16. FIZIOPATOLOGIA ERITROCITELOR

ANEMIILE

Anemiile reprezintă un grup de tulburări ale sistemului eritrocitar caracterizate prin scăderea reală a concentraţiei de hemoglobina (Hb) din sânge sub valoarea minimă corespunzătoăre sexului şi vârstei pacientului; Scăderea Hbse însoţeşte de scădereă numărului eritrocitelor si a hematocritului, concentraţia Hb este parametrul cel mai important care determină severitatea şiurmăreşte evoluţia anemiei.

Pentru adulţii din ţara noastră se consideră că valorile normale ale Hb sunt între 13-17g/dl la bărbat şi între 12-15 g/dl la femeie.

Severitatea anemiei depinde de Hb, dar şi de ritmul de instalare, de bolile asociate şi de capacitatea de adaptare a individului. Orientativ se consideră că :

1. anemie uşoară are valorile Hb între 11 şi 8 g/dl

2. anemie medie are valorile Hb între 8 şi 6 g/dl.3. anemie severă are valorile Hb sub 6 g/dl.

Majoritatea anemiilor întalnite în practică reprezintă sindroame, nu boli. Ele apar secundar altor tulburări cum ar fi:

Hemoroagiile

Deficientele de aport ale unor substante:Fe,acid folic,vitamina B

Insuficienţele endocrine

Neoplaziile

ColagenazeleDe aceea de cele mai multe ori "anemia" nu reprezintă un

diagnostic ca atare, ci sindromul anemic, trebuie investigat pentru a i se descoperi contextul şi cauza exacta.

Scaderea cantităţii de Hb antrenează scăderea cantităţii de oxigen transportată de sânge la ţesuturi, care induce o hipoxie tisulară.De aceea

1

considerăm sindromul anemic din punct de vedere fiziopatologic ca un tip de insuficientă de oxigen prin deficit de transport. In anemii scade capacitatea sângelui de a transporta oxigen la ţesuturi.

Relativ frecvent pot apare anemii false.Acestea apar prin hemodiluţieîn sindroamele de hiperhidratare extracelulară. Aşa se întâmplă :

la finele fazei luteale a ciclului menstrual in sarcina la pacienţii perfuzaţi in exces sau cu insuficienţa renală cu oligoanurie. In aceste situaţii scad concentraţia de Hb,numărul de hematii si

hematocritul,dar cantitatea totala de Hb din sânge este normală.

Manifestările anemiilor

Manifestările clinice şi biologice induse de sindromul anemic suni de trei categorii :

Tulburările induse direct de hipoxia tisulară. Modificările legate de intrarea in funcţie a mecanismelor compensatorii care

incearca sa corecteze hipoxia tisulara. Tulburari reologiceTulburari induse dirct de hipozia tisulara

Aceste tulburări afectează aparatele şi sistemele . Hipoxia SNC se manifestă prin : ameţeli, tulburari vizuale, cefalee, astenie Hipoxia nervilor periferici se manifestă prin tulburări de sensibilitate

numite parestezii. La nivelul tubului digestiv poate să scadă mobilitatea gastrointestinală cu

discomfort abdominal. Hipoxia cordului poate precipita manifestările de insuficienţă cardiacă şi

poate induce manifestări de cardiopatie ischemică. de la crize de angină pectorală până la infarctul miocardic.

Hipoxia muşchilor scheletici se rnanifestă prin oboseală la eforturi mici. Hipoxia duce şi la alterarea funcţiilor hepatice.

Modificari induse de mecanismele compensatoriiOrganismul încearcă să compenseze hipoxia tisulară prin intrarea în

funcţie a mecanismelor compensatorii. Acestea sunt cu atât mai eficace cu cât anemia se instalează mai lent, nu este foarte severă şi organismul nu suferă de uite boli asociate. Cele mai importante mecanisme compensatorii sunt scaderea afinitaţii Hb pentru oxigen,stimularea simpatica,stimularea eritropoiezei şi hiperventilaţia.

Scăderea afinităţii Hb pentru oxigenAcest proces intră în acţiune în primele 24 de ore de la apariţia

sindromului anemic. Curba de disociere a oxiHb se deplasează spre dreapta, astfel încât aceeaşi cantitate de Hb eliberează tisular o cantitate crescută de oxigen.Modificarea se produce datorită acidozei metabolice din ţesuturile hipoxice si prin creşterea cantităţii de 2,3-difosfoglicerat din hematii.

Stimularea sistemului nervos simpaticStimularea adrenergică influenţează cordul şi perfuzia tisulară.

2

Cresterea debitului cardiac se produce prin creşterea frecvenţei cardiace şi a forţei de contracţie ventriculare. Ea este favorizată de scăderea vâscozitaţii sanguine. Din cauză că tahicardia creşte consumul de oxigen şi oboseşte în timp cordul, stimularea simpatica a inimii nu este un mecanism avantajos pe termen lung.

• Perfuzia tisulară se redistribuie.In teritoriile cu inervatie alfa-adrenergică(tegumente, muşchi scheletici, rinichi, tub digestiv) se produce vasoconstricţie în timp ce acolo unde inervaţia este de tip beta (SNC, cord,muşchii respiratori) se produce vasodilataţie. Prin aceste fenomene de centralizare a circulaţiei sunt protejate cordul si SNC.Vasoconstricţia tegumentară contribuie la paloarea bolnavului anemic.

Stimularea eritropoiezeiAcest mecanism este eficace în anemiile de cauza periferică atunci când

funcţia eritropoietică medulară este normală şi măduva are rezerve suficiente de Fe, acid folie şi vitamina B12 .Hipoxia stimuleaza chemoreceptorii renali şi creşte secreţia de eritropoietină care acţionează la nivelul măduvei hematogene.Reticulocitele circulante cresc dupa 4-5 zile interval necesar pentru proliferarea şi maturarea lor intramedulară.

HiperventilaţiaHipoxemia stimulează centrii respiratori şi se produce

hiperventilaţie. Sângele se încarcă mai bine cu oxigen la nivel alveolar. Clinic pacientul prezintă dispnee su polipnee când anemia este severă.

Modificările reologice• Tulburările reologice sunt modificările care privesc curgerea sângelui. La pacienţii anemici apare un sindrom hiperkinetic, cu creşterea vitezei de curgere a sângelui. Sindromul hiperkinetic este produs de:• Scăderea vâscozitatii sângelui datorita scăderii hematocritului;• Cresterea DC prin stimulare simpatică.

Clasificarea anemiilor

Anemiile se pot clasifica după mai multe criterii. Pentru înţelegerea tipurilor de anemii cea mai utilă este clasificarea patogenic dupa mecanismul de producere. Când avem de analizat hemograma unui pacient anemică este foarte utilă clasificarea morfologica a anemiilor in funcţie de indicii eritrocitari.Prezentăm clasificarea simplificată a sindroamelor anemice în funcţie de patogenie şi de morfologia eritrocitelor.

Anemiile de origine centrală, prin scăderea producţiei medularePrin scăderea proliferaii mitotoice : La nivelul celulei stenopluripotente : aplaziile medulareLa nivelul precursorilor liniei roşii : eritroblastopeniilePrin tulburări ale maturaţiei şi diferenţierii precursorilor medulari :prin scăderea sintezei de ADN : anemiile macrocitare megaloblastice produseprin lipsa de acid folic şi vit.B12

prin alterarea metabolismului Fe : anemia feriprivă şi anemia din bolilecroniceprin deficitul de hem-sintetază: anemia sideroblasticăPrin tulburări ale diabazei In cadrul hipersplenismului

Anemiile de origine periferică, prin pierderi crescute

3

> Anemia posthemoragică acuta> Aneniile hemoliuce :■ De cauză corpuscul ară:

-prin anomalii de membrană-prin anomalii enzimatice-prin anomalii ale Hb

■ De cauză extracorpusculară :-pirazitare-prin traumatizat ea hematiilor-prin mecanisme imune-prin substanţe toxice

Tabelul Clasificarea patogenică a anemiilor

4

Anemiile hipocrome microcitare> Anemia feriprivă> Anemia din bolile cronice> Anemiile sideroblastice> Talasemiile

Anemiile normocrome normocitare1.de cauza centrala:

Aplazii medulare Anemiile din unele boli endocrine Anemia din IRC

2.de cauza periferica: anemia posthemoragică acută Anemiile hemolitice corpusculare (cu excepţia talasemiilor) şi

extracorpusculareAnemiile normocrome macrocitareAnemiile prin deficit de acid folic şi vit.B12

Tabel Clasificarea morfologica a anemiilor

ANEMIILE DE CAUZĂ CENTRALĂAnemiile generate de scăderea producţiei medulare de hematii au drept caracter

comun scăderea procentuală şi în valoare absolută a reticulocitelor. Ele apar consecutiv incapacităţii măduvei hematogene de a elibera în circulaţie suficiente hematii pentru a înlocui pierderile fiziologice.

Insuficienţa medulară apare prin alterarea proceselor fiziologice ale hematopoiezei:• Scade proliferarea mitotică a precursorilor liniei roşii.• Sunt afectate maturaţia şi diferenţierea precursorilor etitrocitari.• Este inhibată diabaza.

1. Anemiile de cauză centrală prin scăderea mitozelor precursorilor eritrocitari

Anemiile prin tulburarea proliferării precursorilor sunt numite şi insuficienţe medulare cantitative.

Afectarea celulelor stern nediferenţiate, pluripotente duce la aplazii medulare globale deoarece nu mai proliferează nici una din liniile generatoare ale elementelor figurate. Pacientul prezintă în sânge pancitopenie.

Dacă sunt afectate numai celulele cap de serie a seriei roşii numite celule precursoare unipotente eritroide apare în măduva eritroblastopenie, manifestată periferic doar prin anemie.

LI. Aplaziile medulareŢesutul hematopoietic din măduva hematogenă este înlocuit cu ţesut gras.

Consecinţele periferice, manifestările clinice şi complicaţiile sunt rezultatul pancitopeniei.• Anemia este în general normocromă normocitarâ, cu numărul de reticulocite

mult scăzut.• Trombocitopenia şi leucopenia induc sindroame hemoragipare şi complicaţii

infecţioase.Etiologia aplaziilor medulare este variată. Anemiile aplazice pot fi:

• Idiopatice. când ele apar fără o cauză clară şi nu se poate incrimina nici unagent etiologic cunoscut.

5

• Secundare, când se recunoaşte clar factorul cauzal.Aplaziile medulare idiopatice. Anemia aplastică FanconiDintre aplaziile medulare idiopatice cea mai importanţă este anemia aplastică

Fanconi care apare mai ales în a doua copilărie (5-10 ani), spontan sau cu caracter familial. Ea se caracterizează prin :• Pancitopenie.• Malformaţii renale, cardiace, scheletice.• Complicaţii infecţioase din cauza leucopeniei.• Sindrom hemoragie din cauza trombocitopeniei.

Aplaziile medulare secundareAnemiile aplazice secundare sunt afecţiuni dobândite. Ele pot apare din diverse

cauze :8 Radiaţii ionizante în doze mari.• Intoxicaţii cu substanţe chimice cu efect toxic medular, ex. benzen.• Tratament cu citostatice.• Reacţii adverse la unele medicamente : antiinflamaioare (ex. feniibutazona).

unele antibiotice (ex. cloramrenicol sau sultamide), sărurile de aur.• invazia rnăduvei hematogene cu celule neoplaziee în cadrul unor leucemii,

limfoame sau metastaze medulare de la alte cancere,

1.2. EritroblastopemaAcest tip de anemie de cauză centrală apare prinlr-un deficit de proliferare

medulară care afectează doar seria roşie.Forma congenitală este foarte rară şi se numeşte anemia Blackfan-Diamond sau

apiazia pură eriîrocitară. Ea se transmite ereditar. Copiii purtăiori se nasc normali, iar anemia se instalează progresiv în primele luni de viaţă.

Erîtroblastopeniile dobândite pot fi acute sau cronice.

Forma acutăForma acută, numită >i criza aplastică poate apare :

• In cursui unor anemii heinolitice (ex. sferociîoza. siclemia).• Când pacientul face unele infecţii virale.• La anumite medicamente.

Forma cronicăForma cronică este mai frecvent întâlnită la adulţii ca IRC sau cu boli endocrine.

In cadrul IRCAnemia aregenerativă complică constant IRC. Există o corelare între severitatea

IRC şi a sindromului anemic. La instalarea anemiei contribuie mai mulţi factori, dintre care scăderea producţiei de eritropoieiină esle factorul principal. La aceasta se adaugă în proporţii variabile :• Disfuncţiile plachetare care pot induce sângerări şi anemie posthemoragică.• Hemodiîuţia produsă prin hiperhidratarea extracelulară în stadiul oligoanuric

al IRC.• Efectul direct toxic medular al unor produşi de retenţie azotată.

In cadrul unor boli endocrineBolile endocrine însoţite de anemie hiporegenerativă sunt :

• Insuficienţa hipofizară.• Hipotiroidisniul.• Insuficienţa corticosuprarenaliană.

6

• Insuficienţa gonadală la bărbat.

2. Anemiile de cauză centrală prin scăderea maturaţiei sau scăderea diferenţierii precursorilor eritrocitari

Elementele seriei roşii se maturează şi se diferenţiază în măduvă de la stadiul de proeritroblast până la cel de reticulocit, care trece prin diabază în sânge. Procesele de maturaţie şi diferenţiere pot fi afectate prin mecanisme diverse, dintre care cele mai importante sunt:• Scăderea sintezei de ADN prin deficit de vitamină B12 sau acid folie, cum se

întâmplă în anemiile macrocitare.• Tulburările în metabolismul fierului. Din această categorie cele mai

importante sunt anemia feriprivă şi anemia din bolile cronice, ambelehiposideremice.

• Deficitul de ALA-sintetază, întâlnit în anemia sideroblastică sauhipersideremică.

Anemii macrocitare megaloblastice Din punct de vedere morfologic ele sunt anemii macrocitare normocrome, adică

eritrocitele circulante au VEM peste 95 fi, în timp ce CHEM este în limite normale (32-36 g/dl).

Precursorii medulari au volum crescut şi se numesc megaloblaşti. Când anemia este severă megaloblaştii pot trece în sângele periferic şi se observă pe frotiu. •

Anemiile megaloblastice sunt produse prin deficitul vitaminei B12 sau/şi al acidului folic (AF). Acestea sunt coenzime indispensabile pentru sinteza ADN. In lipsa lor nucleii celulari se maturizează greu, cu dificultate mai ales în faza S (de sinteză a ADN). Diviziunea celulară se face greu şi cu întârziere. între timp citoplasmă se hipermaturează şi creşte volumul celular. De aceea aceste anemii se mai numesc cu asincronism de maturaţie nucleo-citoplasmatic : nucleului "tânăr" îi corespunde o citoplasmă "bătrână".

Din cauza anomaliilor de structură şi de volum precursorii stau mult înmăduvă, iar mulţi sunt distruşi acolo. Hemoliza intramedulară a unor precursorise numeşte eritropoieză ineficientă.

Hematiile care ajung în sângele periferic sunt anormale din cauza VEM mare.Ele sunt lizate rapid in splina.De aceea aceste anemii au şi o componenta periferică hemolitică. Pacientul prezintă pe lângă semnele anemiei şi semne dehiperhemoliza:• Bilirubina neconjugată crescută• Icter sclerotegumentar• Urobilinogenul crescut

De fapt deficitul sintezei de ADN nu afectează doar hematiile, ci toate ţesuturile cu diviziune rapidă :

• Măduva hematogenă în ansamblu• Epiteliul digestiv• Tegumentele şi mucoasele

In sângele periferic apare pancitopenie. Caracteristic granulocitele sunt hipersegmentate.

La nivelul epiteliului digestiv apar macrocitoză şi leziuni trofice : stomatite, gingivite, esofagite, gastrite.

Când deficitul de B12 şi AF apare în sarcină sunt afectate ţesuturile embriofetale şi copilul se naşte hipotrofic.

Vitamina B12 este necesară şi în metabolismul tecii de mielină. Lipsa ei induce o 7

neuropatie senzitivo-motorie şi vegetativă.

Cauzele deficitului de vitamină B12

Deficitul de aportVitamina B12 se găseşte în carne şi organe (mai ales ficat). Deficitul de aport apare la

persoanele strict vegetariene.Aportul scăzut în perioadele cu nevoi crescuteAşa se poate întâmpla în cazul copiilor în creştere, la pubertate, sau la femeile

însărcinate.Consumul crescut la nivel intestinalColonizarea intestinului subţire cu flora colonică se produce în unele rezecţii

gastrice sau intestinale cu anse "oarbe", în diverticuloza intestinului subţire, stenozele şi fistulele intestinale. Germenii consumă intens vitamina B12 pentru nevoile proprii. La fel se întâmplă în cazul bolnavilor parazitaţi cu Diphilobotrium latum (botriocefal).

Deficitul de absorbţie intestinalăPentru a fi absorbită în ileonul terminal vitamina B12 trebuie să se cupleze în stomac

cu factorul intrinsec (FI). Acesta este o glicoproteină sintetizată de celulele parietale din glandele fundice. Complexul B12-FI se fixează apoi pe receptorii specifici din ileonul terminal.

Deficitul absorbţiei ileale poate surveni în mai multe situaţii:• Deficitul de FI. Acesta poate fi :

- Mai rar ereditar.- Secundar unei gastrectomii pentru ulcer gastric, tumori, etc.- Imunologic : în anemia Biermer exista autoanticorpi anti-celuleparietale, anti-FI, anti-complex B12-FI. Anticorpii anticelulă parietalăduc la atrofia glandelor şi aclorhidrie.

• Scăderea numărului receptorilor ileali pentru complexul B12-FI. Aceastăscădere poate apare :

- Foarte rar congenital, constituind sindromul Immerslund.

1. Mai frecvent dobândit, de exemplu în boli inflamatorii intestinale (TBC, ileita terminală, boala Crohn) sau rezecţii intestinale. •

• Un sindrom de malabsorbţie care afectează secundar şi vitamina B12, deexemplu insuficienţa hepato-biliară sau pancreatică cu malabsorbţie de lipideşi steatoree.Deficitul de transport plasmaticEste o eventualitate rară, caracterizată prin deficitul ereditar de

transcobalamină care este proteina transportoare a vitaminei B12 spre ficat.Scăderea capacităţii de depozitare hepaticăAceastă situaţie apare în insuficienţa hepatică avansată din cirozele

decompensate.

Cauzele deficitului de acid folic

Deficitul de aportRezervele hepatice de AF sunt mult mai mici decât cele de vitamină B12, de aceea

deficitul de aport apare rapid. Anemia megaloblastică prin deficit nutriţional de AF se întâlneşte frecvent în ţările slab dezvoltate, cu regimuri alimentare carenţate în carne, legume şi fructe.

8

Consumul crescutFrecvent la aportul alimentar scăzut se asociază consumul crescut de AF întâlnit

în sarcină, la copilul în creştere, la bolnavii cu anemii hemolitice.Sindroamele de. malabsorbţieDiversele sindroame de malabsorbţie afectează AF :rezecţiile de jejun,

enteropatia glutenică, malabsorbţiile lipidice.Blocarea metabolismului AF de către medicamenteO serie de medicamente inhibă utilizarea folaţilor în organism. Dintre acestea amintim

citostaticele antifolice care sunt analogi structurali inactivi ai AF (ex. metotrexatul)dar şi biseptolul,.anticonvulsivantele, anticoncepţionalele orale.

Alcoolismul cronicBolnavii care consumă alcool în mod curent prezintă macrocitoză deoarece

alcoolul inhibă tetrafolat-reductaza.Se remarcă faptul că la instituirea tratamentului cu AF sau cu vitamina B12

tabloul hematologic se ameliorează foarte rapid. In câteva ore numărulreticulocitelor circulante începe să crească şi aspectul lor devine normal.

2.2. Anemia feriprivăDeficitul de Fe reprezintă principala cauză de sindroame anemice pe plan mondial.Fierul intră în compoziţia hemoproteinelor (Hb, mioglobină, citocromi).

Aproximativ 1 g de Fe se află depozitat în macrofagele din măduvă şi splină.

Balanţa Fe din organism este echilibrată prin raportul dintre absorbţia intestinală şi pierderea de Fe, care fiziologic este redusă. Când balanţa este negativă o perioada îndelungată iniţial sunt mobilizate rezervele de Fe din măduvă şi apoi scade sideremia. Utilizarea fierului pentru sinteza Hb va fi afectată doar în fazele avansate. Anemia feriprivă sau hiposideremică reprezintă ultimul stadiu al scăderii cantităţii totale de Fe din organism.

Modificările biologice observate în stadiiele deficienţei de Fe sunt prezentate în tabelul 16.111.

Stadiul bolii

Fierul de rezervă

Sideremia Saturarea transferined

Sindromul anemic

Indicii eritrocitari

Sănătos normal normală normală absent normaliDeficienţă 1 atentă

scăzut normală normală absent normali

Anemie feriprivă moderată

absent scăzută scăzută moderat normali sau hipocromie + microcitoză

Anemie feriprivă severă

absent foarte scăzută

foarte scăzută

sever hipocromie + microcitoză

Tabelul : Diagnosticul de laborator în stadiile deficienţei de Fe

Cele mai importante cauze ale deficitului de Fe sunt: aportul scăzut, deficitulde absorbţie, deficitul de transport, hemoragiile repetate.

Aportul scăzutAportul alimentar scăzut de Fe este o cauză rară de anemie feriprivă în ţările

dezvoltate, dar se întâlneşte în ţările sărace sau la categoriile defavorizate ale populaţiei care au un aport scăzut de alimente bogate în Fe : carne, ouă, legume verzi. Frecvent aportul scăzut se asociază cu nevoile crescute. Aşa se întâmplă în sarcină, lactaţie şi la copilul în creştere.

Deficitul de absorbţie intestinală a fieruluiFierul se absoarbe în duoden şi jejun. Absorbţia poate fi deficitară în :Sindroamele de malabsorbţie lîpldică care duc la malabsorbţie globală.în caz de hipoaciditate gastrică, deoarece HCl reduce Fe3+ în Fe2+ care este

9

forma absorbabilă.Deficitul transportorului plasmaticAtransferinemia congenitală este o cauză foarte rară de anemie feriprivă.Hemoragiile mici si repetateEle reprezintă o cauză importantă de anemie feriprivă la :

• Femeile de vârstă fertilă, prin pierderile menstruale.• Persoanele cu afecţiuni digestive care produc sângerări : ulcer, polipi

coloniei, tumori.• Pacienţii cu hematurie sau hemoptizie.

Probele de laborator arată o anemie hipocromă microcitară, cu sideremia şi saturarea transferinei scăzute. Sideroblaştii medulari sunt scăzuţi.

Diagnosticul diferenţial cu anemia din bolile cronice se face prin :• Absenţa fierului de depozit din macrofagele medulare.• Feritina serică scăzută.

Tratamentul cu Fe produce în 7-10 zile criza reticulocitară.

. Anemia din bolile croniceAcest sindrom anemic apare în bolile cronice însoţite de reacţii inflamatorii

importante, cum sunt:• Bolile autoimune : lupusul eritematos sistemic, poliartrita reumatoidă.• Infecţiile severe şi trenante : TBC, bruceloza, supuraţiile bronhopulmonare,

osteomielita, abcesele renale.• Neoplaziile : cancerele localizate sau cu metastaze, hemopatiile maligne,

boala Hodgkin.Anemia din bolile inflamatorii poate fi confundată cu anemia feriprivă pentru

că unele probe de laborator sunt asemănătoare. Ambele pot fi :• Normocrome normocitare sau hipocrome microcitare• Cu reticulocitele scăzute• Cu sideremia scăzută• Cu un număr scăzut de sideroblaşti medulari.

Diagnosticul diferenţial se face prin faptul că în anemia din bolile cronice macrofagele medulare sunt încărcate cu Fe şi feritina este normală sau crescută.

Mecanismul anemiei este incomplet cunoscut. Spre deosebire de anemia feriprivă fierul există în depozitele medulare, dar nu este captat de sideroblaşti. S-au avansat trei ipoteze :• în cadrul procesului inflamator hiperplazia şi hiperfuncţia sistemului

reticulo-histiocitar stimulează în exces macrofagele, care captează fierul şinu îl mai eliberează.

• Producţia crescută de IL1 blochează intrarea fierului în sideroblaşti.• In cursul inflamaţiei creşte apolactoferina plasmatică. Ea este o proteină de

fază acută care captează Fe plasmatic pentru ca acesta să nu fie folosit îndiviziunea bacteriilor.Tratamentul anemiei din bolile cronice cu Fe este inutil. Trebuie tratată boala de bază.

. Anemiile hipersideremice (sideroblastice)Acest grup de anemii este relativ heterogen şi include boli cu etiologie diferită,

dar cu o serie de caractere comune. Ele mai sunt numite şi refractare deoarece nu răspund la tratamentele uzuale.

Caracterele comune sunt:• Tulburarea incorporării fierului în molecula de Hb.

10

• Prezenţa unui număr mare de sideroblaşti medulari anormali.

• Hipersideremie.• Acumularea de Fe în organele de depozit.

Anemiile hipersideremice sunt produse prin deficitul enzimei ALA-sintetază (delta-aminolevuluinc acid sintetază) din mitocondriile eritroblaştilor. Aceasta este enzima limitatoare a ratei de sinteză a moleculelor de hem şi lipsa ei împiedică incorporarea ionilor de Fe în Hb. Fierul neutilizat se acumulează medular şi încarcă în exces sideroblaştii.

Deficitul de ALA-sintetază poate apare :• Ereditar, foarte rar.• Mai frecvent dobândit : în infecţii severe, după anumite medicamente

(fenacetină, izoniazidă), în colagenoze (lupus, sclerodermie, poliartrităreumatoidă).

3. Anemiile de cauză centrală prin tulburări ale diabazei

Citodiabaza este afectată în anumite grade în anemiile prin deficit de proliferare, maturaţie şi diferenţiere deoarece în toate aceste situaţii hematiile care se produc au anomalii de structură.

Se presupune că una din componentele anemiei întâlnite în hipersplenism ar fi inhibarea diabazei, produsă de factori necunoscuţi eliberaţi din splină.

ANEMIILE DE CAUZĂ PERIFERICĂ

Anemiile din această categorie se produc prin distrugerea excesivă în circulaţie sau pierderea hematiilor. Sunt afectate eritrocitele adulte. Un caracter comun al anemilor periferice este că ele sunt regenerative. Măduva hematogenă funcţionează normal. Hipoxia stimulează eliberarea renală de eritropoietină, care stimulează hematopoieza. Reticulocitele sunt crescute. Anemia apare deoarece rata pierderii sau distrugerii periferice a hematiilor depăşeşte capacitatea de sinteză medulară.

Anemiile de origine periferică se produc prin două mecanisme :• Hemoliza importantă• Hemoragia acută

1. Anemiile hemolitice

Aceste anemii sunt regenerative, normocrome şi normocitare pentru că măduva este sănătoasă şi produce hematii normale. Excepţie face talasemia care este hiporegenerativă, hipocromă şi microcitară.

Hemoliza excesivă se produce la nivel splenic sau intravascular.Anemiile hemolitice se caracterizează prin scăderea duratei de viaţă a hematiilor,

normal de 100-120 de zile, la aproximativ 30 de zile.

Pacienţii prezintă semne de hiperhemoliză : icter cu predominenţa bilirubinei neconjugate, scaune hipercrome, urobilinogen urinar crescut. Anemiile hemolitice se împart în două categorii:

• Corpusculare• Extracorpusculare

1.Anemiile hemolitice corpusculare

Hematiile au defecte intrinseci, care se transmit ereditar. Defectele interesează :• Membrana hematiei, ca în sferocitoza ereditară.

11

• Echipamentul enzimatic al hematiei, ca în anemia prin deficit de glucozo-6-fosfatdehidrogenază.

• Structura lanţurilor de globină. Deficitul poate fi cantitativ ca în talasemii saucalitativ ca în siclemie.

1.1 Sferocitoza ereditarăSferocitoza este o eredopatie transmisă autozomal dominant. Ea se

caracterizează printr-o o anomalie a unei proteine fibrilare din membrana hematiei numită spectrină. Această anomalie scade plasticitatea hematiei. Hematia tânără este nonnală, dar în timp ea îşi pierde fonna de disc biconcav şi devine sferică. Din acest motiv hematiile sunt lizate în splină.

Se asociază şi un defect al pompelor de membrană care duce la creşterea permeabilităţii pentru Na. Din acest motiv se asociază şi un grad de hernoliză osmotică intravasculară.

Hemoliza cronică produce splenomegalie.Boala evoluează în pusee. Crizele de hemoliza sunt produse de efortul fizic sau

infecţiile intercurente.

1.2 Anemia prin deficit de glucozo-6-fosfatdehidrogenazăAceastă anemie se transmite legat de sex şi afectează bărbaţii. Ea face parte dintre

anemiile hemolitice corpusculare prin defect în echipamentul enzimatic al hematiei.Glucozo-6-fosfatdehidrogenaza (G6PD) este enzima care intervine în şuntul

pentozelor, în care se produce NADPH. în hematie NADPH furnizează energia necesară pentru funcţia unei enzime numită glutation-reductază, care transformă glutationul oxidat în glutation redus. Reacţia reprezintă apărarea antioxidantă a hematiei. Toate celulele, inclusiv hematiile, produc specii reactive de O2 numite şi radicali liberi care au efecte negative de peroxidare a glucidelor, lipidelor, proteinelor şi acizilor nucleici, ducând la leziuni şi moarte celulară.

Deficitul de G6PD duce la oxidarea lanţurilor de globină, mai ales a radicalilor -SH. Hb precipită sub formă de corpi Heinz care aderă de faţa internă a membranelor. Scade plasticitatea hematiilor şi ele sunt lizate în splină.

Oxidarea se produce brutal în unele situaţii:• Când hematia vine în contact cu substanţe oxidante : medicamente

antimalarice, chinidină, vitamina K, nitriţi, nitraţi, naftalină.• în cazul unor infecţii, când în cursul reacţiei inflamatorii din fagocite se

eliberează radicali de oxigen.După contactul cu substanţa oxidantă urmează un interval liber de 24-48 de

ore, urmat de hemoliza masivă. Atât timp cât pacientul nu vine în contact cu substanţele oxidante el este practic asimptomatic.

1.3 TalasemiileTalasemiile sunt deficite cantitative de sinteză a lanţurilor de globină. In

funcţie de lanţurile afectate există alfa şi beta-talasemii.Boala se transmite autosomal recesiv. Formele heterozigote sau minore,

numite şi "tară talasemică" sunt cel mai frecvent asimptomatice. Descoperirea lor este importantă în vederea sfatului genetic.

Formele homozigote sau majore sunt foarte grave şi antrenează invariabil decesul copilului bolnav.

Cea mai frecventă dintre formele majore este beta-talasemia, numită şi anemia Cooley sau anemia mediteraneeană din cauza răspândirii geografice în Grecia şi Cipru.

12

Tipul Hb Procent Lanţurile de globină

HbA 98% 2 alfa + 2 betaHbAa sub 2% 2 alfa + 2 deltaHbF sub 1% 2 alfa + 2 gama

Tabelul : Compoziţia Hb la adult

Copilul cu beta-talasemie majoră are o lipsă aproape completă de sinteză a lanţurilor beta, care antrenează un deficit important de sinteză a Hb A.

Copilul se naşte normal. Sindromul anemic apare spre vârsta de 1 an, pentru că la naştere copilul are multă Hb F, care este înlocuită cu HbA spre finalul primului an de viaţă.

Anemia este severă, în jur de 3 g Hb/dl. Compensator cresc sintezele de Hb A2 şi Hb F, dar nu suficient.

In hematii există lanţuri alfa în exces, care precipită şi formează corpii Heinz pe faţa internă a membranei. Scade plasticitatea hematiei şi ea este Uzată în splină. Există semne de hiperhemoliză şi în timp apare splenomegalie.

Anemia are :• O componentă periferică prin hiperhemoliză• O componentă centrală prin deficitul de sinteză a Hb în eritroblaşti.

Reticulocitele sunt scăzute, iar hematiile sunt hipocrome şi microcitare dincauza slabei încărcări cu Hb.

Hipoxia importantă stimulează eritropoietina. Măduva hematogenă este hiperstimulată şi se hiperplaziază. Din această cauză apar modificări scheletice, în special deformarea oaselor craniului şi apar focare de hematopoieză extramedulară în ficat şi splină.

Singurul tratament este transfuzia periodică de sânge, dar aceasta are în timp efecte defavorabile. Hematiile transfuzate hemolizează şi fierul din ele se acumulează în organism, depunându-se în organe şi ţesuturi.

După mai mulţi ani apare hemocromatoza, care duce la fibroze şi insuficienţe de organe (hipogonadism, insuficienţă hepatică, insuficienţă cardiacă)) şi în final la deces la 10-15 ani.

1.1.4. Anemia falciformă (drepanocitoza)Acest tip de anemie se transmite autosomal recesiv.Ea este caracterizată de un defect calitativ al Hb : în lanţul beta acidul glutamic

din poziţia 6 este înlocuit cu valina.Acest tip de Hb anormală se notează HbS.în hematii Hb se află sub forma unui lichid vâscos, la limita gelificării. în stare

oxigenată Hb A şi Hb S au aceeaşi solubilitate, dar în forma deoxigenată solubilitatea Hb A scade la jumătate, în timp ce solubilitatea Hb S scade de 50 de ori. Hb S formează un gel semisolid, deformând membrana eriţrocitară. Hematia ia diverse forme neregulate - în colţuri, în seceră.

Globulele roşii sunt lizate în splină sau se aglutinează în microcirculaţie producând infarcte.

Fenomenul de siclizare se produce mai ales când organismul pacientului este în hipoxie, de exemplu când acesta suferă de boli ale aparatului respirator, se află în avion sau face ascensiuni pe munţi înalţi.

2. Anemiile hemolitice extracorpusculare

In acest grup de anemii hematiile au structură normală dar sunt distruse de unii 13

factori extrinseci, care sunt în general dobândiţi.Hemoliza se produce în splină sau intravascular.Cei mai importanţi factori care produc hemoliza sunt de natură mecanică, toxică,

imunologică şi parazitară.

2.1. Hemoliza prin factori traumaticiHematiile pot fi traumatizate în circulaţie la diverse niveluri.Anemia hemolitică macroangiopaticăîn anemia hemolitică macroangiopatică hematiile sunt distruse prin traumatizare în

vasele mari sau la nivel cardiac. Aşa se poate întâmpla la pacienţii cu stenoză aortică calcificată sau la purtătorii de proteze valvulare metalice.

Anemia hemolitică microangiopaticăîn anemia microangiopatică hematiile sunt traumatizate la nivelul microcirculaţiei:

• în sindromul de coagulare intravasculară diseminată (CIVD) hematiile suntdistruse prin lovirea de filamentele de fibrină din patul capilar.

• Hemoglobinuria de marş apare la soldaţii cu echipament greu, care facmarşuri lungi. La fiecare pas ei traumatizează hematiile de la nivelulmicrocirculaţiei plantare. Când hemoliza este importantă moleculele de Hbtrec în urină şi produc hemoglobinurie.

2.2. Hemoliza prin factori toxiciUnele substanţe chimice atacă structura lipidică a membranei eritrocitare. Creşte

permeabilitatea ei pentru Na şi se produce liza osmotica a hematiei. Substanţele incriminate sunt diverşi solvenţi (benzen, toluen), detergenţi cationici, veninul de şarpe.

De asemenea agenţii intens oxidanţi ca nitriţii şi nitraţii depăşesc sistemele antioxidante ale hematiei. Moleculele de Hb precipită sub forma corpilor Heinz şi antrenează liza splenică.

2.3. Hemoliza prin factori imunologiciHemoliza se poate produce prin mecanisme imune în mai multe situaţii : după

transfuzii, prin izoimunizare fetomaternă sau prin mecanism imunoalergic.PosttransfuzionalPosttransfuzional hemoliza apare în caz de incompatibilitate în sistemul ABO.

Transfuzarea unor hematii de grup incompatibil (A, B sau AB) antrenează liza lor de către anticorpii antihematie (aglutinine anti-A sau anti-B) existenţi în mod natural în plasma primitorului.

Prin izoimunizareHemoliza prin izoimunizare în sistemul Rh apare în caz de incompatibilitate

fetomaternă. Mama Rh- care naşte un făt Rh+ se izoimunizează în timpul naşterii prin trecerea unor hematii de la făt în sângele matern. în plasma mamei apar anticorpi anti-Rh de tip IgG, care pot să treacă prin placentă. Dacă mama rămâne din nou gravidă şi are un făt Rh+, IgG anti-Rh trec în sângele fetal şi distrug hematiile producând anemie severă cu hipoxie fetală şi icter hemolitic.

Prin mecanism imunoalergicHemoliza prin mecanism imunoalergic apare în mai multe situaţii:

• Prin ataşarea unor medicamente direct pe membrana hematiei sau, dacă sunthaptene, după ce s-au cuplat cu proteine plasmatice. Pe suprafaţa hematiei seformează complexe imune şi hematiile sunt distruse.

• La fel se întâmplă şi când unele complexe imune se formează în plasmă şi se

14

adsorb pe hematie după aceea. Hematiile sunt lizate prin activarea cascadei

omplementului sau fagocitate de macrofagele din splină.

• Anemiile hemolitice autoimune (AHAI) sunt caracterizate prin prezenţa Ac antieritrocitari. Autoanticorpii pot apare idiopatic sau secundar, în diverse colagenoze (lupus eritematos sistemic) sau ca sindroame paraneoplazice. In cazul AHAI "la cald" imunoglobulinele sunt de tip IgG, active la temperatura corpului iar în cazul AH Al "la rece" ele sunt de tip IgM, active la temperatura de 25°C.

2.4. Hemoliza prin factori parazitariPe plan mondial cea mai răspândită dintre anemiile hemolitice este cea produsă

de plasmodium falciparium, agentul etiologic al malariei. Ciclul de înmulţire al protozoarului se desfăşoară în hematii până la stadiul de merozoiţi. Atunci hematia este distrusă iar merozoiţii eliberaţi pătrund în alte hematii.

2.Anemia posthemoragica acută

Anemia posthemoragică acută apare după o pierdere de sânge unică şi importantă. Dacă pierderile sunt mici şi repetate se ajunge la anemia feriprivă.

Imediat după o hemoragie nu apare sindrom anemic. în primele momente se produce chiar hemoconcentraţie, prin mobilizarea sângelui din depozite. Tabloul clinic este dominat de hipovolemie. Hematologic, la 1-2 ore apare o trombocitoză de ordinul 1O6 /mmc iar în primele 6 ore se produce o leucocitoză de ordinul 20-30 000/mmc. Aceste modificări se normalizează în următoarele 3-5 zile.

După câteva ore de la hemoragie începe să apară hemodiluţia. Hemoragia produce iniţial o deshidratare extracelulară izotonă. Se declanşează mecanismele de refacere a volemiei :• Atragerea apei din interstiţiu prin scăderea presiunii hidrostatice capilare.• Eliberarea ADH.• Activarea sistemului renină-angiotensină-aldosteron.

Anemia apare prin hemodiluţie. în general ea este normocromă şi normocitară.Hipoxia tisulară stimulează eritropoietina. Reticulocitele încep să crească din zilele

3-4, ating valoarea maximă în zilele 7-10 după hemoragie şi revin progresiv la normal pe măsura corectării anemiei.

Hemograma revine la normal în câteva săptămâni, în funcţie de gravitatea pierderii de sânge şi de capacitatea regenerativă a măduvei.

POLIGLOBULIILE

Poliglobuliile sau policitemiile sunt creşteri ale valorilor Hb, hematocritului şi numărului de eriîrocite peste limitele fiziologice. Se consideră poliglobulie o valoare a hematocritului peste 47% la femeie şi peste 52% la bărbat.

Poliglobuliile pot fi adevărate sau false.

1. Poliglobuliile adevărate

Poliglobuliiie adevărate sau absolute sunt caracterizate prin creşterea masei totale a hematiilor circulante. Diagnosticul de certitudine se pune prin determinarea masei

15

hematiilor marcate cu 51Cr şi a volumului plasmatic măsurat cu ajutorul albuminei radioactive. Poliglobulia adevărată se defineşte prin creşterea masei eritrocitare peste 36 ml/kg corp la bărbat şi peste 32 ml/kg corp la femeie. In funcţie de mecanismul de producere poliglobuliiie adevărate se împart înprimitive (Policitemia vera) şi secundare. Diagnosticul diferenţial între celedouă categorii etiopatogenice este esenţial pentru un tratament corect.

1.1. Policitemia vera

Policitemia vera numită şi poliglobulia esenţială sau boala Vaquez este oafecţiune neoplazică a ţesutului sanguin caracterizată prin proliferareanecontrolată predominent a elementelor liniei roşii. Ea face parte din grupulsindroamelor mieloproliferative cronice, alături de leucemia granulocitarăcronică, trombocitemia hemoragică şi metaplazia mieloidă cu mieloscleroză. Elementul central al bolii este stimularea eritropoiezei medulare şi extramedulare. Numărul hematiilor circulante creşte foarte mult. In general hematiile sunt normale din punct de vedere a duratei de viaţă şi a morfologiei. Creşterea importantă a masei eritrocitare antrenează creşterea volemiei până la 8-10 l şi creşterea marcată a vâscozităţii sângelui, de mai mult de 5 ori valoarea normală. Vâscozitatea mult crescută antrenează tromboze care complică frecvent boala Vaquez.

Procesul mieloproliferativ afectează toate elementele figurate :• Leucocitele cresc spre valori de 25000/mmc sau peste, cu predominanţa neutrofilelor.•Trombociteie prezintă pe lângă creşterea numerică spre 1 milion/mmc şialterări funcţionale care produc hemoragii şi tromboze.

1. Diagnosticul diferenţial cu poliglobuliiie secundare se face prin :2. Dozarea eritropoietinei, care este normală sau scăzută.3. Determinarea saturaţiei cu oxigen a Hb arteriale, care are valori normale

(peste 92%).The Polycythemia Vera Study Group a propus criteriile pentru diferenţierea policitemiei vera de poliglobuliiie secundare (tabelul criteriile de diagnostic pozitiv pentru Policitemia vera). Diagnosticul se pune dacă se îndeplinesc cele trei criterii din grupul A sau primele două criterii din grupul A şi două criterii din grupul B.

Categoria AAl. Volumul eritrocitar crescut peste 36 ml/kgc la bărbat şi 32 ml/kgc la Femeie A2. A2.Saturaţia normală de O2 a sângelui arterial (peste 92%) A3. Splenomegalie

Categoria BBl. Trombocitoză peste 400 x 109/l

B2. Leucocitoză peste 12 x Kffl (în absenţa infecţiilor sau a febrei)B3. Fosfataza alcalină leucocitară crescută (în absenţa infecţiilor sau a febrei)B4. Nivel crescut al vitaminei B12 serice peste 900 pg/ml şi capacitate serică delegare a vitaminei B 12 crescută peste 2200 pg/ml ___________________________

Tabelul :Criteriile de diagnostic pozitiv pentru Policitemia vera

1.2. Poliglobuliile secundare

In poliglobuliile secundare hiperproducţia eritrocitară este cauzată de 16

descărcările excesive de eritropoietină. Ţesutul eritropoietic nu prezintă anomalii intrinseci.

Cauzele poliglobuliilor secundare sunt:• Hipoxia tisulară• Nefropatiile cronice• Tumorile benigne şi maligne

1.2.1. Poliglobuliile induse de hipoxia tisulară generalizatăAceste poliglobulii apar ca mecanism compensator în diverse situaţii în care

sângele arterial este desaturat în oxigen (PaO2 sub 92%):• La persoanele care trăiesc la altitudine mare.• La pacienţii cu disfuncţii în aportul, transportul sau eliberarea tisulară a O2.

Poliglobulia persoanelor care locuiesc la înălţimi de peste 4000 de metri, înAnzi sau Tibet, este un mecanism fiziologic de adaptare la hipoxia hipoxică produsă de presiunea parţială scăzută a O2 din aerul atmosferic. Dintre afecţiunile care alterează oxigenarea tisulară amintim :• Pneumopatiile cronice : emfizemul pulmonar, fibrozele pulmonare,

pneumopatiile cronice obstructive.• Hipoventilaţiile alveolare globale de cauză centrală, cum este sindromul

Pickwick.• Insuficienţa respiratorie produsă de deformările importante ale cutiei

toracice, cum este cifoscolioza.• Cardiopatiile congenitale cianogene cu sunt dreapta-stânga, cum este

tetralogia Fallot.• Insuficienţa cardiacă severă, cu stază periferică şi cianoză.

• Hemoglobinopatii cu deplasarea curbei de disociere spre stânga, cum suntmethemoglobinemiile şi intoxicaţia cronică cu CO.

1.2.2. Poliglobuliile care însoţesc nefropatiile cronice benigneîn evoluţia unor nefropatii cronice apare o secreţie crescută de eritropoietină care

nu este indusă de hipoxia tisulară.Secreţia inadecvată de eritropoietină se întâlneşte în :

• Adenoamele renale• Chistele renale unice sau rinichiul polichistic• Unele hidronefroze

Obstrucţia arterelor renale sau a ramurilor lor poate induce hipersecreţie de eritropoietină prin hipoxie renală localizată.

1.2.3. Poliglobuliile din tumorile benigne sau maligneO serie de proliferări benigne şi maligne se asociază cu secreţia inadecvată de

eritropoietină.Pe primul loc se situează cancerele renale, probabil din cauza sintezei de

eritropoietină de către celulele tumorale. Mai puţin explicate sunt poliglobuliile care însoţesc unele tumori hepatice, ovariene, de cerebel sau feocromocitomul. Acestea sunt trecute în categoria sindroamelor paraneoplazice.

2. Poliglobuliile relative

Poliglobuliile relative sau false sunt mai des întâlnite în practica medicală decât poliglobuliile adevărate. Ele apar cel mai frecvent prin hemoconcentraţie.

17

Poliglobuliile relative prezintă valori crescute ale Hb, hematocritului şi numărului eritrocitelor, dar masa eritrocitară totală este normală.

Hemograma se normalizează după tratarea sindromului de deshidratare extracelulară.

Cel mai frecvent diagnosticul diferenţial nu pune probleme datorită contextului clinic.

Mai rar poliglobuliile relative apar în cadrul eritrocitozei de stres (sindromul Gaisbock) care apare la bărbaţii de 40-60 de ani, obezi şi cu HTA moderată, precum şi la pacienţii cu talasemie minoră.

18