fototoksyczność leków dla organizmów · 2018. 5. 25. · fototoksyczność leków dla...
TRANSCRIPT
![Page 1: Fototoksyczność leków dla organizmów · 2018. 5. 25. · Fototoksyczność leków dla organizmów wodnych –zbędny czy istotny element badań nad lekami w środowisku? Wawryniuk](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022081403/6099f7f67d98d92f925793c3/html5/thumbnails/1.jpg)
Fototoksyczność leków dla organizmów
wodnych – zbędny czy istotny element
badań nad lekami w środowisku?
Wawryniuk M., Drobniewska A., Nałęcz-Jawecki G.
Zakład Badania Środowiska
Warszawski Uniwersytet Medyczny
![Page 2: Fototoksyczność leków dla organizmów · 2018. 5. 25. · Fototoksyczność leków dla organizmów wodnych –zbędny czy istotny element badań nad lekami w środowisku? Wawryniuk](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022081403/6099f7f67d98d92f925793c3/html5/thumbnails/2.jpg)
Leki a środowisko
![Page 3: Fototoksyczność leków dla organizmów · 2018. 5. 25. · Fototoksyczność leków dla organizmów wodnych –zbędny czy istotny element badań nad lekami w środowisku? Wawryniuk](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022081403/6099f7f67d98d92f925793c3/html5/thumbnails/3.jpg)
Losy leków w środowisku
Procesy abiotyczne i biotyczne w środowisku
![Page 4: Fototoksyczność leków dla organizmów · 2018. 5. 25. · Fototoksyczność leków dla organizmów wodnych –zbędny czy istotny element badań nad lekami w środowisku? Wawryniuk](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022081403/6099f7f67d98d92f925793c3/html5/thumbnails/4.jpg)
Trwałość leków w środowisku wodnym
zależy od:
• obecności materii organicznej
• stężenia jonów nieorganicznych takich jak:CO3
2-, HCO3-, NO3
-, Fe3+, Fe2+
• natężenia promieniowania słonecznego
• Budowy chemicznej: potencjalnie światłoczułe leki, zawierają ugrupowania tj. pierścienie aromatyczne, heteroatomy czy sprzężone układy nienasycone
![Page 5: Fototoksyczność leków dla organizmów · 2018. 5. 25. · Fototoksyczność leków dla organizmów wodnych –zbędny czy istotny element badań nad lekami w środowisku? Wawryniuk](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022081403/6099f7f67d98d92f925793c3/html5/thumbnails/5.jpg)
Fotodegradacja
Pośrednia**
wzbudzenie związków współwystępujących w
środowisku np. kwasów humusowych, które
prowadzi do wytworzenia silnie reaktywnych
wolnych rodników
Bezpośrednia*
absorpcja światła przez związek chemiczny i
bezpośrednie przekształcenie się do produktów lub
w przypadku niestabilnych stanów wzbudzonych
rozkład
- przekształcenie związków organicznych w inne związki
- całkowita degradacja substancji organicznych
* USEPA, Fate, transport and transformation test guidelines - OPPTS 835.2210, Direct photolysis rate in water by sunlight.
** USEPA, Fate, transport and transformation test guidelines - OPPTS 835.5270, Indirect photolysis screening test.
![Page 6: Fototoksyczność leków dla organizmów · 2018. 5. 25. · Fototoksyczność leków dla organizmów wodnych –zbędny czy istotny element badań nad lekami w środowisku? Wawryniuk](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022081403/6099f7f67d98d92f925793c3/html5/thumbnails/6.jpg)
Fotodegradacja
Pośrednia**
wzbudzenie związków współwystępujących w
środowisku np. kwasów humusowych, które
prowadzi do wytworzenia silnie reaktywnych
wolnych rodników
Bezpośrednia*
absorpcja światła przez związek chemiczny i
bezpośrednie przekształcenie się do produktów lub
w przypadku niestabilnych stanów wzbudzonych
rozkład
- przekształcenie związków organicznych w inne związki
- całkowita degradacja substancji organicznych
* USEPA, Fate, transport and transformation test guidelines - OPPTS 835.2210, Direct photolysis rate in water by sunlight.
** USEPA, Fate, transport and transformation test guidelines - OPPTS 835.5270, Indirect photolysis screening test.
Czy powinniśmy wykonywać analizę toksyczności fotoproduktów
jako uzupełnienie fizykochemicznych badań fotodegradacji leków?
![Page 7: Fototoksyczność leków dla organizmów · 2018. 5. 25. · Fototoksyczność leków dla organizmów wodnych –zbędny czy istotny element badań nad lekami w środowisku? Wawryniuk](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022081403/6099f7f67d98d92f925793c3/html5/thumbnails/7.jpg)
Międzynarodowe normy
Międzynarodowa Rada ds. Harmonizacji Wymagań
Technicznych dla Rejestracji Produktów Leczniczych
Stosowanych u Ludzi (ICH, ang. International Council on
Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals
for Human Use)
Wytyczna: STABILITY TESTING: - Q1B_Guideline (1996r.)
• Regulacje odnośnie badania fotostabilności nowych substancji i produktów
leczniczych; Ocena światłoczułości substancji i jej ścieżki fotodegradacji
• Wytyczna jest przestarzała, nie definiuje warunków ekspozycji na światło
badanych związków; powinna zostać zmieniona
![Page 8: Fototoksyczność leków dla organizmów · 2018. 5. 25. · Fototoksyczność leków dla organizmów wodnych –zbędny czy istotny element badań nad lekami w środowisku? Wawryniuk](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022081403/6099f7f67d98d92f925793c3/html5/thumbnails/8.jpg)
Europejska Agencja Leków
(EMA, ang. European Medicines Agency)
Wytyczna: Guideline on the environmental risk assessment of medicinal
products for human use (EMEA/CHMP/SWP/4447/00) (2006r.)
• Zagrożenia środowiskowe związane ze stosowaniem nowych leków, nie
wynikające z syntezy, wytwarzania, przechowywania, czy usuwania produktów
leczniczych
• Wytyczna nie uwzględnia możliwych dróg przedostawania się leków do
środowiska oraz kwestii toksyczności mieszanin leków i produktów
transformacji środowiskowych
![Page 9: Fototoksyczność leków dla organizmów · 2018. 5. 25. · Fototoksyczność leków dla organizmów wodnych –zbędny czy istotny element badań nad lekami w środowisku? Wawryniuk](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022081403/6099f7f67d98d92f925793c3/html5/thumbnails/9.jpg)
Europejska Agencja Leków
(EMA, ang. European Medicines Agency)
Wytyczna: Guidance on photosafety evaluation of pharmaceuticals, Step 3
(EMEA/CHMP/ICH/752211/2012) (2012r.)
• Regulacje odnośnie badania fototoksyczności, fotoalergii,
fotogenotoksyczności i fotorakotwórczości w testach in vitro na komórkach
ssaczych.
• Ocena konsekwencji fotoreaktywności leków dla ludzi
![Page 10: Fototoksyczność leków dla organizmów · 2018. 5. 25. · Fototoksyczność leków dla organizmów wodnych –zbędny czy istotny element badań nad lekami w środowisku? Wawryniuk](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022081403/6099f7f67d98d92f925793c3/html5/thumbnails/10.jpg)
Organizacja Współpracy Gospodarczej i Rozwoju (OECD, ang. Organisation for Economic Co-operation and Development)
Wytyczna: Test No. 316: Phototransformation of chemicals in water – Direct Photolysis. OECD Guidelines for the testing of chemicals, Section 3, Environmental fate and behaviour (2008r.)
Amerykańska Agencja Ochrony Środowiska(EPA, ang. Environmental Protection Agency)
Wytyczne: Fate, transport and transformation test guidelines – OPPTS 835.2210, Direct photolysis rate in water by sunlight (EPA712-C-98-060) (1998r.)Fate, transport and transformation test guidelines – OPPTS 835.5270, Indirect photolysis screening test (EPA712-C-98-099) (1998r.)
• Określenie drogi fotolizy, kinetyki fototransformacji , t1/2 i powstających produktów
• Brak oceny toksyczności fotoproduktów
![Page 11: Fototoksyczność leków dla organizmów · 2018. 5. 25. · Fototoksyczność leków dla organizmów wodnych –zbędny czy istotny element badań nad lekami w środowisku? Wawryniuk](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022081403/6099f7f67d98d92f925793c3/html5/thumbnails/11.jpg)
Kryteria wyboru literatury:
Leki
Fotodegradacja
Badania
z ostatnich
10 lat
Fototoksyczność
dla
organizmów
wodnych
Toksyczność
dla
organizmów
wodnych
35
![Page 12: Fototoksyczność leków dla organizmów · 2018. 5. 25. · Fototoksyczność leków dla organizmów wodnych –zbędny czy istotny element badań nad lekami w środowisku? Wawryniuk](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022081403/6099f7f67d98d92f925793c3/html5/thumbnails/12.jpg)
Fototoksyczność
Doniesienia naukowe ostatnich 10 lat
64,9%
21,6%
13,5%bardziej toksyczne
fotoprodukty
równie toksyczne
fotoprodukty
mniej toksyczne
fotoprodukty
![Page 13: Fototoksyczność leków dla organizmów · 2018. 5. 25. · Fototoksyczność leków dla organizmów wodnych –zbędny czy istotny element badań nad lekami w środowisku? Wawryniuk](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022081403/6099f7f67d98d92f925793c3/html5/thumbnails/13.jpg)
Fototoksyczność
LEKI
35,7%
17,9%
17,9%
8,9%
7,1%
7,1%5,4% antybiotyki
NLPZ
inne
przeciwpsychotyczne
przeciwbólowe
działające na układ krążenia
przeciwdepresyjne
![Page 14: Fototoksyczność leków dla organizmów · 2018. 5. 25. · Fototoksyczność leków dla organizmów wodnych –zbędny czy istotny element badań nad lekami w środowisku? Wawryniuk](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022081403/6099f7f67d98d92f925793c3/html5/thumbnails/14.jpg)
Fototoksyczność
ORGANIZMY TESTOWE
38,0%
32,0%
10,0%
10,0%
6,0%4,0%
bakterie (V. fischeri)
skorupiaki (D. magna, C. dubia,
T. platyurus)
wrotki (B. calyciflorus)
glony (P. subcapitata)
pierwotniaki (S. ambiguum)
inne
![Page 15: Fototoksyczność leków dla organizmów · 2018. 5. 25. · Fototoksyczność leków dla organizmów wodnych –zbędny czy istotny element badań nad lekami w środowisku? Wawryniuk](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022081403/6099f7f67d98d92f925793c3/html5/thumbnails/15.jpg)
Wang X-H, Lin AY-Ch (2014) Is the phototransformation of pharmaceuticals a natural purification process
that decreases ecological and human health risks? Environ Pollut 186:203-215
Wang i wsp. 2014
Leki: mieszanina 27 substancji:ketoprofen, ciprofloksacyna, tetracyklina, norfloksacyna, diklofenak, cefazolina, metronidazol,
naproksen, ofloksacyna, sulfametoksazol , cimetydyna, kwas klofibrowy, kodeina, cefradyna,
propranolol, 5-fluorouracil, cefotaksym, cefuroksym, linkomycyna, ibuprofen, ketamina, metoprolol,
atenolol, erytromycyna, trimethoprim, gemfibrozil, pentoksyfillina
Organizm testowy: Vibrio fischeri
Wyniki:
• fototoksyczność mieszaniny leków była większa, niż suma
toksyczności pojedynczych związków poddanych naświetlaniu;
• zjawisko to wynikało z powstawania wielu różnych produktów
fototransformacji, których toksyczność się sumowała, fotoprodukty
nie zostały zidentyfikowane
![Page 16: Fototoksyczność leków dla organizmów · 2018. 5. 25. · Fototoksyczność leków dla organizmów wodnych –zbędny czy istotny element badań nad lekami w środowisku? Wawryniuk](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022081403/6099f7f67d98d92f925793c3/html5/thumbnails/16.jpg)
Isidori M, Nardelli A, Pascarella L, Rubino M, Parrella A (2007) Toxic and genotoxic impact of fibrates
and their photoproducts on non-target organisms. Environ Int 33:635-641
Isidori i wsp. 2007
Leki: Bezafibrat, Fenofibrat i Gemfibrozil
Organizmy testowe:
Toksyczność ostra: V. fischeri, B. calyciflorus, T. platyurus, D. magna, C. dubia
Toksyczność chroniczna: P. subcapitata, B. calyciflorus, C. dubia
Wyniki:
• leki nie były toksyczne dla badanych organizmów przed naświetlaniem
• w wyniku naświetlania zidentyfikowano główne fotoprodukty
• fotoprodukty fenofibratu (fenol i kwas fenofibrowy) – toksyczność ostra dla
wszystkich organizmów,
•fotoprodukty bezafibratu (eter i fenol) - podwyższona toksyczność chroniczna
dla skorupiaków i wrotek
•fotoprodukty gemfibrozilu - podwyższona toksyczność chroniczna dla glonów
![Page 17: Fototoksyczność leków dla organizmów · 2018. 5. 25. · Fototoksyczność leków dla organizmów wodnych –zbędny czy istotny element badań nad lekami w środowisku? Wawryniuk](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022081403/6099f7f67d98d92f925793c3/html5/thumbnails/17.jpg)
Mianseryna, Paroksetyna – fotorozkład w
aparacie Suntest CPS+
Minutes
1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 4.0 4.5 5.0 5.5 6.0
mA
U
0
5
10
15
20
25
mA
U
0
5
10
15
20
25Detector B-279 nm20150309 Mian 0 20150309 Mian 0
6: 280 nm, 8 nm20150416 MIAN 1H 20150416 MIAN 1H
6: 280 nm, 8 nm20150317 MIAN 2H 220150317 MIAN 2H 2
Minutes
2.0 2.5 3.0 3.5 4.0 4.5 5.0 5.5 6.0
mA
U
0
5
10
15
20
25
30
35
mA
U
0
5
10
15
20
25
30
35
Detector B-294 nm20150305 Par 0h20150305 Par 0h
7: 294 nm, 8 nm20150305 Par 1h20150305 Par 1h
7: 294 nm, 8 nm20150324 Par 2h H2O220150324 Par 2h H2O2
0
20
40
60
80
100
0 1 2
Stę
żen
ie [
%]
Czas naświetlania [h]
mianseryna paroksetyna
paroksetynamianseryna
![Page 18: Fototoksyczność leków dla organizmów · 2018. 5. 25. · Fototoksyczność leków dla organizmów wodnych –zbędny czy istotny element badań nad lekami w środowisku? Wawryniuk](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022081403/6099f7f67d98d92f925793c3/html5/thumbnails/18.jpg)
Mianseryna, Paroksetyna – toksyczność
dla bakterii
0
1
2
3
4
5
6
7
mianseryna paroksetyna
V. fischeri (30min)
TU 0h TUM 1h UV-Vis TUP 1h UV-Vis
![Page 19: Fototoksyczność leków dla organizmów · 2018. 5. 25. · Fototoksyczność leków dla organizmów wodnych –zbędny czy istotny element badań nad lekami w środowisku? Wawryniuk](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022081403/6099f7f67d98d92f925793c3/html5/thumbnails/19.jpg)
Mianseryna, Paroksetyna
– toksyczność dla pierwotniaków
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
20
22
24
26
28
mianseryna paroksetyna
S. ambiguum
TU 0h TUM 2h UV-Vis TUP 2h UV-Vis
![Page 20: Fototoksyczność leków dla organizmów · 2018. 5. 25. · Fototoksyczność leków dla organizmów wodnych –zbędny czy istotny element badań nad lekami w środowisku? Wawryniuk](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022081403/6099f7f67d98d92f925793c3/html5/thumbnails/20.jpg)
Mianseryna, Paroksetyna
– toksyczność dla skorupiaków
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
20
22
24
26
28
mianseryna paroksetyna
T. platyurus
TU 0h TUM 2h UV-Vis TUP 2h UV-Vis
![Page 21: Fototoksyczność leków dla organizmów · 2018. 5. 25. · Fototoksyczność leków dla organizmów wodnych –zbędny czy istotny element badań nad lekami w środowisku? Wawryniuk](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022081403/6099f7f67d98d92f925793c3/html5/thumbnails/21.jpg)
Mianseryna, Paroksetyna
– toksyczność dla roślin
0
1
2
3
mianseryna paroksetyna mianseryna paroksetyna
L. minor S. polyrhiza
TUP 0h TUM 1h UV-Vis TUP 1h UV-Vis
NT
![Page 22: Fototoksyczność leków dla organizmów · 2018. 5. 25. · Fototoksyczność leków dla organizmów wodnych –zbędny czy istotny element badań nad lekami w środowisku? Wawryniuk](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022081403/6099f7f67d98d92f925793c3/html5/thumbnails/22.jpg)
Podsumowanie
• Zarówno liczba wytycznych, jak i same badania fotodegradacji i identyfikacji fotoproduktów znacznie przewyższają te dotyczące skutków ekotoksykologicznych leków i ich produktów po fototransformacji
• W większości analizowanych przypadków fotoprodukty powstające w wyniku naświetlania leków były bardziej toksyczne niż związki macierzyste
![Page 23: Fototoksyczność leków dla organizmów · 2018. 5. 25. · Fototoksyczność leków dla organizmów wodnych –zbędny czy istotny element badań nad lekami w środowisku? Wawryniuk](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022081403/6099f7f67d98d92f925793c3/html5/thumbnails/23.jpg)
• W dalszych badaniach należy zwrócić szczególną uwagę na wykonywanie kompleksowych ocen fototoksyczności, ze szczególnym uwzględnieniem wykorzystania baterii biotestów i testów toksyczności chronicznej
• Do lepszego zrozumienia fototoksyczności potrzebujemy także więcej danych odnośnie mechanizmów toksyczności na poziomie komórkowym i molekularnym
• Idealnym podsumowaniem omawianego zagadnienia byłoby zbadanie i dokładna analiza przewlekłej ekspozycji całych modelowych ekosystemów na mieszaniny niskich stężeń leków i ich fotoproduktów
![Page 24: Fototoksyczność leków dla organizmów · 2018. 5. 25. · Fototoksyczność leków dla organizmów wodnych –zbędny czy istotny element badań nad lekami w środowisku? Wawryniuk](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022081403/6099f7f67d98d92f925793c3/html5/thumbnails/24.jpg)
Fototoksyczność leków dla organizmów
wodnych – zbędny czy istotny element
badań nad lekami w środowisku?
Dziękuję za uwagę