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Helicobacter pylori

1

Christophe BURUCOA

Laboratoire de Bactériologie

CHU de Poitiers

EA 4331 Université de Poitiers

christophe.burucoa@chu-poitiers.fr

Helicobacter pylori• Bactérie spiralée et mobile (1982)

• Colonise la muqueuse gastrique humaine

• Infecte 50% de la population mondiale

• Transmission interhumaine, familiale

• Gastrite, ulcère, cancer gastrique

• Tri-thérapie , traitement séquentiel,

2

• Tri-thérapie , traitement séquentiel, quadrithérapie

• Seule bactérie responsable d’un cancer chez l’homme

1983-2012 Où en est-on?

� 1987 l’ulcère : maladie infectieuse

� 1994 agent carcinogène de type I

� 1995 1ère conférence de consensus

� 1997 séquençage de 26695

� 1983 la découverte Cancer Résistance

3

� 1997 séquençage de 26695

� 1999 séquençage de J99

� 2000 2ème conférence de consensus

� 2005 prix Nobel

� 2005 3ème conférence de consensus

�2010 4ème conférence de consensus

Infection

Gastrite aiguë

Gastrite chronique

Helicobacter pylori

Développement du MALT

PTIAnémie par carence en fer

4

Hypersécrétionacide

Ulcère duodénal

10%

Atrophie

Métaplasie

Cancer

1%

Gastrite chroniquestable

90%

Déc

ades

85%

LymphomeUlcère gastrique

5%

Épidémiologie

50% de la population mondiale est infectée

Grande variation de la prévalence selon les pays et même

à l’intérieur des pays

30% 30%70%

90%

5

30% 30%

70%80%

70%

80%

30%

• Forte prévalence : bas niveau socio-économique

fortes densités de population, promiscuité

• Pas de différence selon le sexe

• Infection acquise dans l’enfance

• pas de réacquisition adulte

La plus forte séroconversion : entre 4 et 5 ans 3% par an

Épidémiologie

6

La plus forte séroconversion : entre 4 et 5 ans 3% par an

100%

85%

50%

0%

0 10 20 30 40 50 60 70 80 ans

Effet cohorte

H. pylori carcinogène de classe I

IARC OMS 1994

• données épidémiologiques

• virulence de la bactérie Mécanismes

7

• virulence de la bactérie

• terrain génétique de l’hôte

• environnement

• modèles animaux

• impact de l’éradication sur la prévention du

cancer

Mécanismes de la

carcinogenèse

Infection

Gastrite aiguë

Gastrite chronique

Helicobacter pylori

Développement du MALT

8

Hypersécrétionacide

Ulcère duodénal

Ulcère 10%

Atrophie

Métaplasie

Cancer

Cancer1-3%

Gastrite chroniquestable

90%

Déc

ades

Gastrite 90%

Lymphome

Cascade des lésions précancéreuses

Gastrite chronique active

Atrophie

100

50

9

Métaplasie intestinale

Dysplasie

Cancer

40

8

1-3

Correa 1970

Liés Fundus

Cardia

Œsophage

Cancers de l’estomac

• Cancer gastrique proximal : cardia

• Cancer gastrique distal :

10

Liés

À

H. pylori Antre Duodénum

• forme intestinale 80%

• forme diffuse 20%

• Lymphome du MALT

Epidémiologie du cancer gastrique

• 4ème cause de cancer

• 2ème cause de mort par cancer : 700 000/an, en augmentation

• discordance prévalence infection/incidence cancer

30% 30% 70%90%

11

30% 30%

70%

80%

70%

80%

30%

5/100 000

30/100 000

1-15/100 000

5/100 000

8/100 00090/100 000

Facteurs prédictifs du cancer gastrique chez le patient dyspeptique

1526 japonais• endoscopies

• infectés : 1246

• non infectés : 280

• Suivi moyen :8 ans36 cancers

12Uemura et al. N Engl J Med 2001

Augmentation risque de cancer si :

• Atrophie gastrique sévère (RR:4,9)

• Gastrite diffuse (RR:15) ou prédominante dans le corps (RR:34)

• Métaplasie intestinale (RR:6,4)

0

1

2

3

4

5

hôte bactérie

Déterminismepathologique

hôte

13

environnement

hôte bactérie

Déterminismepathologique

Susceptibilité génétique

Risque familial : si ATCD familial de cancer de l’estomac, risque X2-20

Polymorphisme du gène codant pour l’IL-1ββββ, l’IL-1RA, l’IL-8, l’IL-10 et le TNF-αααα

hôte

14

environnement

l’IL-8, l’IL-10 et le TNF-αααα

hôte bactérie

Déterminismepathologique

Susceptibilité génétique

Risque familial : si ATCD familial de cancer de l’estomac, risque X2-20

Polymorphisme du gène codant pour l’IL-1b, l’IL-1RA et le TNF-a

hôte

EnvironnementFacteurs nutritionnels

Aliments salés, fumés

Poisson séché

tabac

Fruits et légumes frais

Thé

Vin (polyphénols)

15

environnement

et le TNF-a tabac

hôte bactérie

Déterminismepathologique

Susceptibilité génétique

Risque familial : si ATCD familial de cancer de l’estomac, risque X2-20

Polymorphisme du gène codant pour l’IL-1b, l’IL-1RA et le TNF-a

hôte

EnvironnementFacteurs nutritionnels

Aliments salés, fumés

Poisson séché

tabac

Fruits et légumes frais

Thé

Vin (polyphénols)

BactérieFacteurs de virulence

16

environnement

et le TNF-a tabac

Colonisation et établissement

Persistance

Genèse des lésionscarcinogenèse

Genèse des lésions

17

L’îlot de pathogénicité cag

cagA

Îlot de pathogénicité Cag

� Îlot génétique (20-90%)

� 40 kb, 31 gènes

18

Chromosome2,7 Mb

� 40 kb, 31 gènes

� Insertion dans glr

� GC% 35%/39% chz Hp

� Vestiges d’intégration

� Cag A : antigène dominant, marqueur de virulence (cancer)

Cellule

épithélia

Système de sécrétion de type IV

5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 T S Q P O M N L I H G F E D C B A

cagII cagIcagA

IS 605

Îlot de pathogénicité Cag

CagA

CagA

Injection de CagA

19

H. pylori

épithéliale

IS 605

Protéines de membrane interne

Protéines de membrane externe

Constituants du canal

CagA

CagA

CagA Injection de CagA

Activités de l’Îlot de pathogénicité cag

inflammation

cagA

20

inflammation

NodI

NF-kB

Seringue

Carcinogenèse

PGN

piédestalPolymérisationcytosquelette

CagA

CagA

PP

CagAP

P

SrC

P

CagAP

CagA : oncoprotéine bactérienne

SHP-2P

P2

domaines SH2

GDP

Cellule épithéliale gastrique

21

PSHP-2

CagAP

PP

Activation en cascadedes MAP kinases

myc fos jun

Activation du cycle cellulaire

PSHP-2

CagAP

PP

RAS

GDP

Activation de RAS

GTP

GDP

RAS

CarcinogenèseHelicobacter pylori

infection chronique

adhésines

Îlot cag fonctionnel

CagA

CagACagA

22

VacA s1/m1 CagA

CagA répet.

cytotoxicitéinflammation

cycle cellulaire

Hôte : fundus + susceptibilité génétique

Environnement : régime favorable

cancer

Prévention du cancer

projet innovation CHU de Poitiers 30 mai 2011

Modèles animaux de cancer gastrique

• Gerbilles de Mongolie - H. pylori

• Furets - H. mustelae 12-18 mois

• Souris C57BL/6 – H. felis

• infection : séquence évolutive de Correa

24

• infection : séquence évolutive de Correa

• rôle de l’îlot Cag

• éradication : diminution du risque de cancer

Houghton et al. Science 2004 : C57BL/6 – H. felis

• destruction des cellules souches glandulaires

• remplacement par cellules souches médullaires plus sensibles

S15 S75

Pourcentagede cancers

InfectionH. pylori

6,7 %

Semaine 0 S35

Éradication

S55

Effet de l’éradication préventive de H. pylori dans un modèle animal (gerbille)

Éradication

25

Éradication

27,3 %

38,2 %

56,3 %

Nozaki K et al. Cancer Sci 2003;94:235-239

Groupe non éradiqué

Impact de l’éradication sur la prévention du cancer chez l’homme

• Prévention primaire : intervention sur gastrite chronique

étude chinoise, prospective, randomisée contre placebo

1630 patients infectés suivis 7,5 ans

• 485 éradications : 0 cancer

• 503 placebos : 6 cancers (p<0,05)

26

• Prévention secondaire : intervention sur lésions précancéreuses

14 études : 6 pas d’effet

8 régressions (études les plus longues)

• Prévention tertiaires : cancers réséqués par mucosectomie

étude japonaise, suivi 2 ans

• 66 éradication : 0 cancer

• 67 placebo : 6 cancers

Quelle prévention du cancer gastrique

• éradication mondiale :

coût financier et écologique : résistances

• éradication ciblée :

• facteurs de virulence

27

• facteurs de virulence

• polymorphismes génétiques

• conduites alimentaires

• familles : apparentés au premier degré

• ATCD de cancer gastrique

377 Enfants1994-20051*

530 Adultes2004-20072*

366 Adultes2008-20093*

Clarithromycine 86 (22,8%) 138 (26%) 21,3%

Métronidazole 138 (36,7%) 324 (61%)

Ciprofloxacine 8 (2,2%) 70 (13,2%) 17%

Résistances en France : adulte/enfant

Ciprofloxacine 8 (2,2%) 70 (13,2%) 17%

Amoxicilline 0 0

Tétracycline 0 0

Rifampicine 0 1

La résistance à la clarithromycine est plus élevée chez les

enfants européens (31% vs 15,7%, p=0,002)

1. Raymond, Helicobacter 2007:12;157-63

2. Raymond, Helicobacter 2010: 18;21-27

3. Mégraud, Gut 2012: doi10

Helicobacter pylori

• infecte 30% de la population en France

• 200 000 malades à traiter chaque année

• Traitement probabiliste IPP Amoxicilline Clarithromycine ou Métronidazole mais Échecs fréquents : 40%

• Traitements de 2ème ligne : Lévofloxacine, Rifabutine, TétracyclineTétracycline

• Nouveaux traitements de première ligne :

• Séquentiel : 5 jours IPP-Amoxicilline puis 5 jours IPP-Clarithromycine-métronidazole

• Pyléra* : IPP Bismuth Tétracycline Métronidazole

Alors qu’on a 23% de résistance l’antibiogramme n’est recommandé qu’après deux échecs

Pourquoi une stratégie thérapeutique basée sur les résultats de tests de sensibilité aux antibiotiques n’est pas appliquée pour H. pylori ?

• plus efficace

• moins chère

• évite la sélection de mutants résistants

Diagnostic

Tests de sensibilité

résistants

• préserve le capital thérapeutiqueChoix des

antibiotiques actifs

Traitement

Contrôle Faisable ?

2 biopsies

HelicoDR

Hp +

HELICOSTIC12 centres 1367

521 (38%)

Intérêt médico-économique d’une stratégie thérapeutique basée sur un test PCR

Hp +

Tirage au sortTraitement empirique

Traitement orienté

Cla S Cla RIPP Amox Cla

IPP Amox Cla Lévo S Lévo R

IPP Amox Lévo IPP Amox MTZ

256 265

2 biopsies

HelicoDR

Hp +

Tirage au sortTraitement empirique

Traitement orienté

Cla S Cla RIPP Amox Cla

HELICOSTIC12 centres 1367

521 (38%)

256 265Cla S Cla R

IPP Amox Cla

IPP Amox Cla Lévo S Lévo R

IPP Amox Lévo IPP Amox MTZ

72,5%85,6%

201

1153

64

Références

• Malfertheiner P, Megraud F, O’Morai CA et al. Management of Helicobacter pylori infection-the Maastricht IV/Florence consensus report. Gut 2012; 61:646-64.

•Révision des recommandations françaises sur la prise en charge de l’infection par Helicobacter pylori Hépato-Gastro. Volume 19, Numéro 7, 475-502, Septembre 2012, Recommandations475-502, Septembre 2012, Recommandations

• Site du GEFH : http://www.helicobacter.fr

• Conseils de pratique de la SNFGE : http://www.snfge.org/01-Bibliotheque/0K-Conseils-pratique/pdf/Conseil-de-Pratique-SNFGE--H-pylori.pdf

Indications de recherche et d ’éradication de H.pylori (1)

•Ulcère gastrique ou duodénal. indications formelles , favorise la cicatrisation etprévient la récidive

•Lymphome du MALT . prise en charge initiale de tous les lymphomes du MALTElle peut suffire à obtenir une rémission durable.

•AINS et aspirine. avant de commencer un traitement par AINS, particulièrementen cas de traitement prolongé ou en cas d’antécédent d’ulcère.en cas de traitement prolongé ou en cas d’antécédent d’ulcère.

•Prévention du cancer gastrique. L’infection par H. pylori est le facteur de risqueprincipal du cancer gastrique ; l’éradication de la bactérie réduit le risque decancer et prévient la progression des lésions pré-néoplasiques.

•antécédents familiaux de cancer gastrique au premier degré.•résection localisée d’un cancer gastrique•lésions pré-néoplasiques: atrophie avec ou sans métaplasie intestinale.•traitement au long cours (au moins 6 mois) par antisécrétoires gastriques•avant une chirurgie bariatrique par by-pass gastrique•mutation des gènes de réparation de l'ADN (HNPCC).

Indications de recherche et d ’éradication de H.pylori (2)

• Dyspepsie. bénéfice symptomatique faible. Si endoscopie pourdyspepsie, recherche et éradication justifiées même en l’absence delésion visible pour prévention du cancer de l’estomac.

• Anémie par carence en fer et Carence en vitamine B12 sanscause trouvée, Purpura thrombopénique chronique idiopathiquecause trouvée, Purpura thrombopénique chronique idiopathique

• Indications spécifiques à l’enfant.

• pas recommandé pour les douleurs abdominales fonctionnelles.•L’association avec les maladies suivantes n’est pas établie :

otite moyenne aigue, maladies parodontales,allergie alimentaire, asthme,mort subite des nourrissons, retard de croissance,obésité

Diagnostic des infections à Helicobacter pylori

Invasives �Ana-path�Culture

Non invasives

�Test respiratoire�Culture�PCR�Uréase

�Test respiratoire

�Ag dans les selles

�Sérologie

Non invasives Invasives

Diagnostic des infections à Helicobacter pylori

Invasives

�Ana-path�Ana-path

�Culture

�PCR

�Uréase

Diagnostic des infections à Helicobacter pylori

Invasives �Ana-path�Culture

Non invasives

�Test respiratoire�Culture�PCR�Uréase

�Test respiratoire

�Ag dans les selles

�Sérologie

Les tests réalisés à partir de prélèvementsendoscopiques

Le test rapide à l'uréase. diagnostic rapide, en salle d’endoscopie. Sapositivité est suffisante pour initier un traitement d’éradication .Sa négativitén’exclut pas une infection.

L'anatomo-pathologie. L’examen histologique détecte l’infection et évalueL'anatomo-pathologie. L’examen histologique détecte l’infection et évalueles lésions de la muqueuse ; cinq biopsies sont recommandées.

La culture. seule méthode permettant de déterminer la sensibilité de H.pylori à tous les antibiotiques. Elle est recommandée chaque fois quepossible et particulièrement après échec d’un traitement d’éradication.Deux biopsies (antre et fundus) sont nécessaires.

L’amplification génique. excellente sensibilité et spécificité pour lediagnostic de l’infection. Elle permet la détermination des principalesmutations impliquées dans la résistance à la clarithromycine (PCR entemps réel) et à la levofloxacine (test HelicoDR ).

Les tests non invasifs

La sérologie. Pas pour contrôle d’éradication. recommandée dans lessituations où les autres tests peuvent être mis en défaut : ulcèrehémorragique, atrophie glandulaire, lymphome du MALT, utilisation récented’antibiotiques ou d’IPP.

.Le test respiratoire à l’urée marquée. détecte une infection active.fortement recommandé pour le contrôle de l’éradication, si au moins 4semaines après l’arrêt des antibiotiques et au moins deux semaines aprèsl’arrêt d’un traitement par IPP.

La détection des antigènes bactériens dans les selles. Elle estrecommandée pour le diagnostic et le contrôle de l’éradication, si le test

respiratoire n’est pas réalisable.

Particularités chez l’enfant

• Lorsqu’une endoscopie est nécessaire, la recherche de H. pylori etl’étude de sa résistance aux antibiotiques sont recommandées.

• L’infection doit être prouvée par culture ou par l’association de l’histologie• L’infection doit être prouvée par culture ou par l’association de l’histologieet du test à l’uréase rapide.

• La sérologie n’est pas recommandée.

• L’éradication est toujours justifiée.

• Elle doit être contrôlée soit par test respiratoire soit par recherched’antigènes dans les selles 6 à 8 semaines après l’arrêt du traitement.

Traitement

La résistance aux antibiotiques est le facteur déterminant del’échec du traitement d’éradication de H. pylori.

Il faut adapter les recommandations de traitement deIl faut adapter les recommandations de traitement depremière ligne aux niveaux de résistance aux antibiotiquesobservés en France (clarithromycine 23%, fluoroquinolones17%).

La trithérapie de 7 jours à base de clarithromycine nedoit donc plus être prescrite en traitement probabilistede première ligne en France.

Le traitement probabiliste de première ligne

La thérapie séquentielle : recommandée en première ligne en France.

La quadrithérapie à base de bismuth : alternative, (allergie β-lactamines)

Le traitement séquentiel• 5 jours amoxicilline (1 gr X2, 50 mg/Kg/j) et un IPP double prise (1-2• 5 jours amoxicilline (1 gr X2, 50 mg/Kg/j) et un IPP double prise (1-2mg/Kg/J )• 5 jours IPP (1-2 mg/Kg/j), clarithromycine (500 mg X 2, 20 mg/Kg/J) etmétronidazole (500 mg X 2, 20 mg/Kg/j) en deux prises quotidiennes.

La quadrithérapie à base de bismuthune seule gélule : 140 mg sous citrate de bismuth, 125 mg métronidazoleet 125 mg tétracycline.Trois gélules 4 fois par jour avec 20 mg d’oméprazole deux fois par jourpendant 10 jours.pas disponible pour les enfants.

Le traitement de seconde ou troisième ligne

Chez l’enfant, dès le premier échec d’éradication: nouvelle endoscopiepour déterminer la résistance par PCR ou par culture et antibiogrammepour orienter le choix thérapeutique.Aucun traitement probabiliste ne peut être recommandé.

Chez l’adulte, après un échec et en l’absence d’isolement de lasouche, les antibiotiques exposant aux résistances déjà employés dansles précédentes associations thérapeutiques ne doivent pas êtreréutilisés.Chez les patients n’ayant pas précédemment reçu de clarithromycine, letraitement séquentiel doit être proposé ;chez les patients ayant reçu de la clarithromycine, la quadrithérapie àbase de bismuth est proposée.

Le traitement de seconde ou troisième ligne

Chez l’adulte Après un échec d’éradication la réalisation d’unantibiogramme ou la détermination par des techniques de PCR desmutations bactériennes associées aux résistances à la clarithromycine et àla lévofloxacine est une alternative permettant de prescrire une trithérapieorientée.Chez l’adulte, c’est seulement après deux échecs d’ éradication que la pratique d’une endoscopie pour isolement et antibio gramme de la pratique d’une endoscopie pour isolement et antibio gramme de la souche est indispensable .

En fonction de la sensibilité de la souche, on proposera :

• Un traitement séquentiel ou une quadrithérapie à base de Bismuth• lévofloxacine (500 mgX2), amoxicilline (1 gr X2) et IPP double prise, 10 jours• rifabutine (150 mgX2), amoxicilline (1 gr X2) et IPP double prise, 10 jours

Références

• Malfertheiner P, Megraud F, O’Morai CA et al. Management of Helicobacter pylori infection-the Maastricht IV/Florence consensus report. Gut 2012; 61:646-64.

• Site du GEFH : http://www.helicobacter.fr

• Conseils de pratique de la SNFGE : http://www.snfge.org/01-Bibliotheque/0K-Conseils-pratique/pdf/Conseil-de-Pratique-SNFGE--H-pylori.pdf

GEFHGEFHGROUPE D’ETUDE FRANCAIS DES

HELICOBACTERS

Vendredi 25 janvier 2013Vendredi 25 janvier 20132121èmeème réunion annuelleréunion annuelle

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Helicobacter pylori A c t u a l i t é s 2 0 1 3

La Société Française de Microbiologie

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Gastro-Entérologie

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