francisco helder cavalcante felix - atualizações no tratamento de gliomas em crianças

Atualizações no tratamento de tumores neurológicos em crianças

francisco helder cavalcante felix

Foco em Gliomas

domingo, 29 de setembro de 13

• Astrocitoma (OMS II)◦ Protoplásmico, gemistocítico, fibrilar, misto

• Astrocitoma pilocítico (OMS I)◦ Hemisférico, diencefálico, óptico, tronco, cerebelo

• Astrocitoma pilomixóide (OMS II)• Astrocitoma subependimário (OMS I)• Xantoastrocitoma pleomórfico (OMS I)• Oligodendroglioma (OMS II)• Oligoastrocitoma (OMS II)

Gliomas de Baixo Grau


• Cirurgia• Observação (e talvez reoperar)

• Quimioterapia• Radioterapia deve ser adiada o

máximo possível

Paradigma de tratamento - crianças


• Tumores cerebrais mais frequentes em crianças – 30 a 45% (19,3% no HIAS – 2000 a 2010)

• História natural: sobrevida longa (>15 anos)◦ SG 87% em 5 anos no HIAS◦ Ressecção completa (Sanai, 2008)◦ SLP 36 a 48% sem ressecção total (Fischer, 2008) - HIAS 27 -

58%• Efeitos tardios e recorrências a longo prazo comuns –

pouco conhecido (Bhat, JCO, 2005)• Ensaios: sobrevida livre de progressão

Tratamento de GBG


Qaddoumi, Cancer, 2009 – 6212 pctes


Fisher, 2008 – 278 pctes – SLP 55% /48%domingo, 29 de setembro de 13

Autor Número pctes Ressecção Total Recidiva/progressão

Abdollazadeh , 1994 66 61 5

Pollack, 1995 71 21 13

Campbell, 1996 72 57 13

Pencalet, 1999 168 149 16

Qual o papel da cirurgia?• Fatores prognósticos:◦ Ressecção completa◦ Localização: cerebelar > cérebro > vias ópticas >

tálamo◦ Recidiva ou progressão em 10-20% dos casos


Qual o papel da cirurgia?

Stokland, 2010 – 639 pctes


• Indicada para crianças com mais de 8-10 anos (sem evidência estabelecida)◦ SIOP-LGG-2004 e COG-ACNS0221

• Contra-indicada em pacientes com NF-1 (risco de vasculopatia) ◦ Guillamo, 2003

• Efeitos tardios: Chadderton, 1995; Kortmann, 2003• Eficácia contestada: Mishra, 2006• Merchant, 2009: elevada SLP (87 e 74%)

Qual o papel da radioterapia?


Event-free survival (EFS; gold line) and overall survival (OS; blue line) for pediatric patients with low-grade glioma.

Merchant T E et al. JCO 2009;27:3598-3604

©2009 by American Society of Clinical Oncology


CI of hormone replacement therapy and therapy for precocious puberty after conformal radiation therapy (CRT) for pediatric low-grade glioma.




Modeled intelligence quotient (IQ) scores after conformal radiation therapy (CRT) by age and supratentorial brain dose-volume intervals for pediatric low-grade glioma.




• Inicialmente para estabilizar visão em pacientes com tumores de VOH (Mitchell, 2001)

• Desfecho primário: doença estável prolongada (Packer, 1997)• Efeitos a curto prazo da QT negligenciáveis◦ Efeitos tardios?

• GBG irressecável ou recidivado sintomático

Qual o papel da quimioterapia?

ESQUEMA N RC (%) RP(%) RM(%) DE(%) SLP(%)

CCGS 78 5 28 23 37 68

SIOP-LGG1 204 4 46 - 34 48

TPDCV 42 363636 59 <50

VCR-ACT/D 29 - 7 59 31 30

BB-SFOP 85 - 56 - 31 48


• TPCV: tioguanina, procarbazina, lomustina, vincristina (Prados, 1997)

• Carboplatina + vincristina (Packer, 1997)• COG A9952: comparou os dois tratamentos (Ater, 2008)◦ SLP de 48% com TPCV e 35% com Carboplatina e vincristina◦ Mediana de tempo para progressão 4,9 anos com TPCV e 3,2

com o outro◦ Alergia à carboplatina em até 42% dos pacientes

• Recorrência após tratamento:◦ Vimblastina semanal (Bouffet, 2008): 42% resposta, SLP 65% 3a◦ Cisplatina + etoposido (Massimino, 2002): SLP 78% em 3 anos

Ensaios Clínicos


• Glioma óptico-hipotalâmico (Mishra, 2010): SG 71, SLP 23% 15 a• Alergia à carboplatina: vimblastina (Lafay-Cousin, Cancer, 2003)• Recorrência múltipla:◦ Temozolomida (Khaw, 2007): SLP 57% em 3 anos◦ Bevacizumab (Packer, 2009): resposta em 7 de 10 (seguimento 22

meses)• Maior novidade recente: primeira terapia alvo para um glioma de baixo

grau◦ Astrocitoma subependimário de células gigantes (SEGA)◦ Associado com Esclerose Tuberosa◦ Everolimo: inibidor da via mTOR (Krueger, NEJM, 2010)

Ensaios Clínicos


mTOR Pathway

RTK

Rictor

4EBP

GβL

TSC2

Raptor

AMPK

DGKξ

PI3K

Redd1

eIF4B

eIF3

PIP2PIP3

PKC

p70S6KmTOR

AMP

eIF4GeIF4A

eIF4ERheb

eIF3

eIF4BeIF4G

eIF4AeIF4E

eIF4B

GβLmTOR

eIF4E 4EBPVEGF

eIF4GeIF4AeIF4E

Growth

Insulin

Energy StressSerum Nutrient

Hypoxia

Actin Organization

P

PDK-1

mTORC1

mTORC2

Translation off

40SRPS6

40S

Scanning

Akt/PKB

Translation On

SecondaryStructure

Unwinding

TSC1

PP2A

FKBP12

Rho

HIF1α

VEGFPathway

Akt Signaling

PKC

Rac

PMA

PLD

PKCα

PC

LKB1 Akt

PA

DAG

AUG

Ras

RSK

AUG

MAPK

IRS1

Insulin

2009C


• Astrocitoma Anaplásico (OMS III)◦ Hemisférico, diencefálico, óptico, tronco, cerebelo

• Glioblastoma multiforme (OMS IV)◦ Variantes: glioblastoma de células gigantes, gliossarcoma

• Oligodendroglioma anaplásico (OMS III)• Oligoastrocitoma anaplásico (OMS III)• Incidência menor em crianças: 7-11%◦ 6% no HIAS – 2000 a 2010◦ Geralmente supratentoriais

Gliomas de Alto Grau


• Sobrevida livre de doença baixa◦ CCG-945 – GBM – 15%, AA – 22% (3 anos)◦ ACNS0126 – GBM – 7%, AA – 13% (3 anos)

• Ressecção completa: ◦ Finlay, JCO, 1995◦ Cohen, 2011

• Radioterapia: Sposto, 1989 (CCG-943)◦ SLP 46% vs. 18% (3 anos)

• Quimioterapia:◦ 8-in-1 vs. pCV: CCG-945◦ Temozolomida vs. pCV: ACNS0126◦ HIT-GBM-C: Wolff, 2010 – SG 63% e SLP 48% 5 anos

Tratamento


Finlay, 1995

AA

GBM


Pollack, 2003domingo, 29 de setembro de 13

.

Pollack I F et al. JCO 2006;24:3431-3437



EFS and OS rates of HGG patients enrolled in ACNS0126.

Cohen K J et al. Neuro Oncol 2011;13:317-323

© The Author(s) 2011. Published by Oxford University Press on behalf of the Society for Neuro-Oncology. All rights reserved. For permissions, please e-mail: [email protected].


EFS comparison of ACNS0126 and CCG-945.

Cohen K J et al. Neuro Oncol 2011;13:317-323

© The Author(s) 2011. Published by Oxford University Press on behalf of the Society for Neuro-Oncology. All rights reserved. For permissions, please e-mail: [email protected].


Intensive chemotherapy improves survival in pediatric high‐grade glioma after gross total resection: results of the HIT‐GBM‐C protocol

Cancer, Volume 116, Issue 3, pages 705-712, 2 DEC 2009 DOI: 10.1002/cncr.24730 http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/cncr.24730/full#fig2


http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/cncr.v116:3/issuetoc

http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/cncr.v116:3/issuetoc

http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/cncr.24730/full#fig2

http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/cncr.24730/full#fig2

• Parsons, Science, 2008: IDH1• Yan, NEJM, 2009: prognóstico• Houillier, Neurology, 2010: gliomas de baixo

grau – deleção 1p19• Christensen, 2011: hipermetilação e MGMT• Laffaire, 2011: grupos de metilação e deleção

1p19

Diagnóstico Molecular


Point mutations*Point mutations* Amplifications†Amplifications† Homozygous deletions†Homozygous deletions†

Gene No. of tumors Fraction of tumors (%)

No. of tumors Fraction of tumors (%)

No. of tumors Fraction of tumors (%)

Fraction of tumors with

any alteration (%)

Passenger probability‡

CDKN2A 0/22 0 0/22 0 11/22 50 50 <0.01

TP53 37/105 35 0/22 0 1/22 5 40 <0.01

EGFR 15/105 14 5/22 23 0/22 0 37 <0.01

PTEN 27/105 26 0/22 0 1/22 5 30 <0.01

NF1 16/105 15 0/22 0 0/22 0 15 0.04

CDK4 0/22 0 3/22 14 0/22 0 14 <0.01

RB1 8/105 8 0/22 0 1/22 5 12 0.02

IDH1 12/105 11 0/22 0 0/22 0 11 <0.01 PIK3CA 10/105 10 0/22 0 0/22 0 10 0.10

PIK3R1 8/105 8 0/22 0 0/22 0 8 0.10

Most frequently altered GBM CAN-genes* Fraction of tumors with point mutations indicates the fraction of mutated GBMs out of the 105 samples in the Discovery and Prevalence Screens. CDKN2A and CDK4 were not analyzed for point mutations in the Prevalence Screen because no sequence alterations were detected in these genes in the Discovery Screen. † Fraction of tumors with amplifications and deletions indicates the number of tumors with these types of alterations in the 22 Discovery Screen samples. ‡ Passenger probability indicates the probability obtained using the average of the lower and upper bound background mutation rates (12).

An Integrated Genomic Analysis of Human Glioblastoma MultiformeOriginally published in Science Express on 4 September 2008, doi: 10.1126/science.1164382 Science 26 September 2008: vol. 321 no. 5897 1807-1812 Table 2.


Fig. 1. Structure of the active site of IDH1.

D W Parsons et al. Science 2008;321:1807-1812

Published by AAAS


Ohgaki, 2009domingo, 29 de setembro de 13

Fig. 2. Overall survival according to IDH1 mutation status.

D W Parsons et al. Science 2008;321:1807-1812

Published by AAAS


Copyright © 2009 Massachusetts Medical Society. All rights reserved. Published by Massachusetts Medical Society. 3

Figure 1

IDH1 and IDH2 Mutations in Gliomas.Yan, Hai; Parsons, D; Jin, Genglin; McLendon, Roger; Rasheed, B; Yuan, Weishi; Kos, Ivan; Batinic-‐Haberle, Ines; Jones, Sian; Riggins, Gregory; Friedman, Henry; Friedman, Allan; Reardon, David; Herndon, James; Kinzler, Kenneth; Velculescu, Victor; Vogelstein, Bert; Bigner, Darell

New England Journal of Medicine. 360(8):765-‐773, February 19, 2009.

Figure 1 . IDH1 and IDH2 Mutations in Human Gliomas.Panel A shows mutations at codon R132 in IDH1 and R172 in IDH2 that were identified in human gliomas, along with the number of patients who carried each mutation. Codons 130 to 134 of IDH1 and 170 to 174 of IDH2 are shown. Panel B shows the number and frequency of IDH1 and IDH2 mutations in gliomas and other types of tumors. The roman numerals in parentheses are the tumor grades, according to histopathological and clinical criteria established by the World Health Organization. CNS denotes central nervous system.


Copyright © 2009 Massachusetts Medical Society. All rights reserved. Published by Massachusetts Medical Society. 6

Figure 3IDH1 and IDH2 Mutations in Gliomas.Yan, Hai; Parsons, D; Jin, Genglin; McLendon, Roger; Rasheed, B; Yuan, Weishi; Kos, Ivan; Batinic-‐Haberle, Ines; Jones, Sian; Riggins, Gregory; Friedman, Henry; Friedman, Allan; Reardon, David; Herndon, James; Kinzler, Kenneth; Velculescu, Victor; Vogelstein, Bert; Bigner, Darell

New England Journal of Medicine. 360(8):765-‐773, February 19, 2009.

Figure 3 . Survival of Adult Patients with Malignant Gliomas with or without IDH Gene Mutations.For patients with glioblastomas, the median survival was 31 months for the 14 patients with mutated IDH1 or IDH2, as compared with 15 months for the 115 patients with wild-‐type IDH1 or IDH2 (Panel A). For patients with anaplastic astrocytomas, the median survival was 65 months for the 38 patients with mutated IDH1 or IDH2, as compared with 20 months for the 14 patients with wild-‐type IDH1 or IDH2 (Panel B). Patients with both primary and secondary tumors were included in the analysis. For patients with secondary glioblastomas, survival was calculated from the date of the secondary diagnosis. Survival distributions were compared with the use of the log-‐rank test.


Association between IDH mutation and methylation phenotype in gliomas.

Christensen B C et al. JNCI J Natl Cancer Inst 2011;103:143-153

© The Author 2010. Published by Oxford University Press.


©2010AAN Enterprises, Inc. Published by Lippincott Williams & Wilkins, Inc. 2

Figure 1IDH1 or IDH2 mutations predict longer survival and response to temozolomide in low-‐grade gliomas.Houillier, C; Wang, X; Kaloshi, G; Mokhtari, K; Guillevin, R; MD, PhD; Laffaire, J; Paris, S; Boisselier, B; Idbaih, A; MD, PhD; Laigle-‐Donadey, F; Hoang-‐Xuan, K; MD, PhD; Sanson, M; MD, PhD; Delattre, J-‐Y

Neurology. 75(17):1560-‐1566, October 26, 2010.DOI: 10.1212/WNL.0b013e3181f96282

Figure 1 Overall survival (OS) according to the 1p19q and IDH status


• Gliomas de baixo grau:◦ Ressecção macroscópica completa: curativa◦ RT em crianças maiores de 12 anos◦ QT em crianças com recorrência antes de 12 anos e em casos

selecionados◦ Melhor esquema indefinido: TPCV vs. carbo+vincr

• Gliomas de alto grau:◦ Prognóstico ruim, pior do que se pensava antes◦ Ressecção completa e RT pós-op sempre que possível; QT com

papel indefinido• Nova estratificação molecular: prognóstico

Conclusões


A apresentação intitulada “Atualizações no tratamento de tumores neurológicos em crianças”,

de Francisco Helder C. Felix, contém material protegido por direitos autorais, obtido sob licença

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