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medicinATRANSCRIPT
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Flavonoides y SNC
Vol 35 No 5 septiembre-octubre 2012 375
Artiacuteculo original
Salud Mental 201235375-384
Los 1047298avonoides y el Sistema Nervioso Central
Rosa Estrada-Reyes1 Denisse Ubaldo-Suaacuterez1 Ana Gabriela Araujo-Escalona1
SUMMARY
The aim of the present study was to show the most relevant aspects ofthe flavonoids such as their origin sources chemical structures andmetabolism in the body human We offer a brief review about theirantiallergic anti-cancer anti-inflammatory and analgesic propertiesThis review shows their effects on CNS and evidences their pharmaco-logic potential in the therapeutics of the mental disorders
Flavonoids may have existed in nature for over 1 billion yearsand thus have interacted with evolving organisms These compoundsare molecules of low molecular mass abundant in all berries andcitric fruits chocolate nuts red wine and several medicinal plantsFlavonoids interact with several enzymes responsible for the transportof xenobiotics to the brain which are considering modifiers of thebiological response Perhaps the most studied have been their anti-oxi-dant properties which have met reflected in his capacity to protect tothe cells of the oxidative stress implicated several pathologies associ-ated with aging such as Alzheimerrsquos and Parkinsonrsquos diseases
In the last 30 years a intensive research about the effects of theflavonoids on CNS has been carried out in this regard flavonoidshave showed effective effects as anxiolytic antidepressants andanticonvulsive drugs and although their actions in the CNS occurthrough a variety of interactions with different receptors and signalingpathways it has been demonstrated that these effects are mediatedprincipally by GABA in particular GABAA receptors which these hasled them to being postulates as a new benzodiazepines family butwithout the side effects of these
Key words Flavonoids CNS GABAergic receptors anxiety de-pression oxidative stress
RESUMEN
El propoacutesito de esta revisioacuten fue describir los aspectos maacutes relevantesde los flavonoides como su origen sus fuentes y metabolismo sus pro-piedades farmacoloacutegicas como antialeacutergicos anticancerosos anti-in-flamatorios analgeacutesicos Tambieacuten revisamos sus efectos sobre el SNCponiendo en evidencia su potencial farmacoloacutegico en la terapeacuteuticade los trastornos mentales
Los flavonoides son sustancias de bajo peso molecular quehan estado presentes en la naturaleza durante millones de antildeos Elhombre los consume en la dieta ya que estaacuten presentes de formaabundante en los vegetales las frutas rojas como las fresas zarzamo-ras frutas ciacutetricas el chocolate las nueces el vino tinto y en variasplantas medicinales Estos compuestos poseen una amplia gama deactividades farmacoloacutegicas entre las que destacan sus propiedadesanti-oxidantes las cuales les confieren capacidad de proteger a lasceacutelulas del estreacutes oxidativo relacionado con patologiacuteas asociadas alenvejecimiento como las enfermedades de Alzheimer y Parkinson
En los uacuteltimos 30 antildeos se ha realizado una intensa investigacioacutensobre sus acciones en el SNC entre las que sobresalen sus propie-dades como ansioliacuteticos sedantes antidepresivos y anticonvulsivosSe ha demostrado que estos efectos son mediados principalmente porlos receptores GABA en particular los receptores GABA
A por lo que
los flavonoides han sido reconocidos como una nueva familia de ben-zodiazepinas con la ventaja de no presentar los efectos colateralesque eacutestas producen
Palabras clave Flavonoides SNC receptors GABAeacutergicos ansie-dad depresioacuten estreacutes oxidativo
1 Laboratorio de Fitofarmacologiacutea Direccioacuten de Neurociencias Instituto Nacional de Psiquiatriacutea Ramoacuten de la Fuente Muntildeiz
Correspondencia MS Rosa Estrada-Reyes Laboratorio de Fitofarmacologiacutea Direccioacuten de Neurociencias Instituto Nacional de Psiquiatriacutea Ramoacuten de laFuente Muntildeiz Calz Meacutexico-Xochimilco 101 San Lorenzo Huipulco Tlalpan 14370 Mexico DF Tel (52) (55) 4160-5080 Fax (52) (55) 5655-9980E-mail restradaimpedumx
iquestQUEacute SON LOS FLAVONOIDES
Los flavonoides son sustancias de bajo peso molecular
producidas por casi todas las plantas vasculares Esta gran
familia de compuestos ha estado presente en la naturaleza
durante maacutes de mil millones de antildeos de manera que han
actuado reciacuteprocamente con el desarrollo de muchos or-
ganismos Los flavonoides cumplen un importante papel
en la naturaleza que ha perdurado en las plantas vascu-
lares a lo largo de la evolucioacuten Esta asociacioacuten entre las
plantas productoras de flavonoides y las diversas especies
animales y otros organismos puede explicar la gama ex-
traordinaria de actividades bioquiacutemicas y farmacoloacutegicasque estos productos ejercen en el hombre y otros mamiacute-
feros como resultado de la coexistencia o coevolucioacuten de
ambos reinos
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En las plantas algunos flavonoides confieren resisten-
cia contra la fotooxidacioacuten de la luz ultravioleta del sol in-
tervienen en el transporte de hormonas y algunos funcionan
como defensa ante los depredadores Desde el siglo pasado
es bien conocida la relacioacuten que existe entre la presencia de
flavonoides en las plantas y su resistencia a las infecciones
fuacutengicas y virales Otra de sus importantes funciones en
muchas plantas es la atraccioacuten de los insectos polinizadores
por medio del color o del olor que les confieren a eacutestas o a
sus flores asegurando asiacute su reproduccioacuten y conservacioacuten12
El hombre los consume cotidianamente en la dieta ya que
estaacuten presentes de forma abundante en los vegetales las fru-
tas rojas como las moras fresas zarzamoras (Vaccinium ssp)
frutas ciacutetricas (Citrus ssp) el chocolate (Theobroma cacao) las
nueces las bebidas derivadas de la uva (Vitis vinifera) como el
vino tinto los teacutes verde y negro (Camelia sinensis) asiacute como en
otros alimentos Tambieacuten estaacuten presentes en plantas medici-
nales aromaacuteticas pertenecientes a la familia Lamiaceae
METABOLISMO DE LOS FLAVONOIDES
Se calcula que la ingesta diaria de flavonoides contenidos en
la dieta es de uno a dos gramos por diacutea dependiendo prin-
cipalmente de los haacutebitos dieteacuteticos En Meacutexico no existe in-
formacioacuten acerca de las cantidades que se consumen3
La mayor parte de los flavonoides (a excepcioacuten de las
catequinas) estaacute presente en las plantas y alimentos en for-
ma de β-glicoacutesidos Aunque la maacutes frecuente de las unida-
des de glicosidacioacuten es la glucosa tambieacuten estaacuten presentes la
glucoramnosa la galactosa la arabinosa y la ramnosa Una
vez que son ingeridos y antes de entrar a la circulacioacuten ge-
neral estos glicoacutesidos pueden sufrir deglicosilacioacuten (hidroacute-
lisis) de la siguiente forma debido a que la unioacuten β de estos
azucares resiste la hidroacutelisis de las enzimas pancreaacuteticas
este proceso se lleva a cabo predominantemente en el lumen
intestinal por la accioacuten de dos enzimas 1 la lactasa phlori-
dzina hidrolasa (LPH) que se encuentra en la membrana de
los enterocitos (cuando los flavonoides son hidrolizados por
esta enzima atraviesan por difusioacuten pasiva la membrana
intestinal) y 2 la enzima β-glucocidasa citosoacutelica no especiacute-
fica (CBG) que es capaz de hidrolizar una amplia gama de
glicoacutesidos incluyendo glucoacutesidos galactoacutesidos xiloacutesidos
arabinoacutesidos y fructoacutesidos4-6 Esta enzima estaacute localizada in-
tracelularmente en los enterocitos por lo que se requiere deltransporte activo de los glicoacutesidos por medio del transporta-
dor de azuacutecar SGLT-1 dependiente de sodio4
Por otra parte los glicoacutesidos que no son sustratos para
la LPH o para el SGLT-1 son transportados hacia el colon
donde son hidrolizados por las bacterias ahiacute presentes7
Los flavonoides una vez hidrolizados (agliconas) se con-
jugan por metilacioacuten sulfatacioacuten o glucuronidacioacuten principal-
mente y debido a que tienen una capacidad de conjugacioacuten
alta su concentracioacuten en el plasma es por lo general baja8 Estu-
dios realizados con ratas mostraron la presencia de metaboli-
tos conjugados en la sangre portal lo cual apoya que la conju-
gacioacuten se inicia en los enterocitos antes que en el hiacutegado910
Aunque numerosos estudios han descrito los efectos de
diversos flavonoides en el SNC es escasa la informacioacuten de
coacutemo permean la barrera hematoencefaacutelica (BHE) Inves-
tigaciones recientes in vitro e in vivo indican que tanto los
flavonoides hidrolizados (agliconas) como sus productos
de conjugacioacuten son capaces de atravesar la BHE11 Algu-
nas investigaciones indican que flavonoides glicosidados
como el 3-β-rutinoacutesido de cianidina y el glucoacutesido de pe-
largonina asiacute como las flavanonas (agliconas) hesperetina
naringenina y sus productos de conjugacioacuten atraviesan la
BHE12-14 Por lo que al parecer la capacidad de los flavonoi-
des de permear la BHE no soacutelo depende de su lipofilicidad
sino tambieacuten de su capacidad de conjugacioacuten metabolitos
que son conjugados por metilacioacuten en el intestino delgado
y en el hiacutegado al ser maacutes lipofiacutelicos pueden permear la
BHE con mayor facilidad que sus agliconas de origen Por
la misma razoacuten se pensariacutea que los metabolitos maacutes pola-res por ejemplo los resultantes de conjugacioacuten por glucu-
ronidacioacuten o los glicosilados no podriacutean permear la BHE
existen investigaciones que sugieren que in vivo esta clase
de glicoacutesidos la atraviesan cuando se unen a transportado-
res especiacuteficos dependientes de ATP como la glicoproteiacutena
P (P-gp) expresada en la BHE La P-gp pertenece al grupo de
transportadores ABC ( ATP-binding-casette) y estaacuten encarga-
dos de transportar compuestos estructuralmente diferentes
asiacute como sus derivados conjugados ademaacutes de regular la
salida ( ldquoeffluxrdquo) de estos compuestos de una manera activa
y dependiente de ATP1415 Estudios recientes muestran que
algunos flavonoides no soacutelo son transportados por la P-gp
sino que interactuacutean con eacutesta moderando su actividad por
lo que los flavonoides han sido descritos como ldquomodificado-
res de la respuesta bioloacutegicardquo por su capacidad de modular
la reaccioacuten del cuerpo ante xenobioacuteticos91617
CLASIFICACIOacuteN DE LOS FLAVONOIDES
De forma coloquial se tiende a generalizar cuando se habla
de ldquolos flavonoidesrdquo y sus beneficios en la salud sin embargo
esta familia se caracteriza por su diversidad estructural de tal
manera que se han identificado maacutes de 6000 de estos meta-
bolitos secundarios cuyas propiedades bioloacutegicas dependenen gran medida de su estructura particular es decir del tipo
de sustituyentes grupos funcionales grado de oxidacioacuten
formas dimeacutericas polimoacutericas formas glicosidadas o libres
entre otras El teacutermino flavonoide es generalmente utilizado
para describir una amplia gama de productos naturales con
un sistema C6-C
3-C
6 (anillos A C y B) o maacutes especiacuteficamente
con una funcionalidad fenilbenzopirano benzo-γ-pirona o
cromano consistente en un anillo fenoacutelico y un anillo pirano
y son clasificados de acuerdo a sus sustitucioacuten (figura 1)
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Figura 1
Figura 2
Flavona
FlavanonaFlavano
Flavanol
Dihidro1047298avonol Flavan-3-ol
Flavan-4-olFlavan-34-dio
ron las propiedades antiinflamatorias de la hesperidina la
naringenina y la nobiletina presentes en la fraccioacuten soluble
en agua de casi todas las especies de Citrus a partir de en-
tonces son muchos los estudios in vivo e in vitro que descri-
ben las propiedades antiinflamatorias de los flavonoides y
sus mecanismos18
Ademaacutes de sus propiedades antiinflamatorias se ha
descrito una variedad de efectos producidos por estos meta-
bolitos En el cuadro 1 se describen los maacutes documentados
sin mencionar sus efectos sobre el SNC los cuales se abor-
daraacuten a continuacioacuten
EFECTOS DE LOS FLAVONOIDESSOBRE EL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL
Histoacutericamente las acciones bioloacutegicas de los flavonoides
se han atribuido a sus propiedades antioxidantes debidas
principalmente al potencial quelante que les confiere su
estructura quiacutemica de tal manera que la actividad antioxi-
dante puede deberse a sus capacidades reductoras per se o
Los flavonoides se dividen inicialmente en tres clases de-
pendiendo del sitio de unioacuten del anillo B con el benzopirano
(A) los flavonoides 1 (2-fenilbenzopiranos) isoflavonoides
2 (3-benzopiranos) y los neoflavonoides 3 (4-benzopiranos)
Los flavonoides 1 (2-fenilpiranos) a su vez dependiendo
del grado de oxidacioacuten y saturacioacuten presente en el hetero-
ciclo se dividen en los siguientes grupos Los isoflavonoides
(3-benzopiranos 2) son una clase distintiva de flavonoides
estos compuestos poseen un esqueleto 3-fenilcromano que
es derivado biogeneacuteticamente de una migracioacuten 12-aril del
precursor 2-fenilcromano A pesar de su limitada distribu-
cioacuten en el reino vegetal los isoflavonoides son notablemente
diversos en cuanto a sus variaciones estructurales no soacutelo
en el nuacutemero y complejidad de los sustituyentes sobre el sis-
tema baacutesico tambieacuten en los diferentes niveles de oxidacioacuten
y en la presencia de un heterociclo adicional (figura 2) Es asiacute
que los isoflavonoides se dividen en los siguientes grupos
a) Los neoflavonoides (4-benzopiranos 3) que estaacuten
estructural y biogeneacuteticamente relacionados con los flavo-
noides y b) los isoflavonoides conformados por las 4-aril-
coumarinas (4-aril-2H -1-benzopiran-2-onas) las 34-dihi-
dro-4-arilcoumarinas y el neoflavano
EFECTOS FARMACOLOacuteGICOSDE LOS FLAVONOIDES
Esta variedad estructural estaacute relacionada con las diversas
actividades bioloacutegicas que poseen los flavonoides de entre
las cuales destaca tal vez por ser una de las maacutes estudiadas
sus propiedades antiinflamatorias Desde 1948 se describie-
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por influenciar el estado de oxidacioacutenreduccioacuten (redox) in-
tracelular Este potencial antioxidante ha sido asociado con
la reduccioacuten del riesgo de ciertas enfermedades croacutenicas la
prevencioacuten de algunas enfermedades cardiovasculares y de
algunas clases de caacutencer Sin embargo tambieacuten se ha espe-
culado que su claacutesica actividad antioxidante donadora de
hidroacutegenos no puede explicar la bioactividad de los flavo-
noides en los sistemas vivos
El estado de redox de la ceacutelula es el equilibrio entre los
niveles fijos de especies reactivas de oxigeno (ERO) y espe-
cies reactivas de nitroacutegeno (ERN) con los sistemas celulares
antioxidantes Un indicador clave en este balance es la rela-
cioacuten entre el sistema enzimaacutetico glutatioacuten reducido (GSH) y
el glutatioacuten oxidado (GSSG) o mejor dicho el potencial redox
de GSH La reserva celular de GSHGSSG es un sistema di-
naacutemico que lleva a cabo reacciones de oxidacioacuten y reduccioacuten
con ERO y ERN en sistemas antioxidantes y grupos tioles
de algunas proteiacutenas Al parecer las ceacutelulas se hacen maacutes
oxidadas durante la progresioacuten del ciclo de vida a partir
del estado de proliferacioacuten (-230 a 260mV) hacia el ciclo de
arresto y diferenciacioacuten (-200mV) hasta la apoptosis de la
ceacutelula (-150mV) Considerando en conjunto estos datos el
estreacutes oxidativonitrosativo es el cambio del estado de redox
de una ceacutelula hacia la oxidacioacuten que causa dantildeo a las funcio-nes celulares y a las biomoleacuteculas esenciales
Es en este contexto en el que los efectos antioxidantes de
algunos flavonoides pueden ser importantes para ayudar a
recuperar la homeostasis de oacutexido-reduccioacuten en las patolo-
giacuteas degenerativas y los trastornos asociados al envejecimien-
to como la enfermedad de Alzheimer la demencia senil y
las fallas en los procesos cognitivos como la memoria y el
aprendizaje que se caracterizan por presentar un alto estreacutes
oxidativo celular De estas investigaciones destacan las rea-
lizadas por Matsuzaki et al (2006)41 quienes han descrito la
participacioacuten de la nobiletina en los mecanismos relacionados
con la memoria y el aprendizaje En este estudio demostraron
que la nobiletina posee un mecanismo uacutenico de accioacuten neu-
rotroacutefica es decir favorece el desarrollo crecimiento y funcio-
namiento neuronal revirtioacute la peacuterdida de memoria inducida
por la proteiacutena β-amiloide y mejoroacute la memoria olfativa de
ratas bulbectomizadas Esto se logroacute gracias a que interactuacutea
selectivamente con dos proteiacutenas cinasas la proteiacutena cinasa
activada por mitoacutegeno (MAPK) (la cual estaacute asociada al cre-
cimiento celular) y por la proteiacutena fijadora del elemento de
reconocimiento del AMPc (CREB) (una proteiacutena de transcrip-
cioacuten geacutenica) cuya activacioacuten favorece el crecimiento de nue-
vas conexiones sinaacutepticas proporcionando un estado estable
de la memoria a largo plazo42 En 2007 este mismo equipo de
investigacioacuten mostroacute que la nobiletina interactuacutea con el siste-
ma glutamateacutergico en particular con los receptores AMPA
para ejercer sus efectos sobre la memoria4344
Curiosamente la historia del descubrimiento de los efec-
tos de los flavonoides sobre el Sistema Nervioso Central estaacuteligada al descubrimiento de los receptores del aacutecido gama
amino butiacuterico (GABA) que condujo a la caracterizacioacuten de
dichos receptores y a una incesante buacutesqueda de las sustan-
cias cerebrales endoacutegenas que se unen a este receptor Como
parte de esta buacutesqueda se investigoacute tambieacuten la presencia de
moleacuteculas afines a los receptores a GABA en alimentos de
origen animal y vegetal asiacute como en plantas utilizadas en la
etnomedicina de todo el mundo45
Por otro lado a partir de los antildeos 1960 los faacutermacos an-
sioliacuteticos maacutes utilizados en la praacutectica cliacutenica han sido los
de la familia de las benzodiacepinas (BDZ) utilizados tam-
bieacuten para el tratamiento de la epilepsia el insomnio ciertos
estados depresivos algunos estados afectivos etceacutetera Las
benzodiazepinas ejercen su accioacuten por su interaccioacuten con los
receptores GABAeacutergicos tipo A Estos receptores son proteiacute-
nas transmembranales con un ensamble hetero-oligomeacuterico
ya que estaacuten constituidas por varias subunidades que con-
forman un canal ioacutenico permeable al ion cloruro (Cl-) y cuyo
ligando es el aacutecido gama amino butiacuterico (GABA) Cuando el
GABA se une al receptor el canal ioacutenico se abre permitiendo
el flujo del ion cloruro el cual produce la hiperpolarizacioacuten
de la membrana de la neurona receptora y la inhibicioacuten de la
transmisioacuten de los impulsos nerviosos produciendo efectos
tranquilizantes sedantes o ansioliacuteticos
Estos efectos son atribuidos a la interaccioacuten selectivade las subunidades que conforman al receptor con distin-
tos ligandos que pueden hacer maacutes eficiente la transmisioacuten
GABAeacutergica En el SNC de los vertebrados se han identifi-
cado diferentes subunidades de los receptores GABAA como
1-6 β1-β3 (maacutes β4 en el cerebro del pollo) γ1-γ3 (maacutes γ4
en el cerebro del pollo) π ρ1-ρ34647
Ademaacutes de los receptores GABAA el GABA activa a
otros dos tipos de receptores el GABAB que es conocido
por estar acoplado a canales de Ca2+ o K+ los cuales activan
Cuadro 1 Efectos farmacoloacutegicos de algunos 1047298avonoides
Efectos Flavonoide Referencias
Antineoplaacutesico quercetinakaemferol 1047297setina 19-21
Cardiotoacutenicos 3-metil-quercetina 2223
Disminuyen la rutina quercetina naringenina 1924
fragilidad capilar
Antitromboacuteticas tangeretina hesperidina rutina 2325
Disminucioacuten liquiritigenina 26
del colesterol
Proteccioacuten y regene- silimarina apigenina 242728
racioacuten hepaacutetica
Antiulceacutericos Kaemferol quercetina 2930
Antimicrobianos quercetina baicalina
Antibacterial crisina rutina 3132
Antiviral crisoeriol 3334
Antifuacutengica cloro1047298avonina apigenina
Antiin1047298amatorios hesperidina luteolinaquercetina 3536
Analgeacutesico hesperidina 3738
Anticanceriacutegeno quercetina 203940
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sistemas de segundos mensajeros en la ceacutelula viacutea proteiacutenas
G y los receptores GABAc un subgrupo de los receptores
GABAA en el cual predomina la subunidad ρ y estaacuten direc-
tamente asociados con los canales de cloruro
El receptor GABA tiene un sitio de unioacuten a las BDZ
que estaacute localizado en la interfase de la subunidad y la
subunidad γ en los receptores GABAA
Las BDZ actuacutean au-
mentando la corriente de cloruro inducida por GABA La
presencia de las subunidades 1 y γ2 es un requisito indis-
pensable para que la unioacuten funcional de BDZ sea completa
y la modulacioacuten de la corriente de cloruro sea oacuteptima La
diversidad de ligandos GABABDZ la cual resulta de la
existencia de las subunidades ha sido implicada en las muacutel-
tiples propiedades farmacoloacutegicas producidas por ligandos
con escasa selectividad subtipo como el diazepam Maacutes auacuten
la heterogeneidad regional del complejo GABABDZ se ha
sugerido como otra razoacuten para la multiplicidad de propie-
dades farmacoloacutegicas de los ligandos a BDZ
En 1983 el grupo argentino de Medina Paladini y co-
laboradores realizaron investigaciones buscando los princi-pios activos de plantas con propiedades sedantes Realiza-
ron estudios de unioacuten a receptores a BDZ con la esperanza
de encontrar principios activos con estructuras similares a
las benzodiazepinas Como resultado de este estudio aisla-
ron y demostraron por primera vez que la flavona crisina
y la apigenina aisladas de la pasiflora (Passiflora coerulea)
de la manzanilla (matricaria rucutita) y el nuacutecleo flavona en
siacute mismo poseen propiedades ansioliacuteticas en modelos de
conducta en ratones En modelos in vitro estos metabolitos
secundarios mostraron alta y mediana afinidad por el sitio
de unioacuten a BDZ Estas flavonas presentaron ademaacutes escasa
actividad sedante y miorrelajante lo cual representoacute la pri-
mera ventaja de estos metabolitos sobre las BDZ y mostroacute
su potencial como faacutermacos para uso humano Siguiendo
la investigacioacuten de estos importantes hallazgos Paladini
y colaboradores hicieron modificaciones quiacutemicas de las
flavonas ansioliacuteticas naturales y obtuvieron derivados con
mejores propiedades de los cuales la 63rsquo-dinitroflavona
mostroacute una afinidad por los receptores cerebrales especiacutefi-
cos comparable a la de las BDZ pero con una actividad 10
veces superior Tambieacuten realizaron un estudio anaacutelogo al
descrito con las valerianas plantas de uso milenario en la
medicina tradicional por sus propiedades tranquilizantes e
inductoras del suentildeo Esta investigacioacuten permitioacute descubrir
en sus extractos la presencia del flavonoide 6-metilapigeni-
na que resultoacute ser un ligando para el receptor GABAA con
propiedades ansioliacuteticas pero no sedantes ni hipnoacuteticas y
de los rutinoacutesidos de flavanona hesperidina y linarina que
no tuvieron afinidad por el receptor GABAA ni presentaron
efectos ansioliacuteticos En cambio ambos rutinoacutesidos resulta-
ron potentes sedantes e hipnoacuteticos (figura 3)454849
La asombrosa variedad de interacciones que presen-
tan diversos flavonoides con el receptor tipo A del GABA
condujo a realizar estudios para determinar la interaccioacutenselectiva de una variedad de flavonoides naturales y deri-
vados sinteacuteticos con las diferentes isoformas del receptor
GABAA Tal es el caso de la 2rsquo-metoxy-6-metilflavona y la
trans-(2S3R)-3-acetoxi-4rsquo-metoxiflavanona Ambas flava-
nonas incrementaron las corrientes ioacutenicas del canal gra-
cias a su interaccioacuten con las subunidades 2β23 y 2β1γ2L
(expresados en ovocitos de Xenopus leavis) mismas subu-
nidades que producen los efectos ansioliacuteticos y sedantes
del diazepam el loreclezole y la etamida explicando asiacute
los efectos ansioliacuteticos a dosis bajas y sedantes a dosis altas
que posee la 2rsquo-metoxy-6-metilflavona en ratones mientras
que la trans-(2S3R)-3-acetoxi-4rsquo-metoxiflavanona solamen-
te presentoacute efectos ansioliacuteticos debido a su selectividad por
la subunidad 2 de los receptores GABAA
Figura 3
NaringeninaNobiletina
Hesperidina Apigenina
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Se ha descrito que la administracioacuten oral de la flavo-
na wogonina aislada de Scutellaria baicalensis una planta
utilizada en la medicina tradicional de China tiene efectos
ansioliacuteticos y previene las convulsiones inducidas por penti-
lentetrazol y electrochoques en ratones sin producir efectos
sedantes o miorrelajantes Ademaacutes se demostroacute su interac-
cioacuten con el receptor GABAA cuando sus efectos fueron blo-
queados mediante su coadministracioacuten con el antagonista
GABAeacutergico flumazenil
La amentoflavona es una flavona dimeacuterica cuya acti-
vidad ansioliacutetica ha sido extensamente explorada eacutesta fue
inicialmente identificada como un ligando de alta afinidad
al sitio de BDZs de los receptores GABAeacutergicos En estudios
subsecuentes se demostroacute que la amentoflavona posee una
actividad bifaacutesica actuando como antagonista a concentra-
ciones nanomolares y a concentraciones altas (micromolares)
como modulador alosteacuterico negativo de GABA en el sitio
1β
2γ
2L insensible al flumazenil Una extensa bateriacutea de en-
sayos in vivo realizados con radio ligandos han mostrado
que la amentoflavona inhibe significativamente la unioacuten
de serotonina dopamina -opioides mientras que no tiene
efecto sobre la unioacuten de GABA al sitio de unioacuten del receptor
GABAA50
Un ejemplo interesante de esto es que la 6-hidroxifla-
vanona presentoacute efectos ansioliacuteticos al ser evaluada en mo-
delos de conducta en ratones Esta flavanona no presentoacute
los efectos indeseables que producen las BDZs como la se-
dacioacuten el deterioro cognitivo la miorrelajacioacuten y la falta
de coordinacioacuten motriz En estudios recientes realizados
con receptores GABA expresados en ceacutelulas HEK 293T se
demostroacute que la 6-hidroxiflavonona es un modulador alos-
teacuterico parcial positivo selectivo al sitio de unioacuten a BDZs
sensible al flumazenil con afinidad significativa por las
subunidades 2 y 3
Otro ejemplo de interaccioacuten con el sistema GABAeacutergi-
co es la flavona hespidulina que posee efectos ansioliacuteticos
y anticonvulsivos en roedores En estudios realizados con
receptores recombinantes expresados en ovocitos de Xe-
nopus leavis la hespidulina mostroacute una actividad bifaacutesica
a concentraciones bajas (08-5microM) mostroacute un efecto mo-
dulador positivo en las subunidades receptores 1235
6β2γ2S por medio del incremento del flujo de corriente en
estas subunidades mientras que a concentraciones mayo-
res (gt30mM)mostroacute un efecto contrario sobre estas mismas
subunidades Ademaacutes la actividad de hespidulina fue par-
cialmente bloqueada por el flumazenil y fue inactiva sobre
los receptores 1β2 La accioacuten bifaacutesica y el hecho de que la
hespidulina mostroacute afinidad por los receptores GABAeacutergi-
cos que conteniacutean la subunidad 6 indicaron que eacutesta inte-
ractuacutea con maacutes de un sitio de unioacuten en estos receptores
Los ejemplos antes mencionados hacen evidente que las
acciones de los flavonoides sobre los receptores GABAeacutergi-cos son maacutes complejas que una simple accioacuten sobre el sitio
de acoplamiento de las BDZs de estos receptores
En el cuadro 2 se mencionan los efectos maacutes documen-
tados de los flavonoides sobre el SNC
MODELO FARMACOacuteFORODE LOS FLAVONOIDES (INTERACCIOacuteN
FLAVONOIDE-RECEPTOR GABA A)
Despueacutes de los hallazgos de Paladini et al en los antildeos 1980
quienes observaron una similitud estructural de afinidad
y de respuesta farmacoloacutegica entre las BDZs y los flavo-
noides se han publicado maacutes de 6000 artiacuteculos cientiacuteficos
de estudios in vitro in vivo y ex vivo para caracterizar los
efectos farmacoloacutegicos de los flavonoides naturales y los
sinteacuteticos asiacute como estudios teoacutericos computacionales ab
initio y semiempiacutericos para establecer un modelo de las in-
teracciones ligandondashreceptor (flavonoide- receptor GABAA)
con el fin de correlacionar las caracteriacutesticas estructurales y
fisicoquiacutemicas de estos compuestos con su afinidad por los
diferentes sitios del receptor y sus consecuentes respues-
tas conductuales y farmacoloacutegicas De estos estudios des-
tacan la creacioacuten de un modelo farmacoacuteforo que describe
los requerimientos miacutenimos necesarios que deben poseerlas flavonas para una unioacuten especiacutefica y eficiente con el si-
tio flavona (FS) (que es el mismo que para las BDZs) del
receptor GABA Como se representa en la figura 4 en este
modelo el grupo carbonilo de las flavonas interactuacutea soacutelo
con el sitio bifuncional H2A3 y el anillo B se coloca cerca
de la regioacuten lipofiacutelica L2 El anillo A en las flavonas se su-
perpone al anillo 5-fenil del diazepam no hay interacciones
entre las flavonas y el sitio de H1 y no hay posibilidad de
interacciones con A2 Tambieacuten en eacutesta se representan aacutereas
Cuadro 2 Efectos de algunos 1047298avonoides sobre el Sistema Ner-vioso Central
Flavonoide Ejemplo Referencia
Ansioliacuteticos 6-metilapigenina 51-53
wogonina luteolina 6-bromo1047298avanona
Antiepileacutepticos rutina gosipina 5455
o anticonvulsivos
Sedantes o inductores hesperidina spinosina 5657
del suentildeo
Antinociceptivos miricetrina 58
Mejoran la memoria rutina nobiletina 23 54
el aprendizaje y el funcio- quercetina linarinanamiento cognitivo
Antidepresivos quercetina apigenina 5960
Moduladores nobiletina hesperidina 61
de la funcioacuten neural
Anti-neuroin1047298amatorios wogonina luteolina 62-65
epicatequina 1047298avona
Neuroprotectores linarina rutina
66-68
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Flavonoides y SNC
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del receptor de caracteriacutesticas fisicoquiacutemicas particulares
que son localizadas en un arreglo espacial definido H1 y
A2 son donadores de enlaces de hidroacutegeno y sitios acepto-
res respectivamente mientras que H2A3 es un sitio bifun-
cional donador y aceptor de hidroacutegeno L1 L2 y L3 es un
pocket lipofiacutelico y S1 S2 y S3 son regiones de interacciones
esteacutericas negativas Los efectos de los sustituyentes en el
nuacutecleo flavona en las posiciones 6 yo 3acute muestran que la
unioacuten de alta afinidad es relevante y cuantitativa Este mo-
delo farmacoacuteforo ha servido como base para la siacutentesis y
disentildeo de una gran variedad de anaacutelogos de flavonoides
con el propoacutesito de disentildear nuevos faacutermacos con mejores y
maacutes selectivos efectos y sin los efectos colaterales que auacuten
presentan las BDZs69-74 Como resultado de estas intensas
investigaciones los flavonoides han sido postulados como
ldquouna nueva familia de ligandos con sitios de afinidad espe-
ciacuteficos en los receptores GABArdquo
Finalmente podriacuteamos preguntarnos iquestpor queacute existen
sitios de interaccioacuten especiacuteficos para los flavonoides en el
complejo receptor de neurotransmisioacuten de inhibicioacuten maacutes
importante en nuestro cerebro iquestEs esto una estrategia evo-
lutiva de la especie humana
Por otro lado en 2008 Machado et al describieron las
propiedades tipo antidepresivos de la rutina un rutinoacutesi-do de flavanona en modelos de conducta en ratones y me-
diante experimentos de co-administracioacuten con inhibidores
de serotonina y noradrenalina determinaron que los efectos
antidepresivos de la rutina fueron debidos a un incremento
de la disponibilidad tanto de serotonina como de noradre-
nalina en la zona sinaacuteptica75 Despueacutes de este estudio se han
publicados los efectos antidepresivos de una gran variedad
de flavonoides mostrando asiacute que tambieacuten interactuacutean con
otros sistemas de neurotransmisioacuten
LA INGESTA DESMEDIDADE FLAVONOIDES PUEDE REPRESENTAR
RIESGOS A LA SALUD
Se han tomado como referencia las poblaciones con bajo ries-
go como las mediterraacuteneas y los vegetarianos con un con-
sumo promedio de flavonoides como la quercetina de 68mg
y de 20 a 240mg respectivamente El uso de suplementos
particularmente las formulaciones antioxidantes y mezclas
herbales que son comuacutenmente recomendadas en teacuterminos
de gramos maacutes que de miligramos puede ser potencial-
mente toacutexico Por ejemplo en los suplementos comerciales
de quercetina la dosis recomendada estaacute en un intervalo de
entre 500 y 1000mg diarios lo cual es de 10 a 20 veces maacutes
que el consumo obtenido en una dieta vegetariana tiacutepica
En Meacutexico la venta de suplementos que contienen flavonoi-
des no estaacute regulada y en general en estos productos no se
especifica la cantidad ni el tipo de flavonoides que contie-
nen Un significativo nuacutemero de estudios proveen evidencia
de que algunos flavonoides presentan un papel dual en la
mutageacutenesis y en la carcinogeacutenesis es decir pueden actuar
como antimutageacutenicos o como promutaacutegenos como an-
tioxidantes y como pro-oxidantes lo cual depende en gran
medida de los niveles de consumo asiacute como de las condi-ciones fisioloacutegicas del cuerpo La exposicioacuten a niveles altos
de flavonoides ya sea por medio de la dieta o por consumo
de suplementos puede potencialmente saturar al sistema
propiciando una sobreproduccioacuten de especies ERO y pro-
duciendo posteriormente dantildeo al DNA y a sus procesos de
replicacioacuten Estos efectos pueden ser mayores durante el de-
sarrollo fetal donde el crecimiento celular es raacutepido lo cual
puede incrementar la sensibilidad a la exposicioacuten a diversos
flavonoides76-78
Figura 4 Flavonoide vs diazepam
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Estrada-Reyes et al
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A pesar de la inmensa cantidad de informacioacuten que se
ha generado sobre las diversas interacciones de los flavo-
noides y los seres humanos es realmente pobre el conoci-
miento acerca de la toxicidad producida por el exceso en su
consumo mientras que sus atributos beneacuteficos son sobre-
valorados
Sin embargo la presencia de eacutestos como parte de una
dieta equilibrada puede a mejorar la salud
CONCLUSIONES
Los flavonoides son componentes importantes de la dieta
del ser humano y han estado en contacto con eacuteste a lo largo
de la evolucioacuten Interactuacutean de manera directa yo indirec-
ta con los sistemas esenciales de neurotransmisioacuten cerebral
modulan la actividad de diversas enzimas en las cascadas
de sentildealizacioacuten de procesos tan importantes como el de la
memoria y el aprendizaje promoviendo un mejor funciona-
miento neuronal por lo que es importante entender coacutemoinfluyen en la funcioacuten cerebral
El conocer sus caracteriacutesticas estructurales necesarias
para sus efectos sobre los receptores GABAA es un desafiacuteo
clave para el desarrollo de agentes especiacuteficos `para los re-
ceptores subtipo GABAA con el fin de lograr la produccioacuten
de nuevos faacutermacos maacutes selectivos y con menos efectos co-
laterales uacutetiles en la terapeacuteutica de las disfunciones cerebra-
les y los trastornos mentales
Tambieacuten resulta atractivo realizar la siacutentesis de nuevos
flavonoides no soacutelo para producir agentes terapeacuteuticos sino
tambieacuten para el desarrollo de moleacuteculas que puedan ser
usadas para investigar el papel de los diferentes sitios demodulacioacuten en los receptores GABAA
Finalmente debemos reiterar que los flavonoides for-
man o deben formar parte de nuestra dieta diaria es un he-
cho que su consumo mejora la salud por lo que maacutes allaacute de
considerarlos soacutelo como faacutermacos para aliviar condiciones
patoloacutegicas podemos promover su consumo para prevenir
enfermedades
Si de verdad somos lo que bebemos y comemos los
flavonoides deben considerarse un alimento para el pensa-
miento aacutegil y la vida sana
REFERENCIAS 1 Tomaacutes-Barberaacuten FA Wollenweber E Flavonoid aglycones from the leaf
surfaces of some Labiatae species Plant Syst Evol 1990173(3-4)109-118 2 Harborne JB (editores) The flavonoids advances in research since
1986 Londres Chapman amp Hall 1994 3 Manuchair E Pharmacodynamic basis of herbal medicine USA CRC
Press 2001 4 Neacutemeth K Plumb GW Berrin JG Juge N et al Deglycosylation by
small intestinal epithelial cell beta-glucosidases is a critical step inthe absorption and metabolism of dietary flavonoid glycosides in hu-mans Eur J Nutr 20034229-42
5 Day AJ Canada FJ Diaz JC Kroon PA et al Dietary flavonoid and iso- flavone glycosides are hydrolyzed by the lactase site of lactase phlori-zin hydrolase FEBS Lett 2000468166-170
6 Berrin JG McLauchlan WR Needs P Williamson G et al Functionalexpression of human liver cytosolic beta-glucosidase in Pichia pasto-ris Insights into its role in the metabolism of dietary glucosides Eur JBiochem 2002269249-258
7 Hollman PC H Absorption bioavailability and metabolism of flavo-
noids Arch Physiol Biochem 20044274-83 8 Manach C Scalbert A Morand C Remesy C et al Polyphenols food
sources and bioavailability Am J Clin Nutr 200479727-747 9 Spencer JPE Chowrimootoo G Choudhury R Debnam ES et al The
small intestine can both absorb and glucuronidate luminal flavonoidsFEBS Lett 1999458224-230
10 Crespy V Morand C Besson C Manach C et al Comparison of theintestinal absorption of quercetin phloretin and their glucosides inrats J Nutr 20011312109-2114
11 De Boer AG Gaillard PJ Drug targeting to the brain Annu Rev Phar-macol Toxicol 200747323-355
12 Rang H Dale M Ritter J Moore P Pharmacology Sexta edicioacuten Edin-burgh UK ed Churchill Livingstone 2007
13 Wieland HA Luddens H Seeburg PH A single histidine in Gaba-Areceptors is essential for benzodiazepine agonist binding J Biol Chem
19922671426-1429 14 Bruton R Qume M [3H]-GABA binding to GABA-A and GABA-
B sites on rat brain crude synaptic membranes Methods Mol Biol199910627-35
15 Jaumlger AK Saaby L Flavonoids and the CNS Molecules 2011161471-1485 16 Aacutelvarez de Felipe AI Pulido Duarte MM Transportadores de tipo
ABC consecuencias de su interaccioacuten con flavonoides BLACPMA20087(6)296-311
17 Versantvoort CH Schuurhuis GJ Pinedo HM Bekman CA et alGenistein modulates the decreased drug accumulation in non-p-glycoprotein mediated multidrug resistant tumor cells- Br J Cancer199368939-946
18 Ferraro HK Namgoong SY Kim HP Biological actions of flavonoidsArc Pharmacol Res 19931618-27
19 Paul P Ritra J Ritva S Mackku H Dietary flavonoids and risk of lung
cancer and other malignant neoplasms Am J Epidemiol 1997146223-230 20 Felicia VS Najla GPC Madeleine M Keneeth KC Inhibition of Hu-
man Breast cancer cell proliferation and delay of mammary tumorige-nisis by flavonoids and citrus juices Nutr Cancer 199626167-181
21 Fritz B Tobias S Albrecht K Chaelotte B et al Selected novel flavonesinhibit the DNA binding or the DNA relegation step of eukaryotictopoisomerase-I J Biol Chem 19962712262-2270
22 Huesken BCP Dejong J Beekman B Onderwater RCA Flavonoids ascardio protective agents Cancer Chemother Pharmacol 19953755-62
23 Izzo AA Dicarlo G Mascolo N Capasso F et al Antiulcer effect of flavonoids Role of endogenous PAF Phytoterapy Res 19918179-181
24 Raj KJ Shalini K Flavonoids A review of biological activities IndianDrugs 199936668-678
25 Nishino C Enoki N Tawata S Mori A et al Tea flavonoids and micro-bial disease A review Agric Biol Chem 198751139-145
26 Arai Y Watanabe S Kimira M Dietary intake of flavonols flavonesand isoflavones by Japanesee women and the inverse correlation bet-ween quercetin liquiritigenin intake and plasma LDL cholesterolconcentration J Nutr 20001302243-2250
27 Ruikc Advances in pharmacological studies of silymarin Mem InstOswaldo Cruz 19918679-85
28 Pradhan SC Girish C Hepatoprotective herbal drug silymarin fromexperimental pharmacology to clinical medicine Indian J Med Res2006124(5)491-504
29 De Lira Mota KS Nunes Dias GE Ferreira Pinto ME Ferreira AcircL et alFlavonoids with gastroprotective activity Molecules 200914979-1012
30 Suzuki Y Ishihara M Segami T Ito M Anti-ulcer effects of antioxi-
7212019 Flavonoides y Snc
httpslidepdfcomreaderfullflavonoides-y-snc 910
Flavonoides y SNC
Vol 35 No 5 septiembre-octubre 2012 383
dants quercetin alpha-tocopherol nifedipine and tetracycline in rats Jpn J Pharmacol 199878(4)435-441
31 Pharm TK Vinh PT Nong HD Nguyen DK Flavonoids as antimicro-bial agents Tap chi Duouc Hoc 1993614-21
32 Nishino C Enoki N Tawata S Mori A et al Tea flavonoids and micro-bial disease A review Agric Biol Chem 198751139-145
33 Kujumgier A Tsvetkova J Serkedjieva Y Bankova V et al Antibacte-rial antifungal and antiviral activity of propolis of different geogra-
phic origin J Ethno Pharmacol 199964235-240 34 Sato M Fujiwara S Tsuchiya H Fujii T et al Role of flavonoids in
microbial diseases J Ethnopharmacol 199654171-178 35 Ghazal SA Abuzarqua M Mahansneh AM Effect of plant flavonoids on
immune and inflammatory cell function Phytother Res 19926265-271 36 Sanabria GA Ospina SA Ceronn JA Raman MJ Quercetin and related
bioflavonoids A review Rev Colomb Cienc Quim Farm 19911944-51 37 Galati EM Monforte MT Kirjavainen S Forestieri AM et al Biologi-
cal effects of hesperidin a citrus flavonoid (Note I) antiinflammatoryand analgesic activity Farmacol 199440(11)709ndash712
38 Loscalzo LM Wasowski C Paladini AC et al Marder Opioid receptorsare involved in the sedative and antinociceptive effects of hesperidinas well as in its potentiation with benzodiazepines Eur J Pharmacol2000580(3)306ndash313
39 K Raj Narayana M Sripal Reddy MR Chaluvadi DR Krishna Bio-
flavonoids classification pharmacological biochemical effects andtherapeutic potential Indian J Pharmacol 2001332-16
40 Paul P Ritra J Ritva S Mackku H et al Dietary flavonoids and riskof lung cancer and other malignant neoplasms Am J Epidemiol1997146223-230
41 Matsuzaki K Yamakuni T Hashimoto M Haque A et al Nobiletinrestoring β-amyloid-impaired CREB phosphorylation rescues me-mory deterioration in Alzheimerrsquos disease model rats Neurosci Lett2006400(3)230-234
42 Nagase H Omae N Omori A Nakagawasai O et al Nobiletin andits related flavonoids with CRE-dependent transcription-stimula-ting and neuritegenic activities Biochem Biophys Res Commun20054(337)1330-1336
43 Matsuzaki K Miyazaki K Sakai S Yawo H et al Nobiletin a citrus flavonoid with neurotrophic action augments protein kinasa A-me-
diated phosphorylation of the AMPA receptor subunit GluR1 andthe postsynaptic receptor response to glutamate in murine hippocam-pus Eur J Pharm 2008578194-200
44 Nakajima A Yamakuni T Haraguchi M Omae N et al Nobiletin acitrus flavonoid that improves memory impairment rescues bulbec-tomy-induced cholinergic neurodegeneration in mice J Pharmacol Sci2007105122-126
45 Wolfman C Viola H Marder M Wasowski C et al Anxioselective pro-perties of 63rsquo-dinitroflavone a high-affinity benzodiazepine receptorligand Eur J Pharm 199631823ndash30
46 Olsen WR Siergart W International Union of Pharmacology LXXSubtypes of γ-Aminobutyric acid
A receptors Classification pharma-
cology and function Update Pharmcol Rev 200860(3)243-260 47 Goutman JD Waxemberg MD Dontildeate-Oliver F Pomata PE et al Fla-
vonoid modulation of ionic currents mediated by GABAA and recep-
tors GABAC receptors Eur J Pharmacol 200346179-87 48 Marder M Viola H Wasowski C Fernandez S et al 6-Methylapigenin
and hesperidin new valeriana flavonoids with activity on the CNSPharmacol Biochem Behav 200375537ndash545
49 Martiacutenez MC Fernandez SP Loscalzo LL Wasowski C et al Hesperi-din a flavonoid glycoside with sedative effect decreases brain Perk12levels in mice Pharmacol Biochem Behav 200992291-296
50 Hanrahan RJ Chebib M Johnston ARG Flavonoid modulation ofGABA
A receptors Brit J Pharmacol 2011163234-245
51 Hui KM Huen MS Wang HY Zheng H et al Anxiolytic effect of wo-gonin a benzodiazepine receptor ligand isolated from Scutellaria bai-calensis Georgi Biochem Pharm 2002641415-1424
52 Coleta M Graca Campos M Cotrim MD de Lima TCM et al Assess-ment of luteolin (3rsquo 4rsquo5 7-tetrahydroxyflavone)neuropharmacologicalactivity Behav Brain Research 200818975ndash82
53 Ognibene E Bovicelli P Adriani W Saso L et al Behavioral effects of6-bromoflavanone and 5-methoxy-6 8-dibromoflavanone as anxiolyticcompounds Prog Neuropsychopharmacol Biol Psych 200832128ndash134
54 Nassiri-Asl M Shariati-Rad S Zamansoltani F Anticonvulsive effectsof intracerebroventricular administration of rutin in rats Prog Neu-
ropsychopharmacol Biol Psych 200832989ndash993 55 Rasilingam D Duraisamy S Subramanian R Anticonvulsant activity
of bioflavonoid gossypin J Bangladesh Pharmacol Soc 2009451-54 56 Martiacutenez MC Fernandez SP Loscalzo LM Wasowski C et al Hes-
peridin a flavonoid glycoside with sedative effect decreases brainpERK12 levels in mice Pharmacol Biochem Behav 200992291ndash296
57 Wang LE Cui XY Cui SY Cao JX et al Potentiating effect of spinosina C-glycoside flavonoid of Semen Ziziphi spinosae on pentobarbi-tal-induced sleep may be related to postsynaptic 5-HT1A receptorsPhytomedicine 201017404-409
58 Meotti FC Posser T Missau FC Pizzolatti MG et al Involvement ofp38MAPK on the antinociceptive action of myricitrin in mice Bio-chem Pharmacol 200774(6)924ndash931
59 Kawabata K Kawai Y Tera J Suppressive effect of quercetin on acutestress-induced hypothalamic-pituitary-adrenal axis response in Wis-
tar rats J Nutr Biochem 201021374ndash380 60 Li-Tao Y Jian-Mei L Yu-Cheng L Ying P et al Antidepressant-like
behavioral andneurochemical effects of the citrus-associated chemicalapigenin Life Sci 200882741ndash751
61 Nagase H Yamakuni T Matsuzaki K Maruyama Y Mechanismof neurotrophic action of nobiletin in PC12D cells Biochemistry20054413683ndash13691
62 Lee H Kim YO Kim H Kim SY Flavonoid wogonin from medicinalherb is neuroprotective by inhibiting inflammatory activation of mi-croglia FASEB J 2003171943ndash1944
63 Li R Huang YG Fang D Le WD (-)-Epigallocatechin gallate inhibitslipopolysaccharide-induced microglial activation and protects againstinflammation-mediated dopaminergic neuronal injury J Neurosc Res200478723ndash731
64 Sharma V Mishra M Ghosh S Tewari R et al Modulation of interleu-
kin-1β mediated inflammatory response in human astrocytes by flavo-noids Implications in neuroprotection Brain Res Bull 200773 55ndash63
65 Muthiah NS Viswanathan S Thirugnanasambantham P Reddy MK etal Antiinflammatory activity of flavone and its mono-methoxy derivati-ves A structure activity study Indian J Pharmacol Sci 199355180ndash183
66 Lou H Fan P Peacuterez RG Lou H Neuroprotective effects of linarinthrough activation of the PI3Akt pathway in amiloid-β- induced neu-ronal cell death Bior Med Chem 2011194021-4027
67 Schroeter H Boyd C Spencer JPE Williams RJ et al MAPK signalingin neurodegeneration influences of flavonoids and of nitric oxideNeurobiol Aging 200223861ndash880
68 Richetti SK Blank M Capiotti KM Piato AL et al Quercetin and rutinprevent scopolamine-induced memory impairment in zebrafish Be-hav Brain Res 201121710-15
69 Huang Q Xiaohui H Chourong Pharmacophorereceptor models for
GABAA BZ subtypes (a1 b3 g2 a5 g2 a6 b3 g2) Via a comprehensiveligand-maping approach J Med Chem 20004371-95
70 Kahberg P Refinement and evolution of a pharmacophore model for flavone derivates binding to the benzodiazepine site of the GABA
A
receptor J Med Chem 2002454188-4201 71 Paladini A Marder M Medina J 6-Bromo flavone A high affinity li -
gands for the chemical benzodiazepine receptor is a member of familyof active flavonoids Biochem Biophys Res Commun 1996223384-389
72 Paladini A Marder M Medina J Detection of benzodiazepine recep-tor ligands in small libraries of flavone derivates sinthetyzed by solu-tion phase combinatorial chemistry Biochem Biophys Res Commun1998249481-485
7212019 Flavonoides y Snc
httpslidepdfcomreaderfullflavonoides-y-snc 1010
Estrada-Reyes et al
Vol 35 No 5 septiembre-octubre 2012384
73 Paladini A Marder M Medina J Viola H et al Flavonoids and theCentral Nervous System from forgotten factors to potent anxiolyticcompounds J Pharm 199951519-526
74 Huang X Liu T Gu J Xiaomin L et al 3D QSAR Model of flavonoidsbinding at benzodiazepine site in GABA
A Receptors J Med Chem
2001441883-1891 75 Machado D Bettio L Cunha M Santos A et al Antidepressant-like
effect of rutin isolated from the ethanolic extract from Schinus molle
L in mice Evidence for the involvement of the serotonergic and nora-drenergic systems Eur J Pharmacol 2008587163-168
76 Williams RJ Spencer JPE Rice-Evans C Flavonoids Antioxidants orsignaling molecules Free Rad Biol Med 200436(7)838-849
77 Peacuterez-Trueba G Los flavonoides antioxidantes o prooxidantes RevCub Invest Biomed 200322(1)1-10
78 Spencer JPE Flavonoids and brain health multiple effects underpin-ned by common mechanism Genes Nutr 20094243-250
Artiacuteculo sin conflicto de intereses
7212019 Flavonoides y Snc
httpslidepdfcomreaderfullflavonoides-y-snc 210
Estrada-Reyes et al
Vol 35 No 5 septiembre-octubre 2012376
En las plantas algunos flavonoides confieren resisten-
cia contra la fotooxidacioacuten de la luz ultravioleta del sol in-
tervienen en el transporte de hormonas y algunos funcionan
como defensa ante los depredadores Desde el siglo pasado
es bien conocida la relacioacuten que existe entre la presencia de
flavonoides en las plantas y su resistencia a las infecciones
fuacutengicas y virales Otra de sus importantes funciones en
muchas plantas es la atraccioacuten de los insectos polinizadores
por medio del color o del olor que les confieren a eacutestas o a
sus flores asegurando asiacute su reproduccioacuten y conservacioacuten12
El hombre los consume cotidianamente en la dieta ya que
estaacuten presentes de forma abundante en los vegetales las fru-
tas rojas como las moras fresas zarzamoras (Vaccinium ssp)
frutas ciacutetricas (Citrus ssp) el chocolate (Theobroma cacao) las
nueces las bebidas derivadas de la uva (Vitis vinifera) como el
vino tinto los teacutes verde y negro (Camelia sinensis) asiacute como en
otros alimentos Tambieacuten estaacuten presentes en plantas medici-
nales aromaacuteticas pertenecientes a la familia Lamiaceae
METABOLISMO DE LOS FLAVONOIDES
Se calcula que la ingesta diaria de flavonoides contenidos en
la dieta es de uno a dos gramos por diacutea dependiendo prin-
cipalmente de los haacutebitos dieteacuteticos En Meacutexico no existe in-
formacioacuten acerca de las cantidades que se consumen3
La mayor parte de los flavonoides (a excepcioacuten de las
catequinas) estaacute presente en las plantas y alimentos en for-
ma de β-glicoacutesidos Aunque la maacutes frecuente de las unida-
des de glicosidacioacuten es la glucosa tambieacuten estaacuten presentes la
glucoramnosa la galactosa la arabinosa y la ramnosa Una
vez que son ingeridos y antes de entrar a la circulacioacuten ge-
neral estos glicoacutesidos pueden sufrir deglicosilacioacuten (hidroacute-
lisis) de la siguiente forma debido a que la unioacuten β de estos
azucares resiste la hidroacutelisis de las enzimas pancreaacuteticas
este proceso se lleva a cabo predominantemente en el lumen
intestinal por la accioacuten de dos enzimas 1 la lactasa phlori-
dzina hidrolasa (LPH) que se encuentra en la membrana de
los enterocitos (cuando los flavonoides son hidrolizados por
esta enzima atraviesan por difusioacuten pasiva la membrana
intestinal) y 2 la enzima β-glucocidasa citosoacutelica no especiacute-
fica (CBG) que es capaz de hidrolizar una amplia gama de
glicoacutesidos incluyendo glucoacutesidos galactoacutesidos xiloacutesidos
arabinoacutesidos y fructoacutesidos4-6 Esta enzima estaacute localizada in-
tracelularmente en los enterocitos por lo que se requiere deltransporte activo de los glicoacutesidos por medio del transporta-
dor de azuacutecar SGLT-1 dependiente de sodio4
Por otra parte los glicoacutesidos que no son sustratos para
la LPH o para el SGLT-1 son transportados hacia el colon
donde son hidrolizados por las bacterias ahiacute presentes7
Los flavonoides una vez hidrolizados (agliconas) se con-
jugan por metilacioacuten sulfatacioacuten o glucuronidacioacuten principal-
mente y debido a que tienen una capacidad de conjugacioacuten
alta su concentracioacuten en el plasma es por lo general baja8 Estu-
dios realizados con ratas mostraron la presencia de metaboli-
tos conjugados en la sangre portal lo cual apoya que la conju-
gacioacuten se inicia en los enterocitos antes que en el hiacutegado910
Aunque numerosos estudios han descrito los efectos de
diversos flavonoides en el SNC es escasa la informacioacuten de
coacutemo permean la barrera hematoencefaacutelica (BHE) Inves-
tigaciones recientes in vitro e in vivo indican que tanto los
flavonoides hidrolizados (agliconas) como sus productos
de conjugacioacuten son capaces de atravesar la BHE11 Algu-
nas investigaciones indican que flavonoides glicosidados
como el 3-β-rutinoacutesido de cianidina y el glucoacutesido de pe-
largonina asiacute como las flavanonas (agliconas) hesperetina
naringenina y sus productos de conjugacioacuten atraviesan la
BHE12-14 Por lo que al parecer la capacidad de los flavonoi-
des de permear la BHE no soacutelo depende de su lipofilicidad
sino tambieacuten de su capacidad de conjugacioacuten metabolitos
que son conjugados por metilacioacuten en el intestino delgado
y en el hiacutegado al ser maacutes lipofiacutelicos pueden permear la
BHE con mayor facilidad que sus agliconas de origen Por
la misma razoacuten se pensariacutea que los metabolitos maacutes pola-res por ejemplo los resultantes de conjugacioacuten por glucu-
ronidacioacuten o los glicosilados no podriacutean permear la BHE
existen investigaciones que sugieren que in vivo esta clase
de glicoacutesidos la atraviesan cuando se unen a transportado-
res especiacuteficos dependientes de ATP como la glicoproteiacutena
P (P-gp) expresada en la BHE La P-gp pertenece al grupo de
transportadores ABC ( ATP-binding-casette) y estaacuten encarga-
dos de transportar compuestos estructuralmente diferentes
asiacute como sus derivados conjugados ademaacutes de regular la
salida ( ldquoeffluxrdquo) de estos compuestos de una manera activa
y dependiente de ATP1415 Estudios recientes muestran que
algunos flavonoides no soacutelo son transportados por la P-gp
sino que interactuacutean con eacutesta moderando su actividad por
lo que los flavonoides han sido descritos como ldquomodificado-
res de la respuesta bioloacutegicardquo por su capacidad de modular
la reaccioacuten del cuerpo ante xenobioacuteticos91617
CLASIFICACIOacuteN DE LOS FLAVONOIDES
De forma coloquial se tiende a generalizar cuando se habla
de ldquolos flavonoidesrdquo y sus beneficios en la salud sin embargo
esta familia se caracteriza por su diversidad estructural de tal
manera que se han identificado maacutes de 6000 de estos meta-
bolitos secundarios cuyas propiedades bioloacutegicas dependenen gran medida de su estructura particular es decir del tipo
de sustituyentes grupos funcionales grado de oxidacioacuten
formas dimeacutericas polimoacutericas formas glicosidadas o libres
entre otras El teacutermino flavonoide es generalmente utilizado
para describir una amplia gama de productos naturales con
un sistema C6-C
3-C
6 (anillos A C y B) o maacutes especiacuteficamente
con una funcionalidad fenilbenzopirano benzo-γ-pirona o
cromano consistente en un anillo fenoacutelico y un anillo pirano
y son clasificados de acuerdo a sus sustitucioacuten (figura 1)
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Figura 1
Figura 2
Flavona
FlavanonaFlavano
Flavanol
Dihidro1047298avonol Flavan-3-ol
Flavan-4-olFlavan-34-dio
ron las propiedades antiinflamatorias de la hesperidina la
naringenina y la nobiletina presentes en la fraccioacuten soluble
en agua de casi todas las especies de Citrus a partir de en-
tonces son muchos los estudios in vivo e in vitro que descri-
ben las propiedades antiinflamatorias de los flavonoides y
sus mecanismos18
Ademaacutes de sus propiedades antiinflamatorias se ha
descrito una variedad de efectos producidos por estos meta-
bolitos En el cuadro 1 se describen los maacutes documentados
sin mencionar sus efectos sobre el SNC los cuales se abor-
daraacuten a continuacioacuten
EFECTOS DE LOS FLAVONOIDESSOBRE EL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL
Histoacutericamente las acciones bioloacutegicas de los flavonoides
se han atribuido a sus propiedades antioxidantes debidas
principalmente al potencial quelante que les confiere su
estructura quiacutemica de tal manera que la actividad antioxi-
dante puede deberse a sus capacidades reductoras per se o
Los flavonoides se dividen inicialmente en tres clases de-
pendiendo del sitio de unioacuten del anillo B con el benzopirano
(A) los flavonoides 1 (2-fenilbenzopiranos) isoflavonoides
2 (3-benzopiranos) y los neoflavonoides 3 (4-benzopiranos)
Los flavonoides 1 (2-fenilpiranos) a su vez dependiendo
del grado de oxidacioacuten y saturacioacuten presente en el hetero-
ciclo se dividen en los siguientes grupos Los isoflavonoides
(3-benzopiranos 2) son una clase distintiva de flavonoides
estos compuestos poseen un esqueleto 3-fenilcromano que
es derivado biogeneacuteticamente de una migracioacuten 12-aril del
precursor 2-fenilcromano A pesar de su limitada distribu-
cioacuten en el reino vegetal los isoflavonoides son notablemente
diversos en cuanto a sus variaciones estructurales no soacutelo
en el nuacutemero y complejidad de los sustituyentes sobre el sis-
tema baacutesico tambieacuten en los diferentes niveles de oxidacioacuten
y en la presencia de un heterociclo adicional (figura 2) Es asiacute
que los isoflavonoides se dividen en los siguientes grupos
a) Los neoflavonoides (4-benzopiranos 3) que estaacuten
estructural y biogeneacuteticamente relacionados con los flavo-
noides y b) los isoflavonoides conformados por las 4-aril-
coumarinas (4-aril-2H -1-benzopiran-2-onas) las 34-dihi-
dro-4-arilcoumarinas y el neoflavano
EFECTOS FARMACOLOacuteGICOSDE LOS FLAVONOIDES
Esta variedad estructural estaacute relacionada con las diversas
actividades bioloacutegicas que poseen los flavonoides de entre
las cuales destaca tal vez por ser una de las maacutes estudiadas
sus propiedades antiinflamatorias Desde 1948 se describie-
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Estrada-Reyes et al
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por influenciar el estado de oxidacioacutenreduccioacuten (redox) in-
tracelular Este potencial antioxidante ha sido asociado con
la reduccioacuten del riesgo de ciertas enfermedades croacutenicas la
prevencioacuten de algunas enfermedades cardiovasculares y de
algunas clases de caacutencer Sin embargo tambieacuten se ha espe-
culado que su claacutesica actividad antioxidante donadora de
hidroacutegenos no puede explicar la bioactividad de los flavo-
noides en los sistemas vivos
El estado de redox de la ceacutelula es el equilibrio entre los
niveles fijos de especies reactivas de oxigeno (ERO) y espe-
cies reactivas de nitroacutegeno (ERN) con los sistemas celulares
antioxidantes Un indicador clave en este balance es la rela-
cioacuten entre el sistema enzimaacutetico glutatioacuten reducido (GSH) y
el glutatioacuten oxidado (GSSG) o mejor dicho el potencial redox
de GSH La reserva celular de GSHGSSG es un sistema di-
naacutemico que lleva a cabo reacciones de oxidacioacuten y reduccioacuten
con ERO y ERN en sistemas antioxidantes y grupos tioles
de algunas proteiacutenas Al parecer las ceacutelulas se hacen maacutes
oxidadas durante la progresioacuten del ciclo de vida a partir
del estado de proliferacioacuten (-230 a 260mV) hacia el ciclo de
arresto y diferenciacioacuten (-200mV) hasta la apoptosis de la
ceacutelula (-150mV) Considerando en conjunto estos datos el
estreacutes oxidativonitrosativo es el cambio del estado de redox
de una ceacutelula hacia la oxidacioacuten que causa dantildeo a las funcio-nes celulares y a las biomoleacuteculas esenciales
Es en este contexto en el que los efectos antioxidantes de
algunos flavonoides pueden ser importantes para ayudar a
recuperar la homeostasis de oacutexido-reduccioacuten en las patolo-
giacuteas degenerativas y los trastornos asociados al envejecimien-
to como la enfermedad de Alzheimer la demencia senil y
las fallas en los procesos cognitivos como la memoria y el
aprendizaje que se caracterizan por presentar un alto estreacutes
oxidativo celular De estas investigaciones destacan las rea-
lizadas por Matsuzaki et al (2006)41 quienes han descrito la
participacioacuten de la nobiletina en los mecanismos relacionados
con la memoria y el aprendizaje En este estudio demostraron
que la nobiletina posee un mecanismo uacutenico de accioacuten neu-
rotroacutefica es decir favorece el desarrollo crecimiento y funcio-
namiento neuronal revirtioacute la peacuterdida de memoria inducida
por la proteiacutena β-amiloide y mejoroacute la memoria olfativa de
ratas bulbectomizadas Esto se logroacute gracias a que interactuacutea
selectivamente con dos proteiacutenas cinasas la proteiacutena cinasa
activada por mitoacutegeno (MAPK) (la cual estaacute asociada al cre-
cimiento celular) y por la proteiacutena fijadora del elemento de
reconocimiento del AMPc (CREB) (una proteiacutena de transcrip-
cioacuten geacutenica) cuya activacioacuten favorece el crecimiento de nue-
vas conexiones sinaacutepticas proporcionando un estado estable
de la memoria a largo plazo42 En 2007 este mismo equipo de
investigacioacuten mostroacute que la nobiletina interactuacutea con el siste-
ma glutamateacutergico en particular con los receptores AMPA
para ejercer sus efectos sobre la memoria4344
Curiosamente la historia del descubrimiento de los efec-
tos de los flavonoides sobre el Sistema Nervioso Central estaacuteligada al descubrimiento de los receptores del aacutecido gama
amino butiacuterico (GABA) que condujo a la caracterizacioacuten de
dichos receptores y a una incesante buacutesqueda de las sustan-
cias cerebrales endoacutegenas que se unen a este receptor Como
parte de esta buacutesqueda se investigoacute tambieacuten la presencia de
moleacuteculas afines a los receptores a GABA en alimentos de
origen animal y vegetal asiacute como en plantas utilizadas en la
etnomedicina de todo el mundo45
Por otro lado a partir de los antildeos 1960 los faacutermacos an-
sioliacuteticos maacutes utilizados en la praacutectica cliacutenica han sido los
de la familia de las benzodiacepinas (BDZ) utilizados tam-
bieacuten para el tratamiento de la epilepsia el insomnio ciertos
estados depresivos algunos estados afectivos etceacutetera Las
benzodiazepinas ejercen su accioacuten por su interaccioacuten con los
receptores GABAeacutergicos tipo A Estos receptores son proteiacute-
nas transmembranales con un ensamble hetero-oligomeacuterico
ya que estaacuten constituidas por varias subunidades que con-
forman un canal ioacutenico permeable al ion cloruro (Cl-) y cuyo
ligando es el aacutecido gama amino butiacuterico (GABA) Cuando el
GABA se une al receptor el canal ioacutenico se abre permitiendo
el flujo del ion cloruro el cual produce la hiperpolarizacioacuten
de la membrana de la neurona receptora y la inhibicioacuten de la
transmisioacuten de los impulsos nerviosos produciendo efectos
tranquilizantes sedantes o ansioliacuteticos
Estos efectos son atribuidos a la interaccioacuten selectivade las subunidades que conforman al receptor con distin-
tos ligandos que pueden hacer maacutes eficiente la transmisioacuten
GABAeacutergica En el SNC de los vertebrados se han identifi-
cado diferentes subunidades de los receptores GABAA como
1-6 β1-β3 (maacutes β4 en el cerebro del pollo) γ1-γ3 (maacutes γ4
en el cerebro del pollo) π ρ1-ρ34647
Ademaacutes de los receptores GABAA el GABA activa a
otros dos tipos de receptores el GABAB que es conocido
por estar acoplado a canales de Ca2+ o K+ los cuales activan
Cuadro 1 Efectos farmacoloacutegicos de algunos 1047298avonoides
Efectos Flavonoide Referencias
Antineoplaacutesico quercetinakaemferol 1047297setina 19-21
Cardiotoacutenicos 3-metil-quercetina 2223
Disminuyen la rutina quercetina naringenina 1924
fragilidad capilar
Antitromboacuteticas tangeretina hesperidina rutina 2325
Disminucioacuten liquiritigenina 26
del colesterol
Proteccioacuten y regene- silimarina apigenina 242728
racioacuten hepaacutetica
Antiulceacutericos Kaemferol quercetina 2930
Antimicrobianos quercetina baicalina
Antibacterial crisina rutina 3132
Antiviral crisoeriol 3334
Antifuacutengica cloro1047298avonina apigenina
Antiin1047298amatorios hesperidina luteolinaquercetina 3536
Analgeacutesico hesperidina 3738
Anticanceriacutegeno quercetina 203940
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sistemas de segundos mensajeros en la ceacutelula viacutea proteiacutenas
G y los receptores GABAc un subgrupo de los receptores
GABAA en el cual predomina la subunidad ρ y estaacuten direc-
tamente asociados con los canales de cloruro
El receptor GABA tiene un sitio de unioacuten a las BDZ
que estaacute localizado en la interfase de la subunidad y la
subunidad γ en los receptores GABAA
Las BDZ actuacutean au-
mentando la corriente de cloruro inducida por GABA La
presencia de las subunidades 1 y γ2 es un requisito indis-
pensable para que la unioacuten funcional de BDZ sea completa
y la modulacioacuten de la corriente de cloruro sea oacuteptima La
diversidad de ligandos GABABDZ la cual resulta de la
existencia de las subunidades ha sido implicada en las muacutel-
tiples propiedades farmacoloacutegicas producidas por ligandos
con escasa selectividad subtipo como el diazepam Maacutes auacuten
la heterogeneidad regional del complejo GABABDZ se ha
sugerido como otra razoacuten para la multiplicidad de propie-
dades farmacoloacutegicas de los ligandos a BDZ
En 1983 el grupo argentino de Medina Paladini y co-
laboradores realizaron investigaciones buscando los princi-pios activos de plantas con propiedades sedantes Realiza-
ron estudios de unioacuten a receptores a BDZ con la esperanza
de encontrar principios activos con estructuras similares a
las benzodiazepinas Como resultado de este estudio aisla-
ron y demostraron por primera vez que la flavona crisina
y la apigenina aisladas de la pasiflora (Passiflora coerulea)
de la manzanilla (matricaria rucutita) y el nuacutecleo flavona en
siacute mismo poseen propiedades ansioliacuteticas en modelos de
conducta en ratones En modelos in vitro estos metabolitos
secundarios mostraron alta y mediana afinidad por el sitio
de unioacuten a BDZ Estas flavonas presentaron ademaacutes escasa
actividad sedante y miorrelajante lo cual representoacute la pri-
mera ventaja de estos metabolitos sobre las BDZ y mostroacute
su potencial como faacutermacos para uso humano Siguiendo
la investigacioacuten de estos importantes hallazgos Paladini
y colaboradores hicieron modificaciones quiacutemicas de las
flavonas ansioliacuteticas naturales y obtuvieron derivados con
mejores propiedades de los cuales la 63rsquo-dinitroflavona
mostroacute una afinidad por los receptores cerebrales especiacutefi-
cos comparable a la de las BDZ pero con una actividad 10
veces superior Tambieacuten realizaron un estudio anaacutelogo al
descrito con las valerianas plantas de uso milenario en la
medicina tradicional por sus propiedades tranquilizantes e
inductoras del suentildeo Esta investigacioacuten permitioacute descubrir
en sus extractos la presencia del flavonoide 6-metilapigeni-
na que resultoacute ser un ligando para el receptor GABAA con
propiedades ansioliacuteticas pero no sedantes ni hipnoacuteticas y
de los rutinoacutesidos de flavanona hesperidina y linarina que
no tuvieron afinidad por el receptor GABAA ni presentaron
efectos ansioliacuteticos En cambio ambos rutinoacutesidos resulta-
ron potentes sedantes e hipnoacuteticos (figura 3)454849
La asombrosa variedad de interacciones que presen-
tan diversos flavonoides con el receptor tipo A del GABA
condujo a realizar estudios para determinar la interaccioacutenselectiva de una variedad de flavonoides naturales y deri-
vados sinteacuteticos con las diferentes isoformas del receptor
GABAA Tal es el caso de la 2rsquo-metoxy-6-metilflavona y la
trans-(2S3R)-3-acetoxi-4rsquo-metoxiflavanona Ambas flava-
nonas incrementaron las corrientes ioacutenicas del canal gra-
cias a su interaccioacuten con las subunidades 2β23 y 2β1γ2L
(expresados en ovocitos de Xenopus leavis) mismas subu-
nidades que producen los efectos ansioliacuteticos y sedantes
del diazepam el loreclezole y la etamida explicando asiacute
los efectos ansioliacuteticos a dosis bajas y sedantes a dosis altas
que posee la 2rsquo-metoxy-6-metilflavona en ratones mientras
que la trans-(2S3R)-3-acetoxi-4rsquo-metoxiflavanona solamen-
te presentoacute efectos ansioliacuteticos debido a su selectividad por
la subunidad 2 de los receptores GABAA
Figura 3
NaringeninaNobiletina
Hesperidina Apigenina
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Se ha descrito que la administracioacuten oral de la flavo-
na wogonina aislada de Scutellaria baicalensis una planta
utilizada en la medicina tradicional de China tiene efectos
ansioliacuteticos y previene las convulsiones inducidas por penti-
lentetrazol y electrochoques en ratones sin producir efectos
sedantes o miorrelajantes Ademaacutes se demostroacute su interac-
cioacuten con el receptor GABAA cuando sus efectos fueron blo-
queados mediante su coadministracioacuten con el antagonista
GABAeacutergico flumazenil
La amentoflavona es una flavona dimeacuterica cuya acti-
vidad ansioliacutetica ha sido extensamente explorada eacutesta fue
inicialmente identificada como un ligando de alta afinidad
al sitio de BDZs de los receptores GABAeacutergicos En estudios
subsecuentes se demostroacute que la amentoflavona posee una
actividad bifaacutesica actuando como antagonista a concentra-
ciones nanomolares y a concentraciones altas (micromolares)
como modulador alosteacuterico negativo de GABA en el sitio
1β
2γ
2L insensible al flumazenil Una extensa bateriacutea de en-
sayos in vivo realizados con radio ligandos han mostrado
que la amentoflavona inhibe significativamente la unioacuten
de serotonina dopamina -opioides mientras que no tiene
efecto sobre la unioacuten de GABA al sitio de unioacuten del receptor
GABAA50
Un ejemplo interesante de esto es que la 6-hidroxifla-
vanona presentoacute efectos ansioliacuteticos al ser evaluada en mo-
delos de conducta en ratones Esta flavanona no presentoacute
los efectos indeseables que producen las BDZs como la se-
dacioacuten el deterioro cognitivo la miorrelajacioacuten y la falta
de coordinacioacuten motriz En estudios recientes realizados
con receptores GABA expresados en ceacutelulas HEK 293T se
demostroacute que la 6-hidroxiflavonona es un modulador alos-
teacuterico parcial positivo selectivo al sitio de unioacuten a BDZs
sensible al flumazenil con afinidad significativa por las
subunidades 2 y 3
Otro ejemplo de interaccioacuten con el sistema GABAeacutergi-
co es la flavona hespidulina que posee efectos ansioliacuteticos
y anticonvulsivos en roedores En estudios realizados con
receptores recombinantes expresados en ovocitos de Xe-
nopus leavis la hespidulina mostroacute una actividad bifaacutesica
a concentraciones bajas (08-5microM) mostroacute un efecto mo-
dulador positivo en las subunidades receptores 1235
6β2γ2S por medio del incremento del flujo de corriente en
estas subunidades mientras que a concentraciones mayo-
res (gt30mM)mostroacute un efecto contrario sobre estas mismas
subunidades Ademaacutes la actividad de hespidulina fue par-
cialmente bloqueada por el flumazenil y fue inactiva sobre
los receptores 1β2 La accioacuten bifaacutesica y el hecho de que la
hespidulina mostroacute afinidad por los receptores GABAeacutergi-
cos que conteniacutean la subunidad 6 indicaron que eacutesta inte-
ractuacutea con maacutes de un sitio de unioacuten en estos receptores
Los ejemplos antes mencionados hacen evidente que las
acciones de los flavonoides sobre los receptores GABAeacutergi-cos son maacutes complejas que una simple accioacuten sobre el sitio
de acoplamiento de las BDZs de estos receptores
En el cuadro 2 se mencionan los efectos maacutes documen-
tados de los flavonoides sobre el SNC
MODELO FARMACOacuteFORODE LOS FLAVONOIDES (INTERACCIOacuteN
FLAVONOIDE-RECEPTOR GABA A)
Despueacutes de los hallazgos de Paladini et al en los antildeos 1980
quienes observaron una similitud estructural de afinidad
y de respuesta farmacoloacutegica entre las BDZs y los flavo-
noides se han publicado maacutes de 6000 artiacuteculos cientiacuteficos
de estudios in vitro in vivo y ex vivo para caracterizar los
efectos farmacoloacutegicos de los flavonoides naturales y los
sinteacuteticos asiacute como estudios teoacutericos computacionales ab
initio y semiempiacutericos para establecer un modelo de las in-
teracciones ligandondashreceptor (flavonoide- receptor GABAA)
con el fin de correlacionar las caracteriacutesticas estructurales y
fisicoquiacutemicas de estos compuestos con su afinidad por los
diferentes sitios del receptor y sus consecuentes respues-
tas conductuales y farmacoloacutegicas De estos estudios des-
tacan la creacioacuten de un modelo farmacoacuteforo que describe
los requerimientos miacutenimos necesarios que deben poseerlas flavonas para una unioacuten especiacutefica y eficiente con el si-
tio flavona (FS) (que es el mismo que para las BDZs) del
receptor GABA Como se representa en la figura 4 en este
modelo el grupo carbonilo de las flavonas interactuacutea soacutelo
con el sitio bifuncional H2A3 y el anillo B se coloca cerca
de la regioacuten lipofiacutelica L2 El anillo A en las flavonas se su-
perpone al anillo 5-fenil del diazepam no hay interacciones
entre las flavonas y el sitio de H1 y no hay posibilidad de
interacciones con A2 Tambieacuten en eacutesta se representan aacutereas
Cuadro 2 Efectos de algunos 1047298avonoides sobre el Sistema Ner-vioso Central
Flavonoide Ejemplo Referencia
Ansioliacuteticos 6-metilapigenina 51-53
wogonina luteolina 6-bromo1047298avanona
Antiepileacutepticos rutina gosipina 5455
o anticonvulsivos
Sedantes o inductores hesperidina spinosina 5657
del suentildeo
Antinociceptivos miricetrina 58
Mejoran la memoria rutina nobiletina 23 54
el aprendizaje y el funcio- quercetina linarinanamiento cognitivo
Antidepresivos quercetina apigenina 5960
Moduladores nobiletina hesperidina 61
de la funcioacuten neural
Anti-neuroin1047298amatorios wogonina luteolina 62-65
epicatequina 1047298avona
Neuroprotectores linarina rutina
66-68
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del receptor de caracteriacutesticas fisicoquiacutemicas particulares
que son localizadas en un arreglo espacial definido H1 y
A2 son donadores de enlaces de hidroacutegeno y sitios acepto-
res respectivamente mientras que H2A3 es un sitio bifun-
cional donador y aceptor de hidroacutegeno L1 L2 y L3 es un
pocket lipofiacutelico y S1 S2 y S3 son regiones de interacciones
esteacutericas negativas Los efectos de los sustituyentes en el
nuacutecleo flavona en las posiciones 6 yo 3acute muestran que la
unioacuten de alta afinidad es relevante y cuantitativa Este mo-
delo farmacoacuteforo ha servido como base para la siacutentesis y
disentildeo de una gran variedad de anaacutelogos de flavonoides
con el propoacutesito de disentildear nuevos faacutermacos con mejores y
maacutes selectivos efectos y sin los efectos colaterales que auacuten
presentan las BDZs69-74 Como resultado de estas intensas
investigaciones los flavonoides han sido postulados como
ldquouna nueva familia de ligandos con sitios de afinidad espe-
ciacuteficos en los receptores GABArdquo
Finalmente podriacuteamos preguntarnos iquestpor queacute existen
sitios de interaccioacuten especiacuteficos para los flavonoides en el
complejo receptor de neurotransmisioacuten de inhibicioacuten maacutes
importante en nuestro cerebro iquestEs esto una estrategia evo-
lutiva de la especie humana
Por otro lado en 2008 Machado et al describieron las
propiedades tipo antidepresivos de la rutina un rutinoacutesi-do de flavanona en modelos de conducta en ratones y me-
diante experimentos de co-administracioacuten con inhibidores
de serotonina y noradrenalina determinaron que los efectos
antidepresivos de la rutina fueron debidos a un incremento
de la disponibilidad tanto de serotonina como de noradre-
nalina en la zona sinaacuteptica75 Despueacutes de este estudio se han
publicados los efectos antidepresivos de una gran variedad
de flavonoides mostrando asiacute que tambieacuten interactuacutean con
otros sistemas de neurotransmisioacuten
LA INGESTA DESMEDIDADE FLAVONOIDES PUEDE REPRESENTAR
RIESGOS A LA SALUD
Se han tomado como referencia las poblaciones con bajo ries-
go como las mediterraacuteneas y los vegetarianos con un con-
sumo promedio de flavonoides como la quercetina de 68mg
y de 20 a 240mg respectivamente El uso de suplementos
particularmente las formulaciones antioxidantes y mezclas
herbales que son comuacutenmente recomendadas en teacuterminos
de gramos maacutes que de miligramos puede ser potencial-
mente toacutexico Por ejemplo en los suplementos comerciales
de quercetina la dosis recomendada estaacute en un intervalo de
entre 500 y 1000mg diarios lo cual es de 10 a 20 veces maacutes
que el consumo obtenido en una dieta vegetariana tiacutepica
En Meacutexico la venta de suplementos que contienen flavonoi-
des no estaacute regulada y en general en estos productos no se
especifica la cantidad ni el tipo de flavonoides que contie-
nen Un significativo nuacutemero de estudios proveen evidencia
de que algunos flavonoides presentan un papel dual en la
mutageacutenesis y en la carcinogeacutenesis es decir pueden actuar
como antimutageacutenicos o como promutaacutegenos como an-
tioxidantes y como pro-oxidantes lo cual depende en gran
medida de los niveles de consumo asiacute como de las condi-ciones fisioloacutegicas del cuerpo La exposicioacuten a niveles altos
de flavonoides ya sea por medio de la dieta o por consumo
de suplementos puede potencialmente saturar al sistema
propiciando una sobreproduccioacuten de especies ERO y pro-
duciendo posteriormente dantildeo al DNA y a sus procesos de
replicacioacuten Estos efectos pueden ser mayores durante el de-
sarrollo fetal donde el crecimiento celular es raacutepido lo cual
puede incrementar la sensibilidad a la exposicioacuten a diversos
flavonoides76-78
Figura 4 Flavonoide vs diazepam
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A pesar de la inmensa cantidad de informacioacuten que se
ha generado sobre las diversas interacciones de los flavo-
noides y los seres humanos es realmente pobre el conoci-
miento acerca de la toxicidad producida por el exceso en su
consumo mientras que sus atributos beneacuteficos son sobre-
valorados
Sin embargo la presencia de eacutestos como parte de una
dieta equilibrada puede a mejorar la salud
CONCLUSIONES
Los flavonoides son componentes importantes de la dieta
del ser humano y han estado en contacto con eacuteste a lo largo
de la evolucioacuten Interactuacutean de manera directa yo indirec-
ta con los sistemas esenciales de neurotransmisioacuten cerebral
modulan la actividad de diversas enzimas en las cascadas
de sentildealizacioacuten de procesos tan importantes como el de la
memoria y el aprendizaje promoviendo un mejor funciona-
miento neuronal por lo que es importante entender coacutemoinfluyen en la funcioacuten cerebral
El conocer sus caracteriacutesticas estructurales necesarias
para sus efectos sobre los receptores GABAA es un desafiacuteo
clave para el desarrollo de agentes especiacuteficos `para los re-
ceptores subtipo GABAA con el fin de lograr la produccioacuten
de nuevos faacutermacos maacutes selectivos y con menos efectos co-
laterales uacutetiles en la terapeacuteutica de las disfunciones cerebra-
les y los trastornos mentales
Tambieacuten resulta atractivo realizar la siacutentesis de nuevos
flavonoides no soacutelo para producir agentes terapeacuteuticos sino
tambieacuten para el desarrollo de moleacuteculas que puedan ser
usadas para investigar el papel de los diferentes sitios demodulacioacuten en los receptores GABAA
Finalmente debemos reiterar que los flavonoides for-
man o deben formar parte de nuestra dieta diaria es un he-
cho que su consumo mejora la salud por lo que maacutes allaacute de
considerarlos soacutelo como faacutermacos para aliviar condiciones
patoloacutegicas podemos promover su consumo para prevenir
enfermedades
Si de verdad somos lo que bebemos y comemos los
flavonoides deben considerarse un alimento para el pensa-
miento aacutegil y la vida sana
REFERENCIAS 1 Tomaacutes-Barberaacuten FA Wollenweber E Flavonoid aglycones from the leaf
surfaces of some Labiatae species Plant Syst Evol 1990173(3-4)109-118 2 Harborne JB (editores) The flavonoids advances in research since
1986 Londres Chapman amp Hall 1994 3 Manuchair E Pharmacodynamic basis of herbal medicine USA CRC
Press 2001 4 Neacutemeth K Plumb GW Berrin JG Juge N et al Deglycosylation by
small intestinal epithelial cell beta-glucosidases is a critical step inthe absorption and metabolism of dietary flavonoid glycosides in hu-mans Eur J Nutr 20034229-42
5 Day AJ Canada FJ Diaz JC Kroon PA et al Dietary flavonoid and iso- flavone glycosides are hydrolyzed by the lactase site of lactase phlori-zin hydrolase FEBS Lett 2000468166-170
6 Berrin JG McLauchlan WR Needs P Williamson G et al Functionalexpression of human liver cytosolic beta-glucosidase in Pichia pasto-ris Insights into its role in the metabolism of dietary glucosides Eur JBiochem 2002269249-258
7 Hollman PC H Absorption bioavailability and metabolism of flavo-
noids Arch Physiol Biochem 20044274-83 8 Manach C Scalbert A Morand C Remesy C et al Polyphenols food
sources and bioavailability Am J Clin Nutr 200479727-747 9 Spencer JPE Chowrimootoo G Choudhury R Debnam ES et al The
small intestine can both absorb and glucuronidate luminal flavonoidsFEBS Lett 1999458224-230
10 Crespy V Morand C Besson C Manach C et al Comparison of theintestinal absorption of quercetin phloretin and their glucosides inrats J Nutr 20011312109-2114
11 De Boer AG Gaillard PJ Drug targeting to the brain Annu Rev Phar-macol Toxicol 200747323-355
12 Rang H Dale M Ritter J Moore P Pharmacology Sexta edicioacuten Edin-burgh UK ed Churchill Livingstone 2007
13 Wieland HA Luddens H Seeburg PH A single histidine in Gaba-Areceptors is essential for benzodiazepine agonist binding J Biol Chem
19922671426-1429 14 Bruton R Qume M [3H]-GABA binding to GABA-A and GABA-
B sites on rat brain crude synaptic membranes Methods Mol Biol199910627-35
15 Jaumlger AK Saaby L Flavonoids and the CNS Molecules 2011161471-1485 16 Aacutelvarez de Felipe AI Pulido Duarte MM Transportadores de tipo
ABC consecuencias de su interaccioacuten con flavonoides BLACPMA20087(6)296-311
17 Versantvoort CH Schuurhuis GJ Pinedo HM Bekman CA et alGenistein modulates the decreased drug accumulation in non-p-glycoprotein mediated multidrug resistant tumor cells- Br J Cancer199368939-946
18 Ferraro HK Namgoong SY Kim HP Biological actions of flavonoidsArc Pharmacol Res 19931618-27
19 Paul P Ritra J Ritva S Mackku H Dietary flavonoids and risk of lung
cancer and other malignant neoplasms Am J Epidemiol 1997146223-230 20 Felicia VS Najla GPC Madeleine M Keneeth KC Inhibition of Hu-
man Breast cancer cell proliferation and delay of mammary tumorige-nisis by flavonoids and citrus juices Nutr Cancer 199626167-181
21 Fritz B Tobias S Albrecht K Chaelotte B et al Selected novel flavonesinhibit the DNA binding or the DNA relegation step of eukaryotictopoisomerase-I J Biol Chem 19962712262-2270
22 Huesken BCP Dejong J Beekman B Onderwater RCA Flavonoids ascardio protective agents Cancer Chemother Pharmacol 19953755-62
23 Izzo AA Dicarlo G Mascolo N Capasso F et al Antiulcer effect of flavonoids Role of endogenous PAF Phytoterapy Res 19918179-181
24 Raj KJ Shalini K Flavonoids A review of biological activities IndianDrugs 199936668-678
25 Nishino C Enoki N Tawata S Mori A et al Tea flavonoids and micro-bial disease A review Agric Biol Chem 198751139-145
26 Arai Y Watanabe S Kimira M Dietary intake of flavonols flavonesand isoflavones by Japanesee women and the inverse correlation bet-ween quercetin liquiritigenin intake and plasma LDL cholesterolconcentration J Nutr 20001302243-2250
27 Ruikc Advances in pharmacological studies of silymarin Mem InstOswaldo Cruz 19918679-85
28 Pradhan SC Girish C Hepatoprotective herbal drug silymarin fromexperimental pharmacology to clinical medicine Indian J Med Res2006124(5)491-504
29 De Lira Mota KS Nunes Dias GE Ferreira Pinto ME Ferreira AcircL et alFlavonoids with gastroprotective activity Molecules 200914979-1012
30 Suzuki Y Ishihara M Segami T Ito M Anti-ulcer effects of antioxi-
7212019 Flavonoides y Snc
httpslidepdfcomreaderfullflavonoides-y-snc 910
Flavonoides y SNC
Vol 35 No 5 septiembre-octubre 2012 383
dants quercetin alpha-tocopherol nifedipine and tetracycline in rats Jpn J Pharmacol 199878(4)435-441
31 Pharm TK Vinh PT Nong HD Nguyen DK Flavonoids as antimicro-bial agents Tap chi Duouc Hoc 1993614-21
32 Nishino C Enoki N Tawata S Mori A et al Tea flavonoids and micro-bial disease A review Agric Biol Chem 198751139-145
33 Kujumgier A Tsvetkova J Serkedjieva Y Bankova V et al Antibacte-rial antifungal and antiviral activity of propolis of different geogra-
phic origin J Ethno Pharmacol 199964235-240 34 Sato M Fujiwara S Tsuchiya H Fujii T et al Role of flavonoids in
microbial diseases J Ethnopharmacol 199654171-178 35 Ghazal SA Abuzarqua M Mahansneh AM Effect of plant flavonoids on
immune and inflammatory cell function Phytother Res 19926265-271 36 Sanabria GA Ospina SA Ceronn JA Raman MJ Quercetin and related
bioflavonoids A review Rev Colomb Cienc Quim Farm 19911944-51 37 Galati EM Monforte MT Kirjavainen S Forestieri AM et al Biologi-
cal effects of hesperidin a citrus flavonoid (Note I) antiinflammatoryand analgesic activity Farmacol 199440(11)709ndash712
38 Loscalzo LM Wasowski C Paladini AC et al Marder Opioid receptorsare involved in the sedative and antinociceptive effects of hesperidinas well as in its potentiation with benzodiazepines Eur J Pharmacol2000580(3)306ndash313
39 K Raj Narayana M Sripal Reddy MR Chaluvadi DR Krishna Bio-
flavonoids classification pharmacological biochemical effects andtherapeutic potential Indian J Pharmacol 2001332-16
40 Paul P Ritra J Ritva S Mackku H et al Dietary flavonoids and riskof lung cancer and other malignant neoplasms Am J Epidemiol1997146223-230
41 Matsuzaki K Yamakuni T Hashimoto M Haque A et al Nobiletinrestoring β-amyloid-impaired CREB phosphorylation rescues me-mory deterioration in Alzheimerrsquos disease model rats Neurosci Lett2006400(3)230-234
42 Nagase H Omae N Omori A Nakagawasai O et al Nobiletin andits related flavonoids with CRE-dependent transcription-stimula-ting and neuritegenic activities Biochem Biophys Res Commun20054(337)1330-1336
43 Matsuzaki K Miyazaki K Sakai S Yawo H et al Nobiletin a citrus flavonoid with neurotrophic action augments protein kinasa A-me-
diated phosphorylation of the AMPA receptor subunit GluR1 andthe postsynaptic receptor response to glutamate in murine hippocam-pus Eur J Pharm 2008578194-200
44 Nakajima A Yamakuni T Haraguchi M Omae N et al Nobiletin acitrus flavonoid that improves memory impairment rescues bulbec-tomy-induced cholinergic neurodegeneration in mice J Pharmacol Sci2007105122-126
45 Wolfman C Viola H Marder M Wasowski C et al Anxioselective pro-perties of 63rsquo-dinitroflavone a high-affinity benzodiazepine receptorligand Eur J Pharm 199631823ndash30
46 Olsen WR Siergart W International Union of Pharmacology LXXSubtypes of γ-Aminobutyric acid
A receptors Classification pharma-
cology and function Update Pharmcol Rev 200860(3)243-260 47 Goutman JD Waxemberg MD Dontildeate-Oliver F Pomata PE et al Fla-
vonoid modulation of ionic currents mediated by GABAA and recep-
tors GABAC receptors Eur J Pharmacol 200346179-87 48 Marder M Viola H Wasowski C Fernandez S et al 6-Methylapigenin
and hesperidin new valeriana flavonoids with activity on the CNSPharmacol Biochem Behav 200375537ndash545
49 Martiacutenez MC Fernandez SP Loscalzo LL Wasowski C et al Hesperi-din a flavonoid glycoside with sedative effect decreases brain Perk12levels in mice Pharmacol Biochem Behav 200992291-296
50 Hanrahan RJ Chebib M Johnston ARG Flavonoid modulation ofGABA
A receptors Brit J Pharmacol 2011163234-245
51 Hui KM Huen MS Wang HY Zheng H et al Anxiolytic effect of wo-gonin a benzodiazepine receptor ligand isolated from Scutellaria bai-calensis Georgi Biochem Pharm 2002641415-1424
52 Coleta M Graca Campos M Cotrim MD de Lima TCM et al Assess-ment of luteolin (3rsquo 4rsquo5 7-tetrahydroxyflavone)neuropharmacologicalactivity Behav Brain Research 200818975ndash82
53 Ognibene E Bovicelli P Adriani W Saso L et al Behavioral effects of6-bromoflavanone and 5-methoxy-6 8-dibromoflavanone as anxiolyticcompounds Prog Neuropsychopharmacol Biol Psych 200832128ndash134
54 Nassiri-Asl M Shariati-Rad S Zamansoltani F Anticonvulsive effectsof intracerebroventricular administration of rutin in rats Prog Neu-
ropsychopharmacol Biol Psych 200832989ndash993 55 Rasilingam D Duraisamy S Subramanian R Anticonvulsant activity
of bioflavonoid gossypin J Bangladesh Pharmacol Soc 2009451-54 56 Martiacutenez MC Fernandez SP Loscalzo LM Wasowski C et al Hes-
peridin a flavonoid glycoside with sedative effect decreases brainpERK12 levels in mice Pharmacol Biochem Behav 200992291ndash296
57 Wang LE Cui XY Cui SY Cao JX et al Potentiating effect of spinosina C-glycoside flavonoid of Semen Ziziphi spinosae on pentobarbi-tal-induced sleep may be related to postsynaptic 5-HT1A receptorsPhytomedicine 201017404-409
58 Meotti FC Posser T Missau FC Pizzolatti MG et al Involvement ofp38MAPK on the antinociceptive action of myricitrin in mice Bio-chem Pharmacol 200774(6)924ndash931
59 Kawabata K Kawai Y Tera J Suppressive effect of quercetin on acutestress-induced hypothalamic-pituitary-adrenal axis response in Wis-
tar rats J Nutr Biochem 201021374ndash380 60 Li-Tao Y Jian-Mei L Yu-Cheng L Ying P et al Antidepressant-like
behavioral andneurochemical effects of the citrus-associated chemicalapigenin Life Sci 200882741ndash751
61 Nagase H Yamakuni T Matsuzaki K Maruyama Y Mechanismof neurotrophic action of nobiletin in PC12D cells Biochemistry20054413683ndash13691
62 Lee H Kim YO Kim H Kim SY Flavonoid wogonin from medicinalherb is neuroprotective by inhibiting inflammatory activation of mi-croglia FASEB J 2003171943ndash1944
63 Li R Huang YG Fang D Le WD (-)-Epigallocatechin gallate inhibitslipopolysaccharide-induced microglial activation and protects againstinflammation-mediated dopaminergic neuronal injury J Neurosc Res200478723ndash731
64 Sharma V Mishra M Ghosh S Tewari R et al Modulation of interleu-
kin-1β mediated inflammatory response in human astrocytes by flavo-noids Implications in neuroprotection Brain Res Bull 200773 55ndash63
65 Muthiah NS Viswanathan S Thirugnanasambantham P Reddy MK etal Antiinflammatory activity of flavone and its mono-methoxy derivati-ves A structure activity study Indian J Pharmacol Sci 199355180ndash183
66 Lou H Fan P Peacuterez RG Lou H Neuroprotective effects of linarinthrough activation of the PI3Akt pathway in amiloid-β- induced neu-ronal cell death Bior Med Chem 2011194021-4027
67 Schroeter H Boyd C Spencer JPE Williams RJ et al MAPK signalingin neurodegeneration influences of flavonoids and of nitric oxideNeurobiol Aging 200223861ndash880
68 Richetti SK Blank M Capiotti KM Piato AL et al Quercetin and rutinprevent scopolamine-induced memory impairment in zebrafish Be-hav Brain Res 201121710-15
69 Huang Q Xiaohui H Chourong Pharmacophorereceptor models for
GABAA BZ subtypes (a1 b3 g2 a5 g2 a6 b3 g2) Via a comprehensiveligand-maping approach J Med Chem 20004371-95
70 Kahberg P Refinement and evolution of a pharmacophore model for flavone derivates binding to the benzodiazepine site of the GABA
A
receptor J Med Chem 2002454188-4201 71 Paladini A Marder M Medina J 6-Bromo flavone A high affinity li -
gands for the chemical benzodiazepine receptor is a member of familyof active flavonoids Biochem Biophys Res Commun 1996223384-389
72 Paladini A Marder M Medina J Detection of benzodiazepine recep-tor ligands in small libraries of flavone derivates sinthetyzed by solu-tion phase combinatorial chemistry Biochem Biophys Res Commun1998249481-485
7212019 Flavonoides y Snc
httpslidepdfcomreaderfullflavonoides-y-snc 1010
Estrada-Reyes et al
Vol 35 No 5 septiembre-octubre 2012384
73 Paladini A Marder M Medina J Viola H et al Flavonoids and theCentral Nervous System from forgotten factors to potent anxiolyticcompounds J Pharm 199951519-526
74 Huang X Liu T Gu J Xiaomin L et al 3D QSAR Model of flavonoidsbinding at benzodiazepine site in GABA
A Receptors J Med Chem
2001441883-1891 75 Machado D Bettio L Cunha M Santos A et al Antidepressant-like
effect of rutin isolated from the ethanolic extract from Schinus molle
L in mice Evidence for the involvement of the serotonergic and nora-drenergic systems Eur J Pharmacol 2008587163-168
76 Williams RJ Spencer JPE Rice-Evans C Flavonoids Antioxidants orsignaling molecules Free Rad Biol Med 200436(7)838-849
77 Peacuterez-Trueba G Los flavonoides antioxidantes o prooxidantes RevCub Invest Biomed 200322(1)1-10
78 Spencer JPE Flavonoids and brain health multiple effects underpin-ned by common mechanism Genes Nutr 20094243-250
Artiacuteculo sin conflicto de intereses
7212019 Flavonoides y Snc
httpslidepdfcomreaderfullflavonoides-y-snc 310
Flavonoides y SNC
Vol 35 No 5 septiembre-octubre 2012 377
Figura 1
Figura 2
Flavona
FlavanonaFlavano
Flavanol
Dihidro1047298avonol Flavan-3-ol
Flavan-4-olFlavan-34-dio
ron las propiedades antiinflamatorias de la hesperidina la
naringenina y la nobiletina presentes en la fraccioacuten soluble
en agua de casi todas las especies de Citrus a partir de en-
tonces son muchos los estudios in vivo e in vitro que descri-
ben las propiedades antiinflamatorias de los flavonoides y
sus mecanismos18
Ademaacutes de sus propiedades antiinflamatorias se ha
descrito una variedad de efectos producidos por estos meta-
bolitos En el cuadro 1 se describen los maacutes documentados
sin mencionar sus efectos sobre el SNC los cuales se abor-
daraacuten a continuacioacuten
EFECTOS DE LOS FLAVONOIDESSOBRE EL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL
Histoacutericamente las acciones bioloacutegicas de los flavonoides
se han atribuido a sus propiedades antioxidantes debidas
principalmente al potencial quelante que les confiere su
estructura quiacutemica de tal manera que la actividad antioxi-
dante puede deberse a sus capacidades reductoras per se o
Los flavonoides se dividen inicialmente en tres clases de-
pendiendo del sitio de unioacuten del anillo B con el benzopirano
(A) los flavonoides 1 (2-fenilbenzopiranos) isoflavonoides
2 (3-benzopiranos) y los neoflavonoides 3 (4-benzopiranos)
Los flavonoides 1 (2-fenilpiranos) a su vez dependiendo
del grado de oxidacioacuten y saturacioacuten presente en el hetero-
ciclo se dividen en los siguientes grupos Los isoflavonoides
(3-benzopiranos 2) son una clase distintiva de flavonoides
estos compuestos poseen un esqueleto 3-fenilcromano que
es derivado biogeneacuteticamente de una migracioacuten 12-aril del
precursor 2-fenilcromano A pesar de su limitada distribu-
cioacuten en el reino vegetal los isoflavonoides son notablemente
diversos en cuanto a sus variaciones estructurales no soacutelo
en el nuacutemero y complejidad de los sustituyentes sobre el sis-
tema baacutesico tambieacuten en los diferentes niveles de oxidacioacuten
y en la presencia de un heterociclo adicional (figura 2) Es asiacute
que los isoflavonoides se dividen en los siguientes grupos
a) Los neoflavonoides (4-benzopiranos 3) que estaacuten
estructural y biogeneacuteticamente relacionados con los flavo-
noides y b) los isoflavonoides conformados por las 4-aril-
coumarinas (4-aril-2H -1-benzopiran-2-onas) las 34-dihi-
dro-4-arilcoumarinas y el neoflavano
EFECTOS FARMACOLOacuteGICOSDE LOS FLAVONOIDES
Esta variedad estructural estaacute relacionada con las diversas
actividades bioloacutegicas que poseen los flavonoides de entre
las cuales destaca tal vez por ser una de las maacutes estudiadas
sus propiedades antiinflamatorias Desde 1948 se describie-
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Estrada-Reyes et al
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por influenciar el estado de oxidacioacutenreduccioacuten (redox) in-
tracelular Este potencial antioxidante ha sido asociado con
la reduccioacuten del riesgo de ciertas enfermedades croacutenicas la
prevencioacuten de algunas enfermedades cardiovasculares y de
algunas clases de caacutencer Sin embargo tambieacuten se ha espe-
culado que su claacutesica actividad antioxidante donadora de
hidroacutegenos no puede explicar la bioactividad de los flavo-
noides en los sistemas vivos
El estado de redox de la ceacutelula es el equilibrio entre los
niveles fijos de especies reactivas de oxigeno (ERO) y espe-
cies reactivas de nitroacutegeno (ERN) con los sistemas celulares
antioxidantes Un indicador clave en este balance es la rela-
cioacuten entre el sistema enzimaacutetico glutatioacuten reducido (GSH) y
el glutatioacuten oxidado (GSSG) o mejor dicho el potencial redox
de GSH La reserva celular de GSHGSSG es un sistema di-
naacutemico que lleva a cabo reacciones de oxidacioacuten y reduccioacuten
con ERO y ERN en sistemas antioxidantes y grupos tioles
de algunas proteiacutenas Al parecer las ceacutelulas se hacen maacutes
oxidadas durante la progresioacuten del ciclo de vida a partir
del estado de proliferacioacuten (-230 a 260mV) hacia el ciclo de
arresto y diferenciacioacuten (-200mV) hasta la apoptosis de la
ceacutelula (-150mV) Considerando en conjunto estos datos el
estreacutes oxidativonitrosativo es el cambio del estado de redox
de una ceacutelula hacia la oxidacioacuten que causa dantildeo a las funcio-nes celulares y a las biomoleacuteculas esenciales
Es en este contexto en el que los efectos antioxidantes de
algunos flavonoides pueden ser importantes para ayudar a
recuperar la homeostasis de oacutexido-reduccioacuten en las patolo-
giacuteas degenerativas y los trastornos asociados al envejecimien-
to como la enfermedad de Alzheimer la demencia senil y
las fallas en los procesos cognitivos como la memoria y el
aprendizaje que se caracterizan por presentar un alto estreacutes
oxidativo celular De estas investigaciones destacan las rea-
lizadas por Matsuzaki et al (2006)41 quienes han descrito la
participacioacuten de la nobiletina en los mecanismos relacionados
con la memoria y el aprendizaje En este estudio demostraron
que la nobiletina posee un mecanismo uacutenico de accioacuten neu-
rotroacutefica es decir favorece el desarrollo crecimiento y funcio-
namiento neuronal revirtioacute la peacuterdida de memoria inducida
por la proteiacutena β-amiloide y mejoroacute la memoria olfativa de
ratas bulbectomizadas Esto se logroacute gracias a que interactuacutea
selectivamente con dos proteiacutenas cinasas la proteiacutena cinasa
activada por mitoacutegeno (MAPK) (la cual estaacute asociada al cre-
cimiento celular) y por la proteiacutena fijadora del elemento de
reconocimiento del AMPc (CREB) (una proteiacutena de transcrip-
cioacuten geacutenica) cuya activacioacuten favorece el crecimiento de nue-
vas conexiones sinaacutepticas proporcionando un estado estable
de la memoria a largo plazo42 En 2007 este mismo equipo de
investigacioacuten mostroacute que la nobiletina interactuacutea con el siste-
ma glutamateacutergico en particular con los receptores AMPA
para ejercer sus efectos sobre la memoria4344
Curiosamente la historia del descubrimiento de los efec-
tos de los flavonoides sobre el Sistema Nervioso Central estaacuteligada al descubrimiento de los receptores del aacutecido gama
amino butiacuterico (GABA) que condujo a la caracterizacioacuten de
dichos receptores y a una incesante buacutesqueda de las sustan-
cias cerebrales endoacutegenas que se unen a este receptor Como
parte de esta buacutesqueda se investigoacute tambieacuten la presencia de
moleacuteculas afines a los receptores a GABA en alimentos de
origen animal y vegetal asiacute como en plantas utilizadas en la
etnomedicina de todo el mundo45
Por otro lado a partir de los antildeos 1960 los faacutermacos an-
sioliacuteticos maacutes utilizados en la praacutectica cliacutenica han sido los
de la familia de las benzodiacepinas (BDZ) utilizados tam-
bieacuten para el tratamiento de la epilepsia el insomnio ciertos
estados depresivos algunos estados afectivos etceacutetera Las
benzodiazepinas ejercen su accioacuten por su interaccioacuten con los
receptores GABAeacutergicos tipo A Estos receptores son proteiacute-
nas transmembranales con un ensamble hetero-oligomeacuterico
ya que estaacuten constituidas por varias subunidades que con-
forman un canal ioacutenico permeable al ion cloruro (Cl-) y cuyo
ligando es el aacutecido gama amino butiacuterico (GABA) Cuando el
GABA se une al receptor el canal ioacutenico se abre permitiendo
el flujo del ion cloruro el cual produce la hiperpolarizacioacuten
de la membrana de la neurona receptora y la inhibicioacuten de la
transmisioacuten de los impulsos nerviosos produciendo efectos
tranquilizantes sedantes o ansioliacuteticos
Estos efectos son atribuidos a la interaccioacuten selectivade las subunidades que conforman al receptor con distin-
tos ligandos que pueden hacer maacutes eficiente la transmisioacuten
GABAeacutergica En el SNC de los vertebrados se han identifi-
cado diferentes subunidades de los receptores GABAA como
1-6 β1-β3 (maacutes β4 en el cerebro del pollo) γ1-γ3 (maacutes γ4
en el cerebro del pollo) π ρ1-ρ34647
Ademaacutes de los receptores GABAA el GABA activa a
otros dos tipos de receptores el GABAB que es conocido
por estar acoplado a canales de Ca2+ o K+ los cuales activan
Cuadro 1 Efectos farmacoloacutegicos de algunos 1047298avonoides
Efectos Flavonoide Referencias
Antineoplaacutesico quercetinakaemferol 1047297setina 19-21
Cardiotoacutenicos 3-metil-quercetina 2223
Disminuyen la rutina quercetina naringenina 1924
fragilidad capilar
Antitromboacuteticas tangeretina hesperidina rutina 2325
Disminucioacuten liquiritigenina 26
del colesterol
Proteccioacuten y regene- silimarina apigenina 242728
racioacuten hepaacutetica
Antiulceacutericos Kaemferol quercetina 2930
Antimicrobianos quercetina baicalina
Antibacterial crisina rutina 3132
Antiviral crisoeriol 3334
Antifuacutengica cloro1047298avonina apigenina
Antiin1047298amatorios hesperidina luteolinaquercetina 3536
Analgeacutesico hesperidina 3738
Anticanceriacutegeno quercetina 203940
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sistemas de segundos mensajeros en la ceacutelula viacutea proteiacutenas
G y los receptores GABAc un subgrupo de los receptores
GABAA en el cual predomina la subunidad ρ y estaacuten direc-
tamente asociados con los canales de cloruro
El receptor GABA tiene un sitio de unioacuten a las BDZ
que estaacute localizado en la interfase de la subunidad y la
subunidad γ en los receptores GABAA
Las BDZ actuacutean au-
mentando la corriente de cloruro inducida por GABA La
presencia de las subunidades 1 y γ2 es un requisito indis-
pensable para que la unioacuten funcional de BDZ sea completa
y la modulacioacuten de la corriente de cloruro sea oacuteptima La
diversidad de ligandos GABABDZ la cual resulta de la
existencia de las subunidades ha sido implicada en las muacutel-
tiples propiedades farmacoloacutegicas producidas por ligandos
con escasa selectividad subtipo como el diazepam Maacutes auacuten
la heterogeneidad regional del complejo GABABDZ se ha
sugerido como otra razoacuten para la multiplicidad de propie-
dades farmacoloacutegicas de los ligandos a BDZ
En 1983 el grupo argentino de Medina Paladini y co-
laboradores realizaron investigaciones buscando los princi-pios activos de plantas con propiedades sedantes Realiza-
ron estudios de unioacuten a receptores a BDZ con la esperanza
de encontrar principios activos con estructuras similares a
las benzodiazepinas Como resultado de este estudio aisla-
ron y demostraron por primera vez que la flavona crisina
y la apigenina aisladas de la pasiflora (Passiflora coerulea)
de la manzanilla (matricaria rucutita) y el nuacutecleo flavona en
siacute mismo poseen propiedades ansioliacuteticas en modelos de
conducta en ratones En modelos in vitro estos metabolitos
secundarios mostraron alta y mediana afinidad por el sitio
de unioacuten a BDZ Estas flavonas presentaron ademaacutes escasa
actividad sedante y miorrelajante lo cual representoacute la pri-
mera ventaja de estos metabolitos sobre las BDZ y mostroacute
su potencial como faacutermacos para uso humano Siguiendo
la investigacioacuten de estos importantes hallazgos Paladini
y colaboradores hicieron modificaciones quiacutemicas de las
flavonas ansioliacuteticas naturales y obtuvieron derivados con
mejores propiedades de los cuales la 63rsquo-dinitroflavona
mostroacute una afinidad por los receptores cerebrales especiacutefi-
cos comparable a la de las BDZ pero con una actividad 10
veces superior Tambieacuten realizaron un estudio anaacutelogo al
descrito con las valerianas plantas de uso milenario en la
medicina tradicional por sus propiedades tranquilizantes e
inductoras del suentildeo Esta investigacioacuten permitioacute descubrir
en sus extractos la presencia del flavonoide 6-metilapigeni-
na que resultoacute ser un ligando para el receptor GABAA con
propiedades ansioliacuteticas pero no sedantes ni hipnoacuteticas y
de los rutinoacutesidos de flavanona hesperidina y linarina que
no tuvieron afinidad por el receptor GABAA ni presentaron
efectos ansioliacuteticos En cambio ambos rutinoacutesidos resulta-
ron potentes sedantes e hipnoacuteticos (figura 3)454849
La asombrosa variedad de interacciones que presen-
tan diversos flavonoides con el receptor tipo A del GABA
condujo a realizar estudios para determinar la interaccioacutenselectiva de una variedad de flavonoides naturales y deri-
vados sinteacuteticos con las diferentes isoformas del receptor
GABAA Tal es el caso de la 2rsquo-metoxy-6-metilflavona y la
trans-(2S3R)-3-acetoxi-4rsquo-metoxiflavanona Ambas flava-
nonas incrementaron las corrientes ioacutenicas del canal gra-
cias a su interaccioacuten con las subunidades 2β23 y 2β1γ2L
(expresados en ovocitos de Xenopus leavis) mismas subu-
nidades que producen los efectos ansioliacuteticos y sedantes
del diazepam el loreclezole y la etamida explicando asiacute
los efectos ansioliacuteticos a dosis bajas y sedantes a dosis altas
que posee la 2rsquo-metoxy-6-metilflavona en ratones mientras
que la trans-(2S3R)-3-acetoxi-4rsquo-metoxiflavanona solamen-
te presentoacute efectos ansioliacuteticos debido a su selectividad por
la subunidad 2 de los receptores GABAA
Figura 3
NaringeninaNobiletina
Hesperidina Apigenina
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Estrada-Reyes et al
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Se ha descrito que la administracioacuten oral de la flavo-
na wogonina aislada de Scutellaria baicalensis una planta
utilizada en la medicina tradicional de China tiene efectos
ansioliacuteticos y previene las convulsiones inducidas por penti-
lentetrazol y electrochoques en ratones sin producir efectos
sedantes o miorrelajantes Ademaacutes se demostroacute su interac-
cioacuten con el receptor GABAA cuando sus efectos fueron blo-
queados mediante su coadministracioacuten con el antagonista
GABAeacutergico flumazenil
La amentoflavona es una flavona dimeacuterica cuya acti-
vidad ansioliacutetica ha sido extensamente explorada eacutesta fue
inicialmente identificada como un ligando de alta afinidad
al sitio de BDZs de los receptores GABAeacutergicos En estudios
subsecuentes se demostroacute que la amentoflavona posee una
actividad bifaacutesica actuando como antagonista a concentra-
ciones nanomolares y a concentraciones altas (micromolares)
como modulador alosteacuterico negativo de GABA en el sitio
1β
2γ
2L insensible al flumazenil Una extensa bateriacutea de en-
sayos in vivo realizados con radio ligandos han mostrado
que la amentoflavona inhibe significativamente la unioacuten
de serotonina dopamina -opioides mientras que no tiene
efecto sobre la unioacuten de GABA al sitio de unioacuten del receptor
GABAA50
Un ejemplo interesante de esto es que la 6-hidroxifla-
vanona presentoacute efectos ansioliacuteticos al ser evaluada en mo-
delos de conducta en ratones Esta flavanona no presentoacute
los efectos indeseables que producen las BDZs como la se-
dacioacuten el deterioro cognitivo la miorrelajacioacuten y la falta
de coordinacioacuten motriz En estudios recientes realizados
con receptores GABA expresados en ceacutelulas HEK 293T se
demostroacute que la 6-hidroxiflavonona es un modulador alos-
teacuterico parcial positivo selectivo al sitio de unioacuten a BDZs
sensible al flumazenil con afinidad significativa por las
subunidades 2 y 3
Otro ejemplo de interaccioacuten con el sistema GABAeacutergi-
co es la flavona hespidulina que posee efectos ansioliacuteticos
y anticonvulsivos en roedores En estudios realizados con
receptores recombinantes expresados en ovocitos de Xe-
nopus leavis la hespidulina mostroacute una actividad bifaacutesica
a concentraciones bajas (08-5microM) mostroacute un efecto mo-
dulador positivo en las subunidades receptores 1235
6β2γ2S por medio del incremento del flujo de corriente en
estas subunidades mientras que a concentraciones mayo-
res (gt30mM)mostroacute un efecto contrario sobre estas mismas
subunidades Ademaacutes la actividad de hespidulina fue par-
cialmente bloqueada por el flumazenil y fue inactiva sobre
los receptores 1β2 La accioacuten bifaacutesica y el hecho de que la
hespidulina mostroacute afinidad por los receptores GABAeacutergi-
cos que conteniacutean la subunidad 6 indicaron que eacutesta inte-
ractuacutea con maacutes de un sitio de unioacuten en estos receptores
Los ejemplos antes mencionados hacen evidente que las
acciones de los flavonoides sobre los receptores GABAeacutergi-cos son maacutes complejas que una simple accioacuten sobre el sitio
de acoplamiento de las BDZs de estos receptores
En el cuadro 2 se mencionan los efectos maacutes documen-
tados de los flavonoides sobre el SNC
MODELO FARMACOacuteFORODE LOS FLAVONOIDES (INTERACCIOacuteN
FLAVONOIDE-RECEPTOR GABA A)
Despueacutes de los hallazgos de Paladini et al en los antildeos 1980
quienes observaron una similitud estructural de afinidad
y de respuesta farmacoloacutegica entre las BDZs y los flavo-
noides se han publicado maacutes de 6000 artiacuteculos cientiacuteficos
de estudios in vitro in vivo y ex vivo para caracterizar los
efectos farmacoloacutegicos de los flavonoides naturales y los
sinteacuteticos asiacute como estudios teoacutericos computacionales ab
initio y semiempiacutericos para establecer un modelo de las in-
teracciones ligandondashreceptor (flavonoide- receptor GABAA)
con el fin de correlacionar las caracteriacutesticas estructurales y
fisicoquiacutemicas de estos compuestos con su afinidad por los
diferentes sitios del receptor y sus consecuentes respues-
tas conductuales y farmacoloacutegicas De estos estudios des-
tacan la creacioacuten de un modelo farmacoacuteforo que describe
los requerimientos miacutenimos necesarios que deben poseerlas flavonas para una unioacuten especiacutefica y eficiente con el si-
tio flavona (FS) (que es el mismo que para las BDZs) del
receptor GABA Como se representa en la figura 4 en este
modelo el grupo carbonilo de las flavonas interactuacutea soacutelo
con el sitio bifuncional H2A3 y el anillo B se coloca cerca
de la regioacuten lipofiacutelica L2 El anillo A en las flavonas se su-
perpone al anillo 5-fenil del diazepam no hay interacciones
entre las flavonas y el sitio de H1 y no hay posibilidad de
interacciones con A2 Tambieacuten en eacutesta se representan aacutereas
Cuadro 2 Efectos de algunos 1047298avonoides sobre el Sistema Ner-vioso Central
Flavonoide Ejemplo Referencia
Ansioliacuteticos 6-metilapigenina 51-53
wogonina luteolina 6-bromo1047298avanona
Antiepileacutepticos rutina gosipina 5455
o anticonvulsivos
Sedantes o inductores hesperidina spinosina 5657
del suentildeo
Antinociceptivos miricetrina 58
Mejoran la memoria rutina nobiletina 23 54
el aprendizaje y el funcio- quercetina linarinanamiento cognitivo
Antidepresivos quercetina apigenina 5960
Moduladores nobiletina hesperidina 61
de la funcioacuten neural
Anti-neuroin1047298amatorios wogonina luteolina 62-65
epicatequina 1047298avona
Neuroprotectores linarina rutina
66-68
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del receptor de caracteriacutesticas fisicoquiacutemicas particulares
que son localizadas en un arreglo espacial definido H1 y
A2 son donadores de enlaces de hidroacutegeno y sitios acepto-
res respectivamente mientras que H2A3 es un sitio bifun-
cional donador y aceptor de hidroacutegeno L1 L2 y L3 es un
pocket lipofiacutelico y S1 S2 y S3 son regiones de interacciones
esteacutericas negativas Los efectos de los sustituyentes en el
nuacutecleo flavona en las posiciones 6 yo 3acute muestran que la
unioacuten de alta afinidad es relevante y cuantitativa Este mo-
delo farmacoacuteforo ha servido como base para la siacutentesis y
disentildeo de una gran variedad de anaacutelogos de flavonoides
con el propoacutesito de disentildear nuevos faacutermacos con mejores y
maacutes selectivos efectos y sin los efectos colaterales que auacuten
presentan las BDZs69-74 Como resultado de estas intensas
investigaciones los flavonoides han sido postulados como
ldquouna nueva familia de ligandos con sitios de afinidad espe-
ciacuteficos en los receptores GABArdquo
Finalmente podriacuteamos preguntarnos iquestpor queacute existen
sitios de interaccioacuten especiacuteficos para los flavonoides en el
complejo receptor de neurotransmisioacuten de inhibicioacuten maacutes
importante en nuestro cerebro iquestEs esto una estrategia evo-
lutiva de la especie humana
Por otro lado en 2008 Machado et al describieron las
propiedades tipo antidepresivos de la rutina un rutinoacutesi-do de flavanona en modelos de conducta en ratones y me-
diante experimentos de co-administracioacuten con inhibidores
de serotonina y noradrenalina determinaron que los efectos
antidepresivos de la rutina fueron debidos a un incremento
de la disponibilidad tanto de serotonina como de noradre-
nalina en la zona sinaacuteptica75 Despueacutes de este estudio se han
publicados los efectos antidepresivos de una gran variedad
de flavonoides mostrando asiacute que tambieacuten interactuacutean con
otros sistemas de neurotransmisioacuten
LA INGESTA DESMEDIDADE FLAVONOIDES PUEDE REPRESENTAR
RIESGOS A LA SALUD
Se han tomado como referencia las poblaciones con bajo ries-
go como las mediterraacuteneas y los vegetarianos con un con-
sumo promedio de flavonoides como la quercetina de 68mg
y de 20 a 240mg respectivamente El uso de suplementos
particularmente las formulaciones antioxidantes y mezclas
herbales que son comuacutenmente recomendadas en teacuterminos
de gramos maacutes que de miligramos puede ser potencial-
mente toacutexico Por ejemplo en los suplementos comerciales
de quercetina la dosis recomendada estaacute en un intervalo de
entre 500 y 1000mg diarios lo cual es de 10 a 20 veces maacutes
que el consumo obtenido en una dieta vegetariana tiacutepica
En Meacutexico la venta de suplementos que contienen flavonoi-
des no estaacute regulada y en general en estos productos no se
especifica la cantidad ni el tipo de flavonoides que contie-
nen Un significativo nuacutemero de estudios proveen evidencia
de que algunos flavonoides presentan un papel dual en la
mutageacutenesis y en la carcinogeacutenesis es decir pueden actuar
como antimutageacutenicos o como promutaacutegenos como an-
tioxidantes y como pro-oxidantes lo cual depende en gran
medida de los niveles de consumo asiacute como de las condi-ciones fisioloacutegicas del cuerpo La exposicioacuten a niveles altos
de flavonoides ya sea por medio de la dieta o por consumo
de suplementos puede potencialmente saturar al sistema
propiciando una sobreproduccioacuten de especies ERO y pro-
duciendo posteriormente dantildeo al DNA y a sus procesos de
replicacioacuten Estos efectos pueden ser mayores durante el de-
sarrollo fetal donde el crecimiento celular es raacutepido lo cual
puede incrementar la sensibilidad a la exposicioacuten a diversos
flavonoides76-78
Figura 4 Flavonoide vs diazepam
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Estrada-Reyes et al
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A pesar de la inmensa cantidad de informacioacuten que se
ha generado sobre las diversas interacciones de los flavo-
noides y los seres humanos es realmente pobre el conoci-
miento acerca de la toxicidad producida por el exceso en su
consumo mientras que sus atributos beneacuteficos son sobre-
valorados
Sin embargo la presencia de eacutestos como parte de una
dieta equilibrada puede a mejorar la salud
CONCLUSIONES
Los flavonoides son componentes importantes de la dieta
del ser humano y han estado en contacto con eacuteste a lo largo
de la evolucioacuten Interactuacutean de manera directa yo indirec-
ta con los sistemas esenciales de neurotransmisioacuten cerebral
modulan la actividad de diversas enzimas en las cascadas
de sentildealizacioacuten de procesos tan importantes como el de la
memoria y el aprendizaje promoviendo un mejor funciona-
miento neuronal por lo que es importante entender coacutemoinfluyen en la funcioacuten cerebral
El conocer sus caracteriacutesticas estructurales necesarias
para sus efectos sobre los receptores GABAA es un desafiacuteo
clave para el desarrollo de agentes especiacuteficos `para los re-
ceptores subtipo GABAA con el fin de lograr la produccioacuten
de nuevos faacutermacos maacutes selectivos y con menos efectos co-
laterales uacutetiles en la terapeacuteutica de las disfunciones cerebra-
les y los trastornos mentales
Tambieacuten resulta atractivo realizar la siacutentesis de nuevos
flavonoides no soacutelo para producir agentes terapeacuteuticos sino
tambieacuten para el desarrollo de moleacuteculas que puedan ser
usadas para investigar el papel de los diferentes sitios demodulacioacuten en los receptores GABAA
Finalmente debemos reiterar que los flavonoides for-
man o deben formar parte de nuestra dieta diaria es un he-
cho que su consumo mejora la salud por lo que maacutes allaacute de
considerarlos soacutelo como faacutermacos para aliviar condiciones
patoloacutegicas podemos promover su consumo para prevenir
enfermedades
Si de verdad somos lo que bebemos y comemos los
flavonoides deben considerarse un alimento para el pensa-
miento aacutegil y la vida sana
REFERENCIAS 1 Tomaacutes-Barberaacuten FA Wollenweber E Flavonoid aglycones from the leaf
surfaces of some Labiatae species Plant Syst Evol 1990173(3-4)109-118 2 Harborne JB (editores) The flavonoids advances in research since
1986 Londres Chapman amp Hall 1994 3 Manuchair E Pharmacodynamic basis of herbal medicine USA CRC
Press 2001 4 Neacutemeth K Plumb GW Berrin JG Juge N et al Deglycosylation by
small intestinal epithelial cell beta-glucosidases is a critical step inthe absorption and metabolism of dietary flavonoid glycosides in hu-mans Eur J Nutr 20034229-42
5 Day AJ Canada FJ Diaz JC Kroon PA et al Dietary flavonoid and iso- flavone glycosides are hydrolyzed by the lactase site of lactase phlori-zin hydrolase FEBS Lett 2000468166-170
6 Berrin JG McLauchlan WR Needs P Williamson G et al Functionalexpression of human liver cytosolic beta-glucosidase in Pichia pasto-ris Insights into its role in the metabolism of dietary glucosides Eur JBiochem 2002269249-258
7 Hollman PC H Absorption bioavailability and metabolism of flavo-
noids Arch Physiol Biochem 20044274-83 8 Manach C Scalbert A Morand C Remesy C et al Polyphenols food
sources and bioavailability Am J Clin Nutr 200479727-747 9 Spencer JPE Chowrimootoo G Choudhury R Debnam ES et al The
small intestine can both absorb and glucuronidate luminal flavonoidsFEBS Lett 1999458224-230
10 Crespy V Morand C Besson C Manach C et al Comparison of theintestinal absorption of quercetin phloretin and their glucosides inrats J Nutr 20011312109-2114
11 De Boer AG Gaillard PJ Drug targeting to the brain Annu Rev Phar-macol Toxicol 200747323-355
12 Rang H Dale M Ritter J Moore P Pharmacology Sexta edicioacuten Edin-burgh UK ed Churchill Livingstone 2007
13 Wieland HA Luddens H Seeburg PH A single histidine in Gaba-Areceptors is essential for benzodiazepine agonist binding J Biol Chem
19922671426-1429 14 Bruton R Qume M [3H]-GABA binding to GABA-A and GABA-
B sites on rat brain crude synaptic membranes Methods Mol Biol199910627-35
15 Jaumlger AK Saaby L Flavonoids and the CNS Molecules 2011161471-1485 16 Aacutelvarez de Felipe AI Pulido Duarte MM Transportadores de tipo
ABC consecuencias de su interaccioacuten con flavonoides BLACPMA20087(6)296-311
17 Versantvoort CH Schuurhuis GJ Pinedo HM Bekman CA et alGenistein modulates the decreased drug accumulation in non-p-glycoprotein mediated multidrug resistant tumor cells- Br J Cancer199368939-946
18 Ferraro HK Namgoong SY Kim HP Biological actions of flavonoidsArc Pharmacol Res 19931618-27
19 Paul P Ritra J Ritva S Mackku H Dietary flavonoids and risk of lung
cancer and other malignant neoplasms Am J Epidemiol 1997146223-230 20 Felicia VS Najla GPC Madeleine M Keneeth KC Inhibition of Hu-
man Breast cancer cell proliferation and delay of mammary tumorige-nisis by flavonoids and citrus juices Nutr Cancer 199626167-181
21 Fritz B Tobias S Albrecht K Chaelotte B et al Selected novel flavonesinhibit the DNA binding or the DNA relegation step of eukaryotictopoisomerase-I J Biol Chem 19962712262-2270
22 Huesken BCP Dejong J Beekman B Onderwater RCA Flavonoids ascardio protective agents Cancer Chemother Pharmacol 19953755-62
23 Izzo AA Dicarlo G Mascolo N Capasso F et al Antiulcer effect of flavonoids Role of endogenous PAF Phytoterapy Res 19918179-181
24 Raj KJ Shalini K Flavonoids A review of biological activities IndianDrugs 199936668-678
25 Nishino C Enoki N Tawata S Mori A et al Tea flavonoids and micro-bial disease A review Agric Biol Chem 198751139-145
26 Arai Y Watanabe S Kimira M Dietary intake of flavonols flavonesand isoflavones by Japanesee women and the inverse correlation bet-ween quercetin liquiritigenin intake and plasma LDL cholesterolconcentration J Nutr 20001302243-2250
27 Ruikc Advances in pharmacological studies of silymarin Mem InstOswaldo Cruz 19918679-85
28 Pradhan SC Girish C Hepatoprotective herbal drug silymarin fromexperimental pharmacology to clinical medicine Indian J Med Res2006124(5)491-504
29 De Lira Mota KS Nunes Dias GE Ferreira Pinto ME Ferreira AcircL et alFlavonoids with gastroprotective activity Molecules 200914979-1012
30 Suzuki Y Ishihara M Segami T Ito M Anti-ulcer effects of antioxi-
7212019 Flavonoides y Snc
httpslidepdfcomreaderfullflavonoides-y-snc 910
Flavonoides y SNC
Vol 35 No 5 septiembre-octubre 2012 383
dants quercetin alpha-tocopherol nifedipine and tetracycline in rats Jpn J Pharmacol 199878(4)435-441
31 Pharm TK Vinh PT Nong HD Nguyen DK Flavonoids as antimicro-bial agents Tap chi Duouc Hoc 1993614-21
32 Nishino C Enoki N Tawata S Mori A et al Tea flavonoids and micro-bial disease A review Agric Biol Chem 198751139-145
33 Kujumgier A Tsvetkova J Serkedjieva Y Bankova V et al Antibacte-rial antifungal and antiviral activity of propolis of different geogra-
phic origin J Ethno Pharmacol 199964235-240 34 Sato M Fujiwara S Tsuchiya H Fujii T et al Role of flavonoids in
microbial diseases J Ethnopharmacol 199654171-178 35 Ghazal SA Abuzarqua M Mahansneh AM Effect of plant flavonoids on
immune and inflammatory cell function Phytother Res 19926265-271 36 Sanabria GA Ospina SA Ceronn JA Raman MJ Quercetin and related
bioflavonoids A review Rev Colomb Cienc Quim Farm 19911944-51 37 Galati EM Monforte MT Kirjavainen S Forestieri AM et al Biologi-
cal effects of hesperidin a citrus flavonoid (Note I) antiinflammatoryand analgesic activity Farmacol 199440(11)709ndash712
38 Loscalzo LM Wasowski C Paladini AC et al Marder Opioid receptorsare involved in the sedative and antinociceptive effects of hesperidinas well as in its potentiation with benzodiazepines Eur J Pharmacol2000580(3)306ndash313
39 K Raj Narayana M Sripal Reddy MR Chaluvadi DR Krishna Bio-
flavonoids classification pharmacological biochemical effects andtherapeutic potential Indian J Pharmacol 2001332-16
40 Paul P Ritra J Ritva S Mackku H et al Dietary flavonoids and riskof lung cancer and other malignant neoplasms Am J Epidemiol1997146223-230
41 Matsuzaki K Yamakuni T Hashimoto M Haque A et al Nobiletinrestoring β-amyloid-impaired CREB phosphorylation rescues me-mory deterioration in Alzheimerrsquos disease model rats Neurosci Lett2006400(3)230-234
42 Nagase H Omae N Omori A Nakagawasai O et al Nobiletin andits related flavonoids with CRE-dependent transcription-stimula-ting and neuritegenic activities Biochem Biophys Res Commun20054(337)1330-1336
43 Matsuzaki K Miyazaki K Sakai S Yawo H et al Nobiletin a citrus flavonoid with neurotrophic action augments protein kinasa A-me-
diated phosphorylation of the AMPA receptor subunit GluR1 andthe postsynaptic receptor response to glutamate in murine hippocam-pus Eur J Pharm 2008578194-200
44 Nakajima A Yamakuni T Haraguchi M Omae N et al Nobiletin acitrus flavonoid that improves memory impairment rescues bulbec-tomy-induced cholinergic neurodegeneration in mice J Pharmacol Sci2007105122-126
45 Wolfman C Viola H Marder M Wasowski C et al Anxioselective pro-perties of 63rsquo-dinitroflavone a high-affinity benzodiazepine receptorligand Eur J Pharm 199631823ndash30
46 Olsen WR Siergart W International Union of Pharmacology LXXSubtypes of γ-Aminobutyric acid
A receptors Classification pharma-
cology and function Update Pharmcol Rev 200860(3)243-260 47 Goutman JD Waxemberg MD Dontildeate-Oliver F Pomata PE et al Fla-
vonoid modulation of ionic currents mediated by GABAA and recep-
tors GABAC receptors Eur J Pharmacol 200346179-87 48 Marder M Viola H Wasowski C Fernandez S et al 6-Methylapigenin
and hesperidin new valeriana flavonoids with activity on the CNSPharmacol Biochem Behav 200375537ndash545
49 Martiacutenez MC Fernandez SP Loscalzo LL Wasowski C et al Hesperi-din a flavonoid glycoside with sedative effect decreases brain Perk12levels in mice Pharmacol Biochem Behav 200992291-296
50 Hanrahan RJ Chebib M Johnston ARG Flavonoid modulation ofGABA
A receptors Brit J Pharmacol 2011163234-245
51 Hui KM Huen MS Wang HY Zheng H et al Anxiolytic effect of wo-gonin a benzodiazepine receptor ligand isolated from Scutellaria bai-calensis Georgi Biochem Pharm 2002641415-1424
52 Coleta M Graca Campos M Cotrim MD de Lima TCM et al Assess-ment of luteolin (3rsquo 4rsquo5 7-tetrahydroxyflavone)neuropharmacologicalactivity Behav Brain Research 200818975ndash82
53 Ognibene E Bovicelli P Adriani W Saso L et al Behavioral effects of6-bromoflavanone and 5-methoxy-6 8-dibromoflavanone as anxiolyticcompounds Prog Neuropsychopharmacol Biol Psych 200832128ndash134
54 Nassiri-Asl M Shariati-Rad S Zamansoltani F Anticonvulsive effectsof intracerebroventricular administration of rutin in rats Prog Neu-
ropsychopharmacol Biol Psych 200832989ndash993 55 Rasilingam D Duraisamy S Subramanian R Anticonvulsant activity
of bioflavonoid gossypin J Bangladesh Pharmacol Soc 2009451-54 56 Martiacutenez MC Fernandez SP Loscalzo LM Wasowski C et al Hes-
peridin a flavonoid glycoside with sedative effect decreases brainpERK12 levels in mice Pharmacol Biochem Behav 200992291ndash296
57 Wang LE Cui XY Cui SY Cao JX et al Potentiating effect of spinosina C-glycoside flavonoid of Semen Ziziphi spinosae on pentobarbi-tal-induced sleep may be related to postsynaptic 5-HT1A receptorsPhytomedicine 201017404-409
58 Meotti FC Posser T Missau FC Pizzolatti MG et al Involvement ofp38MAPK on the antinociceptive action of myricitrin in mice Bio-chem Pharmacol 200774(6)924ndash931
59 Kawabata K Kawai Y Tera J Suppressive effect of quercetin on acutestress-induced hypothalamic-pituitary-adrenal axis response in Wis-
tar rats J Nutr Biochem 201021374ndash380 60 Li-Tao Y Jian-Mei L Yu-Cheng L Ying P et al Antidepressant-like
behavioral andneurochemical effects of the citrus-associated chemicalapigenin Life Sci 200882741ndash751
61 Nagase H Yamakuni T Matsuzaki K Maruyama Y Mechanismof neurotrophic action of nobiletin in PC12D cells Biochemistry20054413683ndash13691
62 Lee H Kim YO Kim H Kim SY Flavonoid wogonin from medicinalherb is neuroprotective by inhibiting inflammatory activation of mi-croglia FASEB J 2003171943ndash1944
63 Li R Huang YG Fang D Le WD (-)-Epigallocatechin gallate inhibitslipopolysaccharide-induced microglial activation and protects againstinflammation-mediated dopaminergic neuronal injury J Neurosc Res200478723ndash731
64 Sharma V Mishra M Ghosh S Tewari R et al Modulation of interleu-
kin-1β mediated inflammatory response in human astrocytes by flavo-noids Implications in neuroprotection Brain Res Bull 200773 55ndash63
65 Muthiah NS Viswanathan S Thirugnanasambantham P Reddy MK etal Antiinflammatory activity of flavone and its mono-methoxy derivati-ves A structure activity study Indian J Pharmacol Sci 199355180ndash183
66 Lou H Fan P Peacuterez RG Lou H Neuroprotective effects of linarinthrough activation of the PI3Akt pathway in amiloid-β- induced neu-ronal cell death Bior Med Chem 2011194021-4027
67 Schroeter H Boyd C Spencer JPE Williams RJ et al MAPK signalingin neurodegeneration influences of flavonoids and of nitric oxideNeurobiol Aging 200223861ndash880
68 Richetti SK Blank M Capiotti KM Piato AL et al Quercetin and rutinprevent scopolamine-induced memory impairment in zebrafish Be-hav Brain Res 201121710-15
69 Huang Q Xiaohui H Chourong Pharmacophorereceptor models for
GABAA BZ subtypes (a1 b3 g2 a5 g2 a6 b3 g2) Via a comprehensiveligand-maping approach J Med Chem 20004371-95
70 Kahberg P Refinement and evolution of a pharmacophore model for flavone derivates binding to the benzodiazepine site of the GABA
A
receptor J Med Chem 2002454188-4201 71 Paladini A Marder M Medina J 6-Bromo flavone A high affinity li -
gands for the chemical benzodiazepine receptor is a member of familyof active flavonoids Biochem Biophys Res Commun 1996223384-389
72 Paladini A Marder M Medina J Detection of benzodiazepine recep-tor ligands in small libraries of flavone derivates sinthetyzed by solu-tion phase combinatorial chemistry Biochem Biophys Res Commun1998249481-485
7212019 Flavonoides y Snc
httpslidepdfcomreaderfullflavonoides-y-snc 1010
Estrada-Reyes et al
Vol 35 No 5 septiembre-octubre 2012384
73 Paladini A Marder M Medina J Viola H et al Flavonoids and theCentral Nervous System from forgotten factors to potent anxiolyticcompounds J Pharm 199951519-526
74 Huang X Liu T Gu J Xiaomin L et al 3D QSAR Model of flavonoidsbinding at benzodiazepine site in GABA
A Receptors J Med Chem
2001441883-1891 75 Machado D Bettio L Cunha M Santos A et al Antidepressant-like
effect of rutin isolated from the ethanolic extract from Schinus molle
L in mice Evidence for the involvement of the serotonergic and nora-drenergic systems Eur J Pharmacol 2008587163-168
76 Williams RJ Spencer JPE Rice-Evans C Flavonoids Antioxidants orsignaling molecules Free Rad Biol Med 200436(7)838-849
77 Peacuterez-Trueba G Los flavonoides antioxidantes o prooxidantes RevCub Invest Biomed 200322(1)1-10
78 Spencer JPE Flavonoids and brain health multiple effects underpin-ned by common mechanism Genes Nutr 20094243-250
Artiacuteculo sin conflicto de intereses
7212019 Flavonoides y Snc
httpslidepdfcomreaderfullflavonoides-y-snc 410
Estrada-Reyes et al
Vol 35 No 5 septiembre-octubre 2012378
por influenciar el estado de oxidacioacutenreduccioacuten (redox) in-
tracelular Este potencial antioxidante ha sido asociado con
la reduccioacuten del riesgo de ciertas enfermedades croacutenicas la
prevencioacuten de algunas enfermedades cardiovasculares y de
algunas clases de caacutencer Sin embargo tambieacuten se ha espe-
culado que su claacutesica actividad antioxidante donadora de
hidroacutegenos no puede explicar la bioactividad de los flavo-
noides en los sistemas vivos
El estado de redox de la ceacutelula es el equilibrio entre los
niveles fijos de especies reactivas de oxigeno (ERO) y espe-
cies reactivas de nitroacutegeno (ERN) con los sistemas celulares
antioxidantes Un indicador clave en este balance es la rela-
cioacuten entre el sistema enzimaacutetico glutatioacuten reducido (GSH) y
el glutatioacuten oxidado (GSSG) o mejor dicho el potencial redox
de GSH La reserva celular de GSHGSSG es un sistema di-
naacutemico que lleva a cabo reacciones de oxidacioacuten y reduccioacuten
con ERO y ERN en sistemas antioxidantes y grupos tioles
de algunas proteiacutenas Al parecer las ceacutelulas se hacen maacutes
oxidadas durante la progresioacuten del ciclo de vida a partir
del estado de proliferacioacuten (-230 a 260mV) hacia el ciclo de
arresto y diferenciacioacuten (-200mV) hasta la apoptosis de la
ceacutelula (-150mV) Considerando en conjunto estos datos el
estreacutes oxidativonitrosativo es el cambio del estado de redox
de una ceacutelula hacia la oxidacioacuten que causa dantildeo a las funcio-nes celulares y a las biomoleacuteculas esenciales
Es en este contexto en el que los efectos antioxidantes de
algunos flavonoides pueden ser importantes para ayudar a
recuperar la homeostasis de oacutexido-reduccioacuten en las patolo-
giacuteas degenerativas y los trastornos asociados al envejecimien-
to como la enfermedad de Alzheimer la demencia senil y
las fallas en los procesos cognitivos como la memoria y el
aprendizaje que se caracterizan por presentar un alto estreacutes
oxidativo celular De estas investigaciones destacan las rea-
lizadas por Matsuzaki et al (2006)41 quienes han descrito la
participacioacuten de la nobiletina en los mecanismos relacionados
con la memoria y el aprendizaje En este estudio demostraron
que la nobiletina posee un mecanismo uacutenico de accioacuten neu-
rotroacutefica es decir favorece el desarrollo crecimiento y funcio-
namiento neuronal revirtioacute la peacuterdida de memoria inducida
por la proteiacutena β-amiloide y mejoroacute la memoria olfativa de
ratas bulbectomizadas Esto se logroacute gracias a que interactuacutea
selectivamente con dos proteiacutenas cinasas la proteiacutena cinasa
activada por mitoacutegeno (MAPK) (la cual estaacute asociada al cre-
cimiento celular) y por la proteiacutena fijadora del elemento de
reconocimiento del AMPc (CREB) (una proteiacutena de transcrip-
cioacuten geacutenica) cuya activacioacuten favorece el crecimiento de nue-
vas conexiones sinaacutepticas proporcionando un estado estable
de la memoria a largo plazo42 En 2007 este mismo equipo de
investigacioacuten mostroacute que la nobiletina interactuacutea con el siste-
ma glutamateacutergico en particular con los receptores AMPA
para ejercer sus efectos sobre la memoria4344
Curiosamente la historia del descubrimiento de los efec-
tos de los flavonoides sobre el Sistema Nervioso Central estaacuteligada al descubrimiento de los receptores del aacutecido gama
amino butiacuterico (GABA) que condujo a la caracterizacioacuten de
dichos receptores y a una incesante buacutesqueda de las sustan-
cias cerebrales endoacutegenas que se unen a este receptor Como
parte de esta buacutesqueda se investigoacute tambieacuten la presencia de
moleacuteculas afines a los receptores a GABA en alimentos de
origen animal y vegetal asiacute como en plantas utilizadas en la
etnomedicina de todo el mundo45
Por otro lado a partir de los antildeos 1960 los faacutermacos an-
sioliacuteticos maacutes utilizados en la praacutectica cliacutenica han sido los
de la familia de las benzodiacepinas (BDZ) utilizados tam-
bieacuten para el tratamiento de la epilepsia el insomnio ciertos
estados depresivos algunos estados afectivos etceacutetera Las
benzodiazepinas ejercen su accioacuten por su interaccioacuten con los
receptores GABAeacutergicos tipo A Estos receptores son proteiacute-
nas transmembranales con un ensamble hetero-oligomeacuterico
ya que estaacuten constituidas por varias subunidades que con-
forman un canal ioacutenico permeable al ion cloruro (Cl-) y cuyo
ligando es el aacutecido gama amino butiacuterico (GABA) Cuando el
GABA se une al receptor el canal ioacutenico se abre permitiendo
el flujo del ion cloruro el cual produce la hiperpolarizacioacuten
de la membrana de la neurona receptora y la inhibicioacuten de la
transmisioacuten de los impulsos nerviosos produciendo efectos
tranquilizantes sedantes o ansioliacuteticos
Estos efectos son atribuidos a la interaccioacuten selectivade las subunidades que conforman al receptor con distin-
tos ligandos que pueden hacer maacutes eficiente la transmisioacuten
GABAeacutergica En el SNC de los vertebrados se han identifi-
cado diferentes subunidades de los receptores GABAA como
1-6 β1-β3 (maacutes β4 en el cerebro del pollo) γ1-γ3 (maacutes γ4
en el cerebro del pollo) π ρ1-ρ34647
Ademaacutes de los receptores GABAA el GABA activa a
otros dos tipos de receptores el GABAB que es conocido
por estar acoplado a canales de Ca2+ o K+ los cuales activan
Cuadro 1 Efectos farmacoloacutegicos de algunos 1047298avonoides
Efectos Flavonoide Referencias
Antineoplaacutesico quercetinakaemferol 1047297setina 19-21
Cardiotoacutenicos 3-metil-quercetina 2223
Disminuyen la rutina quercetina naringenina 1924
fragilidad capilar
Antitromboacuteticas tangeretina hesperidina rutina 2325
Disminucioacuten liquiritigenina 26
del colesterol
Proteccioacuten y regene- silimarina apigenina 242728
racioacuten hepaacutetica
Antiulceacutericos Kaemferol quercetina 2930
Antimicrobianos quercetina baicalina
Antibacterial crisina rutina 3132
Antiviral crisoeriol 3334
Antifuacutengica cloro1047298avonina apigenina
Antiin1047298amatorios hesperidina luteolinaquercetina 3536
Analgeacutesico hesperidina 3738
Anticanceriacutegeno quercetina 203940
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sistemas de segundos mensajeros en la ceacutelula viacutea proteiacutenas
G y los receptores GABAc un subgrupo de los receptores
GABAA en el cual predomina la subunidad ρ y estaacuten direc-
tamente asociados con los canales de cloruro
El receptor GABA tiene un sitio de unioacuten a las BDZ
que estaacute localizado en la interfase de la subunidad y la
subunidad γ en los receptores GABAA
Las BDZ actuacutean au-
mentando la corriente de cloruro inducida por GABA La
presencia de las subunidades 1 y γ2 es un requisito indis-
pensable para que la unioacuten funcional de BDZ sea completa
y la modulacioacuten de la corriente de cloruro sea oacuteptima La
diversidad de ligandos GABABDZ la cual resulta de la
existencia de las subunidades ha sido implicada en las muacutel-
tiples propiedades farmacoloacutegicas producidas por ligandos
con escasa selectividad subtipo como el diazepam Maacutes auacuten
la heterogeneidad regional del complejo GABABDZ se ha
sugerido como otra razoacuten para la multiplicidad de propie-
dades farmacoloacutegicas de los ligandos a BDZ
En 1983 el grupo argentino de Medina Paladini y co-
laboradores realizaron investigaciones buscando los princi-pios activos de plantas con propiedades sedantes Realiza-
ron estudios de unioacuten a receptores a BDZ con la esperanza
de encontrar principios activos con estructuras similares a
las benzodiazepinas Como resultado de este estudio aisla-
ron y demostraron por primera vez que la flavona crisina
y la apigenina aisladas de la pasiflora (Passiflora coerulea)
de la manzanilla (matricaria rucutita) y el nuacutecleo flavona en
siacute mismo poseen propiedades ansioliacuteticas en modelos de
conducta en ratones En modelos in vitro estos metabolitos
secundarios mostraron alta y mediana afinidad por el sitio
de unioacuten a BDZ Estas flavonas presentaron ademaacutes escasa
actividad sedante y miorrelajante lo cual representoacute la pri-
mera ventaja de estos metabolitos sobre las BDZ y mostroacute
su potencial como faacutermacos para uso humano Siguiendo
la investigacioacuten de estos importantes hallazgos Paladini
y colaboradores hicieron modificaciones quiacutemicas de las
flavonas ansioliacuteticas naturales y obtuvieron derivados con
mejores propiedades de los cuales la 63rsquo-dinitroflavona
mostroacute una afinidad por los receptores cerebrales especiacutefi-
cos comparable a la de las BDZ pero con una actividad 10
veces superior Tambieacuten realizaron un estudio anaacutelogo al
descrito con las valerianas plantas de uso milenario en la
medicina tradicional por sus propiedades tranquilizantes e
inductoras del suentildeo Esta investigacioacuten permitioacute descubrir
en sus extractos la presencia del flavonoide 6-metilapigeni-
na que resultoacute ser un ligando para el receptor GABAA con
propiedades ansioliacuteticas pero no sedantes ni hipnoacuteticas y
de los rutinoacutesidos de flavanona hesperidina y linarina que
no tuvieron afinidad por el receptor GABAA ni presentaron
efectos ansioliacuteticos En cambio ambos rutinoacutesidos resulta-
ron potentes sedantes e hipnoacuteticos (figura 3)454849
La asombrosa variedad de interacciones que presen-
tan diversos flavonoides con el receptor tipo A del GABA
condujo a realizar estudios para determinar la interaccioacutenselectiva de una variedad de flavonoides naturales y deri-
vados sinteacuteticos con las diferentes isoformas del receptor
GABAA Tal es el caso de la 2rsquo-metoxy-6-metilflavona y la
trans-(2S3R)-3-acetoxi-4rsquo-metoxiflavanona Ambas flava-
nonas incrementaron las corrientes ioacutenicas del canal gra-
cias a su interaccioacuten con las subunidades 2β23 y 2β1γ2L
(expresados en ovocitos de Xenopus leavis) mismas subu-
nidades que producen los efectos ansioliacuteticos y sedantes
del diazepam el loreclezole y la etamida explicando asiacute
los efectos ansioliacuteticos a dosis bajas y sedantes a dosis altas
que posee la 2rsquo-metoxy-6-metilflavona en ratones mientras
que la trans-(2S3R)-3-acetoxi-4rsquo-metoxiflavanona solamen-
te presentoacute efectos ansioliacuteticos debido a su selectividad por
la subunidad 2 de los receptores GABAA
Figura 3
NaringeninaNobiletina
Hesperidina Apigenina
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Se ha descrito que la administracioacuten oral de la flavo-
na wogonina aislada de Scutellaria baicalensis una planta
utilizada en la medicina tradicional de China tiene efectos
ansioliacuteticos y previene las convulsiones inducidas por penti-
lentetrazol y electrochoques en ratones sin producir efectos
sedantes o miorrelajantes Ademaacutes se demostroacute su interac-
cioacuten con el receptor GABAA cuando sus efectos fueron blo-
queados mediante su coadministracioacuten con el antagonista
GABAeacutergico flumazenil
La amentoflavona es una flavona dimeacuterica cuya acti-
vidad ansioliacutetica ha sido extensamente explorada eacutesta fue
inicialmente identificada como un ligando de alta afinidad
al sitio de BDZs de los receptores GABAeacutergicos En estudios
subsecuentes se demostroacute que la amentoflavona posee una
actividad bifaacutesica actuando como antagonista a concentra-
ciones nanomolares y a concentraciones altas (micromolares)
como modulador alosteacuterico negativo de GABA en el sitio
1β
2γ
2L insensible al flumazenil Una extensa bateriacutea de en-
sayos in vivo realizados con radio ligandos han mostrado
que la amentoflavona inhibe significativamente la unioacuten
de serotonina dopamina -opioides mientras que no tiene
efecto sobre la unioacuten de GABA al sitio de unioacuten del receptor
GABAA50
Un ejemplo interesante de esto es que la 6-hidroxifla-
vanona presentoacute efectos ansioliacuteticos al ser evaluada en mo-
delos de conducta en ratones Esta flavanona no presentoacute
los efectos indeseables que producen las BDZs como la se-
dacioacuten el deterioro cognitivo la miorrelajacioacuten y la falta
de coordinacioacuten motriz En estudios recientes realizados
con receptores GABA expresados en ceacutelulas HEK 293T se
demostroacute que la 6-hidroxiflavonona es un modulador alos-
teacuterico parcial positivo selectivo al sitio de unioacuten a BDZs
sensible al flumazenil con afinidad significativa por las
subunidades 2 y 3
Otro ejemplo de interaccioacuten con el sistema GABAeacutergi-
co es la flavona hespidulina que posee efectos ansioliacuteticos
y anticonvulsivos en roedores En estudios realizados con
receptores recombinantes expresados en ovocitos de Xe-
nopus leavis la hespidulina mostroacute una actividad bifaacutesica
a concentraciones bajas (08-5microM) mostroacute un efecto mo-
dulador positivo en las subunidades receptores 1235
6β2γ2S por medio del incremento del flujo de corriente en
estas subunidades mientras que a concentraciones mayo-
res (gt30mM)mostroacute un efecto contrario sobre estas mismas
subunidades Ademaacutes la actividad de hespidulina fue par-
cialmente bloqueada por el flumazenil y fue inactiva sobre
los receptores 1β2 La accioacuten bifaacutesica y el hecho de que la
hespidulina mostroacute afinidad por los receptores GABAeacutergi-
cos que conteniacutean la subunidad 6 indicaron que eacutesta inte-
ractuacutea con maacutes de un sitio de unioacuten en estos receptores
Los ejemplos antes mencionados hacen evidente que las
acciones de los flavonoides sobre los receptores GABAeacutergi-cos son maacutes complejas que una simple accioacuten sobre el sitio
de acoplamiento de las BDZs de estos receptores
En el cuadro 2 se mencionan los efectos maacutes documen-
tados de los flavonoides sobre el SNC
MODELO FARMACOacuteFORODE LOS FLAVONOIDES (INTERACCIOacuteN
FLAVONOIDE-RECEPTOR GABA A)
Despueacutes de los hallazgos de Paladini et al en los antildeos 1980
quienes observaron una similitud estructural de afinidad
y de respuesta farmacoloacutegica entre las BDZs y los flavo-
noides se han publicado maacutes de 6000 artiacuteculos cientiacuteficos
de estudios in vitro in vivo y ex vivo para caracterizar los
efectos farmacoloacutegicos de los flavonoides naturales y los
sinteacuteticos asiacute como estudios teoacutericos computacionales ab
initio y semiempiacutericos para establecer un modelo de las in-
teracciones ligandondashreceptor (flavonoide- receptor GABAA)
con el fin de correlacionar las caracteriacutesticas estructurales y
fisicoquiacutemicas de estos compuestos con su afinidad por los
diferentes sitios del receptor y sus consecuentes respues-
tas conductuales y farmacoloacutegicas De estos estudios des-
tacan la creacioacuten de un modelo farmacoacuteforo que describe
los requerimientos miacutenimos necesarios que deben poseerlas flavonas para una unioacuten especiacutefica y eficiente con el si-
tio flavona (FS) (que es el mismo que para las BDZs) del
receptor GABA Como se representa en la figura 4 en este
modelo el grupo carbonilo de las flavonas interactuacutea soacutelo
con el sitio bifuncional H2A3 y el anillo B se coloca cerca
de la regioacuten lipofiacutelica L2 El anillo A en las flavonas se su-
perpone al anillo 5-fenil del diazepam no hay interacciones
entre las flavonas y el sitio de H1 y no hay posibilidad de
interacciones con A2 Tambieacuten en eacutesta se representan aacutereas
Cuadro 2 Efectos de algunos 1047298avonoides sobre el Sistema Ner-vioso Central
Flavonoide Ejemplo Referencia
Ansioliacuteticos 6-metilapigenina 51-53
wogonina luteolina 6-bromo1047298avanona
Antiepileacutepticos rutina gosipina 5455
o anticonvulsivos
Sedantes o inductores hesperidina spinosina 5657
del suentildeo
Antinociceptivos miricetrina 58
Mejoran la memoria rutina nobiletina 23 54
el aprendizaje y el funcio- quercetina linarinanamiento cognitivo
Antidepresivos quercetina apigenina 5960
Moduladores nobiletina hesperidina 61
de la funcioacuten neural
Anti-neuroin1047298amatorios wogonina luteolina 62-65
epicatequina 1047298avona
Neuroprotectores linarina rutina
66-68
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del receptor de caracteriacutesticas fisicoquiacutemicas particulares
que son localizadas en un arreglo espacial definido H1 y
A2 son donadores de enlaces de hidroacutegeno y sitios acepto-
res respectivamente mientras que H2A3 es un sitio bifun-
cional donador y aceptor de hidroacutegeno L1 L2 y L3 es un
pocket lipofiacutelico y S1 S2 y S3 son regiones de interacciones
esteacutericas negativas Los efectos de los sustituyentes en el
nuacutecleo flavona en las posiciones 6 yo 3acute muestran que la
unioacuten de alta afinidad es relevante y cuantitativa Este mo-
delo farmacoacuteforo ha servido como base para la siacutentesis y
disentildeo de una gran variedad de anaacutelogos de flavonoides
con el propoacutesito de disentildear nuevos faacutermacos con mejores y
maacutes selectivos efectos y sin los efectos colaterales que auacuten
presentan las BDZs69-74 Como resultado de estas intensas
investigaciones los flavonoides han sido postulados como
ldquouna nueva familia de ligandos con sitios de afinidad espe-
ciacuteficos en los receptores GABArdquo
Finalmente podriacuteamos preguntarnos iquestpor queacute existen
sitios de interaccioacuten especiacuteficos para los flavonoides en el
complejo receptor de neurotransmisioacuten de inhibicioacuten maacutes
importante en nuestro cerebro iquestEs esto una estrategia evo-
lutiva de la especie humana
Por otro lado en 2008 Machado et al describieron las
propiedades tipo antidepresivos de la rutina un rutinoacutesi-do de flavanona en modelos de conducta en ratones y me-
diante experimentos de co-administracioacuten con inhibidores
de serotonina y noradrenalina determinaron que los efectos
antidepresivos de la rutina fueron debidos a un incremento
de la disponibilidad tanto de serotonina como de noradre-
nalina en la zona sinaacuteptica75 Despueacutes de este estudio se han
publicados los efectos antidepresivos de una gran variedad
de flavonoides mostrando asiacute que tambieacuten interactuacutean con
otros sistemas de neurotransmisioacuten
LA INGESTA DESMEDIDADE FLAVONOIDES PUEDE REPRESENTAR
RIESGOS A LA SALUD
Se han tomado como referencia las poblaciones con bajo ries-
go como las mediterraacuteneas y los vegetarianos con un con-
sumo promedio de flavonoides como la quercetina de 68mg
y de 20 a 240mg respectivamente El uso de suplementos
particularmente las formulaciones antioxidantes y mezclas
herbales que son comuacutenmente recomendadas en teacuterminos
de gramos maacutes que de miligramos puede ser potencial-
mente toacutexico Por ejemplo en los suplementos comerciales
de quercetina la dosis recomendada estaacute en un intervalo de
entre 500 y 1000mg diarios lo cual es de 10 a 20 veces maacutes
que el consumo obtenido en una dieta vegetariana tiacutepica
En Meacutexico la venta de suplementos que contienen flavonoi-
des no estaacute regulada y en general en estos productos no se
especifica la cantidad ni el tipo de flavonoides que contie-
nen Un significativo nuacutemero de estudios proveen evidencia
de que algunos flavonoides presentan un papel dual en la
mutageacutenesis y en la carcinogeacutenesis es decir pueden actuar
como antimutageacutenicos o como promutaacutegenos como an-
tioxidantes y como pro-oxidantes lo cual depende en gran
medida de los niveles de consumo asiacute como de las condi-ciones fisioloacutegicas del cuerpo La exposicioacuten a niveles altos
de flavonoides ya sea por medio de la dieta o por consumo
de suplementos puede potencialmente saturar al sistema
propiciando una sobreproduccioacuten de especies ERO y pro-
duciendo posteriormente dantildeo al DNA y a sus procesos de
replicacioacuten Estos efectos pueden ser mayores durante el de-
sarrollo fetal donde el crecimiento celular es raacutepido lo cual
puede incrementar la sensibilidad a la exposicioacuten a diversos
flavonoides76-78
Figura 4 Flavonoide vs diazepam
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A pesar de la inmensa cantidad de informacioacuten que se
ha generado sobre las diversas interacciones de los flavo-
noides y los seres humanos es realmente pobre el conoci-
miento acerca de la toxicidad producida por el exceso en su
consumo mientras que sus atributos beneacuteficos son sobre-
valorados
Sin embargo la presencia de eacutestos como parte de una
dieta equilibrada puede a mejorar la salud
CONCLUSIONES
Los flavonoides son componentes importantes de la dieta
del ser humano y han estado en contacto con eacuteste a lo largo
de la evolucioacuten Interactuacutean de manera directa yo indirec-
ta con los sistemas esenciales de neurotransmisioacuten cerebral
modulan la actividad de diversas enzimas en las cascadas
de sentildealizacioacuten de procesos tan importantes como el de la
memoria y el aprendizaje promoviendo un mejor funciona-
miento neuronal por lo que es importante entender coacutemoinfluyen en la funcioacuten cerebral
El conocer sus caracteriacutesticas estructurales necesarias
para sus efectos sobre los receptores GABAA es un desafiacuteo
clave para el desarrollo de agentes especiacuteficos `para los re-
ceptores subtipo GABAA con el fin de lograr la produccioacuten
de nuevos faacutermacos maacutes selectivos y con menos efectos co-
laterales uacutetiles en la terapeacuteutica de las disfunciones cerebra-
les y los trastornos mentales
Tambieacuten resulta atractivo realizar la siacutentesis de nuevos
flavonoides no soacutelo para producir agentes terapeacuteuticos sino
tambieacuten para el desarrollo de moleacuteculas que puedan ser
usadas para investigar el papel de los diferentes sitios demodulacioacuten en los receptores GABAA
Finalmente debemos reiterar que los flavonoides for-
man o deben formar parte de nuestra dieta diaria es un he-
cho que su consumo mejora la salud por lo que maacutes allaacute de
considerarlos soacutelo como faacutermacos para aliviar condiciones
patoloacutegicas podemos promover su consumo para prevenir
enfermedades
Si de verdad somos lo que bebemos y comemos los
flavonoides deben considerarse un alimento para el pensa-
miento aacutegil y la vida sana
REFERENCIAS 1 Tomaacutes-Barberaacuten FA Wollenweber E Flavonoid aglycones from the leaf
surfaces of some Labiatae species Plant Syst Evol 1990173(3-4)109-118 2 Harborne JB (editores) The flavonoids advances in research since
1986 Londres Chapman amp Hall 1994 3 Manuchair E Pharmacodynamic basis of herbal medicine USA CRC
Press 2001 4 Neacutemeth K Plumb GW Berrin JG Juge N et al Deglycosylation by
small intestinal epithelial cell beta-glucosidases is a critical step inthe absorption and metabolism of dietary flavonoid glycosides in hu-mans Eur J Nutr 20034229-42
5 Day AJ Canada FJ Diaz JC Kroon PA et al Dietary flavonoid and iso- flavone glycosides are hydrolyzed by the lactase site of lactase phlori-zin hydrolase FEBS Lett 2000468166-170
6 Berrin JG McLauchlan WR Needs P Williamson G et al Functionalexpression of human liver cytosolic beta-glucosidase in Pichia pasto-ris Insights into its role in the metabolism of dietary glucosides Eur JBiochem 2002269249-258
7 Hollman PC H Absorption bioavailability and metabolism of flavo-
noids Arch Physiol Biochem 20044274-83 8 Manach C Scalbert A Morand C Remesy C et al Polyphenols food
sources and bioavailability Am J Clin Nutr 200479727-747 9 Spencer JPE Chowrimootoo G Choudhury R Debnam ES et al The
small intestine can both absorb and glucuronidate luminal flavonoidsFEBS Lett 1999458224-230
10 Crespy V Morand C Besson C Manach C et al Comparison of theintestinal absorption of quercetin phloretin and their glucosides inrats J Nutr 20011312109-2114
11 De Boer AG Gaillard PJ Drug targeting to the brain Annu Rev Phar-macol Toxicol 200747323-355
12 Rang H Dale M Ritter J Moore P Pharmacology Sexta edicioacuten Edin-burgh UK ed Churchill Livingstone 2007
13 Wieland HA Luddens H Seeburg PH A single histidine in Gaba-Areceptors is essential for benzodiazepine agonist binding J Biol Chem
19922671426-1429 14 Bruton R Qume M [3H]-GABA binding to GABA-A and GABA-
B sites on rat brain crude synaptic membranes Methods Mol Biol199910627-35
15 Jaumlger AK Saaby L Flavonoids and the CNS Molecules 2011161471-1485 16 Aacutelvarez de Felipe AI Pulido Duarte MM Transportadores de tipo
ABC consecuencias de su interaccioacuten con flavonoides BLACPMA20087(6)296-311
17 Versantvoort CH Schuurhuis GJ Pinedo HM Bekman CA et alGenistein modulates the decreased drug accumulation in non-p-glycoprotein mediated multidrug resistant tumor cells- Br J Cancer199368939-946
18 Ferraro HK Namgoong SY Kim HP Biological actions of flavonoidsArc Pharmacol Res 19931618-27
19 Paul P Ritra J Ritva S Mackku H Dietary flavonoids and risk of lung
cancer and other malignant neoplasms Am J Epidemiol 1997146223-230 20 Felicia VS Najla GPC Madeleine M Keneeth KC Inhibition of Hu-
man Breast cancer cell proliferation and delay of mammary tumorige-nisis by flavonoids and citrus juices Nutr Cancer 199626167-181
21 Fritz B Tobias S Albrecht K Chaelotte B et al Selected novel flavonesinhibit the DNA binding or the DNA relegation step of eukaryotictopoisomerase-I J Biol Chem 19962712262-2270
22 Huesken BCP Dejong J Beekman B Onderwater RCA Flavonoids ascardio protective agents Cancer Chemother Pharmacol 19953755-62
23 Izzo AA Dicarlo G Mascolo N Capasso F et al Antiulcer effect of flavonoids Role of endogenous PAF Phytoterapy Res 19918179-181
24 Raj KJ Shalini K Flavonoids A review of biological activities IndianDrugs 199936668-678
25 Nishino C Enoki N Tawata S Mori A et al Tea flavonoids and micro-bial disease A review Agric Biol Chem 198751139-145
26 Arai Y Watanabe S Kimira M Dietary intake of flavonols flavonesand isoflavones by Japanesee women and the inverse correlation bet-ween quercetin liquiritigenin intake and plasma LDL cholesterolconcentration J Nutr 20001302243-2250
27 Ruikc Advances in pharmacological studies of silymarin Mem InstOswaldo Cruz 19918679-85
28 Pradhan SC Girish C Hepatoprotective herbal drug silymarin fromexperimental pharmacology to clinical medicine Indian J Med Res2006124(5)491-504
29 De Lira Mota KS Nunes Dias GE Ferreira Pinto ME Ferreira AcircL et alFlavonoids with gastroprotective activity Molecules 200914979-1012
30 Suzuki Y Ishihara M Segami T Ito M Anti-ulcer effects of antioxi-
7212019 Flavonoides y Snc
httpslidepdfcomreaderfullflavonoides-y-snc 910
Flavonoides y SNC
Vol 35 No 5 septiembre-octubre 2012 383
dants quercetin alpha-tocopherol nifedipine and tetracycline in rats Jpn J Pharmacol 199878(4)435-441
31 Pharm TK Vinh PT Nong HD Nguyen DK Flavonoids as antimicro-bial agents Tap chi Duouc Hoc 1993614-21
32 Nishino C Enoki N Tawata S Mori A et al Tea flavonoids and micro-bial disease A review Agric Biol Chem 198751139-145
33 Kujumgier A Tsvetkova J Serkedjieva Y Bankova V et al Antibacte-rial antifungal and antiviral activity of propolis of different geogra-
phic origin J Ethno Pharmacol 199964235-240 34 Sato M Fujiwara S Tsuchiya H Fujii T et al Role of flavonoids in
microbial diseases J Ethnopharmacol 199654171-178 35 Ghazal SA Abuzarqua M Mahansneh AM Effect of plant flavonoids on
immune and inflammatory cell function Phytother Res 19926265-271 36 Sanabria GA Ospina SA Ceronn JA Raman MJ Quercetin and related
bioflavonoids A review Rev Colomb Cienc Quim Farm 19911944-51 37 Galati EM Monforte MT Kirjavainen S Forestieri AM et al Biologi-
cal effects of hesperidin a citrus flavonoid (Note I) antiinflammatoryand analgesic activity Farmacol 199440(11)709ndash712
38 Loscalzo LM Wasowski C Paladini AC et al Marder Opioid receptorsare involved in the sedative and antinociceptive effects of hesperidinas well as in its potentiation with benzodiazepines Eur J Pharmacol2000580(3)306ndash313
39 K Raj Narayana M Sripal Reddy MR Chaluvadi DR Krishna Bio-
flavonoids classification pharmacological biochemical effects andtherapeutic potential Indian J Pharmacol 2001332-16
40 Paul P Ritra J Ritva S Mackku H et al Dietary flavonoids and riskof lung cancer and other malignant neoplasms Am J Epidemiol1997146223-230
41 Matsuzaki K Yamakuni T Hashimoto M Haque A et al Nobiletinrestoring β-amyloid-impaired CREB phosphorylation rescues me-mory deterioration in Alzheimerrsquos disease model rats Neurosci Lett2006400(3)230-234
42 Nagase H Omae N Omori A Nakagawasai O et al Nobiletin andits related flavonoids with CRE-dependent transcription-stimula-ting and neuritegenic activities Biochem Biophys Res Commun20054(337)1330-1336
43 Matsuzaki K Miyazaki K Sakai S Yawo H et al Nobiletin a citrus flavonoid with neurotrophic action augments protein kinasa A-me-
diated phosphorylation of the AMPA receptor subunit GluR1 andthe postsynaptic receptor response to glutamate in murine hippocam-pus Eur J Pharm 2008578194-200
44 Nakajima A Yamakuni T Haraguchi M Omae N et al Nobiletin acitrus flavonoid that improves memory impairment rescues bulbec-tomy-induced cholinergic neurodegeneration in mice J Pharmacol Sci2007105122-126
45 Wolfman C Viola H Marder M Wasowski C et al Anxioselective pro-perties of 63rsquo-dinitroflavone a high-affinity benzodiazepine receptorligand Eur J Pharm 199631823ndash30
46 Olsen WR Siergart W International Union of Pharmacology LXXSubtypes of γ-Aminobutyric acid
A receptors Classification pharma-
cology and function Update Pharmcol Rev 200860(3)243-260 47 Goutman JD Waxemberg MD Dontildeate-Oliver F Pomata PE et al Fla-
vonoid modulation of ionic currents mediated by GABAA and recep-
tors GABAC receptors Eur J Pharmacol 200346179-87 48 Marder M Viola H Wasowski C Fernandez S et al 6-Methylapigenin
and hesperidin new valeriana flavonoids with activity on the CNSPharmacol Biochem Behav 200375537ndash545
49 Martiacutenez MC Fernandez SP Loscalzo LL Wasowski C et al Hesperi-din a flavonoid glycoside with sedative effect decreases brain Perk12levels in mice Pharmacol Biochem Behav 200992291-296
50 Hanrahan RJ Chebib M Johnston ARG Flavonoid modulation ofGABA
A receptors Brit J Pharmacol 2011163234-245
51 Hui KM Huen MS Wang HY Zheng H et al Anxiolytic effect of wo-gonin a benzodiazepine receptor ligand isolated from Scutellaria bai-calensis Georgi Biochem Pharm 2002641415-1424
52 Coleta M Graca Campos M Cotrim MD de Lima TCM et al Assess-ment of luteolin (3rsquo 4rsquo5 7-tetrahydroxyflavone)neuropharmacologicalactivity Behav Brain Research 200818975ndash82
53 Ognibene E Bovicelli P Adriani W Saso L et al Behavioral effects of6-bromoflavanone and 5-methoxy-6 8-dibromoflavanone as anxiolyticcompounds Prog Neuropsychopharmacol Biol Psych 200832128ndash134
54 Nassiri-Asl M Shariati-Rad S Zamansoltani F Anticonvulsive effectsof intracerebroventricular administration of rutin in rats Prog Neu-
ropsychopharmacol Biol Psych 200832989ndash993 55 Rasilingam D Duraisamy S Subramanian R Anticonvulsant activity
of bioflavonoid gossypin J Bangladesh Pharmacol Soc 2009451-54 56 Martiacutenez MC Fernandez SP Loscalzo LM Wasowski C et al Hes-
peridin a flavonoid glycoside with sedative effect decreases brainpERK12 levels in mice Pharmacol Biochem Behav 200992291ndash296
57 Wang LE Cui XY Cui SY Cao JX et al Potentiating effect of spinosina C-glycoside flavonoid of Semen Ziziphi spinosae on pentobarbi-tal-induced sleep may be related to postsynaptic 5-HT1A receptorsPhytomedicine 201017404-409
58 Meotti FC Posser T Missau FC Pizzolatti MG et al Involvement ofp38MAPK on the antinociceptive action of myricitrin in mice Bio-chem Pharmacol 200774(6)924ndash931
59 Kawabata K Kawai Y Tera J Suppressive effect of quercetin on acutestress-induced hypothalamic-pituitary-adrenal axis response in Wis-
tar rats J Nutr Biochem 201021374ndash380 60 Li-Tao Y Jian-Mei L Yu-Cheng L Ying P et al Antidepressant-like
behavioral andneurochemical effects of the citrus-associated chemicalapigenin Life Sci 200882741ndash751
61 Nagase H Yamakuni T Matsuzaki K Maruyama Y Mechanismof neurotrophic action of nobiletin in PC12D cells Biochemistry20054413683ndash13691
62 Lee H Kim YO Kim H Kim SY Flavonoid wogonin from medicinalherb is neuroprotective by inhibiting inflammatory activation of mi-croglia FASEB J 2003171943ndash1944
63 Li R Huang YG Fang D Le WD (-)-Epigallocatechin gallate inhibitslipopolysaccharide-induced microglial activation and protects againstinflammation-mediated dopaminergic neuronal injury J Neurosc Res200478723ndash731
64 Sharma V Mishra M Ghosh S Tewari R et al Modulation of interleu-
kin-1β mediated inflammatory response in human astrocytes by flavo-noids Implications in neuroprotection Brain Res Bull 200773 55ndash63
65 Muthiah NS Viswanathan S Thirugnanasambantham P Reddy MK etal Antiinflammatory activity of flavone and its mono-methoxy derivati-ves A structure activity study Indian J Pharmacol Sci 199355180ndash183
66 Lou H Fan P Peacuterez RG Lou H Neuroprotective effects of linarinthrough activation of the PI3Akt pathway in amiloid-β- induced neu-ronal cell death Bior Med Chem 2011194021-4027
67 Schroeter H Boyd C Spencer JPE Williams RJ et al MAPK signalingin neurodegeneration influences of flavonoids and of nitric oxideNeurobiol Aging 200223861ndash880
68 Richetti SK Blank M Capiotti KM Piato AL et al Quercetin and rutinprevent scopolamine-induced memory impairment in zebrafish Be-hav Brain Res 201121710-15
69 Huang Q Xiaohui H Chourong Pharmacophorereceptor models for
GABAA BZ subtypes (a1 b3 g2 a5 g2 a6 b3 g2) Via a comprehensiveligand-maping approach J Med Chem 20004371-95
70 Kahberg P Refinement and evolution of a pharmacophore model for flavone derivates binding to the benzodiazepine site of the GABA
A
receptor J Med Chem 2002454188-4201 71 Paladini A Marder M Medina J 6-Bromo flavone A high affinity li -
gands for the chemical benzodiazepine receptor is a member of familyof active flavonoids Biochem Biophys Res Commun 1996223384-389
72 Paladini A Marder M Medina J Detection of benzodiazepine recep-tor ligands in small libraries of flavone derivates sinthetyzed by solu-tion phase combinatorial chemistry Biochem Biophys Res Commun1998249481-485
7212019 Flavonoides y Snc
httpslidepdfcomreaderfullflavonoides-y-snc 1010
Estrada-Reyes et al
Vol 35 No 5 septiembre-octubre 2012384
73 Paladini A Marder M Medina J Viola H et al Flavonoids and theCentral Nervous System from forgotten factors to potent anxiolyticcompounds J Pharm 199951519-526
74 Huang X Liu T Gu J Xiaomin L et al 3D QSAR Model of flavonoidsbinding at benzodiazepine site in GABA
A Receptors J Med Chem
2001441883-1891 75 Machado D Bettio L Cunha M Santos A et al Antidepressant-like
effect of rutin isolated from the ethanolic extract from Schinus molle
L in mice Evidence for the involvement of the serotonergic and nora-drenergic systems Eur J Pharmacol 2008587163-168
76 Williams RJ Spencer JPE Rice-Evans C Flavonoids Antioxidants orsignaling molecules Free Rad Biol Med 200436(7)838-849
77 Peacuterez-Trueba G Los flavonoides antioxidantes o prooxidantes RevCub Invest Biomed 200322(1)1-10
78 Spencer JPE Flavonoids and brain health multiple effects underpin-ned by common mechanism Genes Nutr 20094243-250
Artiacuteculo sin conflicto de intereses
7212019 Flavonoides y Snc
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Flavonoides y SNC
Vol 35 No 5 septiembre-octubre 2012 379
sistemas de segundos mensajeros en la ceacutelula viacutea proteiacutenas
G y los receptores GABAc un subgrupo de los receptores
GABAA en el cual predomina la subunidad ρ y estaacuten direc-
tamente asociados con los canales de cloruro
El receptor GABA tiene un sitio de unioacuten a las BDZ
que estaacute localizado en la interfase de la subunidad y la
subunidad γ en los receptores GABAA
Las BDZ actuacutean au-
mentando la corriente de cloruro inducida por GABA La
presencia de las subunidades 1 y γ2 es un requisito indis-
pensable para que la unioacuten funcional de BDZ sea completa
y la modulacioacuten de la corriente de cloruro sea oacuteptima La
diversidad de ligandos GABABDZ la cual resulta de la
existencia de las subunidades ha sido implicada en las muacutel-
tiples propiedades farmacoloacutegicas producidas por ligandos
con escasa selectividad subtipo como el diazepam Maacutes auacuten
la heterogeneidad regional del complejo GABABDZ se ha
sugerido como otra razoacuten para la multiplicidad de propie-
dades farmacoloacutegicas de los ligandos a BDZ
En 1983 el grupo argentino de Medina Paladini y co-
laboradores realizaron investigaciones buscando los princi-pios activos de plantas con propiedades sedantes Realiza-
ron estudios de unioacuten a receptores a BDZ con la esperanza
de encontrar principios activos con estructuras similares a
las benzodiazepinas Como resultado de este estudio aisla-
ron y demostraron por primera vez que la flavona crisina
y la apigenina aisladas de la pasiflora (Passiflora coerulea)
de la manzanilla (matricaria rucutita) y el nuacutecleo flavona en
siacute mismo poseen propiedades ansioliacuteticas en modelos de
conducta en ratones En modelos in vitro estos metabolitos
secundarios mostraron alta y mediana afinidad por el sitio
de unioacuten a BDZ Estas flavonas presentaron ademaacutes escasa
actividad sedante y miorrelajante lo cual representoacute la pri-
mera ventaja de estos metabolitos sobre las BDZ y mostroacute
su potencial como faacutermacos para uso humano Siguiendo
la investigacioacuten de estos importantes hallazgos Paladini
y colaboradores hicieron modificaciones quiacutemicas de las
flavonas ansioliacuteticas naturales y obtuvieron derivados con
mejores propiedades de los cuales la 63rsquo-dinitroflavona
mostroacute una afinidad por los receptores cerebrales especiacutefi-
cos comparable a la de las BDZ pero con una actividad 10
veces superior Tambieacuten realizaron un estudio anaacutelogo al
descrito con las valerianas plantas de uso milenario en la
medicina tradicional por sus propiedades tranquilizantes e
inductoras del suentildeo Esta investigacioacuten permitioacute descubrir
en sus extractos la presencia del flavonoide 6-metilapigeni-
na que resultoacute ser un ligando para el receptor GABAA con
propiedades ansioliacuteticas pero no sedantes ni hipnoacuteticas y
de los rutinoacutesidos de flavanona hesperidina y linarina que
no tuvieron afinidad por el receptor GABAA ni presentaron
efectos ansioliacuteticos En cambio ambos rutinoacutesidos resulta-
ron potentes sedantes e hipnoacuteticos (figura 3)454849
La asombrosa variedad de interacciones que presen-
tan diversos flavonoides con el receptor tipo A del GABA
condujo a realizar estudios para determinar la interaccioacutenselectiva de una variedad de flavonoides naturales y deri-
vados sinteacuteticos con las diferentes isoformas del receptor
GABAA Tal es el caso de la 2rsquo-metoxy-6-metilflavona y la
trans-(2S3R)-3-acetoxi-4rsquo-metoxiflavanona Ambas flava-
nonas incrementaron las corrientes ioacutenicas del canal gra-
cias a su interaccioacuten con las subunidades 2β23 y 2β1γ2L
(expresados en ovocitos de Xenopus leavis) mismas subu-
nidades que producen los efectos ansioliacuteticos y sedantes
del diazepam el loreclezole y la etamida explicando asiacute
los efectos ansioliacuteticos a dosis bajas y sedantes a dosis altas
que posee la 2rsquo-metoxy-6-metilflavona en ratones mientras
que la trans-(2S3R)-3-acetoxi-4rsquo-metoxiflavanona solamen-
te presentoacute efectos ansioliacuteticos debido a su selectividad por
la subunidad 2 de los receptores GABAA
Figura 3
NaringeninaNobiletina
Hesperidina Apigenina
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Se ha descrito que la administracioacuten oral de la flavo-
na wogonina aislada de Scutellaria baicalensis una planta
utilizada en la medicina tradicional de China tiene efectos
ansioliacuteticos y previene las convulsiones inducidas por penti-
lentetrazol y electrochoques en ratones sin producir efectos
sedantes o miorrelajantes Ademaacutes se demostroacute su interac-
cioacuten con el receptor GABAA cuando sus efectos fueron blo-
queados mediante su coadministracioacuten con el antagonista
GABAeacutergico flumazenil
La amentoflavona es una flavona dimeacuterica cuya acti-
vidad ansioliacutetica ha sido extensamente explorada eacutesta fue
inicialmente identificada como un ligando de alta afinidad
al sitio de BDZs de los receptores GABAeacutergicos En estudios
subsecuentes se demostroacute que la amentoflavona posee una
actividad bifaacutesica actuando como antagonista a concentra-
ciones nanomolares y a concentraciones altas (micromolares)
como modulador alosteacuterico negativo de GABA en el sitio
1β
2γ
2L insensible al flumazenil Una extensa bateriacutea de en-
sayos in vivo realizados con radio ligandos han mostrado
que la amentoflavona inhibe significativamente la unioacuten
de serotonina dopamina -opioides mientras que no tiene
efecto sobre la unioacuten de GABA al sitio de unioacuten del receptor
GABAA50
Un ejemplo interesante de esto es que la 6-hidroxifla-
vanona presentoacute efectos ansioliacuteticos al ser evaluada en mo-
delos de conducta en ratones Esta flavanona no presentoacute
los efectos indeseables que producen las BDZs como la se-
dacioacuten el deterioro cognitivo la miorrelajacioacuten y la falta
de coordinacioacuten motriz En estudios recientes realizados
con receptores GABA expresados en ceacutelulas HEK 293T se
demostroacute que la 6-hidroxiflavonona es un modulador alos-
teacuterico parcial positivo selectivo al sitio de unioacuten a BDZs
sensible al flumazenil con afinidad significativa por las
subunidades 2 y 3
Otro ejemplo de interaccioacuten con el sistema GABAeacutergi-
co es la flavona hespidulina que posee efectos ansioliacuteticos
y anticonvulsivos en roedores En estudios realizados con
receptores recombinantes expresados en ovocitos de Xe-
nopus leavis la hespidulina mostroacute una actividad bifaacutesica
a concentraciones bajas (08-5microM) mostroacute un efecto mo-
dulador positivo en las subunidades receptores 1235
6β2γ2S por medio del incremento del flujo de corriente en
estas subunidades mientras que a concentraciones mayo-
res (gt30mM)mostroacute un efecto contrario sobre estas mismas
subunidades Ademaacutes la actividad de hespidulina fue par-
cialmente bloqueada por el flumazenil y fue inactiva sobre
los receptores 1β2 La accioacuten bifaacutesica y el hecho de que la
hespidulina mostroacute afinidad por los receptores GABAeacutergi-
cos que conteniacutean la subunidad 6 indicaron que eacutesta inte-
ractuacutea con maacutes de un sitio de unioacuten en estos receptores
Los ejemplos antes mencionados hacen evidente que las
acciones de los flavonoides sobre los receptores GABAeacutergi-cos son maacutes complejas que una simple accioacuten sobre el sitio
de acoplamiento de las BDZs de estos receptores
En el cuadro 2 se mencionan los efectos maacutes documen-
tados de los flavonoides sobre el SNC
MODELO FARMACOacuteFORODE LOS FLAVONOIDES (INTERACCIOacuteN
FLAVONOIDE-RECEPTOR GABA A)
Despueacutes de los hallazgos de Paladini et al en los antildeos 1980
quienes observaron una similitud estructural de afinidad
y de respuesta farmacoloacutegica entre las BDZs y los flavo-
noides se han publicado maacutes de 6000 artiacuteculos cientiacuteficos
de estudios in vitro in vivo y ex vivo para caracterizar los
efectos farmacoloacutegicos de los flavonoides naturales y los
sinteacuteticos asiacute como estudios teoacutericos computacionales ab
initio y semiempiacutericos para establecer un modelo de las in-
teracciones ligandondashreceptor (flavonoide- receptor GABAA)
con el fin de correlacionar las caracteriacutesticas estructurales y
fisicoquiacutemicas de estos compuestos con su afinidad por los
diferentes sitios del receptor y sus consecuentes respues-
tas conductuales y farmacoloacutegicas De estos estudios des-
tacan la creacioacuten de un modelo farmacoacuteforo que describe
los requerimientos miacutenimos necesarios que deben poseerlas flavonas para una unioacuten especiacutefica y eficiente con el si-
tio flavona (FS) (que es el mismo que para las BDZs) del
receptor GABA Como se representa en la figura 4 en este
modelo el grupo carbonilo de las flavonas interactuacutea soacutelo
con el sitio bifuncional H2A3 y el anillo B se coloca cerca
de la regioacuten lipofiacutelica L2 El anillo A en las flavonas se su-
perpone al anillo 5-fenil del diazepam no hay interacciones
entre las flavonas y el sitio de H1 y no hay posibilidad de
interacciones con A2 Tambieacuten en eacutesta se representan aacutereas
Cuadro 2 Efectos de algunos 1047298avonoides sobre el Sistema Ner-vioso Central
Flavonoide Ejemplo Referencia
Ansioliacuteticos 6-metilapigenina 51-53
wogonina luteolina 6-bromo1047298avanona
Antiepileacutepticos rutina gosipina 5455
o anticonvulsivos
Sedantes o inductores hesperidina spinosina 5657
del suentildeo
Antinociceptivos miricetrina 58
Mejoran la memoria rutina nobiletina 23 54
el aprendizaje y el funcio- quercetina linarinanamiento cognitivo
Antidepresivos quercetina apigenina 5960
Moduladores nobiletina hesperidina 61
de la funcioacuten neural
Anti-neuroin1047298amatorios wogonina luteolina 62-65
epicatequina 1047298avona
Neuroprotectores linarina rutina
66-68
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del receptor de caracteriacutesticas fisicoquiacutemicas particulares
que son localizadas en un arreglo espacial definido H1 y
A2 son donadores de enlaces de hidroacutegeno y sitios acepto-
res respectivamente mientras que H2A3 es un sitio bifun-
cional donador y aceptor de hidroacutegeno L1 L2 y L3 es un
pocket lipofiacutelico y S1 S2 y S3 son regiones de interacciones
esteacutericas negativas Los efectos de los sustituyentes en el
nuacutecleo flavona en las posiciones 6 yo 3acute muestran que la
unioacuten de alta afinidad es relevante y cuantitativa Este mo-
delo farmacoacuteforo ha servido como base para la siacutentesis y
disentildeo de una gran variedad de anaacutelogos de flavonoides
con el propoacutesito de disentildear nuevos faacutermacos con mejores y
maacutes selectivos efectos y sin los efectos colaterales que auacuten
presentan las BDZs69-74 Como resultado de estas intensas
investigaciones los flavonoides han sido postulados como
ldquouna nueva familia de ligandos con sitios de afinidad espe-
ciacuteficos en los receptores GABArdquo
Finalmente podriacuteamos preguntarnos iquestpor queacute existen
sitios de interaccioacuten especiacuteficos para los flavonoides en el
complejo receptor de neurotransmisioacuten de inhibicioacuten maacutes
importante en nuestro cerebro iquestEs esto una estrategia evo-
lutiva de la especie humana
Por otro lado en 2008 Machado et al describieron las
propiedades tipo antidepresivos de la rutina un rutinoacutesi-do de flavanona en modelos de conducta en ratones y me-
diante experimentos de co-administracioacuten con inhibidores
de serotonina y noradrenalina determinaron que los efectos
antidepresivos de la rutina fueron debidos a un incremento
de la disponibilidad tanto de serotonina como de noradre-
nalina en la zona sinaacuteptica75 Despueacutes de este estudio se han
publicados los efectos antidepresivos de una gran variedad
de flavonoides mostrando asiacute que tambieacuten interactuacutean con
otros sistemas de neurotransmisioacuten
LA INGESTA DESMEDIDADE FLAVONOIDES PUEDE REPRESENTAR
RIESGOS A LA SALUD
Se han tomado como referencia las poblaciones con bajo ries-
go como las mediterraacuteneas y los vegetarianos con un con-
sumo promedio de flavonoides como la quercetina de 68mg
y de 20 a 240mg respectivamente El uso de suplementos
particularmente las formulaciones antioxidantes y mezclas
herbales que son comuacutenmente recomendadas en teacuterminos
de gramos maacutes que de miligramos puede ser potencial-
mente toacutexico Por ejemplo en los suplementos comerciales
de quercetina la dosis recomendada estaacute en un intervalo de
entre 500 y 1000mg diarios lo cual es de 10 a 20 veces maacutes
que el consumo obtenido en una dieta vegetariana tiacutepica
En Meacutexico la venta de suplementos que contienen flavonoi-
des no estaacute regulada y en general en estos productos no se
especifica la cantidad ni el tipo de flavonoides que contie-
nen Un significativo nuacutemero de estudios proveen evidencia
de que algunos flavonoides presentan un papel dual en la
mutageacutenesis y en la carcinogeacutenesis es decir pueden actuar
como antimutageacutenicos o como promutaacutegenos como an-
tioxidantes y como pro-oxidantes lo cual depende en gran
medida de los niveles de consumo asiacute como de las condi-ciones fisioloacutegicas del cuerpo La exposicioacuten a niveles altos
de flavonoides ya sea por medio de la dieta o por consumo
de suplementos puede potencialmente saturar al sistema
propiciando una sobreproduccioacuten de especies ERO y pro-
duciendo posteriormente dantildeo al DNA y a sus procesos de
replicacioacuten Estos efectos pueden ser mayores durante el de-
sarrollo fetal donde el crecimiento celular es raacutepido lo cual
puede incrementar la sensibilidad a la exposicioacuten a diversos
flavonoides76-78
Figura 4 Flavonoide vs diazepam
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A pesar de la inmensa cantidad de informacioacuten que se
ha generado sobre las diversas interacciones de los flavo-
noides y los seres humanos es realmente pobre el conoci-
miento acerca de la toxicidad producida por el exceso en su
consumo mientras que sus atributos beneacuteficos son sobre-
valorados
Sin embargo la presencia de eacutestos como parte de una
dieta equilibrada puede a mejorar la salud
CONCLUSIONES
Los flavonoides son componentes importantes de la dieta
del ser humano y han estado en contacto con eacuteste a lo largo
de la evolucioacuten Interactuacutean de manera directa yo indirec-
ta con los sistemas esenciales de neurotransmisioacuten cerebral
modulan la actividad de diversas enzimas en las cascadas
de sentildealizacioacuten de procesos tan importantes como el de la
memoria y el aprendizaje promoviendo un mejor funciona-
miento neuronal por lo que es importante entender coacutemoinfluyen en la funcioacuten cerebral
El conocer sus caracteriacutesticas estructurales necesarias
para sus efectos sobre los receptores GABAA es un desafiacuteo
clave para el desarrollo de agentes especiacuteficos `para los re-
ceptores subtipo GABAA con el fin de lograr la produccioacuten
de nuevos faacutermacos maacutes selectivos y con menos efectos co-
laterales uacutetiles en la terapeacuteutica de las disfunciones cerebra-
les y los trastornos mentales
Tambieacuten resulta atractivo realizar la siacutentesis de nuevos
flavonoides no soacutelo para producir agentes terapeacuteuticos sino
tambieacuten para el desarrollo de moleacuteculas que puedan ser
usadas para investigar el papel de los diferentes sitios demodulacioacuten en los receptores GABAA
Finalmente debemos reiterar que los flavonoides for-
man o deben formar parte de nuestra dieta diaria es un he-
cho que su consumo mejora la salud por lo que maacutes allaacute de
considerarlos soacutelo como faacutermacos para aliviar condiciones
patoloacutegicas podemos promover su consumo para prevenir
enfermedades
Si de verdad somos lo que bebemos y comemos los
flavonoides deben considerarse un alimento para el pensa-
miento aacutegil y la vida sana
REFERENCIAS 1 Tomaacutes-Barberaacuten FA Wollenweber E Flavonoid aglycones from the leaf
surfaces of some Labiatae species Plant Syst Evol 1990173(3-4)109-118 2 Harborne JB (editores) The flavonoids advances in research since
1986 Londres Chapman amp Hall 1994 3 Manuchair E Pharmacodynamic basis of herbal medicine USA CRC
Press 2001 4 Neacutemeth K Plumb GW Berrin JG Juge N et al Deglycosylation by
small intestinal epithelial cell beta-glucosidases is a critical step inthe absorption and metabolism of dietary flavonoid glycosides in hu-mans Eur J Nutr 20034229-42
5 Day AJ Canada FJ Diaz JC Kroon PA et al Dietary flavonoid and iso- flavone glycosides are hydrolyzed by the lactase site of lactase phlori-zin hydrolase FEBS Lett 2000468166-170
6 Berrin JG McLauchlan WR Needs P Williamson G et al Functionalexpression of human liver cytosolic beta-glucosidase in Pichia pasto-ris Insights into its role in the metabolism of dietary glucosides Eur JBiochem 2002269249-258
7 Hollman PC H Absorption bioavailability and metabolism of flavo-
noids Arch Physiol Biochem 20044274-83 8 Manach C Scalbert A Morand C Remesy C et al Polyphenols food
sources and bioavailability Am J Clin Nutr 200479727-747 9 Spencer JPE Chowrimootoo G Choudhury R Debnam ES et al The
small intestine can both absorb and glucuronidate luminal flavonoidsFEBS Lett 1999458224-230
10 Crespy V Morand C Besson C Manach C et al Comparison of theintestinal absorption of quercetin phloretin and their glucosides inrats J Nutr 20011312109-2114
11 De Boer AG Gaillard PJ Drug targeting to the brain Annu Rev Phar-macol Toxicol 200747323-355
12 Rang H Dale M Ritter J Moore P Pharmacology Sexta edicioacuten Edin-burgh UK ed Churchill Livingstone 2007
13 Wieland HA Luddens H Seeburg PH A single histidine in Gaba-Areceptors is essential for benzodiazepine agonist binding J Biol Chem
19922671426-1429 14 Bruton R Qume M [3H]-GABA binding to GABA-A and GABA-
B sites on rat brain crude synaptic membranes Methods Mol Biol199910627-35
15 Jaumlger AK Saaby L Flavonoids and the CNS Molecules 2011161471-1485 16 Aacutelvarez de Felipe AI Pulido Duarte MM Transportadores de tipo
ABC consecuencias de su interaccioacuten con flavonoides BLACPMA20087(6)296-311
17 Versantvoort CH Schuurhuis GJ Pinedo HM Bekman CA et alGenistein modulates the decreased drug accumulation in non-p-glycoprotein mediated multidrug resistant tumor cells- Br J Cancer199368939-946
18 Ferraro HK Namgoong SY Kim HP Biological actions of flavonoidsArc Pharmacol Res 19931618-27
19 Paul P Ritra J Ritva S Mackku H Dietary flavonoids and risk of lung
cancer and other malignant neoplasms Am J Epidemiol 1997146223-230 20 Felicia VS Najla GPC Madeleine M Keneeth KC Inhibition of Hu-
man Breast cancer cell proliferation and delay of mammary tumorige-nisis by flavonoids and citrus juices Nutr Cancer 199626167-181
21 Fritz B Tobias S Albrecht K Chaelotte B et al Selected novel flavonesinhibit the DNA binding or the DNA relegation step of eukaryotictopoisomerase-I J Biol Chem 19962712262-2270
22 Huesken BCP Dejong J Beekman B Onderwater RCA Flavonoids ascardio protective agents Cancer Chemother Pharmacol 19953755-62
23 Izzo AA Dicarlo G Mascolo N Capasso F et al Antiulcer effect of flavonoids Role of endogenous PAF Phytoterapy Res 19918179-181
24 Raj KJ Shalini K Flavonoids A review of biological activities IndianDrugs 199936668-678
25 Nishino C Enoki N Tawata S Mori A et al Tea flavonoids and micro-bial disease A review Agric Biol Chem 198751139-145
26 Arai Y Watanabe S Kimira M Dietary intake of flavonols flavonesand isoflavones by Japanesee women and the inverse correlation bet-ween quercetin liquiritigenin intake and plasma LDL cholesterolconcentration J Nutr 20001302243-2250
27 Ruikc Advances in pharmacological studies of silymarin Mem InstOswaldo Cruz 19918679-85
28 Pradhan SC Girish C Hepatoprotective herbal drug silymarin fromexperimental pharmacology to clinical medicine Indian J Med Res2006124(5)491-504
29 De Lira Mota KS Nunes Dias GE Ferreira Pinto ME Ferreira AcircL et alFlavonoids with gastroprotective activity Molecules 200914979-1012
30 Suzuki Y Ishihara M Segami T Ito M Anti-ulcer effects of antioxi-
7212019 Flavonoides y Snc
httpslidepdfcomreaderfullflavonoides-y-snc 910
Flavonoides y SNC
Vol 35 No 5 septiembre-octubre 2012 383
dants quercetin alpha-tocopherol nifedipine and tetracycline in rats Jpn J Pharmacol 199878(4)435-441
31 Pharm TK Vinh PT Nong HD Nguyen DK Flavonoids as antimicro-bial agents Tap chi Duouc Hoc 1993614-21
32 Nishino C Enoki N Tawata S Mori A et al Tea flavonoids and micro-bial disease A review Agric Biol Chem 198751139-145
33 Kujumgier A Tsvetkova J Serkedjieva Y Bankova V et al Antibacte-rial antifungal and antiviral activity of propolis of different geogra-
phic origin J Ethno Pharmacol 199964235-240 34 Sato M Fujiwara S Tsuchiya H Fujii T et al Role of flavonoids in
microbial diseases J Ethnopharmacol 199654171-178 35 Ghazal SA Abuzarqua M Mahansneh AM Effect of plant flavonoids on
immune and inflammatory cell function Phytother Res 19926265-271 36 Sanabria GA Ospina SA Ceronn JA Raman MJ Quercetin and related
bioflavonoids A review Rev Colomb Cienc Quim Farm 19911944-51 37 Galati EM Monforte MT Kirjavainen S Forestieri AM et al Biologi-
cal effects of hesperidin a citrus flavonoid (Note I) antiinflammatoryand analgesic activity Farmacol 199440(11)709ndash712
38 Loscalzo LM Wasowski C Paladini AC et al Marder Opioid receptorsare involved in the sedative and antinociceptive effects of hesperidinas well as in its potentiation with benzodiazepines Eur J Pharmacol2000580(3)306ndash313
39 K Raj Narayana M Sripal Reddy MR Chaluvadi DR Krishna Bio-
flavonoids classification pharmacological biochemical effects andtherapeutic potential Indian J Pharmacol 2001332-16
40 Paul P Ritra J Ritva S Mackku H et al Dietary flavonoids and riskof lung cancer and other malignant neoplasms Am J Epidemiol1997146223-230
41 Matsuzaki K Yamakuni T Hashimoto M Haque A et al Nobiletinrestoring β-amyloid-impaired CREB phosphorylation rescues me-mory deterioration in Alzheimerrsquos disease model rats Neurosci Lett2006400(3)230-234
42 Nagase H Omae N Omori A Nakagawasai O et al Nobiletin andits related flavonoids with CRE-dependent transcription-stimula-ting and neuritegenic activities Biochem Biophys Res Commun20054(337)1330-1336
43 Matsuzaki K Miyazaki K Sakai S Yawo H et al Nobiletin a citrus flavonoid with neurotrophic action augments protein kinasa A-me-
diated phosphorylation of the AMPA receptor subunit GluR1 andthe postsynaptic receptor response to glutamate in murine hippocam-pus Eur J Pharm 2008578194-200
44 Nakajima A Yamakuni T Haraguchi M Omae N et al Nobiletin acitrus flavonoid that improves memory impairment rescues bulbec-tomy-induced cholinergic neurodegeneration in mice J Pharmacol Sci2007105122-126
45 Wolfman C Viola H Marder M Wasowski C et al Anxioselective pro-perties of 63rsquo-dinitroflavone a high-affinity benzodiazepine receptorligand Eur J Pharm 199631823ndash30
46 Olsen WR Siergart W International Union of Pharmacology LXXSubtypes of γ-Aminobutyric acid
A receptors Classification pharma-
cology and function Update Pharmcol Rev 200860(3)243-260 47 Goutman JD Waxemberg MD Dontildeate-Oliver F Pomata PE et al Fla-
vonoid modulation of ionic currents mediated by GABAA and recep-
tors GABAC receptors Eur J Pharmacol 200346179-87 48 Marder M Viola H Wasowski C Fernandez S et al 6-Methylapigenin
and hesperidin new valeriana flavonoids with activity on the CNSPharmacol Biochem Behav 200375537ndash545
49 Martiacutenez MC Fernandez SP Loscalzo LL Wasowski C et al Hesperi-din a flavonoid glycoside with sedative effect decreases brain Perk12levels in mice Pharmacol Biochem Behav 200992291-296
50 Hanrahan RJ Chebib M Johnston ARG Flavonoid modulation ofGABA
A receptors Brit J Pharmacol 2011163234-245
51 Hui KM Huen MS Wang HY Zheng H et al Anxiolytic effect of wo-gonin a benzodiazepine receptor ligand isolated from Scutellaria bai-calensis Georgi Biochem Pharm 2002641415-1424
52 Coleta M Graca Campos M Cotrim MD de Lima TCM et al Assess-ment of luteolin (3rsquo 4rsquo5 7-tetrahydroxyflavone)neuropharmacologicalactivity Behav Brain Research 200818975ndash82
53 Ognibene E Bovicelli P Adriani W Saso L et al Behavioral effects of6-bromoflavanone and 5-methoxy-6 8-dibromoflavanone as anxiolyticcompounds Prog Neuropsychopharmacol Biol Psych 200832128ndash134
54 Nassiri-Asl M Shariati-Rad S Zamansoltani F Anticonvulsive effectsof intracerebroventricular administration of rutin in rats Prog Neu-
ropsychopharmacol Biol Psych 200832989ndash993 55 Rasilingam D Duraisamy S Subramanian R Anticonvulsant activity
of bioflavonoid gossypin J Bangladesh Pharmacol Soc 2009451-54 56 Martiacutenez MC Fernandez SP Loscalzo LM Wasowski C et al Hes-
peridin a flavonoid glycoside with sedative effect decreases brainpERK12 levels in mice Pharmacol Biochem Behav 200992291ndash296
57 Wang LE Cui XY Cui SY Cao JX et al Potentiating effect of spinosina C-glycoside flavonoid of Semen Ziziphi spinosae on pentobarbi-tal-induced sleep may be related to postsynaptic 5-HT1A receptorsPhytomedicine 201017404-409
58 Meotti FC Posser T Missau FC Pizzolatti MG et al Involvement ofp38MAPK on the antinociceptive action of myricitrin in mice Bio-chem Pharmacol 200774(6)924ndash931
59 Kawabata K Kawai Y Tera J Suppressive effect of quercetin on acutestress-induced hypothalamic-pituitary-adrenal axis response in Wis-
tar rats J Nutr Biochem 201021374ndash380 60 Li-Tao Y Jian-Mei L Yu-Cheng L Ying P et al Antidepressant-like
behavioral andneurochemical effects of the citrus-associated chemicalapigenin Life Sci 200882741ndash751
61 Nagase H Yamakuni T Matsuzaki K Maruyama Y Mechanismof neurotrophic action of nobiletin in PC12D cells Biochemistry20054413683ndash13691
62 Lee H Kim YO Kim H Kim SY Flavonoid wogonin from medicinalherb is neuroprotective by inhibiting inflammatory activation of mi-croglia FASEB J 2003171943ndash1944
63 Li R Huang YG Fang D Le WD (-)-Epigallocatechin gallate inhibitslipopolysaccharide-induced microglial activation and protects againstinflammation-mediated dopaminergic neuronal injury J Neurosc Res200478723ndash731
64 Sharma V Mishra M Ghosh S Tewari R et al Modulation of interleu-
kin-1β mediated inflammatory response in human astrocytes by flavo-noids Implications in neuroprotection Brain Res Bull 200773 55ndash63
65 Muthiah NS Viswanathan S Thirugnanasambantham P Reddy MK etal Antiinflammatory activity of flavone and its mono-methoxy derivati-ves A structure activity study Indian J Pharmacol Sci 199355180ndash183
66 Lou H Fan P Peacuterez RG Lou H Neuroprotective effects of linarinthrough activation of the PI3Akt pathway in amiloid-β- induced neu-ronal cell death Bior Med Chem 2011194021-4027
67 Schroeter H Boyd C Spencer JPE Williams RJ et al MAPK signalingin neurodegeneration influences of flavonoids and of nitric oxideNeurobiol Aging 200223861ndash880
68 Richetti SK Blank M Capiotti KM Piato AL et al Quercetin and rutinprevent scopolamine-induced memory impairment in zebrafish Be-hav Brain Res 201121710-15
69 Huang Q Xiaohui H Chourong Pharmacophorereceptor models for
GABAA BZ subtypes (a1 b3 g2 a5 g2 a6 b3 g2) Via a comprehensiveligand-maping approach J Med Chem 20004371-95
70 Kahberg P Refinement and evolution of a pharmacophore model for flavone derivates binding to the benzodiazepine site of the GABA
A
receptor J Med Chem 2002454188-4201 71 Paladini A Marder M Medina J 6-Bromo flavone A high affinity li -
gands for the chemical benzodiazepine receptor is a member of familyof active flavonoids Biochem Biophys Res Commun 1996223384-389
72 Paladini A Marder M Medina J Detection of benzodiazepine recep-tor ligands in small libraries of flavone derivates sinthetyzed by solu-tion phase combinatorial chemistry Biochem Biophys Res Commun1998249481-485
7212019 Flavonoides y Snc
httpslidepdfcomreaderfullflavonoides-y-snc 1010
Estrada-Reyes et al
Vol 35 No 5 septiembre-octubre 2012384
73 Paladini A Marder M Medina J Viola H et al Flavonoids and theCentral Nervous System from forgotten factors to potent anxiolyticcompounds J Pharm 199951519-526
74 Huang X Liu T Gu J Xiaomin L et al 3D QSAR Model of flavonoidsbinding at benzodiazepine site in GABA
A Receptors J Med Chem
2001441883-1891 75 Machado D Bettio L Cunha M Santos A et al Antidepressant-like
effect of rutin isolated from the ethanolic extract from Schinus molle
L in mice Evidence for the involvement of the serotonergic and nora-drenergic systems Eur J Pharmacol 2008587163-168
76 Williams RJ Spencer JPE Rice-Evans C Flavonoids Antioxidants orsignaling molecules Free Rad Biol Med 200436(7)838-849
77 Peacuterez-Trueba G Los flavonoides antioxidantes o prooxidantes RevCub Invest Biomed 200322(1)1-10
78 Spencer JPE Flavonoids and brain health multiple effects underpin-ned by common mechanism Genes Nutr 20094243-250
Artiacuteculo sin conflicto de intereses
7212019 Flavonoides y Snc
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Se ha descrito que la administracioacuten oral de la flavo-
na wogonina aislada de Scutellaria baicalensis una planta
utilizada en la medicina tradicional de China tiene efectos
ansioliacuteticos y previene las convulsiones inducidas por penti-
lentetrazol y electrochoques en ratones sin producir efectos
sedantes o miorrelajantes Ademaacutes se demostroacute su interac-
cioacuten con el receptor GABAA cuando sus efectos fueron blo-
queados mediante su coadministracioacuten con el antagonista
GABAeacutergico flumazenil
La amentoflavona es una flavona dimeacuterica cuya acti-
vidad ansioliacutetica ha sido extensamente explorada eacutesta fue
inicialmente identificada como un ligando de alta afinidad
al sitio de BDZs de los receptores GABAeacutergicos En estudios
subsecuentes se demostroacute que la amentoflavona posee una
actividad bifaacutesica actuando como antagonista a concentra-
ciones nanomolares y a concentraciones altas (micromolares)
como modulador alosteacuterico negativo de GABA en el sitio
1β
2γ
2L insensible al flumazenil Una extensa bateriacutea de en-
sayos in vivo realizados con radio ligandos han mostrado
que la amentoflavona inhibe significativamente la unioacuten
de serotonina dopamina -opioides mientras que no tiene
efecto sobre la unioacuten de GABA al sitio de unioacuten del receptor
GABAA50
Un ejemplo interesante de esto es que la 6-hidroxifla-
vanona presentoacute efectos ansioliacuteticos al ser evaluada en mo-
delos de conducta en ratones Esta flavanona no presentoacute
los efectos indeseables que producen las BDZs como la se-
dacioacuten el deterioro cognitivo la miorrelajacioacuten y la falta
de coordinacioacuten motriz En estudios recientes realizados
con receptores GABA expresados en ceacutelulas HEK 293T se
demostroacute que la 6-hidroxiflavonona es un modulador alos-
teacuterico parcial positivo selectivo al sitio de unioacuten a BDZs
sensible al flumazenil con afinidad significativa por las
subunidades 2 y 3
Otro ejemplo de interaccioacuten con el sistema GABAeacutergi-
co es la flavona hespidulina que posee efectos ansioliacuteticos
y anticonvulsivos en roedores En estudios realizados con
receptores recombinantes expresados en ovocitos de Xe-
nopus leavis la hespidulina mostroacute una actividad bifaacutesica
a concentraciones bajas (08-5microM) mostroacute un efecto mo-
dulador positivo en las subunidades receptores 1235
6β2γ2S por medio del incremento del flujo de corriente en
estas subunidades mientras que a concentraciones mayo-
res (gt30mM)mostroacute un efecto contrario sobre estas mismas
subunidades Ademaacutes la actividad de hespidulina fue par-
cialmente bloqueada por el flumazenil y fue inactiva sobre
los receptores 1β2 La accioacuten bifaacutesica y el hecho de que la
hespidulina mostroacute afinidad por los receptores GABAeacutergi-
cos que conteniacutean la subunidad 6 indicaron que eacutesta inte-
ractuacutea con maacutes de un sitio de unioacuten en estos receptores
Los ejemplos antes mencionados hacen evidente que las
acciones de los flavonoides sobre los receptores GABAeacutergi-cos son maacutes complejas que una simple accioacuten sobre el sitio
de acoplamiento de las BDZs de estos receptores
En el cuadro 2 se mencionan los efectos maacutes documen-
tados de los flavonoides sobre el SNC
MODELO FARMACOacuteFORODE LOS FLAVONOIDES (INTERACCIOacuteN
FLAVONOIDE-RECEPTOR GABA A)
Despueacutes de los hallazgos de Paladini et al en los antildeos 1980
quienes observaron una similitud estructural de afinidad
y de respuesta farmacoloacutegica entre las BDZs y los flavo-
noides se han publicado maacutes de 6000 artiacuteculos cientiacuteficos
de estudios in vitro in vivo y ex vivo para caracterizar los
efectos farmacoloacutegicos de los flavonoides naturales y los
sinteacuteticos asiacute como estudios teoacutericos computacionales ab
initio y semiempiacutericos para establecer un modelo de las in-
teracciones ligandondashreceptor (flavonoide- receptor GABAA)
con el fin de correlacionar las caracteriacutesticas estructurales y
fisicoquiacutemicas de estos compuestos con su afinidad por los
diferentes sitios del receptor y sus consecuentes respues-
tas conductuales y farmacoloacutegicas De estos estudios des-
tacan la creacioacuten de un modelo farmacoacuteforo que describe
los requerimientos miacutenimos necesarios que deben poseerlas flavonas para una unioacuten especiacutefica y eficiente con el si-
tio flavona (FS) (que es el mismo que para las BDZs) del
receptor GABA Como se representa en la figura 4 en este
modelo el grupo carbonilo de las flavonas interactuacutea soacutelo
con el sitio bifuncional H2A3 y el anillo B se coloca cerca
de la regioacuten lipofiacutelica L2 El anillo A en las flavonas se su-
perpone al anillo 5-fenil del diazepam no hay interacciones
entre las flavonas y el sitio de H1 y no hay posibilidad de
interacciones con A2 Tambieacuten en eacutesta se representan aacutereas
Cuadro 2 Efectos de algunos 1047298avonoides sobre el Sistema Ner-vioso Central
Flavonoide Ejemplo Referencia
Ansioliacuteticos 6-metilapigenina 51-53
wogonina luteolina 6-bromo1047298avanona
Antiepileacutepticos rutina gosipina 5455
o anticonvulsivos
Sedantes o inductores hesperidina spinosina 5657
del suentildeo
Antinociceptivos miricetrina 58
Mejoran la memoria rutina nobiletina 23 54
el aprendizaje y el funcio- quercetina linarinanamiento cognitivo
Antidepresivos quercetina apigenina 5960
Moduladores nobiletina hesperidina 61
de la funcioacuten neural
Anti-neuroin1047298amatorios wogonina luteolina 62-65
epicatequina 1047298avona
Neuroprotectores linarina rutina
66-68
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del receptor de caracteriacutesticas fisicoquiacutemicas particulares
que son localizadas en un arreglo espacial definido H1 y
A2 son donadores de enlaces de hidroacutegeno y sitios acepto-
res respectivamente mientras que H2A3 es un sitio bifun-
cional donador y aceptor de hidroacutegeno L1 L2 y L3 es un
pocket lipofiacutelico y S1 S2 y S3 son regiones de interacciones
esteacutericas negativas Los efectos de los sustituyentes en el
nuacutecleo flavona en las posiciones 6 yo 3acute muestran que la
unioacuten de alta afinidad es relevante y cuantitativa Este mo-
delo farmacoacuteforo ha servido como base para la siacutentesis y
disentildeo de una gran variedad de anaacutelogos de flavonoides
con el propoacutesito de disentildear nuevos faacutermacos con mejores y
maacutes selectivos efectos y sin los efectos colaterales que auacuten
presentan las BDZs69-74 Como resultado de estas intensas
investigaciones los flavonoides han sido postulados como
ldquouna nueva familia de ligandos con sitios de afinidad espe-
ciacuteficos en los receptores GABArdquo
Finalmente podriacuteamos preguntarnos iquestpor queacute existen
sitios de interaccioacuten especiacuteficos para los flavonoides en el
complejo receptor de neurotransmisioacuten de inhibicioacuten maacutes
importante en nuestro cerebro iquestEs esto una estrategia evo-
lutiva de la especie humana
Por otro lado en 2008 Machado et al describieron las
propiedades tipo antidepresivos de la rutina un rutinoacutesi-do de flavanona en modelos de conducta en ratones y me-
diante experimentos de co-administracioacuten con inhibidores
de serotonina y noradrenalina determinaron que los efectos
antidepresivos de la rutina fueron debidos a un incremento
de la disponibilidad tanto de serotonina como de noradre-
nalina en la zona sinaacuteptica75 Despueacutes de este estudio se han
publicados los efectos antidepresivos de una gran variedad
de flavonoides mostrando asiacute que tambieacuten interactuacutean con
otros sistemas de neurotransmisioacuten
LA INGESTA DESMEDIDADE FLAVONOIDES PUEDE REPRESENTAR
RIESGOS A LA SALUD
Se han tomado como referencia las poblaciones con bajo ries-
go como las mediterraacuteneas y los vegetarianos con un con-
sumo promedio de flavonoides como la quercetina de 68mg
y de 20 a 240mg respectivamente El uso de suplementos
particularmente las formulaciones antioxidantes y mezclas
herbales que son comuacutenmente recomendadas en teacuterminos
de gramos maacutes que de miligramos puede ser potencial-
mente toacutexico Por ejemplo en los suplementos comerciales
de quercetina la dosis recomendada estaacute en un intervalo de
entre 500 y 1000mg diarios lo cual es de 10 a 20 veces maacutes
que el consumo obtenido en una dieta vegetariana tiacutepica
En Meacutexico la venta de suplementos que contienen flavonoi-
des no estaacute regulada y en general en estos productos no se
especifica la cantidad ni el tipo de flavonoides que contie-
nen Un significativo nuacutemero de estudios proveen evidencia
de que algunos flavonoides presentan un papel dual en la
mutageacutenesis y en la carcinogeacutenesis es decir pueden actuar
como antimutageacutenicos o como promutaacutegenos como an-
tioxidantes y como pro-oxidantes lo cual depende en gran
medida de los niveles de consumo asiacute como de las condi-ciones fisioloacutegicas del cuerpo La exposicioacuten a niveles altos
de flavonoides ya sea por medio de la dieta o por consumo
de suplementos puede potencialmente saturar al sistema
propiciando una sobreproduccioacuten de especies ERO y pro-
duciendo posteriormente dantildeo al DNA y a sus procesos de
replicacioacuten Estos efectos pueden ser mayores durante el de-
sarrollo fetal donde el crecimiento celular es raacutepido lo cual
puede incrementar la sensibilidad a la exposicioacuten a diversos
flavonoides76-78
Figura 4 Flavonoide vs diazepam
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A pesar de la inmensa cantidad de informacioacuten que se
ha generado sobre las diversas interacciones de los flavo-
noides y los seres humanos es realmente pobre el conoci-
miento acerca de la toxicidad producida por el exceso en su
consumo mientras que sus atributos beneacuteficos son sobre-
valorados
Sin embargo la presencia de eacutestos como parte de una
dieta equilibrada puede a mejorar la salud
CONCLUSIONES
Los flavonoides son componentes importantes de la dieta
del ser humano y han estado en contacto con eacuteste a lo largo
de la evolucioacuten Interactuacutean de manera directa yo indirec-
ta con los sistemas esenciales de neurotransmisioacuten cerebral
modulan la actividad de diversas enzimas en las cascadas
de sentildealizacioacuten de procesos tan importantes como el de la
memoria y el aprendizaje promoviendo un mejor funciona-
miento neuronal por lo que es importante entender coacutemoinfluyen en la funcioacuten cerebral
El conocer sus caracteriacutesticas estructurales necesarias
para sus efectos sobre los receptores GABAA es un desafiacuteo
clave para el desarrollo de agentes especiacuteficos `para los re-
ceptores subtipo GABAA con el fin de lograr la produccioacuten
de nuevos faacutermacos maacutes selectivos y con menos efectos co-
laterales uacutetiles en la terapeacuteutica de las disfunciones cerebra-
les y los trastornos mentales
Tambieacuten resulta atractivo realizar la siacutentesis de nuevos
flavonoides no soacutelo para producir agentes terapeacuteuticos sino
tambieacuten para el desarrollo de moleacuteculas que puedan ser
usadas para investigar el papel de los diferentes sitios demodulacioacuten en los receptores GABAA
Finalmente debemos reiterar que los flavonoides for-
man o deben formar parte de nuestra dieta diaria es un he-
cho que su consumo mejora la salud por lo que maacutes allaacute de
considerarlos soacutelo como faacutermacos para aliviar condiciones
patoloacutegicas podemos promover su consumo para prevenir
enfermedades
Si de verdad somos lo que bebemos y comemos los
flavonoides deben considerarse un alimento para el pensa-
miento aacutegil y la vida sana
REFERENCIAS 1 Tomaacutes-Barberaacuten FA Wollenweber E Flavonoid aglycones from the leaf
surfaces of some Labiatae species Plant Syst Evol 1990173(3-4)109-118 2 Harborne JB (editores) The flavonoids advances in research since
1986 Londres Chapman amp Hall 1994 3 Manuchair E Pharmacodynamic basis of herbal medicine USA CRC
Press 2001 4 Neacutemeth K Plumb GW Berrin JG Juge N et al Deglycosylation by
small intestinal epithelial cell beta-glucosidases is a critical step inthe absorption and metabolism of dietary flavonoid glycosides in hu-mans Eur J Nutr 20034229-42
5 Day AJ Canada FJ Diaz JC Kroon PA et al Dietary flavonoid and iso- flavone glycosides are hydrolyzed by the lactase site of lactase phlori-zin hydrolase FEBS Lett 2000468166-170
6 Berrin JG McLauchlan WR Needs P Williamson G et al Functionalexpression of human liver cytosolic beta-glucosidase in Pichia pasto-ris Insights into its role in the metabolism of dietary glucosides Eur JBiochem 2002269249-258
7 Hollman PC H Absorption bioavailability and metabolism of flavo-
noids Arch Physiol Biochem 20044274-83 8 Manach C Scalbert A Morand C Remesy C et al Polyphenols food
sources and bioavailability Am J Clin Nutr 200479727-747 9 Spencer JPE Chowrimootoo G Choudhury R Debnam ES et al The
small intestine can both absorb and glucuronidate luminal flavonoidsFEBS Lett 1999458224-230
10 Crespy V Morand C Besson C Manach C et al Comparison of theintestinal absorption of quercetin phloretin and their glucosides inrats J Nutr 20011312109-2114
11 De Boer AG Gaillard PJ Drug targeting to the brain Annu Rev Phar-macol Toxicol 200747323-355
12 Rang H Dale M Ritter J Moore P Pharmacology Sexta edicioacuten Edin-burgh UK ed Churchill Livingstone 2007
13 Wieland HA Luddens H Seeburg PH A single histidine in Gaba-Areceptors is essential for benzodiazepine agonist binding J Biol Chem
19922671426-1429 14 Bruton R Qume M [3H]-GABA binding to GABA-A and GABA-
B sites on rat brain crude synaptic membranes Methods Mol Biol199910627-35
15 Jaumlger AK Saaby L Flavonoids and the CNS Molecules 2011161471-1485 16 Aacutelvarez de Felipe AI Pulido Duarte MM Transportadores de tipo
ABC consecuencias de su interaccioacuten con flavonoides BLACPMA20087(6)296-311
17 Versantvoort CH Schuurhuis GJ Pinedo HM Bekman CA et alGenistein modulates the decreased drug accumulation in non-p-glycoprotein mediated multidrug resistant tumor cells- Br J Cancer199368939-946
18 Ferraro HK Namgoong SY Kim HP Biological actions of flavonoidsArc Pharmacol Res 19931618-27
19 Paul P Ritra J Ritva S Mackku H Dietary flavonoids and risk of lung
cancer and other malignant neoplasms Am J Epidemiol 1997146223-230 20 Felicia VS Najla GPC Madeleine M Keneeth KC Inhibition of Hu-
man Breast cancer cell proliferation and delay of mammary tumorige-nisis by flavonoids and citrus juices Nutr Cancer 199626167-181
21 Fritz B Tobias S Albrecht K Chaelotte B et al Selected novel flavonesinhibit the DNA binding or the DNA relegation step of eukaryotictopoisomerase-I J Biol Chem 19962712262-2270
22 Huesken BCP Dejong J Beekman B Onderwater RCA Flavonoids ascardio protective agents Cancer Chemother Pharmacol 19953755-62
23 Izzo AA Dicarlo G Mascolo N Capasso F et al Antiulcer effect of flavonoids Role of endogenous PAF Phytoterapy Res 19918179-181
24 Raj KJ Shalini K Flavonoids A review of biological activities IndianDrugs 199936668-678
25 Nishino C Enoki N Tawata S Mori A et al Tea flavonoids and micro-bial disease A review Agric Biol Chem 198751139-145
26 Arai Y Watanabe S Kimira M Dietary intake of flavonols flavonesand isoflavones by Japanesee women and the inverse correlation bet-ween quercetin liquiritigenin intake and plasma LDL cholesterolconcentration J Nutr 20001302243-2250
27 Ruikc Advances in pharmacological studies of silymarin Mem InstOswaldo Cruz 19918679-85
28 Pradhan SC Girish C Hepatoprotective herbal drug silymarin fromexperimental pharmacology to clinical medicine Indian J Med Res2006124(5)491-504
29 De Lira Mota KS Nunes Dias GE Ferreira Pinto ME Ferreira AcircL et alFlavonoids with gastroprotective activity Molecules 200914979-1012
30 Suzuki Y Ishihara M Segami T Ito M Anti-ulcer effects of antioxi-
7212019 Flavonoides y Snc
httpslidepdfcomreaderfullflavonoides-y-snc 910
Flavonoides y SNC
Vol 35 No 5 septiembre-octubre 2012 383
dants quercetin alpha-tocopherol nifedipine and tetracycline in rats Jpn J Pharmacol 199878(4)435-441
31 Pharm TK Vinh PT Nong HD Nguyen DK Flavonoids as antimicro-bial agents Tap chi Duouc Hoc 1993614-21
32 Nishino C Enoki N Tawata S Mori A et al Tea flavonoids and micro-bial disease A review Agric Biol Chem 198751139-145
33 Kujumgier A Tsvetkova J Serkedjieva Y Bankova V et al Antibacte-rial antifungal and antiviral activity of propolis of different geogra-
phic origin J Ethno Pharmacol 199964235-240 34 Sato M Fujiwara S Tsuchiya H Fujii T et al Role of flavonoids in
microbial diseases J Ethnopharmacol 199654171-178 35 Ghazal SA Abuzarqua M Mahansneh AM Effect of plant flavonoids on
immune and inflammatory cell function Phytother Res 19926265-271 36 Sanabria GA Ospina SA Ceronn JA Raman MJ Quercetin and related
bioflavonoids A review Rev Colomb Cienc Quim Farm 19911944-51 37 Galati EM Monforte MT Kirjavainen S Forestieri AM et al Biologi-
cal effects of hesperidin a citrus flavonoid (Note I) antiinflammatoryand analgesic activity Farmacol 199440(11)709ndash712
38 Loscalzo LM Wasowski C Paladini AC et al Marder Opioid receptorsare involved in the sedative and antinociceptive effects of hesperidinas well as in its potentiation with benzodiazepines Eur J Pharmacol2000580(3)306ndash313
39 K Raj Narayana M Sripal Reddy MR Chaluvadi DR Krishna Bio-
flavonoids classification pharmacological biochemical effects andtherapeutic potential Indian J Pharmacol 2001332-16
40 Paul P Ritra J Ritva S Mackku H et al Dietary flavonoids and riskof lung cancer and other malignant neoplasms Am J Epidemiol1997146223-230
41 Matsuzaki K Yamakuni T Hashimoto M Haque A et al Nobiletinrestoring β-amyloid-impaired CREB phosphorylation rescues me-mory deterioration in Alzheimerrsquos disease model rats Neurosci Lett2006400(3)230-234
42 Nagase H Omae N Omori A Nakagawasai O et al Nobiletin andits related flavonoids with CRE-dependent transcription-stimula-ting and neuritegenic activities Biochem Biophys Res Commun20054(337)1330-1336
43 Matsuzaki K Miyazaki K Sakai S Yawo H et al Nobiletin a citrus flavonoid with neurotrophic action augments protein kinasa A-me-
diated phosphorylation of the AMPA receptor subunit GluR1 andthe postsynaptic receptor response to glutamate in murine hippocam-pus Eur J Pharm 2008578194-200
44 Nakajima A Yamakuni T Haraguchi M Omae N et al Nobiletin acitrus flavonoid that improves memory impairment rescues bulbec-tomy-induced cholinergic neurodegeneration in mice J Pharmacol Sci2007105122-126
45 Wolfman C Viola H Marder M Wasowski C et al Anxioselective pro-perties of 63rsquo-dinitroflavone a high-affinity benzodiazepine receptorligand Eur J Pharm 199631823ndash30
46 Olsen WR Siergart W International Union of Pharmacology LXXSubtypes of γ-Aminobutyric acid
A receptors Classification pharma-
cology and function Update Pharmcol Rev 200860(3)243-260 47 Goutman JD Waxemberg MD Dontildeate-Oliver F Pomata PE et al Fla-
vonoid modulation of ionic currents mediated by GABAA and recep-
tors GABAC receptors Eur J Pharmacol 200346179-87 48 Marder M Viola H Wasowski C Fernandez S et al 6-Methylapigenin
and hesperidin new valeriana flavonoids with activity on the CNSPharmacol Biochem Behav 200375537ndash545
49 Martiacutenez MC Fernandez SP Loscalzo LL Wasowski C et al Hesperi-din a flavonoid glycoside with sedative effect decreases brain Perk12levels in mice Pharmacol Biochem Behav 200992291-296
50 Hanrahan RJ Chebib M Johnston ARG Flavonoid modulation ofGABA
A receptors Brit J Pharmacol 2011163234-245
51 Hui KM Huen MS Wang HY Zheng H et al Anxiolytic effect of wo-gonin a benzodiazepine receptor ligand isolated from Scutellaria bai-calensis Georgi Biochem Pharm 2002641415-1424
52 Coleta M Graca Campos M Cotrim MD de Lima TCM et al Assess-ment of luteolin (3rsquo 4rsquo5 7-tetrahydroxyflavone)neuropharmacologicalactivity Behav Brain Research 200818975ndash82
53 Ognibene E Bovicelli P Adriani W Saso L et al Behavioral effects of6-bromoflavanone and 5-methoxy-6 8-dibromoflavanone as anxiolyticcompounds Prog Neuropsychopharmacol Biol Psych 200832128ndash134
54 Nassiri-Asl M Shariati-Rad S Zamansoltani F Anticonvulsive effectsof intracerebroventricular administration of rutin in rats Prog Neu-
ropsychopharmacol Biol Psych 200832989ndash993 55 Rasilingam D Duraisamy S Subramanian R Anticonvulsant activity
of bioflavonoid gossypin J Bangladesh Pharmacol Soc 2009451-54 56 Martiacutenez MC Fernandez SP Loscalzo LM Wasowski C et al Hes-
peridin a flavonoid glycoside with sedative effect decreases brainpERK12 levels in mice Pharmacol Biochem Behav 200992291ndash296
57 Wang LE Cui XY Cui SY Cao JX et al Potentiating effect of spinosina C-glycoside flavonoid of Semen Ziziphi spinosae on pentobarbi-tal-induced sleep may be related to postsynaptic 5-HT1A receptorsPhytomedicine 201017404-409
58 Meotti FC Posser T Missau FC Pizzolatti MG et al Involvement ofp38MAPK on the antinociceptive action of myricitrin in mice Bio-chem Pharmacol 200774(6)924ndash931
59 Kawabata K Kawai Y Tera J Suppressive effect of quercetin on acutestress-induced hypothalamic-pituitary-adrenal axis response in Wis-
tar rats J Nutr Biochem 201021374ndash380 60 Li-Tao Y Jian-Mei L Yu-Cheng L Ying P et al Antidepressant-like
behavioral andneurochemical effects of the citrus-associated chemicalapigenin Life Sci 200882741ndash751
61 Nagase H Yamakuni T Matsuzaki K Maruyama Y Mechanismof neurotrophic action of nobiletin in PC12D cells Biochemistry20054413683ndash13691
62 Lee H Kim YO Kim H Kim SY Flavonoid wogonin from medicinalherb is neuroprotective by inhibiting inflammatory activation of mi-croglia FASEB J 2003171943ndash1944
63 Li R Huang YG Fang D Le WD (-)-Epigallocatechin gallate inhibitslipopolysaccharide-induced microglial activation and protects againstinflammation-mediated dopaminergic neuronal injury J Neurosc Res200478723ndash731
64 Sharma V Mishra M Ghosh S Tewari R et al Modulation of interleu-
kin-1β mediated inflammatory response in human astrocytes by flavo-noids Implications in neuroprotection Brain Res Bull 200773 55ndash63
65 Muthiah NS Viswanathan S Thirugnanasambantham P Reddy MK etal Antiinflammatory activity of flavone and its mono-methoxy derivati-ves A structure activity study Indian J Pharmacol Sci 199355180ndash183
66 Lou H Fan P Peacuterez RG Lou H Neuroprotective effects of linarinthrough activation of the PI3Akt pathway in amiloid-β- induced neu-ronal cell death Bior Med Chem 2011194021-4027
67 Schroeter H Boyd C Spencer JPE Williams RJ et al MAPK signalingin neurodegeneration influences of flavonoids and of nitric oxideNeurobiol Aging 200223861ndash880
68 Richetti SK Blank M Capiotti KM Piato AL et al Quercetin and rutinprevent scopolamine-induced memory impairment in zebrafish Be-hav Brain Res 201121710-15
69 Huang Q Xiaohui H Chourong Pharmacophorereceptor models for
GABAA BZ subtypes (a1 b3 g2 a5 g2 a6 b3 g2) Via a comprehensiveligand-maping approach J Med Chem 20004371-95
70 Kahberg P Refinement and evolution of a pharmacophore model for flavone derivates binding to the benzodiazepine site of the GABA
A
receptor J Med Chem 2002454188-4201 71 Paladini A Marder M Medina J 6-Bromo flavone A high affinity li -
gands for the chemical benzodiazepine receptor is a member of familyof active flavonoids Biochem Biophys Res Commun 1996223384-389
72 Paladini A Marder M Medina J Detection of benzodiazepine recep-tor ligands in small libraries of flavone derivates sinthetyzed by solu-tion phase combinatorial chemistry Biochem Biophys Res Commun1998249481-485
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73 Paladini A Marder M Medina J Viola H et al Flavonoids and theCentral Nervous System from forgotten factors to potent anxiolyticcompounds J Pharm 199951519-526
74 Huang X Liu T Gu J Xiaomin L et al 3D QSAR Model of flavonoidsbinding at benzodiazepine site in GABA
A Receptors J Med Chem
2001441883-1891 75 Machado D Bettio L Cunha M Santos A et al Antidepressant-like
effect of rutin isolated from the ethanolic extract from Schinus molle
L in mice Evidence for the involvement of the serotonergic and nora-drenergic systems Eur J Pharmacol 2008587163-168
76 Williams RJ Spencer JPE Rice-Evans C Flavonoids Antioxidants orsignaling molecules Free Rad Biol Med 200436(7)838-849
77 Peacuterez-Trueba G Los flavonoides antioxidantes o prooxidantes RevCub Invest Biomed 200322(1)1-10
78 Spencer JPE Flavonoids and brain health multiple effects underpin-ned by common mechanism Genes Nutr 20094243-250
Artiacuteculo sin conflicto de intereses
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del receptor de caracteriacutesticas fisicoquiacutemicas particulares
que son localizadas en un arreglo espacial definido H1 y
A2 son donadores de enlaces de hidroacutegeno y sitios acepto-
res respectivamente mientras que H2A3 es un sitio bifun-
cional donador y aceptor de hidroacutegeno L1 L2 y L3 es un
pocket lipofiacutelico y S1 S2 y S3 son regiones de interacciones
esteacutericas negativas Los efectos de los sustituyentes en el
nuacutecleo flavona en las posiciones 6 yo 3acute muestran que la
unioacuten de alta afinidad es relevante y cuantitativa Este mo-
delo farmacoacuteforo ha servido como base para la siacutentesis y
disentildeo de una gran variedad de anaacutelogos de flavonoides
con el propoacutesito de disentildear nuevos faacutermacos con mejores y
maacutes selectivos efectos y sin los efectos colaterales que auacuten
presentan las BDZs69-74 Como resultado de estas intensas
investigaciones los flavonoides han sido postulados como
ldquouna nueva familia de ligandos con sitios de afinidad espe-
ciacuteficos en los receptores GABArdquo
Finalmente podriacuteamos preguntarnos iquestpor queacute existen
sitios de interaccioacuten especiacuteficos para los flavonoides en el
complejo receptor de neurotransmisioacuten de inhibicioacuten maacutes
importante en nuestro cerebro iquestEs esto una estrategia evo-
lutiva de la especie humana
Por otro lado en 2008 Machado et al describieron las
propiedades tipo antidepresivos de la rutina un rutinoacutesi-do de flavanona en modelos de conducta en ratones y me-
diante experimentos de co-administracioacuten con inhibidores
de serotonina y noradrenalina determinaron que los efectos
antidepresivos de la rutina fueron debidos a un incremento
de la disponibilidad tanto de serotonina como de noradre-
nalina en la zona sinaacuteptica75 Despueacutes de este estudio se han
publicados los efectos antidepresivos de una gran variedad
de flavonoides mostrando asiacute que tambieacuten interactuacutean con
otros sistemas de neurotransmisioacuten
LA INGESTA DESMEDIDADE FLAVONOIDES PUEDE REPRESENTAR
RIESGOS A LA SALUD
Se han tomado como referencia las poblaciones con bajo ries-
go como las mediterraacuteneas y los vegetarianos con un con-
sumo promedio de flavonoides como la quercetina de 68mg
y de 20 a 240mg respectivamente El uso de suplementos
particularmente las formulaciones antioxidantes y mezclas
herbales que son comuacutenmente recomendadas en teacuterminos
de gramos maacutes que de miligramos puede ser potencial-
mente toacutexico Por ejemplo en los suplementos comerciales
de quercetina la dosis recomendada estaacute en un intervalo de
entre 500 y 1000mg diarios lo cual es de 10 a 20 veces maacutes
que el consumo obtenido en una dieta vegetariana tiacutepica
En Meacutexico la venta de suplementos que contienen flavonoi-
des no estaacute regulada y en general en estos productos no se
especifica la cantidad ni el tipo de flavonoides que contie-
nen Un significativo nuacutemero de estudios proveen evidencia
de que algunos flavonoides presentan un papel dual en la
mutageacutenesis y en la carcinogeacutenesis es decir pueden actuar
como antimutageacutenicos o como promutaacutegenos como an-
tioxidantes y como pro-oxidantes lo cual depende en gran
medida de los niveles de consumo asiacute como de las condi-ciones fisioloacutegicas del cuerpo La exposicioacuten a niveles altos
de flavonoides ya sea por medio de la dieta o por consumo
de suplementos puede potencialmente saturar al sistema
propiciando una sobreproduccioacuten de especies ERO y pro-
duciendo posteriormente dantildeo al DNA y a sus procesos de
replicacioacuten Estos efectos pueden ser mayores durante el de-
sarrollo fetal donde el crecimiento celular es raacutepido lo cual
puede incrementar la sensibilidad a la exposicioacuten a diversos
flavonoides76-78
Figura 4 Flavonoide vs diazepam
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A pesar de la inmensa cantidad de informacioacuten que se
ha generado sobre las diversas interacciones de los flavo-
noides y los seres humanos es realmente pobre el conoci-
miento acerca de la toxicidad producida por el exceso en su
consumo mientras que sus atributos beneacuteficos son sobre-
valorados
Sin embargo la presencia de eacutestos como parte de una
dieta equilibrada puede a mejorar la salud
CONCLUSIONES
Los flavonoides son componentes importantes de la dieta
del ser humano y han estado en contacto con eacuteste a lo largo
de la evolucioacuten Interactuacutean de manera directa yo indirec-
ta con los sistemas esenciales de neurotransmisioacuten cerebral
modulan la actividad de diversas enzimas en las cascadas
de sentildealizacioacuten de procesos tan importantes como el de la
memoria y el aprendizaje promoviendo un mejor funciona-
miento neuronal por lo que es importante entender coacutemoinfluyen en la funcioacuten cerebral
El conocer sus caracteriacutesticas estructurales necesarias
para sus efectos sobre los receptores GABAA es un desafiacuteo
clave para el desarrollo de agentes especiacuteficos `para los re-
ceptores subtipo GABAA con el fin de lograr la produccioacuten
de nuevos faacutermacos maacutes selectivos y con menos efectos co-
laterales uacutetiles en la terapeacuteutica de las disfunciones cerebra-
les y los trastornos mentales
Tambieacuten resulta atractivo realizar la siacutentesis de nuevos
flavonoides no soacutelo para producir agentes terapeacuteuticos sino
tambieacuten para el desarrollo de moleacuteculas que puedan ser
usadas para investigar el papel de los diferentes sitios demodulacioacuten en los receptores GABAA
Finalmente debemos reiterar que los flavonoides for-
man o deben formar parte de nuestra dieta diaria es un he-
cho que su consumo mejora la salud por lo que maacutes allaacute de
considerarlos soacutelo como faacutermacos para aliviar condiciones
patoloacutegicas podemos promover su consumo para prevenir
enfermedades
Si de verdad somos lo que bebemos y comemos los
flavonoides deben considerarse un alimento para el pensa-
miento aacutegil y la vida sana
REFERENCIAS 1 Tomaacutes-Barberaacuten FA Wollenweber E Flavonoid aglycones from the leaf
surfaces of some Labiatae species Plant Syst Evol 1990173(3-4)109-118 2 Harborne JB (editores) The flavonoids advances in research since
1986 Londres Chapman amp Hall 1994 3 Manuchair E Pharmacodynamic basis of herbal medicine USA CRC
Press 2001 4 Neacutemeth K Plumb GW Berrin JG Juge N et al Deglycosylation by
small intestinal epithelial cell beta-glucosidases is a critical step inthe absorption and metabolism of dietary flavonoid glycosides in hu-mans Eur J Nutr 20034229-42
5 Day AJ Canada FJ Diaz JC Kroon PA et al Dietary flavonoid and iso- flavone glycosides are hydrolyzed by the lactase site of lactase phlori-zin hydrolase FEBS Lett 2000468166-170
6 Berrin JG McLauchlan WR Needs P Williamson G et al Functionalexpression of human liver cytosolic beta-glucosidase in Pichia pasto-ris Insights into its role in the metabolism of dietary glucosides Eur JBiochem 2002269249-258
7 Hollman PC H Absorption bioavailability and metabolism of flavo-
noids Arch Physiol Biochem 20044274-83 8 Manach C Scalbert A Morand C Remesy C et al Polyphenols food
sources and bioavailability Am J Clin Nutr 200479727-747 9 Spencer JPE Chowrimootoo G Choudhury R Debnam ES et al The
small intestine can both absorb and glucuronidate luminal flavonoidsFEBS Lett 1999458224-230
10 Crespy V Morand C Besson C Manach C et al Comparison of theintestinal absorption of quercetin phloretin and their glucosides inrats J Nutr 20011312109-2114
11 De Boer AG Gaillard PJ Drug targeting to the brain Annu Rev Phar-macol Toxicol 200747323-355
12 Rang H Dale M Ritter J Moore P Pharmacology Sexta edicioacuten Edin-burgh UK ed Churchill Livingstone 2007
13 Wieland HA Luddens H Seeburg PH A single histidine in Gaba-Areceptors is essential for benzodiazepine agonist binding J Biol Chem
19922671426-1429 14 Bruton R Qume M [3H]-GABA binding to GABA-A and GABA-
B sites on rat brain crude synaptic membranes Methods Mol Biol199910627-35
15 Jaumlger AK Saaby L Flavonoids and the CNS Molecules 2011161471-1485 16 Aacutelvarez de Felipe AI Pulido Duarte MM Transportadores de tipo
ABC consecuencias de su interaccioacuten con flavonoides BLACPMA20087(6)296-311
17 Versantvoort CH Schuurhuis GJ Pinedo HM Bekman CA et alGenistein modulates the decreased drug accumulation in non-p-glycoprotein mediated multidrug resistant tumor cells- Br J Cancer199368939-946
18 Ferraro HK Namgoong SY Kim HP Biological actions of flavonoidsArc Pharmacol Res 19931618-27
19 Paul P Ritra J Ritva S Mackku H Dietary flavonoids and risk of lung
cancer and other malignant neoplasms Am J Epidemiol 1997146223-230 20 Felicia VS Najla GPC Madeleine M Keneeth KC Inhibition of Hu-
man Breast cancer cell proliferation and delay of mammary tumorige-nisis by flavonoids and citrus juices Nutr Cancer 199626167-181
21 Fritz B Tobias S Albrecht K Chaelotte B et al Selected novel flavonesinhibit the DNA binding or the DNA relegation step of eukaryotictopoisomerase-I J Biol Chem 19962712262-2270
22 Huesken BCP Dejong J Beekman B Onderwater RCA Flavonoids ascardio protective agents Cancer Chemother Pharmacol 19953755-62
23 Izzo AA Dicarlo G Mascolo N Capasso F et al Antiulcer effect of flavonoids Role of endogenous PAF Phytoterapy Res 19918179-181
24 Raj KJ Shalini K Flavonoids A review of biological activities IndianDrugs 199936668-678
25 Nishino C Enoki N Tawata S Mori A et al Tea flavonoids and micro-bial disease A review Agric Biol Chem 198751139-145
26 Arai Y Watanabe S Kimira M Dietary intake of flavonols flavonesand isoflavones by Japanesee women and the inverse correlation bet-ween quercetin liquiritigenin intake and plasma LDL cholesterolconcentration J Nutr 20001302243-2250
27 Ruikc Advances in pharmacological studies of silymarin Mem InstOswaldo Cruz 19918679-85
28 Pradhan SC Girish C Hepatoprotective herbal drug silymarin fromexperimental pharmacology to clinical medicine Indian J Med Res2006124(5)491-504
29 De Lira Mota KS Nunes Dias GE Ferreira Pinto ME Ferreira AcircL et alFlavonoids with gastroprotective activity Molecules 200914979-1012
30 Suzuki Y Ishihara M Segami T Ito M Anti-ulcer effects of antioxi-
7212019 Flavonoides y Snc
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Flavonoides y SNC
Vol 35 No 5 septiembre-octubre 2012 383
dants quercetin alpha-tocopherol nifedipine and tetracycline in rats Jpn J Pharmacol 199878(4)435-441
31 Pharm TK Vinh PT Nong HD Nguyen DK Flavonoids as antimicro-bial agents Tap chi Duouc Hoc 1993614-21
32 Nishino C Enoki N Tawata S Mori A et al Tea flavonoids and micro-bial disease A review Agric Biol Chem 198751139-145
33 Kujumgier A Tsvetkova J Serkedjieva Y Bankova V et al Antibacte-rial antifungal and antiviral activity of propolis of different geogra-
phic origin J Ethno Pharmacol 199964235-240 34 Sato M Fujiwara S Tsuchiya H Fujii T et al Role of flavonoids in
microbial diseases J Ethnopharmacol 199654171-178 35 Ghazal SA Abuzarqua M Mahansneh AM Effect of plant flavonoids on
immune and inflammatory cell function Phytother Res 19926265-271 36 Sanabria GA Ospina SA Ceronn JA Raman MJ Quercetin and related
bioflavonoids A review Rev Colomb Cienc Quim Farm 19911944-51 37 Galati EM Monforte MT Kirjavainen S Forestieri AM et al Biologi-
cal effects of hesperidin a citrus flavonoid (Note I) antiinflammatoryand analgesic activity Farmacol 199440(11)709ndash712
38 Loscalzo LM Wasowski C Paladini AC et al Marder Opioid receptorsare involved in the sedative and antinociceptive effects of hesperidinas well as in its potentiation with benzodiazepines Eur J Pharmacol2000580(3)306ndash313
39 K Raj Narayana M Sripal Reddy MR Chaluvadi DR Krishna Bio-
flavonoids classification pharmacological biochemical effects andtherapeutic potential Indian J Pharmacol 2001332-16
40 Paul P Ritra J Ritva S Mackku H et al Dietary flavonoids and riskof lung cancer and other malignant neoplasms Am J Epidemiol1997146223-230
41 Matsuzaki K Yamakuni T Hashimoto M Haque A et al Nobiletinrestoring β-amyloid-impaired CREB phosphorylation rescues me-mory deterioration in Alzheimerrsquos disease model rats Neurosci Lett2006400(3)230-234
42 Nagase H Omae N Omori A Nakagawasai O et al Nobiletin andits related flavonoids with CRE-dependent transcription-stimula-ting and neuritegenic activities Biochem Biophys Res Commun20054(337)1330-1336
43 Matsuzaki K Miyazaki K Sakai S Yawo H et al Nobiletin a citrus flavonoid with neurotrophic action augments protein kinasa A-me-
diated phosphorylation of the AMPA receptor subunit GluR1 andthe postsynaptic receptor response to glutamate in murine hippocam-pus Eur J Pharm 2008578194-200
44 Nakajima A Yamakuni T Haraguchi M Omae N et al Nobiletin acitrus flavonoid that improves memory impairment rescues bulbec-tomy-induced cholinergic neurodegeneration in mice J Pharmacol Sci2007105122-126
45 Wolfman C Viola H Marder M Wasowski C et al Anxioselective pro-perties of 63rsquo-dinitroflavone a high-affinity benzodiazepine receptorligand Eur J Pharm 199631823ndash30
46 Olsen WR Siergart W International Union of Pharmacology LXXSubtypes of γ-Aminobutyric acid
A receptors Classification pharma-
cology and function Update Pharmcol Rev 200860(3)243-260 47 Goutman JD Waxemberg MD Dontildeate-Oliver F Pomata PE et al Fla-
vonoid modulation of ionic currents mediated by GABAA and recep-
tors GABAC receptors Eur J Pharmacol 200346179-87 48 Marder M Viola H Wasowski C Fernandez S et al 6-Methylapigenin
and hesperidin new valeriana flavonoids with activity on the CNSPharmacol Biochem Behav 200375537ndash545
49 Martiacutenez MC Fernandez SP Loscalzo LL Wasowski C et al Hesperi-din a flavonoid glycoside with sedative effect decreases brain Perk12levels in mice Pharmacol Biochem Behav 200992291-296
50 Hanrahan RJ Chebib M Johnston ARG Flavonoid modulation ofGABA
A receptors Brit J Pharmacol 2011163234-245
51 Hui KM Huen MS Wang HY Zheng H et al Anxiolytic effect of wo-gonin a benzodiazepine receptor ligand isolated from Scutellaria bai-calensis Georgi Biochem Pharm 2002641415-1424
52 Coleta M Graca Campos M Cotrim MD de Lima TCM et al Assess-ment of luteolin (3rsquo 4rsquo5 7-tetrahydroxyflavone)neuropharmacologicalactivity Behav Brain Research 200818975ndash82
53 Ognibene E Bovicelli P Adriani W Saso L et al Behavioral effects of6-bromoflavanone and 5-methoxy-6 8-dibromoflavanone as anxiolyticcompounds Prog Neuropsychopharmacol Biol Psych 200832128ndash134
54 Nassiri-Asl M Shariati-Rad S Zamansoltani F Anticonvulsive effectsof intracerebroventricular administration of rutin in rats Prog Neu-
ropsychopharmacol Biol Psych 200832989ndash993 55 Rasilingam D Duraisamy S Subramanian R Anticonvulsant activity
of bioflavonoid gossypin J Bangladesh Pharmacol Soc 2009451-54 56 Martiacutenez MC Fernandez SP Loscalzo LM Wasowski C et al Hes-
peridin a flavonoid glycoside with sedative effect decreases brainpERK12 levels in mice Pharmacol Biochem Behav 200992291ndash296
57 Wang LE Cui XY Cui SY Cao JX et al Potentiating effect of spinosina C-glycoside flavonoid of Semen Ziziphi spinosae on pentobarbi-tal-induced sleep may be related to postsynaptic 5-HT1A receptorsPhytomedicine 201017404-409
58 Meotti FC Posser T Missau FC Pizzolatti MG et al Involvement ofp38MAPK on the antinociceptive action of myricitrin in mice Bio-chem Pharmacol 200774(6)924ndash931
59 Kawabata K Kawai Y Tera J Suppressive effect of quercetin on acutestress-induced hypothalamic-pituitary-adrenal axis response in Wis-
tar rats J Nutr Biochem 201021374ndash380 60 Li-Tao Y Jian-Mei L Yu-Cheng L Ying P et al Antidepressant-like
behavioral andneurochemical effects of the citrus-associated chemicalapigenin Life Sci 200882741ndash751
61 Nagase H Yamakuni T Matsuzaki K Maruyama Y Mechanismof neurotrophic action of nobiletin in PC12D cells Biochemistry20054413683ndash13691
62 Lee H Kim YO Kim H Kim SY Flavonoid wogonin from medicinalherb is neuroprotective by inhibiting inflammatory activation of mi-croglia FASEB J 2003171943ndash1944
63 Li R Huang YG Fang D Le WD (-)-Epigallocatechin gallate inhibitslipopolysaccharide-induced microglial activation and protects againstinflammation-mediated dopaminergic neuronal injury J Neurosc Res200478723ndash731
64 Sharma V Mishra M Ghosh S Tewari R et al Modulation of interleu-
kin-1β mediated inflammatory response in human astrocytes by flavo-noids Implications in neuroprotection Brain Res Bull 200773 55ndash63
65 Muthiah NS Viswanathan S Thirugnanasambantham P Reddy MK etal Antiinflammatory activity of flavone and its mono-methoxy derivati-ves A structure activity study Indian J Pharmacol Sci 199355180ndash183
66 Lou H Fan P Peacuterez RG Lou H Neuroprotective effects of linarinthrough activation of the PI3Akt pathway in amiloid-β- induced neu-ronal cell death Bior Med Chem 2011194021-4027
67 Schroeter H Boyd C Spencer JPE Williams RJ et al MAPK signalingin neurodegeneration influences of flavonoids and of nitric oxideNeurobiol Aging 200223861ndash880
68 Richetti SK Blank M Capiotti KM Piato AL et al Quercetin and rutinprevent scopolamine-induced memory impairment in zebrafish Be-hav Brain Res 201121710-15
69 Huang Q Xiaohui H Chourong Pharmacophorereceptor models for
GABAA BZ subtypes (a1 b3 g2 a5 g2 a6 b3 g2) Via a comprehensiveligand-maping approach J Med Chem 20004371-95
70 Kahberg P Refinement and evolution of a pharmacophore model for flavone derivates binding to the benzodiazepine site of the GABA
A
receptor J Med Chem 2002454188-4201 71 Paladini A Marder M Medina J 6-Bromo flavone A high affinity li -
gands for the chemical benzodiazepine receptor is a member of familyof active flavonoids Biochem Biophys Res Commun 1996223384-389
72 Paladini A Marder M Medina J Detection of benzodiazepine recep-tor ligands in small libraries of flavone derivates sinthetyzed by solu-tion phase combinatorial chemistry Biochem Biophys Res Commun1998249481-485
7212019 Flavonoides y Snc
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Estrada-Reyes et al
Vol 35 No 5 septiembre-octubre 2012384
73 Paladini A Marder M Medina J Viola H et al Flavonoids and theCentral Nervous System from forgotten factors to potent anxiolyticcompounds J Pharm 199951519-526
74 Huang X Liu T Gu J Xiaomin L et al 3D QSAR Model of flavonoidsbinding at benzodiazepine site in GABA
A Receptors J Med Chem
2001441883-1891 75 Machado D Bettio L Cunha M Santos A et al Antidepressant-like
effect of rutin isolated from the ethanolic extract from Schinus molle
L in mice Evidence for the involvement of the serotonergic and nora-drenergic systems Eur J Pharmacol 2008587163-168
76 Williams RJ Spencer JPE Rice-Evans C Flavonoids Antioxidants orsignaling molecules Free Rad Biol Med 200436(7)838-849
77 Peacuterez-Trueba G Los flavonoides antioxidantes o prooxidantes RevCub Invest Biomed 200322(1)1-10
78 Spencer JPE Flavonoids and brain health multiple effects underpin-ned by common mechanism Genes Nutr 20094243-250
Artiacuteculo sin conflicto de intereses
7212019 Flavonoides y Snc
httpslidepdfcomreaderfullflavonoides-y-snc 810
Estrada-Reyes et al
Vol 35 No 5 septiembre-octubre 2012382
A pesar de la inmensa cantidad de informacioacuten que se
ha generado sobre las diversas interacciones de los flavo-
noides y los seres humanos es realmente pobre el conoci-
miento acerca de la toxicidad producida por el exceso en su
consumo mientras que sus atributos beneacuteficos son sobre-
valorados
Sin embargo la presencia de eacutestos como parte de una
dieta equilibrada puede a mejorar la salud
CONCLUSIONES
Los flavonoides son componentes importantes de la dieta
del ser humano y han estado en contacto con eacuteste a lo largo
de la evolucioacuten Interactuacutean de manera directa yo indirec-
ta con los sistemas esenciales de neurotransmisioacuten cerebral
modulan la actividad de diversas enzimas en las cascadas
de sentildealizacioacuten de procesos tan importantes como el de la
memoria y el aprendizaje promoviendo un mejor funciona-
miento neuronal por lo que es importante entender coacutemoinfluyen en la funcioacuten cerebral
El conocer sus caracteriacutesticas estructurales necesarias
para sus efectos sobre los receptores GABAA es un desafiacuteo
clave para el desarrollo de agentes especiacuteficos `para los re-
ceptores subtipo GABAA con el fin de lograr la produccioacuten
de nuevos faacutermacos maacutes selectivos y con menos efectos co-
laterales uacutetiles en la terapeacuteutica de las disfunciones cerebra-
les y los trastornos mentales
Tambieacuten resulta atractivo realizar la siacutentesis de nuevos
flavonoides no soacutelo para producir agentes terapeacuteuticos sino
tambieacuten para el desarrollo de moleacuteculas que puedan ser
usadas para investigar el papel de los diferentes sitios demodulacioacuten en los receptores GABAA
Finalmente debemos reiterar que los flavonoides for-
man o deben formar parte de nuestra dieta diaria es un he-
cho que su consumo mejora la salud por lo que maacutes allaacute de
considerarlos soacutelo como faacutermacos para aliviar condiciones
patoloacutegicas podemos promover su consumo para prevenir
enfermedades
Si de verdad somos lo que bebemos y comemos los
flavonoides deben considerarse un alimento para el pensa-
miento aacutegil y la vida sana
REFERENCIAS 1 Tomaacutes-Barberaacuten FA Wollenweber E Flavonoid aglycones from the leaf
surfaces of some Labiatae species Plant Syst Evol 1990173(3-4)109-118 2 Harborne JB (editores) The flavonoids advances in research since
1986 Londres Chapman amp Hall 1994 3 Manuchair E Pharmacodynamic basis of herbal medicine USA CRC
Press 2001 4 Neacutemeth K Plumb GW Berrin JG Juge N et al Deglycosylation by
small intestinal epithelial cell beta-glucosidases is a critical step inthe absorption and metabolism of dietary flavonoid glycosides in hu-mans Eur J Nutr 20034229-42
5 Day AJ Canada FJ Diaz JC Kroon PA et al Dietary flavonoid and iso- flavone glycosides are hydrolyzed by the lactase site of lactase phlori-zin hydrolase FEBS Lett 2000468166-170
6 Berrin JG McLauchlan WR Needs P Williamson G et al Functionalexpression of human liver cytosolic beta-glucosidase in Pichia pasto-ris Insights into its role in the metabolism of dietary glucosides Eur JBiochem 2002269249-258
7 Hollman PC H Absorption bioavailability and metabolism of flavo-
noids Arch Physiol Biochem 20044274-83 8 Manach C Scalbert A Morand C Remesy C et al Polyphenols food
sources and bioavailability Am J Clin Nutr 200479727-747 9 Spencer JPE Chowrimootoo G Choudhury R Debnam ES et al The
small intestine can both absorb and glucuronidate luminal flavonoidsFEBS Lett 1999458224-230
10 Crespy V Morand C Besson C Manach C et al Comparison of theintestinal absorption of quercetin phloretin and their glucosides inrats J Nutr 20011312109-2114
11 De Boer AG Gaillard PJ Drug targeting to the brain Annu Rev Phar-macol Toxicol 200747323-355
12 Rang H Dale M Ritter J Moore P Pharmacology Sexta edicioacuten Edin-burgh UK ed Churchill Livingstone 2007
13 Wieland HA Luddens H Seeburg PH A single histidine in Gaba-Areceptors is essential for benzodiazepine agonist binding J Biol Chem
19922671426-1429 14 Bruton R Qume M [3H]-GABA binding to GABA-A and GABA-
B sites on rat brain crude synaptic membranes Methods Mol Biol199910627-35
15 Jaumlger AK Saaby L Flavonoids and the CNS Molecules 2011161471-1485 16 Aacutelvarez de Felipe AI Pulido Duarte MM Transportadores de tipo
ABC consecuencias de su interaccioacuten con flavonoides BLACPMA20087(6)296-311
17 Versantvoort CH Schuurhuis GJ Pinedo HM Bekman CA et alGenistein modulates the decreased drug accumulation in non-p-glycoprotein mediated multidrug resistant tumor cells- Br J Cancer199368939-946
18 Ferraro HK Namgoong SY Kim HP Biological actions of flavonoidsArc Pharmacol Res 19931618-27
19 Paul P Ritra J Ritva S Mackku H Dietary flavonoids and risk of lung
cancer and other malignant neoplasms Am J Epidemiol 1997146223-230 20 Felicia VS Najla GPC Madeleine M Keneeth KC Inhibition of Hu-
man Breast cancer cell proliferation and delay of mammary tumorige-nisis by flavonoids and citrus juices Nutr Cancer 199626167-181
21 Fritz B Tobias S Albrecht K Chaelotte B et al Selected novel flavonesinhibit the DNA binding or the DNA relegation step of eukaryotictopoisomerase-I J Biol Chem 19962712262-2270
22 Huesken BCP Dejong J Beekman B Onderwater RCA Flavonoids ascardio protective agents Cancer Chemother Pharmacol 19953755-62
23 Izzo AA Dicarlo G Mascolo N Capasso F et al Antiulcer effect of flavonoids Role of endogenous PAF Phytoterapy Res 19918179-181
24 Raj KJ Shalini K Flavonoids A review of biological activities IndianDrugs 199936668-678
25 Nishino C Enoki N Tawata S Mori A et al Tea flavonoids and micro-bial disease A review Agric Biol Chem 198751139-145
26 Arai Y Watanabe S Kimira M Dietary intake of flavonols flavonesand isoflavones by Japanesee women and the inverse correlation bet-ween quercetin liquiritigenin intake and plasma LDL cholesterolconcentration J Nutr 20001302243-2250
27 Ruikc Advances in pharmacological studies of silymarin Mem InstOswaldo Cruz 19918679-85
28 Pradhan SC Girish C Hepatoprotective herbal drug silymarin fromexperimental pharmacology to clinical medicine Indian J Med Res2006124(5)491-504
29 De Lira Mota KS Nunes Dias GE Ferreira Pinto ME Ferreira AcircL et alFlavonoids with gastroprotective activity Molecules 200914979-1012
30 Suzuki Y Ishihara M Segami T Ito M Anti-ulcer effects of antioxi-
7212019 Flavonoides y Snc
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Flavonoides y SNC
Vol 35 No 5 septiembre-octubre 2012 383
dants quercetin alpha-tocopherol nifedipine and tetracycline in rats Jpn J Pharmacol 199878(4)435-441
31 Pharm TK Vinh PT Nong HD Nguyen DK Flavonoids as antimicro-bial agents Tap chi Duouc Hoc 1993614-21
32 Nishino C Enoki N Tawata S Mori A et al Tea flavonoids and micro-bial disease A review Agric Biol Chem 198751139-145
33 Kujumgier A Tsvetkova J Serkedjieva Y Bankova V et al Antibacte-rial antifungal and antiviral activity of propolis of different geogra-
phic origin J Ethno Pharmacol 199964235-240 34 Sato M Fujiwara S Tsuchiya H Fujii T et al Role of flavonoids in
microbial diseases J Ethnopharmacol 199654171-178 35 Ghazal SA Abuzarqua M Mahansneh AM Effect of plant flavonoids on
immune and inflammatory cell function Phytother Res 19926265-271 36 Sanabria GA Ospina SA Ceronn JA Raman MJ Quercetin and related
bioflavonoids A review Rev Colomb Cienc Quim Farm 19911944-51 37 Galati EM Monforte MT Kirjavainen S Forestieri AM et al Biologi-
cal effects of hesperidin a citrus flavonoid (Note I) antiinflammatoryand analgesic activity Farmacol 199440(11)709ndash712
38 Loscalzo LM Wasowski C Paladini AC et al Marder Opioid receptorsare involved in the sedative and antinociceptive effects of hesperidinas well as in its potentiation with benzodiazepines Eur J Pharmacol2000580(3)306ndash313
39 K Raj Narayana M Sripal Reddy MR Chaluvadi DR Krishna Bio-
flavonoids classification pharmacological biochemical effects andtherapeutic potential Indian J Pharmacol 2001332-16
40 Paul P Ritra J Ritva S Mackku H et al Dietary flavonoids and riskof lung cancer and other malignant neoplasms Am J Epidemiol1997146223-230
41 Matsuzaki K Yamakuni T Hashimoto M Haque A et al Nobiletinrestoring β-amyloid-impaired CREB phosphorylation rescues me-mory deterioration in Alzheimerrsquos disease model rats Neurosci Lett2006400(3)230-234
42 Nagase H Omae N Omori A Nakagawasai O et al Nobiletin andits related flavonoids with CRE-dependent transcription-stimula-ting and neuritegenic activities Biochem Biophys Res Commun20054(337)1330-1336
43 Matsuzaki K Miyazaki K Sakai S Yawo H et al Nobiletin a citrus flavonoid with neurotrophic action augments protein kinasa A-me-
diated phosphorylation of the AMPA receptor subunit GluR1 andthe postsynaptic receptor response to glutamate in murine hippocam-pus Eur J Pharm 2008578194-200
44 Nakajima A Yamakuni T Haraguchi M Omae N et al Nobiletin acitrus flavonoid that improves memory impairment rescues bulbec-tomy-induced cholinergic neurodegeneration in mice J Pharmacol Sci2007105122-126
45 Wolfman C Viola H Marder M Wasowski C et al Anxioselective pro-perties of 63rsquo-dinitroflavone a high-affinity benzodiazepine receptorligand Eur J Pharm 199631823ndash30
46 Olsen WR Siergart W International Union of Pharmacology LXXSubtypes of γ-Aminobutyric acid
A receptors Classification pharma-
cology and function Update Pharmcol Rev 200860(3)243-260 47 Goutman JD Waxemberg MD Dontildeate-Oliver F Pomata PE et al Fla-
vonoid modulation of ionic currents mediated by GABAA and recep-
tors GABAC receptors Eur J Pharmacol 200346179-87 48 Marder M Viola H Wasowski C Fernandez S et al 6-Methylapigenin
and hesperidin new valeriana flavonoids with activity on the CNSPharmacol Biochem Behav 200375537ndash545
49 Martiacutenez MC Fernandez SP Loscalzo LL Wasowski C et al Hesperi-din a flavonoid glycoside with sedative effect decreases brain Perk12levels in mice Pharmacol Biochem Behav 200992291-296
50 Hanrahan RJ Chebib M Johnston ARG Flavonoid modulation ofGABA
A receptors Brit J Pharmacol 2011163234-245
51 Hui KM Huen MS Wang HY Zheng H et al Anxiolytic effect of wo-gonin a benzodiazepine receptor ligand isolated from Scutellaria bai-calensis Georgi Biochem Pharm 2002641415-1424
52 Coleta M Graca Campos M Cotrim MD de Lima TCM et al Assess-ment of luteolin (3rsquo 4rsquo5 7-tetrahydroxyflavone)neuropharmacologicalactivity Behav Brain Research 200818975ndash82
53 Ognibene E Bovicelli P Adriani W Saso L et al Behavioral effects of6-bromoflavanone and 5-methoxy-6 8-dibromoflavanone as anxiolyticcompounds Prog Neuropsychopharmacol Biol Psych 200832128ndash134
54 Nassiri-Asl M Shariati-Rad S Zamansoltani F Anticonvulsive effectsof intracerebroventricular administration of rutin in rats Prog Neu-
ropsychopharmacol Biol Psych 200832989ndash993 55 Rasilingam D Duraisamy S Subramanian R Anticonvulsant activity
of bioflavonoid gossypin J Bangladesh Pharmacol Soc 2009451-54 56 Martiacutenez MC Fernandez SP Loscalzo LM Wasowski C et al Hes-
peridin a flavonoid glycoside with sedative effect decreases brainpERK12 levels in mice Pharmacol Biochem Behav 200992291ndash296
57 Wang LE Cui XY Cui SY Cao JX et al Potentiating effect of spinosina C-glycoside flavonoid of Semen Ziziphi spinosae on pentobarbi-tal-induced sleep may be related to postsynaptic 5-HT1A receptorsPhytomedicine 201017404-409
58 Meotti FC Posser T Missau FC Pizzolatti MG et al Involvement ofp38MAPK on the antinociceptive action of myricitrin in mice Bio-chem Pharmacol 200774(6)924ndash931
59 Kawabata K Kawai Y Tera J Suppressive effect of quercetin on acutestress-induced hypothalamic-pituitary-adrenal axis response in Wis-
tar rats J Nutr Biochem 201021374ndash380 60 Li-Tao Y Jian-Mei L Yu-Cheng L Ying P et al Antidepressant-like
behavioral andneurochemical effects of the citrus-associated chemicalapigenin Life Sci 200882741ndash751
61 Nagase H Yamakuni T Matsuzaki K Maruyama Y Mechanismof neurotrophic action of nobiletin in PC12D cells Biochemistry20054413683ndash13691
62 Lee H Kim YO Kim H Kim SY Flavonoid wogonin from medicinalherb is neuroprotective by inhibiting inflammatory activation of mi-croglia FASEB J 2003171943ndash1944
63 Li R Huang YG Fang D Le WD (-)-Epigallocatechin gallate inhibitslipopolysaccharide-induced microglial activation and protects againstinflammation-mediated dopaminergic neuronal injury J Neurosc Res200478723ndash731
64 Sharma V Mishra M Ghosh S Tewari R et al Modulation of interleu-
kin-1β mediated inflammatory response in human astrocytes by flavo-noids Implications in neuroprotection Brain Res Bull 200773 55ndash63
65 Muthiah NS Viswanathan S Thirugnanasambantham P Reddy MK etal Antiinflammatory activity of flavone and its mono-methoxy derivati-ves A structure activity study Indian J Pharmacol Sci 199355180ndash183
66 Lou H Fan P Peacuterez RG Lou H Neuroprotective effects of linarinthrough activation of the PI3Akt pathway in amiloid-β- induced neu-ronal cell death Bior Med Chem 2011194021-4027
67 Schroeter H Boyd C Spencer JPE Williams RJ et al MAPK signalingin neurodegeneration influences of flavonoids and of nitric oxideNeurobiol Aging 200223861ndash880
68 Richetti SK Blank M Capiotti KM Piato AL et al Quercetin and rutinprevent scopolamine-induced memory impairment in zebrafish Be-hav Brain Res 201121710-15
69 Huang Q Xiaohui H Chourong Pharmacophorereceptor models for
GABAA BZ subtypes (a1 b3 g2 a5 g2 a6 b3 g2) Via a comprehensiveligand-maping approach J Med Chem 20004371-95
70 Kahberg P Refinement and evolution of a pharmacophore model for flavone derivates binding to the benzodiazepine site of the GABA
A
receptor J Med Chem 2002454188-4201 71 Paladini A Marder M Medina J 6-Bromo flavone A high affinity li -
gands for the chemical benzodiazepine receptor is a member of familyof active flavonoids Biochem Biophys Res Commun 1996223384-389
72 Paladini A Marder M Medina J Detection of benzodiazepine recep-tor ligands in small libraries of flavone derivates sinthetyzed by solu-tion phase combinatorial chemistry Biochem Biophys Res Commun1998249481-485
7212019 Flavonoides y Snc
httpslidepdfcomreaderfullflavonoides-y-snc 1010
Estrada-Reyes et al
Vol 35 No 5 septiembre-octubre 2012384
73 Paladini A Marder M Medina J Viola H et al Flavonoids and theCentral Nervous System from forgotten factors to potent anxiolyticcompounds J Pharm 199951519-526
74 Huang X Liu T Gu J Xiaomin L et al 3D QSAR Model of flavonoidsbinding at benzodiazepine site in GABA
A Receptors J Med Chem
2001441883-1891 75 Machado D Bettio L Cunha M Santos A et al Antidepressant-like
effect of rutin isolated from the ethanolic extract from Schinus molle
L in mice Evidence for the involvement of the serotonergic and nora-drenergic systems Eur J Pharmacol 2008587163-168
76 Williams RJ Spencer JPE Rice-Evans C Flavonoids Antioxidants orsignaling molecules Free Rad Biol Med 200436(7)838-849
77 Peacuterez-Trueba G Los flavonoides antioxidantes o prooxidantes RevCub Invest Biomed 200322(1)1-10
78 Spencer JPE Flavonoids and brain health multiple effects underpin-ned by common mechanism Genes Nutr 20094243-250
Artiacuteculo sin conflicto de intereses
7212019 Flavonoides y Snc
httpslidepdfcomreaderfullflavonoides-y-snc 910
Flavonoides y SNC
Vol 35 No 5 septiembre-octubre 2012 383
dants quercetin alpha-tocopherol nifedipine and tetracycline in rats Jpn J Pharmacol 199878(4)435-441
31 Pharm TK Vinh PT Nong HD Nguyen DK Flavonoids as antimicro-bial agents Tap chi Duouc Hoc 1993614-21
32 Nishino C Enoki N Tawata S Mori A et al Tea flavonoids and micro-bial disease A review Agric Biol Chem 198751139-145
33 Kujumgier A Tsvetkova J Serkedjieva Y Bankova V et al Antibacte-rial antifungal and antiviral activity of propolis of different geogra-
phic origin J Ethno Pharmacol 199964235-240 34 Sato M Fujiwara S Tsuchiya H Fujii T et al Role of flavonoids in
microbial diseases J Ethnopharmacol 199654171-178 35 Ghazal SA Abuzarqua M Mahansneh AM Effect of plant flavonoids on
immune and inflammatory cell function Phytother Res 19926265-271 36 Sanabria GA Ospina SA Ceronn JA Raman MJ Quercetin and related
bioflavonoids A review Rev Colomb Cienc Quim Farm 19911944-51 37 Galati EM Monforte MT Kirjavainen S Forestieri AM et al Biologi-
cal effects of hesperidin a citrus flavonoid (Note I) antiinflammatoryand analgesic activity Farmacol 199440(11)709ndash712
38 Loscalzo LM Wasowski C Paladini AC et al Marder Opioid receptorsare involved in the sedative and antinociceptive effects of hesperidinas well as in its potentiation with benzodiazepines Eur J Pharmacol2000580(3)306ndash313
39 K Raj Narayana M Sripal Reddy MR Chaluvadi DR Krishna Bio-
flavonoids classification pharmacological biochemical effects andtherapeutic potential Indian J Pharmacol 2001332-16
40 Paul P Ritra J Ritva S Mackku H et al Dietary flavonoids and riskof lung cancer and other malignant neoplasms Am J Epidemiol1997146223-230
41 Matsuzaki K Yamakuni T Hashimoto M Haque A et al Nobiletinrestoring β-amyloid-impaired CREB phosphorylation rescues me-mory deterioration in Alzheimerrsquos disease model rats Neurosci Lett2006400(3)230-234
42 Nagase H Omae N Omori A Nakagawasai O et al Nobiletin andits related flavonoids with CRE-dependent transcription-stimula-ting and neuritegenic activities Biochem Biophys Res Commun20054(337)1330-1336
43 Matsuzaki K Miyazaki K Sakai S Yawo H et al Nobiletin a citrus flavonoid with neurotrophic action augments protein kinasa A-me-
diated phosphorylation of the AMPA receptor subunit GluR1 andthe postsynaptic receptor response to glutamate in murine hippocam-pus Eur J Pharm 2008578194-200
44 Nakajima A Yamakuni T Haraguchi M Omae N et al Nobiletin acitrus flavonoid that improves memory impairment rescues bulbec-tomy-induced cholinergic neurodegeneration in mice J Pharmacol Sci2007105122-126
45 Wolfman C Viola H Marder M Wasowski C et al Anxioselective pro-perties of 63rsquo-dinitroflavone a high-affinity benzodiazepine receptorligand Eur J Pharm 199631823ndash30
46 Olsen WR Siergart W International Union of Pharmacology LXXSubtypes of γ-Aminobutyric acid
A receptors Classification pharma-
cology and function Update Pharmcol Rev 200860(3)243-260 47 Goutman JD Waxemberg MD Dontildeate-Oliver F Pomata PE et al Fla-
vonoid modulation of ionic currents mediated by GABAA and recep-
tors GABAC receptors Eur J Pharmacol 200346179-87 48 Marder M Viola H Wasowski C Fernandez S et al 6-Methylapigenin
and hesperidin new valeriana flavonoids with activity on the CNSPharmacol Biochem Behav 200375537ndash545
49 Martiacutenez MC Fernandez SP Loscalzo LL Wasowski C et al Hesperi-din a flavonoid glycoside with sedative effect decreases brain Perk12levels in mice Pharmacol Biochem Behav 200992291-296
50 Hanrahan RJ Chebib M Johnston ARG Flavonoid modulation ofGABA
A receptors Brit J Pharmacol 2011163234-245
51 Hui KM Huen MS Wang HY Zheng H et al Anxiolytic effect of wo-gonin a benzodiazepine receptor ligand isolated from Scutellaria bai-calensis Georgi Biochem Pharm 2002641415-1424
52 Coleta M Graca Campos M Cotrim MD de Lima TCM et al Assess-ment of luteolin (3rsquo 4rsquo5 7-tetrahydroxyflavone)neuropharmacologicalactivity Behav Brain Research 200818975ndash82
53 Ognibene E Bovicelli P Adriani W Saso L et al Behavioral effects of6-bromoflavanone and 5-methoxy-6 8-dibromoflavanone as anxiolyticcompounds Prog Neuropsychopharmacol Biol Psych 200832128ndash134
54 Nassiri-Asl M Shariati-Rad S Zamansoltani F Anticonvulsive effectsof intracerebroventricular administration of rutin in rats Prog Neu-
ropsychopharmacol Biol Psych 200832989ndash993 55 Rasilingam D Duraisamy S Subramanian R Anticonvulsant activity
of bioflavonoid gossypin J Bangladesh Pharmacol Soc 2009451-54 56 Martiacutenez MC Fernandez SP Loscalzo LM Wasowski C et al Hes-
peridin a flavonoid glycoside with sedative effect decreases brainpERK12 levels in mice Pharmacol Biochem Behav 200992291ndash296
57 Wang LE Cui XY Cui SY Cao JX et al Potentiating effect of spinosina C-glycoside flavonoid of Semen Ziziphi spinosae on pentobarbi-tal-induced sleep may be related to postsynaptic 5-HT1A receptorsPhytomedicine 201017404-409
58 Meotti FC Posser T Missau FC Pizzolatti MG et al Involvement ofp38MAPK on the antinociceptive action of myricitrin in mice Bio-chem Pharmacol 200774(6)924ndash931
59 Kawabata K Kawai Y Tera J Suppressive effect of quercetin on acutestress-induced hypothalamic-pituitary-adrenal axis response in Wis-
tar rats J Nutr Biochem 201021374ndash380 60 Li-Tao Y Jian-Mei L Yu-Cheng L Ying P et al Antidepressant-like
behavioral andneurochemical effects of the citrus-associated chemicalapigenin Life Sci 200882741ndash751
61 Nagase H Yamakuni T Matsuzaki K Maruyama Y Mechanismof neurotrophic action of nobiletin in PC12D cells Biochemistry20054413683ndash13691
62 Lee H Kim YO Kim H Kim SY Flavonoid wogonin from medicinalherb is neuroprotective by inhibiting inflammatory activation of mi-croglia FASEB J 2003171943ndash1944
63 Li R Huang YG Fang D Le WD (-)-Epigallocatechin gallate inhibitslipopolysaccharide-induced microglial activation and protects againstinflammation-mediated dopaminergic neuronal injury J Neurosc Res200478723ndash731
64 Sharma V Mishra M Ghosh S Tewari R et al Modulation of interleu-
kin-1β mediated inflammatory response in human astrocytes by flavo-noids Implications in neuroprotection Brain Res Bull 200773 55ndash63
65 Muthiah NS Viswanathan S Thirugnanasambantham P Reddy MK etal Antiinflammatory activity of flavone and its mono-methoxy derivati-ves A structure activity study Indian J Pharmacol Sci 199355180ndash183
66 Lou H Fan P Peacuterez RG Lou H Neuroprotective effects of linarinthrough activation of the PI3Akt pathway in amiloid-β- induced neu-ronal cell death Bior Med Chem 2011194021-4027
67 Schroeter H Boyd C Spencer JPE Williams RJ et al MAPK signalingin neurodegeneration influences of flavonoids and of nitric oxideNeurobiol Aging 200223861ndash880
68 Richetti SK Blank M Capiotti KM Piato AL et al Quercetin and rutinprevent scopolamine-induced memory impairment in zebrafish Be-hav Brain Res 201121710-15
69 Huang Q Xiaohui H Chourong Pharmacophorereceptor models for
GABAA BZ subtypes (a1 b3 g2 a5 g2 a6 b3 g2) Via a comprehensiveligand-maping approach J Med Chem 20004371-95
70 Kahberg P Refinement and evolution of a pharmacophore model for flavone derivates binding to the benzodiazepine site of the GABA
A
receptor J Med Chem 2002454188-4201 71 Paladini A Marder M Medina J 6-Bromo flavone A high affinity li -
gands for the chemical benzodiazepine receptor is a member of familyof active flavonoids Biochem Biophys Res Commun 1996223384-389
72 Paladini A Marder M Medina J Detection of benzodiazepine recep-tor ligands in small libraries of flavone derivates sinthetyzed by solu-tion phase combinatorial chemistry Biochem Biophys Res Commun1998249481-485
7212019 Flavonoides y Snc
httpslidepdfcomreaderfullflavonoides-y-snc 1010
Estrada-Reyes et al
Vol 35 No 5 septiembre-octubre 2012384
73 Paladini A Marder M Medina J Viola H et al Flavonoids and theCentral Nervous System from forgotten factors to potent anxiolyticcompounds J Pharm 199951519-526
74 Huang X Liu T Gu J Xiaomin L et al 3D QSAR Model of flavonoidsbinding at benzodiazepine site in GABA
A Receptors J Med Chem
2001441883-1891 75 Machado D Bettio L Cunha M Santos A et al Antidepressant-like
effect of rutin isolated from the ethanolic extract from Schinus molle
L in mice Evidence for the involvement of the serotonergic and nora-drenergic systems Eur J Pharmacol 2008587163-168
76 Williams RJ Spencer JPE Rice-Evans C Flavonoids Antioxidants orsignaling molecules Free Rad Biol Med 200436(7)838-849
77 Peacuterez-Trueba G Los flavonoides antioxidantes o prooxidantes RevCub Invest Biomed 200322(1)1-10
78 Spencer JPE Flavonoids and brain health multiple effects underpin-ned by common mechanism Genes Nutr 20094243-250
Artiacuteculo sin conflicto de intereses
7212019 Flavonoides y Snc
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Estrada-Reyes et al
Vol 35 No 5 septiembre-octubre 2012384
73 Paladini A Marder M Medina J Viola H et al Flavonoids and theCentral Nervous System from forgotten factors to potent anxiolyticcompounds J Pharm 199951519-526
74 Huang X Liu T Gu J Xiaomin L et al 3D QSAR Model of flavonoidsbinding at benzodiazepine site in GABA
A Receptors J Med Chem
2001441883-1891 75 Machado D Bettio L Cunha M Santos A et al Antidepressant-like
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L in mice Evidence for the involvement of the serotonergic and nora-drenergic systems Eur J Pharmacol 2008587163-168
76 Williams RJ Spencer JPE Rice-Evans C Flavonoids Antioxidants orsignaling molecules Free Rad Biol Med 200436(7)838-849
77 Peacuterez-Trueba G Los flavonoides antioxidantes o prooxidantes RevCub Invest Biomed 200322(1)1-10
78 Spencer JPE Flavonoids and brain health multiple effects underpin-ned by common mechanism Genes Nutr 20094243-250
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