR.

antibiotici mucolitici reidratazione delle vie aeree antinfiammatori, antiproteasi e antiossidanti fisioterapia toracica trapianto polmonare

Terapie attuali• Fisioterapia e riabilitazione respiratoria per rimuovere dalle vie respiratorie il muco che le ostruisce e

favorisce le infezioni

• Aerosolterapia (Dornase alpha) per fluidificare il muco, per dilatare i bronchi o somministrare

antibiotici per controllare l'infezione respiratoria cronica

• Antibioticoterapia (Tobramicina, Aztreonam, Azitromocina,

Ciprofloxacina) per os, per via endovenosa, a cicli o per periodi molto prolungati,

anche in continuazione (soprattutto per via inalatoria), al fine di eliminare o contenere la carica e l'aggressività dei batteri: particolarmente Pseudomonas aeruginosa

Fisiopatologia Ossea

Cellule del tessuto osseoOsteprogenitrici: cellule staminali mesenchimali pluripotenti, che differenziano in

osteoblasti.

Osteoblasti e cellule di rivestimento: sono localizzate sulla superficie dell’osso. Trasportano e organizzano le varie proteine della matrice e avviano il processo di mineralizzazione. Esprimono recettori per l’ormone paratiroideo, vitamina D, leptine ed estrogeni. Circondati da nuova

matrice organica si trasformano in osteociti.

Osteociti: controllano i livelli di calcio e fosfato e trasformano gli stimoli meccanici in stimoli biologici (meccanotrasduzione).

Osteoclasti: cellule responsabili del riassorbimento osseo.

Originano dalle cellule ematopoietiche progenitrici (che danno origine anche

ai macrofagi), ed il loro differenziamento è indotto da M-CSF (Macrophage

Colony-Stimulation Factor), IL-1 e TNF.

Si legano alla superficie ossea mediante le integrine e rimuovono il materiale

osseo generando un ambiente acido e digeriscono la componente organica

mediante il rilascio di proteasi.

I meccanismi di controllo della funzionalità degli osteoclasti comprendono:

1) RANK (recettore presente sugli osteoclasti immaturi)

2) RANK-L (rilasciato dagli osteoblasti e dalle cellule stromali)

3) Osteoprotegerina (OPG) decoy receptor prodotto dagli osteoblasti

affine per RANK-L

4) M-CSF (rilasciato dagli osteoblasti e i suo recettore presente sugli

osteoclasti)

OSTEOPOROSI

Caratterizzata da ossa porose e riduzione della massa ossea, che possono

predisporre a fratture.

Il processo puo’ essere locale o coinvolgere l’intero scheletro (malattia metabolica

dell’osso).

Frequente nell’età senile e nella menopausa.

Concause:

1.riduzione dell’attività fisica,

2.fattori genetici predisponenti (mutazioni nei geni RANK, RANK-L, OPG, recettore

della vitamina D;

3.Carenza di Calcio nella dieta,

4.Influenze ormonali (carenza di estrogeni che aumentano i livelli di citochine

infiammatorie che inducono RANK-L e aumentano il reclutamento di osteoclasti)

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Osteoprotegerin (OPG) Prevents RANK Ligand Binding to RANK and Inhibits Osteoclast Formation, Function,

and Survival

HormonesGrowth factorsCytokines

Bone Formation Bone Resorption Inhibited

Osteoclast Formation, Function, and Survival Inhibited

CFU-M OsteoclastPrecursor

CFU-M = colony forming unit macrophageM-CSF = macrophage colony stimulating factor

Osteoblasts

RANKL

RANK

OPG

Denosumab Binds RANK Ligand and Inhibits Osteoclast-Mediated Bone Destruction

RANKL

RANK

Denosumab

Bone Formation

HormonesGrowth factorsCytokines

Bone Resorption Inhibited

Osteoclast Formation, Function, and Survival Inhibited

CFU-M Pre-FusionOsteoclast

Osteoblasts

Artrite ReumatoidePatologia infiammatoria cronica sistemica

che colpisce prevalentemente le

articolazioni, dando luogo a sinovite

infiammatorie non suppurativa che porta a

distruzione della cartilagine articolare e

all’anchilosi (riduzione o perdita totale dei

movimenti) delle articolazioni.

L’effetto scatenante è data dall’esposizione

di un ospite geneticamente sensibile ad un

antigene artritogeno, che compromette la

tolleranza immunitaria verso il self.

Quindi s’instaura una reazione autoimmune

normaleArtrite reumatoide

Artrite reumatoide