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FRMACOS

ANTINEOPLSICOS

Dra Mara Anglica HidalgoInstituto de Farmacologa

UACH

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PRDIDA DE CONTROL DE LA PROLIFERACIN CELULAR

DESDIFERENCIACIN Y PRDIDA DE FUNCIN

INVASIVIDAD (MMPs)

METSTASIS (angiognesis)

CAMBIOS GENTICOS:

Activacin de protooncogenes

Inactivacin de genes supresores de tumores

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EFECTOS TXICOS GENERALES DE FRMACOS ANTINEOPLSICOS

Toxicidad mdula sea (reduccin de leucocitos)

Alteracin epitelio gstrico

Alopecia

Trastornos del crecimiento en nios

Esterilidad

Teratogenicidad

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CARACTERSTICAS DE LA TERAPIA ANTINEOPLSICA

Nature Rev. 1:99-108, 2001

Vas de administracin: IV, oral, especiales: intratecal.

Absorcin:

Difusin pasiva (tamao, liposolubilidad, carga)

Difusin facilitada (anlogos estructurales: nucletidos),

Transporte activo (metotrexato, tambin por receptores y endocitosis)

xito de una terapia

El transporte al interior de la clula puede ser un factor limitante

Si la llegada del frmaco al interior de una clula depende del influjo, entonces la limitante sera la concentracin extracelular (ej Flujo sanguneo y difusin del frmaco).

Si el frmaco requiere activacin intracelular (fosforilacin de anlogos de nuclesidos), la tasa limitante sera la activacin ms que el influjo.

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CLASIFICACIN DE ANTINEOPLSICOS

1. Frmacos citotxicos

A) Agentes alquilantes

B) Antimetabolitos

C) Antibiticos citotxicos

D) Alcaloides de la vinca

2. Hormonas (corticoides, estrgenos, andrgenos)

3. Anticuerpos y terapia biolgica

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AGENTES ALQUILANTES

Nefrotxico (hidratar, diuresis)

Nauseas, vmitos

til en tumor testiculo, ovario

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CYP2B6

1. Antagonistas del folato: metotrexato

DUMP: desoxiuridilato

DTMP: timidilato

Va oral (tambin IV, IM, IT)

RAMs

Mielodepresin, epitelio gstrico

Nefrotoxicidad (altas dosis)

ANTIMETABOLITOS

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2. Anlogos de pirimidina: fluorouracilo, citarabina.(parenteral; RAMs: epitelio gstrico, mielotoxicidad)

3. Anlogos de purinas: fludarabina, pentostatina, cladribina, mercaptopurina, tioguanina

ANTIBITICOS CITOTXICOS

Doxorrubicina (antraciclinas)

Inhibe sntesis de DNA (estabiliza el complejo DNA-topoisomerasa II)

Administracin IV

RAM: lesiones cardiacas (dosis dependiente), alopecia

Bleomicina

Degradan el DNA mediante la generacin de radicales superxido

Eficaz en fase G2 y mitosis, tambin en G0

RAM: fibrosis pulmonar, escasa mielosupresin, alergia, fiebre

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DactinomicinaSe intercala en el DNA, bloquea transcripcinRAM: comn

Mitomicina (alquilante), Procarbacina (inhibe sntesis DNA y RNA)

DERIVADOS DE PLANTAS

Alcaloides de la vinca: Vincristina, vinblastina

RAM: poco txicos. Alteraciones sensitivas y debilidad muscular (vincristina)

leucopenia (vinblastina)

Inhibidores de polimerizacin de microtubulos, mediante la unin a tubulina.

Taxanos: paclitaxel

Estabiliza microtbulos en estado polimerizado

RAM: graves: mielodepresin y neurotoxicidad

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NATURE REVIEWS CANCER, VOLUME 4 | APRIL 2004

HORMONAS

GLUCOCORTICOIDES

Inhiben proliferacin de linfocitos. tiles en leucemias y linfomas

ESTRGENOS

Inhibe efecto de andrgenos (en tumores de prstata dependiente de andrgenos).

En cncer de mama: induce cels a proliferacin, dejndolas sensibles a citotxicos.

ANTAGONISTAS HORMONALES

Antiestrgeno: tamoxifen (til en cncer de mama dependiente de E)

Antiandrgenos: flutamida, ciproterona (tiles en cncer de prstata)

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OTROS ANTINEOPLSICOS

Crisantaspasa: fragmenta la asparagina; eficaz frente a tumores que han perdido la capacidad de sintetizar asparagina (leucemia linfoblstica aguda)

RAM: nuseas, vmitos, depresin SNC

Anticuerpos monoclonalesRituximab: anti CD20 (linf B), activa el complemento y apoptosis

uso combinado con quimioterapia convencional (eficaz 50%)RAM: hipotensin, fiebre. Hipersensibilidad.

Trastuzumab: anti Her2/neu (protena familia receptor EGF), activa respuesta inmune, induce inhibidores del ciclo celular. til en cncer de mama.

Mesilato de imatinib: inhibidor de protenas quinasas (PDGF, Bcr/Abl)

Tratamientosdosis altas, a intervalos 2-3 semanas

Manejo de RAMs Emesis: antagonistas receptores 5-HT3 (ondansetrn, granisetrn)

metoclopramida (IV) + dexametasona o loracepam

Mielodepresin: reemplazo de mdula sea

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Physiol Rev. 86:1179-1236, 2006

MDR1

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MECANISMOS DE RESISTENCIA A ANTINEOPLSICOS

Glicoproteina P (PGP/MDR1)

Reduccin del ingreso del frmaco (metrotexato)

Activacin ineficiente (mercaptopurina, citarabina, fluorouracilo)

Aumento de la inactivacin (citarabina, mercaptopurina)

Aumento de la concentracin de la enz. diana (metrotexato)

Reduccin de la necesidad del sustrato (crisantaspasa)

Aumento de la utilizacin de vas metablicas alternativas

Rpida reparacin de las lesiones inducidas por el frmaco

Alteracin de la diana DNA girasa II

Nature Reviews Cancer 9, 508-516 (July 2009)