flutuaÇÕes de glicose plasmÁtica durante o dia atividade quantidade de alimento ingerido fase de...
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• FLUTUAÇÕES DE GLICOSE PLASMÁTICA DURANTE O DIA
• Atividade• Quantidade de alimento ingerido• Fase de crescimento
Homeostase e regulação metabólica:
• Grafico glicose vs insulina
.
Caumo A , Luzi L Am J Physiol Endocrinol Metab 2004;287:E371-E385
©2004 by American Physiological Society
Rato: infusâo de glicose(125 mg/100ml) resulta em aumento de glicose e liberação de insulina
GLICÓLISE: REGULAÇÃO• O fluxo da via glicolítica precisa se regulado em respostas às
condições dentro e fora da célula.
• Duas demandas principais:– Produção de ATP– Fornecimento de blocos para biossíntese.
• Pontos de regulação: reações irreversíveis
• 3 enzimas-chaves– Fosfofrutoquinase– Hexoquinase– Piruvato quinase
Regulação de atividade de proteinas por fosforilação
FOSFOFRUTOQUINASE
• Homotetrâmero,• Regulação alostérica
1) Questão energética: ATP/AMP2) Disponibilidade de blocos para
biossíntese: citrato3) Evitar acidose: pH
Regulação alostérica
Homotetrâmero
1) Questão energética: ATP/AMP
2) Disponibilidade de blocos para biossíntese: citrato
3) Evitar acidose: pH
1) ATP: inibe a ligação do substrato, disponibilidade de energia.2) AMP: tem o efeito contrário ao ATP, necessidade de energia.3) Citrato: abundância de blocos, inibe a glicólise4) Queda no pH: causado pela produção de lactato, glicólise deve ser inibida para
evitar acidose.
citrato
GLICOSE
FRUTOSE 2,6-BISFOSFATO
• Em 1980, foi observado que frutose 2,6-bisfosfato ativava a fosfofrutoquinase aumentando sua afinidade pelo substrato frutose 6-fosfato.
• Além disso, diminuia o efeito inibitório do ATP
• Frutose 2,6-bisfosfato é um ativador alostérico que desloca o equilíbrio conformocional da enzima para sua forma ativa.
• É produzido pela FOSFOFRUTOQUINASE 2 (PFK 2).
• ENZIMAS REGULATÓRIAS DA GLICÓLISE:
• PFK1
• PFK2
FRUTOSE 2,6 BISFOSFATO
PFK2 é REGULADA por FOSFORILAÇÃO
Mesma enzima duas atividades
• Fosfofrutoquinase 2 ...... PFK2• Frutose 2,6 bisfosfatase...... FBPase
PFK2/FBPase2
• DUAS ISOFORMAS- • L (LIVER-FÍGADO)• M (MUSCLE-MUSCULO)
• MESMO GENE-SPLICING ALTERNATIVO
PFK2/FBPase2no fígado
FIGADO
HEXOQUINASE
• Por que a PFK é o ponto de regulação mais importante e não a hexoquinase?
• Hexoquinase é inibida pelo produto da reação: glicose 6-fosfato.
• Ativada por fosfato inorgânico.
• PFK inibida = [frutose 6-fosfato] = [glicose 6-fosfato] = HXK inibida– logo, inibição da fosfofrutoquinase vai resultar na inibição da hexoquinase!
GLICOQUINASE (FÍGADO)
• Glicoquinase (hexoquinase IV) não é inibida por glicose 6-fosfato e tem maior Km pela glicose. (FIGADO)
• É importante no fígado para garantir que glicose não seja desperdiçada quando estiver abundante, sendo encaminhada para síntese de glicogênio e ácidos graxos.
• Além disso, quando a glicose está escassa, garante que tecidos como cérebro e músculo tenham prioridade no uso.
GLICOQUINASE (FÍGADO)
Hexoquinase IV é regulada pelo nível de glicose no sangue:regulação por seqüestro no núcleo celular
Durante jejum
Após refeição
Fígado não compete com demais órgãos pela glicose escassa.
Vinda da gliconeogênese
PIRUVATO QUINASE
• Último passo da via glicolítica. Fluxo de saída.• Produz ATP e Piruvato.• Também é um tetrâmero apresentando diferentes isoformas em diferentes tecidos.• Isoforma L (fígado) e isoforma M (músculo).• Muitas propriedades em comum:
- Frutose 1,6-bisfosfato: ativa- ATP: inibe alostericamente- Alanina: produzida a partir de piruvato, inibe a PYK.
PIRUVATO QUINASE• No entanto, as isoformas L (fígado) e M (músculo) diferem na regulação por modificação covalente: fosforilação.
• A isoforma L é inativada ao ser fosforilada quando o nível de glicose no sangue cai (estímulo disparado pelo glucagon)
• Cómo lembrar se uma enzima é regulada por fosforilação ou defosforilação???????
• Lembrete:• Glucagon só existe no fígado e é hormonio do
jejum. Ele ativa a Proteina kinase A (PKA) que fosforila enzimas é inibe glicólise.
• Insulina hormónio do edo Alimentado. Inibe a (PKA) e induz a defosforilação de proteínas.