fisiopatologia dell’iperparatiroidismo secondario · fisiopatologia . dell’iperparatiroidismo....

Corrado Vitale

S.C. Nefrologia e DialisiA.O. Ordine Mauriziano

Direttore: dr M. Marangella

Fisiopatologia dell’Iperparatiroidismo

Secondario

Eziologia

• HPT secondario ad insufficienza renale– In corso di insufficienza renale cronica– In emodialisi

• HPT secondario a patologia non renale– Sindromi da malassorbimento – Ipovitaminosi D– Farmaci

Ca 2+

HPO42-1.25 Vit D3

Ca 2+

1.25 Vit D3

FGF - 23

HPO42-

Distribuzione del Calcio nei tessuti corporei

Tendenza all’ipocalcemia in corso di IRC

Cal

cem

ia (m

g/dl

)

GFR (ml/min)

L’assorbimento del Calcio è influenzato dai livelli di Calcitrioloin pazienti con IRC di diverso grado

Gutierrez et al. JASN 2005

Progressivo aumento del PTH nell’IRC

GFR (ml/min)

Log

PT

H (p

g/m

l)

Calcio

Il recettore del calcio (calcium sensing receptor, CaSR)

0

20

40

60

80

100

120

0,4 0,7 1 1,3 1,6 2 2,3 2,6 Ca2+, mMRila

scio

PTH

(% d

ella

sec

r. m

assi

mal

e) Normali

PHPTSHPT

L’increzione di PTH dipende dai livelli sierici di calcio ionizzato

Curva del set-point Ca 2+ / PTH

1.25

Ramirez JA. J Clin Endocrinol Metab 1993; 76: 1489–1494.

I livelli di PTH aumentano prontamente quando il Ca ionizzato siericoviene ridotto mediante infusione endovenosa di citrato.

Pazienti con IRC

Controlli

Moallem et al. J Biol Chem 1998; vol 273: N° 9, 5253-9.

Dieta ipocalcica, livelli calcemici e attivazione del PTH nel ratto

William G. Goodman and LD. Quarles. Kidney International (2008) 74, 276–288

Regolazione pre trascrizionale dell’increzione del PTH

DNA

Justin Silver and Tally Naveh-Many Kidney International 2009

Regolazione post trascrizionale dell’increzione del PTH

AUF 1 : Adenosine Uridine rich factor

UNR: Upstream N-ras

KSRP: KH- splicing regulating protein (m-RNA decay-promoting protein)

RNA

Effetti dell’Uremia sulla ghiandola paratiroidea

VDR

Ritter, KI 2001

In ratti uremici, l’iperplasia paratiroidea precede la riduzione di espressione del CaSR

Ritter et al, Kidney Int 2001

In corso di iperplasia paratiroidea, la sostituzione di cellule principali (ricche di CaR) con cellule ossifileriduce l’espressione del CaSR

Proliferating

CellN

uclearAntigen

PCNA

CaSR

Dieta standard + Ca

Acqua + Ca

Dieta standard

Dieta standard e acqua deionizzata

Un’alimentazione ipocalcica protratta causa un’iperplasia paratiroidea

Drueke et al. NDT, 2007

Pro

lifer

atin

gC

ellN

ucle

arA

ntig

en

Dieta ipocalciche o iperfosforiche inducono una proliferazione cellulare in paratiroidi di ratti uremici

Cozzolino et al. Am J Physiol, 2005

Low dietary High dietary High dietary PO4 PO4 PO4 + EGFR blockers

High Calcium Low Calcium

PCNA: proliferating cell nuclear antigenTGFα: transforming growth factor αEGFR: epidermal growth factor receptor

…il CaSR è a sua voltasuscettibile di modulazione??

In vitro, l’espressione del gene per il CaSRsul tessuto paratiroideo è indipendente dalla concentrazione del Calcio

Carrillo-Lopez, NDT 2008

In vitro, l’incubazione con Calcitriolostimola l’espressione del gene per il CaSR


Ca++

1.25D3

Ca 2+

1.25 Vit D3

FGF - 23

HPO42-

Holick M. N Engl J Med 2007;357:26-281

Synthesis and Metabolism of Vitamin Din the Regulation of Calcium, Phosphorus, and Bone Metabolism


Metabolism of 25 OH Vit D to 1,25 (OH)2 Vit Dfor nonskeletalfunctions

Fasi della vita Fabbisogno giornaliero (UI)

0 – 6 mesi 300

6 mesi – 24 aa 400

Adulti > 24 aa 200

Gravidanza e allattamento 400

Adulti 600-800non esposti ai raggi solari

Fabbisogno di Vitamina D (D2-D3)



[= 100g]


(a)


(b)

Livelli ematici normali delle Vitamine D

25 OH D3 15-80 ng/mL(estate) 37-200 µmol/L

25 OH D3 14-42 ng/mL(inverno) 25-105 µmol/L

1,25 (OH)2 D3 25-45 pg/mL12-46 nmol/L

Prevalenza di ipovitaminosi D in donne in postmenopausanel Nord America. Holick et al, JCEM 2005

Ipovitaminosi D e iperparatiroidismo secondarioin donne in postmenopausa nel Nord America. Holick et al, JCEM 2005

“SHPT “: PTH > 40 ng/mL

020406080

100120140160180

0 20 40 60 80

PTH

Adva

ntag

e (p

g/m

L)

ng/mL

r = - 0.210p < 0.025.

Dipendenza del PTH dai livelli sierici di 25(OH) Vit D3

25(OH)D3Vitamin D levelsin 825 incident dialysis patients

0

5

10

15

20

25

%

0-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60

25(OH)D3 ng/mL

Wolf et al. 2007Insufficiencydeficiency

0

10

20

30

40

50

60

ng/m

LLivelli di 25(OH) vitamina D3 nei pazienti in Emodialisi

c/o S.C. Nefrologia Osp. Mauriziano

Insufficienza = 17%

Stato carenziale = 78%

Andress, KI 2006

Progression of 1,25-dihydroxyvitamin D deficiencyand hyperparathyroidism among patients with CKD stages 1–4.

1,25(OH)2D3 Vitamin D levelsin 825 incident dialysis patients

0

5

10

15

20

25

30

%

0-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50

1,25(OH)2D3 pg/mL

Wolf et al. 2007

KI 2007

PTH

Ca

PO4

1.25D3

IRC in Stadio II:

Deficit di VitD

con sviluppo di S-HPT

anche se Ca e P sierici

sono in limiti di norma

Assorbimento intestinale di Calcio in relazione ai livelli di Calcitriolo in pazienti con IRC di diverso grado

Gutierrez et al. JASN 2005

William G. Goodman and LD. Quarles. Kidney International (2008) 74, 276–288

Regolazione pre trascrizionale dell’increzione del PTHda parte del Calcitriolo

VDR distribution

Garfia B et al, JASN 2003

L’ipocalcemia riduce l’espressione del VDR sulle cellule paratiroidee

HyperCa

NormoCa

HypoCa

Calcitriolo (CTR) pg/ml

In vitro, l’espressione genica del VDR cresce all’aumentaredei livelli di calcio, significativamente per valori ≥ 2 mM


PTH

1.25 D3

Ipocalcemia+

-

PTH

1.25 D3

Normocalcemia+ -

In condizioni di ipocalcemia, la capacità di sopprimere il PTH da parte del calcitriolo è meno efficace

parathyroid glands after 48 h in culture with calcitriol

Il Calcitriolo aumenta l’espressione del VDR sulle cellule paratiroideeCarrillo-Lopez, NDT 2008

Calcio e calcimimeticiaumentano l’espressione del VDR sulle paratiroidi di ratto.

Calcitriolo e calcimimeticihanno effetti additivi sull’ espressione del VDR in paratiroidi di ratto.

Attivazione genicadel VDR

…riassumendo

Calcio

Calcitriolo Calciomimetici

Ridotta espressione del VDR in paratiroidi iperplastiche

VDR

“…reduced expressions of VDR and p21 preceded the start of parathyroid cell proliferation, during the course of renal failure in the 5/6 nephrectomized rats”.

“…significant decreases of both VDR and p21 expressions occurred 1 day after 5/6 nephrectomy, while the PT hyperplasia started at day 3.

These results suggest that the downregulation of both VDR and p21 may play a crucial role in the pathogenesis of PT hyperplasia during S-HPT…

The reduction of CaSR may be the result of PT cell phenotypic change and might contribute to further PT growth”.

M. Taniguchi et al, KI 2006

NR: normal rats ; UR: uremic rats fed high-P diet ; d : day

“Vit D3 administration reduced the volume of the enlarged parathyroid glands and restored the diminished VDR, CaSR, and p21 expression levels... during the course of renal failure”.

M. Taniguchi et al, KI 2006

Sx: sham-operated ratsUR: uremic rats fed high-P dietUVD : uremic rats given VitD3W: weeks

Ca 2+

1.25 Vit D3

FGF - 23

HPO42-

Normale

I.R.C.

5. Phosphatonins

Un recettore paratiroideo per il fosforo non è ancora stato identificato

Vitamina D

Fosforo

Calcio

?

Andamento di fosforemia ed FEPO4 in corso di IRC

Effetto fosfaturico del PTH: downregulation del carrier NaPi-IIa

Normale PTH

In IRC, l’insorgenza dell’iperfosforemia è assai più tardiva rispetto al deficit di sintesi di Calcitriolo.

Portale, J Clin Invest 1989

L’iperfosforemia è un ulteriore fattore di inibizione della sintesi del Calcitriolo

Justin Silver and Tally Naveh-Many Kidney International 2009

Regolazione post trascrizionale dell’increzione del PTH

AUF 1 : Adenosine Uridine rich factorUNR: Upstream N-rasKSRP: KH- splicing regulating protein (m-RNA decay-promoting protein)

Ca 2+

1.25 Vit D3

FGF - 23

HPO42-

Un nuovo attore: FGF-23

Fibroblast growth factor –23.

E’ una Fosfatonina composta da 251 aminoacidi

Peptide attivo: porzione N-terminale

Prodotto a livello osseo

Recettori su molti organi, in particolare rene e intestino

Induce : aumento della fosfaturia e riduzione di attività di 1α-idrossilasi renale (feed-back negativo su 1.25D3)

Lievelli sierici aumentati in: rachitismo ipofosfatemicoX-linked (XLH) e autosomico dominante (ADHR), e in osteomalacia tumore-indotta

Aumento in corso di IRC

Progressivo aumento di FGF-23 e PTH nell’IRC

Ferrari et. Al. JCEM, 2005

sp<0.001 p<0.001

p=ns p<0.01

Cozzolino M et al. Blood Purif 2009;27:338–344

25OHD3

1.25(OH)2D3

1.25(OH)2D3

Justin Silver and Tally Naveh-ManyKidney International 2009

FGF23 acts on the parathyroid to decrease PTH synthesis and secretion:a novel bone-parathyroid axis.

+ +

-

(The effects of calcium to increase serum FGF23 levels, a low Pi level to increase serum 1,25(OH)2D, and a high Pi level to decrease serum 1,25(OH)2D are not shown.

Effetti Renali del PTH

Aumento carico filtrato di Calcio

Aumento RT di Calcio

Riduzione RT Fosforo

Aumento produzione di Calcitriolo

Riduzione RT bicarbonato

Release rapido di Ca2+ e alcali dall’osso

Stimolo attività osteoblastica

Aumento turn-over scheletrico

Aumento di riassorbimento minerale

Ipercalcemia-ipercalciuria riassorbitiva

Effetti ossei del PTH

Extraskeletalcalcification

Immune system

Nervous system

CV system

Bone

Endocrine system

Muscle weakness

Erythropoiesis

Iperparatiroidismo secondario: malattia sistemica

calcio

calciomimeticiVit D

chelanti del P

Grazie a tutti per l’attenzione

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