fisiopatología sanguínea iii

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Fisiopatología Sanguínea III Marcela Mansilla. Los temas importantes en fisiopatología sanguínea son: - Anemia y policitemia. - Hemostasia o alteraciones en la coagulación: La hemostasia puede verse alterada por trastornos cualitativo o cuantitativo de las plaquetas por alteración o deficiencia en los factores de la coagulación. La hemostasia es una injuria a nivel de vaso sanguíneo; lo primero que ocurre es la vasoconstricción que es inicial, y se le suma una deposición de factores que circulan normalmente en la sangre por ejemplo el factor B y factor de Von Willebrand, que se depositan en el sitio de injuria y a este factor (factor de Von Willebrand), a su vez se le unen elementos que circulan en la sangre “las plaquetas” esto estimula su activación y agregación. Por lo tanto las plaquetas son capaces de secretar sustancias que favorecen la vasoconstricción “tromboxano (derivado de prostaglandina) y adenocintrifosfato (ATP)” ambos favorecen la vasoconstricción y atraen más plaquetas a este tapón plaquetario. Se produce entonces el tapón plaquetario que es una estructura bastante lábil y que necesita de fibrina (producto final de la cascada de coagulación) para poder compactarse. La fibrina da la fortaleza necesaria para que el tapón soporte la presión que ejerce el flujo y los vasos sanguíneos. Asi no aumenta la pérdida de sangre por causa de la injuria. Cualquiera de estos procesos puede llevar a una alteración de la hemostasia ya sea una disminucion en el número de plaquetas, una deficiencia en el factor de Von Willebrand, una deficiencia o ausencia de factores de coagulacion que puede provocar hemofilia (de carácter hereditario) o una cirrosis hepatica (de carácter adquirido). Varios de estos factores de coagulacion o activación son dependientes de vitamina K que se almacena en el hígado, por ello la vitamina K es relevante y puede producir también una alteración de la hemostasia. - Trastornos asociados a la fibrinólisis: Circulan en el plasma proteínas fibrinolíticas es decir disuelven las moléculas de fibrina y permiten que el coagulo sanguíneo se disuelva una vez que la injuria haya sido reparada y sea reemplazado por tejido renovado. Cualquier proceso que active o sobre active

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Fisiopatología Sanguínea III Marcela Mansilla.

Los temas importantes en fisiopatología sanguínea son:

- Anemia y policitemia.- Hemostasia o alteraciones en la coagulación: La hemostasia puede

verse alterada por trastornos cualitativo o cuantitativo de las plaquetas por alteración o deficiencia en los factores de la coagulación. La hemostasia es una injuria a nivel de vaso sanguíneo; lo primero que ocurre es la vasoconstricción que es inicial, y se le suma una deposición de factores que circulan normalmente en la sangre por ejemplo el factor B y factor de Von Willebrand, que se depositan en el sitio de injuria y a este factor (factor de Von Willebrand), a su vez se le unen elementos que circulan en la sangre “las plaquetas” esto estimula su activación y agregación. Por lo tanto las plaquetas son capaces de secretar sustancias que favorecen la vasoconstricción “tromboxano (derivado de prostaglandina) y adenocintrifosfato (ATP)” ambos favorecen la vasoconstricción y atraen más plaquetas a este tapón plaquetario. Se produce entonces el tapón plaquetario que es una estructura bastante lábil y que necesita de fibrina (producto final de la cascada de coagulación) para poder compactarse. La fibrina da la fortaleza necesaria para que el tapón soporte la presión que ejerce el flujo y los vasos sanguíneos. Asi no aumenta la pérdida de sangre por causa de la injuria. Cualquiera de estos procesos puede llevar a una alteración de la hemostasia ya sea una disminucion en el número de plaquetas, una deficiencia en el factor de Von Willebrand, una deficiencia o ausencia de factores de coagulacion que puede provocar hemofilia (de carácter hereditario) o una cirrosis hepatica (de carácter adquirido). Varios de estos factores de coagulacion o activación son dependientes de vitamina K que se almacena en el hígado, por ello la vitamina K es relevante y puede producir también una alteración de la hemostasia.

- Trastornos asociados a la fibrinólisis: Circulan en el plasma proteínas fibrinolíticas es decir disuelven las moléculas de fibrina y permiten que el coagulo sanguíneo se disuelva una vez que la injuria haya sido reparada y sea reemplazado por tejido renovado. Cualquier proceso que active o sobre active estas proteínas fibrinolíticas que en este caso se refiere a la plasmina, por ello cualquier proceso que produzca la activación de plasmina va a favorecer la fibrinólisis. ¿Qué puede ocurrir si este proceso fibrinolítico se ve aumentado

o qué ocurra antes de tiempo? Se producirá una hemorragia.

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Alteraciones de la fibrinólisis:

- Alteraciones congénitas: Pacientes con deficiencia de alfa2-antiplasmina o del inhibidor de la proteína activadora del plasminógeno. Presentan fibrinólisis rápida después de un traumatismo, cirugía o cualquier alteración que involucre una injuria en el endotelio.

- Alteraciones adquiridas: Pacientes con cirrosis hepática

que presentan alteración de la hemostasia por deficiencia o disminución de la síntesis de factores de coagulación. Además presentan aumento del proceso de fibrinólisis por una disminución de la proteína inhibidora del activador del plasminógeno.

Existe la proteína “activador del plasminógeno tisular” que es activada por señales emitidas directamente desde la célula endotelial, esta proteína lo que hace es activar el plasminógeno que a su vez es la proteína convertidora de la plasmina que normalmente se encuentra en el plasma. Entonces la plasmina circula como plasminógeno para que el proceso fibrinolítico no se esté constantemente activo. No se necesita que el proceso de fibrinólisis este emitido constantemente sino que se active sólo cuando se emiten señales desde el endotelio a través del activador del plasminógeno tisular. El activador del plasminógeno tisular lo que hace es convertir el plasminógeno en plasmina, y la plasmina cataliza la lisis de las fibras de fibrina. Si existe deficiencia de las proteínas que inhiben este proceso es decir de la proteína IAP (inhibidora del activador de plasmina) o de la alfa2-antiplasmina que es una proteína inhibidora directa de la plasmina se va a producir entonces un aumento del proceso fibrinolítico y por lo tanto una alteración en la hemostasia como aumento de las hemorragias por ejemplo.

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Evaluación de la hemostasia:

A través de esta forma se busca evaluar los distintos pasos donde se puede ver alterada la hemostasia. 1. Recuento de plaquetas:

Bajo 100.000 plaquetas/microlitro es considerado un recuento bajo de plaquetas.

2. Tiempo de sangría: Se hace una incisión pequeña controlada en una mucosa y se ve cuanto tiempo demora completamente en detener

el sangrado. 3. Tiempo de coagulación: Se ve cuanto tiempo tarda en coagular la

sangre de un capilar. 4. Tiempo de protrombina.5. Tiempo de tromboplastina parcial activada.

Línea mieloide y línea linfoide.

La leucemia es un trastorno maligno en que existe un número alterado de leucocitos además su función estará alterada causado por una mutación cancerígena de las células mieloides o linfoides.

El número alterado de leucocitos puede ser mayor o menor de lo normal en sangre circulante. Además hay células con características anormales en la sangre; estas células alteradas ejercen daño porque su función estará inhibida y porque se

produce infiltración de tejidos afectando la función de estos. Por lo tanto son células proliferativas e infiltrativas. Esto es relevante desde el punto de vista

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fisiopatológico del pronóstico que presente la leucemia y el tipo de tratamiento con que se combatirá.

Tipos de leucemias:

-Según presentación pueden ser agudas o crónicas. En las agudas se encuentran células inmaduras e indiferenciadas llamadas “blastos” y su instauración es abrupta y rápida. En las leucemias crónicas se pueden encontrar en sangre periférica células maduras por lo general un alto número del subtipo celular ya sea mieloide o linfoide pero que tienen su función alterada y en este caso la instauración será gradual. Que sea aguda o crónica no tiene que ver con el pronóstico, el pronóstico

generalmente es malo.

- Según el tipo celular pueden ser linfoides o mieloides.

Las leucemias agudas afectan mucho más a niños y las leucemias linfoides agudas tienen por lo general un mejor pronóstico.

Leucemia Linfoide Aguda: Es una neoplasia de presentación rápida y progresiva como dice su nombre. Se diagnóstica cuando hay una presencia mayor al 30% de linfoblastos en sangre o médula ósea.

Es más común en niños (80%) generalmente aparece en su primera época de vida; existen dos peak a los 3 años y a los 8 años.

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Y el 20% restante se presenta en adultos donde el pronóstico es mucho peor.

Poblaciones linfocitarias predominantes: Siempre en todas las leucemias linfoides la población linfocitaria predominante son los linfocitos B. Y en el caso de leucemia aguda se presentan también poblaciones de linfocitos T, y en algunos casos ambas poblaciones o no presentan ningún marcador. El cáncer cambia completamente el fenotipo de las células, son células alteradas por lo tanto pueden incluso no presentar ningún marcador de subtipo celular, pudiendo identificarse tan sólo como blastos linfocitarios. Existe un mejor pronóstico para aquellas células presentan un menor grado de diferenciación.

En el caso de los linfocitos tienen un menor grado de diferenciación el linaje B y este linaje tiene también un mejor pronóstico que el resto. En el linaje B se puede diferenciar fácilmente, es decir hay menor diferenciación de las células B porque puede determinar la inmunoglobulina específica que tiene en su membrana.

El daño que la leucemia produce está asociado a proliferación, infiltración y acumulación en diferentes órganos. El primero órgano que presenta alteración es donde se generan las células linfoides esto es en la médula ósea.

La infiltración en la médula ósea produce alteraciones de reemplazo en células que madurarían de forma normal, esto provoca una alteración en la hematopoyesis general; el tejido hematopoyético va a derivar hacia la generación de este clon hiperactivo y proliferativo afectando la maduración de células normales. El paciente podría tener entonces anemia, alteraciones de la hemostasia debido a que se produce en la médula ósea megacariocitos (plaquetas), infecciones, etc. Entonces no solo se acumula en la médula ósea

sino que salen a la sangre, filtran y se acumulan en distintos órganos; los más característicos serán el bazo y el nódulo linfático y también asociado a hígado y SNC.

El SNC será importante porque será el indicador de peor pronóstico debido a que normalmente las drogas o el tratamiento característico para este tipo de patologías es la quimioterapia que no atraviesa la barrera hematoencefálica. Por lo tanto el tratamiento para este tipo de paciente serán las radioterapias.

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Leucemia mieloide aguda: Tiene peor pronóstico que la leucemia linfoide aguda.

Está caracterizada por una proliferación anormal asociado a una inhibición en la apoptosis del progenitor mieloide. Si bien en leucemia linfoide era capaz de inhibir la proliferación de células normales esto se ve mucho más acentuado en el caso de la leucemia mieloide. Estos pacientes normalmente cursan con leucemias intensas, alteraciones en la hemostasia y por sobretodo infecciones. Es una leucemia bastante más agresiva que la anterior.

Etiología: Hay una alteración de la síntesis de DNA y esto se refiere a que existen mutaciones. Estas mutaciones pueden estar asociadas a exposición a radiación o químicos como el benceno.

Como dato de anamnesis en el caso de esta leucemia puede servir que se mencione en el caso de un niño por ejemplo que estuvo previamente sometido a un tratamiento de quimioterapia por una leucemia linfoide y hubo recuperación con el tratamiento, pero sin embargo con el tiempo el mismo tratamiento le provoco una leucemia mieloide aguda, esto tiene peor pronóstico que la leucemia anterior y una pobre respuesta al tratamiento.

La leucemia mieloide aguda afecta normalmente a adultos a diferencia de la anterior que afecta normalmente a niños.

Tiene un mal pronóstico: sin tratamiento es rápidamente fatal 2 a 3 meses y con tratamiento tiene una media de sobrevida de 1 año.

La fisiopatología está relacionada al daño asociado a la infiltración de tejidos y la acumulación de estas células en los tejidos. En este caso normalmente hay una gran cantidad de blastos mieloides en sangre en cambio en el caso de leucemia linfoide pudiese haber o pudiese no haber. Y en la infiltración o acumulación las células normales son reemplazadas por las alteradas, se produce entonces una inhibición de la síntesis de células normales y con esto

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todas las consecuencias que conlleva que son presentación de anemias, hemorragias, infecciones, etc.

Consecuencias comunes a ambas leucemias agudas:

-Coagulación intravascular diseminada (CID) que es parte del síndrome para neoplásico.

En el caso sobretodo de las leucemias mieloides el tipo celular que prolifera son los granulocitos. Los granulocitos contienen granos y los granos a su vez tienen sustancia pre-inflamatorias porque cumplen un rol defensivo, sin embargo si existe una gran cantidad de estas células y se degranulan por estímulos inespecíficos pueden activar la cascada de la coagulación provocando así entonces la CID en todo el organismo.

-Estas son células indiferenciadas por lo tanto los individuos estarán muy propensos a infecciones.

-Debido a la infiltración y acumulación normalmente hay un aumento en el tamaño de los órganos y en estos órganos en el caso de las leucemias linfoides es característico los nódulos linfales. En el caso de ambas habrá infiltración de bazo, hígado e infiltración de las mucosas gingivales. En la imagen vemos un paciente antes de la quimioterapia y después de la quimioterapia. La inflamación gingival se

debe principalmente a una infiltración de células de monocitos.

Signología clínica:

Asociada a la infiltración de los diferentes órganos que dependerá de los órganos que infiltre, siempre habrá una infiltración de la medula ósea por lo tanto habrá una signología asociada a la pérdida de la función de las células ahí generadas como por ejemplo:

- Anemia. - Hemorragias. - Pérdida de peso (anorexia) que puede estar asociado al dolor.- Dolor de huesos que se relaciona con la ubicación por eso presenta

cogerá. La gran cantidad de células que proliferan en la médula ósea pueden agruparse y producir lesiones tromboticas que son dolorosas por la isquemia que produce.

- Hiperuricemia -> IR. Asociado a la acumulación de ácido úrico en las articulaciones y pérdida de masa muscular. El ácido úrico es producto del metabolismo de las

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proteínas, por esta razón si hay aumento en la catálisis habrá acumulación de ácido úrico. Esto impacta a nivel renal pudiendo producir una insuficiencia.

Para su identificación y correcto diagnóstico que es muy relevante ya que asi el paciente podrá saber el pronóstico de la enfermedad, es fundamental el estudio celular de muestras de sangre de MO y la Fenotipificación (se hace normalmente por simetría de flujo; consiste en el impacto de las células a través de un láser que da dos parámetros morfológicos 1) El tamaño ya que se proyecta la sombra de un receptor que está detrás del láser y 2) La complejidad de cada una de las células. Y se agrupan en un gráfico en distintas subpoblaciones por ejemplo pueden estar en colores azul, morado, etc. Hacia la derecha estarán las células más grandes y hacia arriba las más complejas, los granulocitos son relativamente grandes y muy complejos, los monocitos son más pequeños y menos complejos que los granulocitos y los linfocitos son células pequeñas y mucho menos complejas. En verde se ven células muy poco complejo que representan a los linfoblastos en sangre. En el caso del gráfico el paciente tiene una anemia linfoide aguda).

Tratamiento:

Tiene por finalidad eliminar el clon dañado y limitar su crecimiento y proliferación con el fin de permitir un mejor estado al paciente y que con ello las células normales proliferen y cumplan su función. Para esto es fundamental un diagnóstico adecuado con métodos como la simetría de flujo porque permite un adecuado tratamiento.

El tratamiento más frecuente es la quimioterapia, pero se usa la radioterapia cuando son afectados lugares donde la quimioterapia no puede llegar o alcanzar a esto también se asocia el trasplante de MO con el fin de reestablecer poblaciones normales en los pacientes, además se asocia al tratamiento paliativo de la signología clínica que se presenta en determinado momento.

Leucemias crónicas:

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Existe leucemia linfoide crónica y leucemia mieloide crónica.

La leucemia linfoide crónica se caracteriza por la presencia de células B en este caso ya no son blastos, no son células indiferenciadas, sino que son linfocitos B ya diferenciados, hay un aumento en su número pero que su función estará comprometida y alterada. Esto será importante ya que su característica permitirá el diagnóstico. Si bien son morfológicamente normales su función estará alterada.Los linfocitos B producen anticuerpos y una vez activados se diferencian en células plasmáticas que son bombas productoras de anticuerpos, por lo tanto si las células B están alteradas habrá una menor concentración de anticuerpos en la sangre. Las células B normalmente presentan en su membrana receptores, y una vez ya activadas en presencia de antígeno que es capaz de unirse a inmunoglobulina específica la molécula que está unida a la membrana es capaz de secretar. El IgM es una proteína pentamérica que tiene 5 unidades, este identifica el antígeno no de manera específica pero si es capaz de neutralizarlo eficientemente por esta razón la célula comienza a secretar en primera instancia. En el proceso de activación de la célula B se produce una especie de cambio, ya no producirá IgM sino que producirá el isotipo de inmunoglobulina IgG y por eso en este tipo de leucemia se tendrá hipogamaglobulinemia porque el linfocito B que es una célula alterada no podrá evolucionar a una célula plasmática que son productoras de IgG, de esta manera si no hay IgG se producirá hipogamaglobulinemia. La causa es desconocida y a diferencia de las leucemias mieloides no está asociada a la exposición de radiación o benceno. Además afecta normalmente a adultos sobre los 50 años, hay un índice que muestra que el doble de hombres se enferma de esta leucemia más

que las mujeres. La sobrevida media es bastante buena con tratamiento e incluso son el de 5 hasta 8 años. Los leucocitos no pueden madurar hacia una célula plasmática, están arrestados en el ciclo intercelular por lo tanto no pueden producir IgG.

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Estas células como son células maduras salen de la MO.

Es importante diferenciar un tipo de leucemia de otro tipo y poder decir que una de estas formas no produce infiltración de la MO porque son células maduras o de fenotipo madura por ello salen de la MO y se encuentran en otros tejidos o en la sangre.

Se ve en estos pacientes que la respuesta inmune se encuentra alterada, si no hay anticuerpos la respuesta inmune debería estar disminuida sin embargo en estos pacientes se produce una paradoja porque si bien en algunos la respuesta inmune estará disminuida en otros estará sumamente aumentada incluso con la presencia de o asociación de patologías autoinmunes. En el sistema inmune existe una relación bastante íntima entre los dos tipos de respuesta mayoritaria que es la respuesta humoral mediada por anticuerpos y la respuesta inmune celular que es mediada por células, principalmente linfocitos B. Cuando una de estas respuestas inmunes se ve alterada se puede producir inmediatamente el aumento del otro tipo que no está alterado. Si es que la respuesta humoral mediada por anticuerpos está disminuida o alterada la respuesta inmune celular es la que se ve en cierta medida aumentada, esto produce una regulación de la respuesta inmune y la sobre activación de células “linfocitos T” produciendo de esta forma infiltración de órganos y respuesta contra antígenos propios “autoinmunidad”. Existen dos subpoblaciones que frenan estos aumentos de respuesta que son las células T reguladoras y B reguladoras. Las células T reguladoras son encargadas de regular la respuesta es decir suprimir la respuesta y mantenerla permite la inflamación y respuesta contra antígeno, pero impiden que esta se exacerbe y el sistema inmune se descontrole. Si es que las células B no pueden madurar adecuadamente las células B reguladoras también se verán afectadas y por lo tanto no podrán ejercer su acción reguladora permitiendo que la respuesta inmune se exacerbe.

Signos clínicos:

- Hipogamaglobulinemia: El sistema inmune se verá alterado ya sea sobre activado o producto de esta hipogamaglobulinemia inhibido.

- Por lo tanto la cantidad de anticuerpos neutralizantes será mucho menor y el paciente estará susceptible

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a infecciones y enfermedades autoinmunes. Lo cual asociado hace que estos pacientes estén expuestos a otros tipos de cáncer.

- Adicionalmente si bien no infiltran la MO, si infiltran otros tipos de órganos principalmente los nódulos linfáticos. Y también el bazo, el hígado, se ven afectadas además las glándulas salivales.

- Se puede producir anemia en este tipo de patología, pero esta anemia estará asociada a la deficiencia nutricional que se produce y no tanto a la infiltración.

- A la anemia se asocia fatiga y pérdida de peso. - El diagnostico se determina por estudio celular. - El tratamiento es por quimioterapia o radioterapia dependiendo del

órgano infiltrado con una sobrevida bastante buena de 5 a 8 años.

Leucemia mielocítica crónica:

En este caso se tiene una leucocitosis muy marcada asociada a la presencia de neutrófilos, se tiene toda la línea de neutrófilos en la sangre es decir van a haber neutrófilos muy inmaduros “blastos” y de ahí toda la línea de maduración de neutrófilos estará presente en la sangre.

La causa está asociada a la presencia del cromosoma de philadelphia.

Este tipo de leucemia presenta el 14 al 20% del tipo de leucemias en general.

El cromosoma de philadelphia se presenta por un fenómeno de recombinación entre dos cromosomas; cromosoma 9 y cromosoma 22, y existen dos genes asociados que son genes relacionados con la proliferación “gen abl y gen bcr”.

El material genético que existe posterior a estos genes se separa de cada uno de los cromosomas y se intercambia entre ambos. Como resultado se tendrá

un cromosoma 9 más largo producto de que gran parte del cromosoma 22 se va a acoplar a él.

Y de forma más importante se tendrá la asociación de estos dos genes en un solo cromosoma, “cromosoma 22” (el gen abl y bcr), estos don genes en conjunto van a producir el trastorno proliferativo y la alteración de la línea mieloide.

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Signos clínicos:

- Si es un cáncer asociado a la infiltración de la MO debido a que toda la línea celular se verá afectada presentará: anemia, hemorragias, dolor, hepatomegalia, etc. El dolor y hepatomegalia se produce porque está muy inervada y tiene muchas fibras susceptivas a infiltración de órganos.

- Se puede producir también gastritis, esto se produce por la acumulación de ácido clorhídrico que se genera por acción de la histamina que interactúa con su receptor H2 produciendo entonces un aumento en la secreción de ácido clorhídrico.

- También se puede producir hiperuricemia pero es menor que el caso de leucemia linfoide aguda.

- El estudio celular para toda leucemia es fundamental.- Tratamiento: En este caso es sintomático y dependerá del tipo de

órgano afectado para determinar si debe ser quimioterapia o radioterapia.

- La sobrevida media en este caso es de 3 años que es menor en comparación a la leucemia linfocítica crónica.