Frutose e a Síndrome Metabólica

Fructose and the Metabolic Syndrome

Susana Sousa Ferreira

Orientado por: Professor Doutor José Alejandro Ribeiro dos Santos

Co-orientado por: Dra. Carla Pedrosa e Dra. Manuela Ferreira

Monografia

Porto, 2010

i

Dedicatória

A todos aqueles que apoiaram o meu percurso académico…

…deixo esta frase de reflexão.

"O génio, esse poder que deslumbra os olhos humanos, não

é outra coisa senão a perseverança bem disfarçada."

(Johann Goethe)

ii

iii

Agradecimentos

Ao Doutor Alejandro Santos, meu orientador, pela sua serenidade, paciência e

disponibilidade permanente; pelos seus sábios conselhos e sugestões, essenciais

na construção desta tese.

A TODAS as pessoas que me apoiaram e que se dedicaram para que a

realização desta tese fosse uma realidade.

iv

v

Índice

Dedicatória ............................................................................................................... i

Agradecimentos ..................................................................................................... iii

Lista de Abreviaturas ............................................................................................. vii

Resumo ................................................................................................................... 1

Abstract ................................................................................................................... 2

Introdução ............................................................................................................... 3

A Síndrome metabólica ........................................................................................... 4

Definições ..................................................................................................... 4

Epidemiologia ............................................................................................... 7

Fisiopatologia ............................................................................................... 9

o Obesidade visceral .................................................................................. 10

o Resistência à insulina .............................................................................. 11

o Dislipidemia aterogénica ......................................................................... 12

o Disfunção endotelial ................................................................................ 13

Caracterização da frutose e suas fontes alimentares ............................................ 14

Consumo de frutose – perspectiva histórica ......................................................... 15

Recomendações de ingestão de açúcares de adição ........................................... 18

Metabolismo da frutose ......................................................................................... 19

Metabolismo hepático ................................................................................. 19

Papel da frutose na indução das características da SM ........................................ 23

Evidência de estudos experimentais .......................................................... 23

vi

Frutose e obesidade visceral ...................................................................... 26

Frutose e hipertensão arterial ..................................................................... 27

Frutose, dislipidemia e NAFLD ................................................................... 29

Frutose e insulino-resistência ..................................................................... 30

Análise crítica e Conclusões ................................................................................. 32

Referências Bibliográficas .................................................................................... 35

vii

Lista de Abreviaturas

Acetil-CoA - acetilcoenzima A

ADA - American Diabetes Association

AGL - ácidos gordos livres

Akt - cínase B

AMP - monofosfato de adenosina

apoB - apolipoproteína B

ATP - trifosfato de adenosina

CETP - proteína de transferência de ésteres de colesterol

ChREBP - proteína de ligação ao elemento de resposta aos hidratos de carbono

CO2 – dióxido de carbono

CPT1 - carnitina palmitoil-transferase 1

DAG - diacilglicerol

DCV - doenças cardiovasculares

DECODE - Diabetes Epidemiology: Collaborative Analysis of Diagnostic Criteria in

Europe

DM2 - diabetes mellitus tipo 2

DNL - lipogénese de novo

DRI - Dietary Reference Intakes

EGIR - Grupo Europeu Para o Estudo da Insulino-resistência

eNOS - síntase do óxido nítrico endotelial

ET-1 - endotelina 1

EUA - Estados Unidos da América

GLUT - transportador de glicose

viii

H2O – molécula de água

HDL - high density lipoprotein

HFCS - xarope de milho rico em frutose

HTA - hipertensão arterial

IDF - International Diabetes Foundation

IL-6 - interleucina-6

IMP - monofosfato de inosina

IR - insulino-resistência

IRS-1 - substrato 1 do receptor da insulina

LDL - low density lipoprotein

MAPK - cínase de activação mitogénica

MAPK8 - cínase 8 de proteínas activadas por agentes mitogénicos

MKK7 - cínase 7 activadora de proteínas da família da MAPK

NAFLD - doença hepática gordurosa não alcoólica

NASH - esteatohepatite não alcoólica

NCEP:ATP III - National Cholesterol Education Program: Adult Treatment Panel III

NHANES - National Health and Examination Survey

NO - óxido nítrico

OMS - Organização Mundial de Saúde

oxLDL - partículas LDL oxidadas

P - fosfato

PAI-1 - inibidor do activador do plasminogénio

PDK1 – proteína cinase 1 dependente do fosfoinositídeo

PI3K - cínase do fosfatidilinositol 3

PKC - proteína cínase C

ix

sdLDL – partículas LDL pequenas e densas

SM - Síndrome Metabólica

SREBP1C - proteína 1 c de ligação ao elemento regulador dos esteróides

TAG - triacilglicerol

TNF-α - factor de necrose tumoral

USDA - Departamento de Agricultura dos EUA

VALSIM - Estudo Epidemiológico da Prevalência da SM na população portuguesa

VET - valor energético total

VLDL - very-low-density lipoprotein

VLDL-TAG - VLDL ricas em TAG

x

1

Resumo

A Síndrome Metabólica (SM) consiste numa constelação de factores de risco

cardiovascular de origem metabólica e a sua prevalência tem vindo a aumentar

em todo o mundo como consequência da contínua epidemia da obesidade.

A frutose é um açúcar simples que se encontra naturalmente em apenas alguns

alimentos, nomeadamente a fruta, o mel e alguns vegetais, sendo tipicamente

consumida como sacarose (açúcar de mesa) ou como componente do xarope de

milho rico em frutose (HFCS do Inglês High-fructose corn syrup).

Existe evidência crescente de que a ingestão elevada de frutose pode ser um

factor causativo importante no desenvolvimento da SM; o seu consumo tem

aumentado drasticamente ao longo das últimas décadas, coincidindo com a

incidência crescente da SM; além disso, devido às características peculiares do

seu metabolismo, a frutose pode induzir cada um dos fenómenos associados com

esta síndrome, nomeadamente, obesidade visceral, insulino-resistência (IR),

dislipidemia e hipertensão arterial (HTA).

São necessários estudos dose-resposta que determinem os níveis a partir dos

quais se pode associar a frutose com os seus efeitos metabólicos nocivos.

A evidência de estudos clínicos e epidemiológicos recentes sugere que existem

riscos associados com a ingestão de açúcar que vão para além do ganho de

peso, cáries dentárias e deficiências nutricionais sendo, por isso, necessário

reavaliar as recomendações nutricionais para os açúcares de adição e delinear

estratégias que estabilizem a crescente utilização industrial e consumo de frutose.

Palavras-chave: Frutose, Síndrome Metabólica, lipogénese de novo, insulino-

resistência, hipertensão arterial, dislipidemia, obesidade visceral.

2

Abstract

Metabolic syndrome (SM) represents a constellation of risk factors of metabolic

origin and is rapidly increasing in prevalence worldwide as a consequence of the

continued obesity epidemic.

Fructose is a simple sugar that occurs naturally in only a few foods such as fruit,

honey and some vegetables, and is typically consumed as sucrose (table sugar)

or as a component of high-fructose corn syrup (HFCS).

There is a growing body of evidence suggesting that high dietary intake of fructose

may be an important causative factor in the development of the SM; its

consumption has increased dramatically over the past several decades, and with it

the incidence of the SM; moreover, due to its peculiar metabolism caracteristics,

fructose, can induce each of the phenomena associated with the SM such as,

visceral obesity, insulin resistance, dyslipidemia and hypertension.

Dose-response studies are needed to determine the levels from which we can

associate fructose with its adverse metabolic effects.

Recent evidence from clinical and epidemiological studies suggests that there may

be risks associated with sugar consumption beyond weight gain, dental caries and

nutritional deficiences and because of that, dietary guidelines for sugar

consumption need to be reevaluated. It is necessary to delineate strategies that

stabilize the growing industrial use and consumption of fructose.

Keywords: fructose, metabolic syndrome, de novo lipogenesis, insulin resistance,

hypertension, dyslipidemia, visceral obesity.

3

Introdução

Os avanços tecnológicos e a melhoria da economia que ocorreram nos países

ocidentais ao longo do século passado resultaram numa variação positiva do

balanço energético, resultado de um estilo de vida mais sedentário acompanhado

por uma maior ingestão energética. Esta mudança levou ao aumento da

incidência da SM, uma epidemia que ameaça já os países em desenvolvimento

(1). Uma das alterações nutricionais importantes que decorreram ao longo das

últimas décadas foi o aumento substancial da ingestão de frutose (2), coincidindo

assim com a incidência crescente de SM (3).

Estudos epidemiológicos e bioquímicos recentes sugerem claramente que uma

ingestão elevada de frutose pode ser um factor nutricional importante no

desenvolvimento da SM (2). Este açúcar simples pode induzir cada um dos

fenómenos associados com esta síndrome (4).

O objectivo deste trabalho é analisar a evidência que interliga o consumo de

frutose com os referidos fenómenos, nomeadamente, obesidade visceral, HTA,

dislipidemia e IR, tendo por base as características peculiares do seu próprio

metabolismo.

Deste modo, será feita inicialmente uma descrição da SM, com referência às suas

diferentes definições, epidemiologia e fisiopatologia; posteriormente é feita uma

descrição da frutose mencionando-se as suas principais fontes alimentares,

consumo, recomendações nutricionais e metabolismo e, por fim, é feita uma

abordagem da evidência que interliga o seu consumo com a indução das

características da SM, bem como dos potenciais mecanismos explicativos.

4

A Síndrome metabólica

A SM é uma constelação de factores de risco cardiovascular de origem

metabólica (5) que inclui obesidade abdominal, IR, dislipidemia aterogénica e

elevação da tensão arterial, estando associada a outras co-morbilidades,

nomeadamente, um estado pro-trombótico e pro-inflamatório, doença hepática

gordurosa não alcoólica (NAFLD - Nonalcoholic Fatty Liver Disease),

hiperuricemia (6) e alterações reprodutivas (7).

A maioria dos estudos mostra que a SM está associada a um risco 2 e 5 vezes

maior de vir a desenvolver doenças cardiovasculares (DCV) e diabetes mellitus

tipo 2 (DM2), respectivamente (7). Neste sentido, o conceito de SM é muito

importante por permitir identificar os doentes com os referidos riscos elevados e

assim possibilitar uma intervenção preventiva (8).

Definições

Pelo facto da SM ser um conjunto de diferentes condições e não uma simples

doença, foram sendo desenvolvidas várias definições (7). A SM foi primeiro

nomeada de “Síndrome X” em 1988 por Reaven, para descrever as inter-relações

propostas entre IR, HTA, DM2 e DCV (9). Durante os 10 anos seguintes foram

surgindo novos termos, nomeadamente, “Quarteto Mortal” (10) e “Síndroma da

Resistência à Insulina” (11). A Tabela 1 sumariza 4 das definições de SM mais

comummente utilizadas. Apesar de existirem critérios divergentes para a

identificação da SM, todos tendem a concordar que as suas componentes

centrais incluem a obesidade abdominal/central/visceral (perímetro da cintura), IR,

dislipidemia e HTA (12).

5

NCEP: ATP III (actualização 2005)

OMS (1998) EGIR (1999) IDF (2005)

Requisitos obrigatórios

Nenhum IR* Hiperinsulinemia£

Obesidade central (PC)

¥: ≥94cm (M),

≥80cm (F)

Critério Quaisquer 3 dos 5

critérios abaixo IR ou DM2, mais 2 dos

5 critérios

Hiperinsulinemia, mais 2 dos 4

critérios abaixo

Obesidade central mais 2 dos 4 critérios

abaixo

Obesidade (visceral/central)

PC: >102 cm (M), >88 cm (F)

Razão cintura/anca: >0,90 cm (M), >0,85 cm (F); ou IMC > 30

Kg/m2

PC: ≥94 cm (M), ≥80 cm (F)

Requisito obrigatório

Hiperglicemia Glicose em jejum ≥ 100

θ mg/dl ou TF

IR é requisito obrigatório

IR é requisito obrigatório

Glicose em jejum ≥ 100 mg/dl

Dislipidemia TAG ≥150 mg/dl ou

TF

TAG ≥150 mg/dl ou HDL: <35 mg/dl (M),

<39 mg/dl (F)

TAG ≥177 mg/dl ou HDL <39 mg/dl

TAG ≥150 mg/dl ou TF

Dislipidemia (critério separado)

HDL: <40 mg/dl (M), <50 mg/dl (F); ou TF

X X HDL: <40 mg/dl (M), <50 mg/dl (F); ou TF

Hipertensão > 130 mmHg sistólica

ou > 85 mmHg diastólica ou TF

≥140/90 mmHg ≥140/90 mmHg ou

TF

> 130 mmHg sistólica ou > 85 mmHg diastólica ou TF

Outros critérios X Microalbuminúriaψ X X

Tabela 1 Definições da SM. Adaptado de Huang et al, 2009 (8)

*Pode ser evidenciada pelo aumento de glicose em jejum, pela intolerância à glicose ou pelo próprio

diagnóstico de DM2. £Valor de insulina em jejum superior ao percentil 75 entre indivíduos não diabéticos.

¥PC - Perímetro da Cintura. Critérios específicos para cada população; os valores representados dizem

respeito à população Europeia θ

O valor original era 110; em 2003 a American Diabetes Association mudou o critério de hiperglicemia para

100. ψExcreção urinária de albumina ≥ 20μg/min ou razão albumina/creatina ≥ 30 mg/g.

TF - Tratamento farmacológico.

M – Sexo masculino; F – Sexo feminino.

A primeira definição formal de SM surgiu em 1998 pela Organização Mundial de

Saúde (OMS) (13). Nesta definição, a IR é um requisito obrigatório pelo facto de

ser considerada central na fisiopatologia da SM e pode ser evidenciada por

exemplo pelo aumento de glicose em jejum (geralmente acima de 100mg/dl), pela

intolerância à glicose (nível de glicose acima de 140 mg/dl, 2h após a ingestão de

75g de glicose durante um teste de tolerância oral à glicose) ou pelo próprio

diagnóstico de DM2. Em adição a este requisito obrigatório, dois dos seguintes

6

critérios teriam de estar também presentes: obesidade, dislipidemia, HTA e

microalbuminúria (8).

Em 1999 o Grupo Europeu Para o Estudo da Insulino-resistência (EGIR) propôs

uma modificação à definição da OMS (14). A IR é também um requisito absoluto,

mas neste caso é definida por um valor de insulina em jejum superior ao percentil

75 entre indivíduos não diabéticos. Similar à definição da OMS também a

definição da EGIR requer dois dos seguintes critérios: obesidade, HTA e

dislipidemia. No entanto, o critério de obesidade foi simplificado para o perímetro

da cintura e a microalbuminúria foi eliminada como critério de diagnóstico (8).

Em 2001 o NCEP: ATP III (National Cholesterol Education Program: Adult

Treatment Panel III) elaborou nova definição (15), a qual foi actualizada em 2005

pela American Heart Association e pelo National Heart Lung and Blood Institute

(16). De acordo com esta definição, a SM está presente quando se verificam 3 ou

mais de 5 critérios. Esta definição difere das 2 anteriores principalmente pelo facto

da presença da IR não ser um critério obrigatório para fazer o diagnóstico (7).

Finalmente, em 2005, foi a vez da International Diabetes Foundation (IDF)

publicar nova definição (17). Apesar de incluir os mesmos critérios gerais das

outras definições, esta enfatiza a obesidade central como condição necessária

para o diagnóstico, em detrimento da IR (7). Para além disso, usa critérios de

perímetro da cintura específicos para diferentes populações (8). Apesar da

obesidade visceral ser reconhecida como um factor importante, a definição da IDF

tem sido criticada pela sua ênfase na obesidade no que respeita à fisiopatologia

da SM, em detrimento da IR (7).

Actualmente, a definição do NCEP: ATP III é uma das mais usadas para definir a

SM: incorpora características-chave como a hiperglicemia/IR, obesidade visceral,

7

dislipidemia aterogénica e HTA; usa medições e resultados laboratoriais

facilmente acessíveis aos profissionais de saúde, facilitando a sua aplicação

clínica e epidemiológica; e é simples e fácil de memorizar. Este conceito não

requer a presença de nenhum que critério específico e, portanto, não assenta em

nenhuma noção pré-concebida da causa basilar da SM, quer seja a IR ou a

obesidade (8).

Epidemiologia

A prevalência da SM tem vindo a aumentar em todo o mundo como consequência

da contínua epidemia da obesidade, principalmente nos grupos etários mais

jovens (18). No entanto, as estimativas da referida prevalência dependem da

definição de SM utilizada e da composição da população em estudo (ex. sexo,

idade, etnia). A prevalência da SM aumenta com a idade independentemente do

sexo (7).

De acordo com 2 estudos NHANES (National Health and Examination Survey),

verificou-se que nos adultos dos Estados Unidos da América a prevalência de SM

ajustada à idade, aumentou de aproximadamente 24,1% (1988-1994) para 27%

(1999-2000), tendo em conta os critérios ATP III originais. Quando se consideram

os critérios NCEP: ATP III actualizados (valor limite de glicose em jejum passa de

110 para 100 mg/dl), os valores aumentam para 29,2 e 32,6%, respectivamente

(19). Em relação aos adolescentes (12-19 anos), a prevalência aumentou de 4,2

(NHANES III 1988-1992) para 6,4% (NHANES 1999-2000) (19), o que não

surpreende dada a crescente prevalência de obesidade nos mais jovens e a forte

relação entre esta e a SM (7).

8

Através do DECODE (Diabetes Epidemiology: Collaborative Analysis of

Diagnostic Criteria in Europe), um estudo prospectivo que envolveu 10269

indivíduos não diabéticos (30-89 anos) residentes em 6 países europeus,

concluiu-se que a prevalência de SM foi de 25,9% nos homens e 23,4% nas

mulheres (critérios NCEP: ATP III originais) (20).

Em relação a Portugal, o estudo VALSIM (Estudo Epidemiológico da Prevalência

da SM na população portuguesa), realizado em 2006-2007, permitiu avaliar a

prevalência da SM na população adulta (16856 pessoas) seguida nos centros de

saúde. O resultado, ajustado ao sexo, idade e dimensão das regiões foi de 27,5%

(critérios ATP III originais), verificando-se um aumento progressivo com a idade e

maior prevalência global no sexo feminino (figura 1) (21).

Figura 1 - Prevalência da SM por sexo e idade em Portugal (Fiuza, 2008) (21)

.

9

A prevalência de SM exibiu variação regional, sendo maior no Alentejo e menor

no Algarve (figura 2) (21).

Figura 2 - Mapa da prevalência da SM, expressando a prevalência global e por sexo,

ajustadas à estrutura demográfica de cada região de residência (Fiuza, 2008) (21)

.

Fisiopatologia

Factores genéticos e ambientais como a inactividade física e o aumento da

ingestão energética são responsáveis pela predisposição para a SM (22). Os

estudos sobre a fisiopatologia da SM são discrepantes não tendo sido ainda

identificada nenhuma causa fisiopatológica que explique a origem desta síndrome

e as interligações entre os seus componentes (18). No entanto, a obesidade

abdominal e a IR parecem ser as causas dominantes da SM (7). A dislipidemia

aterogénica e a disfunção endotelial (mensurável através da HTA) são

10

consequências destas 2 causas e contribuem para o desenvolvimento de

aterosclerose e DCV.(8). Estas condições representam as 4 componentes centrais

da SM e estão relacionadas entre si, partilhando mediadores, vias e mecanismos

comuns (8).

o Obesidade visceral

A gordura visceral está mais relacionada com a doença metabólica (como a DCV

e a DM2) do que a gordura subcutânea (23). A obesidade visceral causa uma

diminuição da captação de glicose mediada pela insulina e está claramente

relacionada com a IR. Os mecanismos subjacentes envolvem provavelmente

adipocinas, que são produzidas pelo tecido adiposo (24). Estas incluem, entre

outras, o factor de necrose tumoral (TNF-α) e a interleucina-6 (IL-6), as quais são

pro-inflamatórias e contribuem para a IR e disfunção vascular (8) e promovem a

lipólise do tecido adiposo, resultando num aumento de ácidos gordos livres (AGL)

na circulação (25). O sistema renina-angiotensina é também activado no tecido

adiposo, levando à HTA e IR. Pelo contrário, a adiponectina é uma adipocina anti-

inflamatória que melhora a sensibilidade à insulina; no entanto, os seus níveis

encontram-se diminuídos na obesidade, DM2 e SM (8).

Os AGL que são libertados em abundância da gordura visceral expandida e os

seus intermediários bioactivos lipídicos actuam em conjunto para alterar a via de

sinalização da insulina e aumentar o stress oxidativo (8).

As citocinas e os AGL também aumentam a produção de fibrinogénio e do inibidor

do activador do plasminogénio (PAI-1) pelo fígado, complementando a

superprodução de PAI-1 pelo tecido adiposo, resultando assim num estado pró-

trombótico (7).

11

o Resistência à insulina

A insulina é produzida pelo pâncreas em resposta ao aumento de glicemia, e

estimula o uso de glicose de diferentes formas nos vários tecidos: no tecido

músculo-esquelético e adiposo, estimula a captação de glicose através da

translocação do transportador de glicose 4 (GLUT4) para a superfície; nos tecidos

músculo-esquelético e hepático, estimula a síntese de glicogénio a partir da

glicose e inibe a glicogenólise; no fígado também inibe a gliconeogénese

hepática, evitando um maior fluxo de glicose para a corrente sanguínea; e no

tecido adiposo, inibe a lipólise e estimula a captação de glicose. O efeito global de

todas estas alterações é o aumento da captação de glicose, a redução dos níveis

de glicose circulantes e o aumento da conversão da glicose nas moléculas de

armazenamento, glicogénio ou gordura (8).

A IR ocorre quando há uma diminuição da sensibilidade dos tecidos periféricos

(muscular esquelético, adiposo e hepático) às acções da insulina, sendo um

importante preditor da DM2 (8).

A via de sinalização da insulina ocorre quando esta se liga ao seu receptor, o qual

vai fosforilar os seus substratos, resultando na activação de 2 vias paralelas: a da

cínase do fosfatidilinositol 3 (PI3K) e a da proteina cínase de activação mitogénica

(MAPK). A primeira leva à activação da proteína cinase 1 dependente do

fosfoinositídeo (PDK1) e da proteína cinase B (AKt). Na resistência à insulina, a

via PI3K-AKt está afectada, ao contrário da MAPK, resultando num desequilíbrio

entre as 2 vias paralelas. A inibição da via PI3K-AKt resulta numa diminuição da

fosforilação e actividade da sintase do óxido nítrico endotelial (eNOS). Como

consequência há uma redução da produção do óxido nítrico endotelial (NO), um

potente vasodilatador, ocorrendo assim vasoconstrição e diminuição da chegada

12

de glicose e insulina aos tecidos. A inibição desta via também resulta na redução

da translocação de GLUT4, levando à diminuição da captação de glicose pelos

tecidos muscular e adiposo. Por outro lado, o facto da via MAPK não ser afectada

faz com que haja uma contínua produção de endotelina 1 (ET-1), levando à

vasoconstrição, e de moléculas de adesão celular (VCAM e E-selectina),

resultando num maior número de interacções entre os leucócitos e o endotélio.

Para além disso, ocorrem também estímulos mitogénicos contínuos nas células

musculares lisas dos vasos sanguíneos. Desta forma, a IR leva à disfunção

endotelial que, por sua vez, predispõe para a aterosclerose (8).

Os mecanismos que levam à IR podem assim afectar também a função vascular,

incluindo a hiperglicemia, a toxicidade dos AGL, a obesidade, a dislipidemia e

outras condições pró-inflamatórias (8).

o Dislipidemia aterogénica

As características-chave da dislipidemia aterogénica são níveis elevados de

triacilgliceróis plasmáticos (TAG), baixos níveis de colesterol HDL (High Density

Lipoprotein) e um aumento das partículas LDL (Low Density Lipoprotein)

pequenas e densas (sdLDL). A IR e a obesidade visceral estão associadas com a

dislipidemia aterogénica (26).

A IR leva à dislipidemia aterogénica através de vários mecanismos. Primeiro, a

disfunção da via de sinalização da insulina vai aumentar a lipólise nos adipócitos,

resultando num aumento de AGL que no fígado vão servir como substrato para a

síntese de TAG. Os AGL também estabilizam a produção de Apolipoproteína B

(apoB), a maior lipoproteína das partículas VLDL (Very-Low-Density Lipoprotein),

através da inibição da sua degradação, resultando numa maior produção de

13

VLDL. Em segundo lugar, a insulina normalmente degrada a apoB pelo que a IR

aumenta directamente a produção de VLDL. Finalmente, em terceiro lugar, a

insulina regula a actividade da lípase de lipoproteínas, que é a maior mediadora

da depuração de VLDL. Portanto, a hipertrigliceridemia na IR resulta não só do

aumento da produção de VLDL mas também da diminuição do seu metabolismo.

As VLDL são metabolizadas em lipoproteínas remanescentes e sdLDL, ambas

promotoras da formação de ateroma. Os TAG das VLDL são transferidos para o

colesterol HDL através da proteína de transferência de ésteres de colesterol

(CETP) em troca dos ésteres de colesterol, resultando em partículas VLDL ricas

em ésteres de colesterol e partículas HDL ricas em TAG. Estas últimas

constituem um substrato melhor para a lípase hepática e por isso sofrem rápida

depuração da circulação, deixando poucas partículas para participar no transporte

reverso de colesterol (8).

o Disfunção endotelial

A disfunção endotelial pode ocorrer quando as respostas normais do endotélio

são afectadas por exemplo pelo stresse oxidativo, hiperglicemia, produtos finais

de glicação avançada, AGL, citocinas inflamatórias ou adipocinas. Uma

característica comum da disfunção endotelial é a reduzida biodisponibilidade de

NO nos vasos sanguíneos, a qual pode resultar de uma produção diminuída de

NO e/ou inactivação aumentada pelas espécies reactivas de oxigénio. A

diminuição da fosforilação da eNOS parece ser um ponto de integração comum

para as várias causas de disfunção endotelial. A IR causa disfunção endotelial

pelos mecanismos já anteriormente descritos aquando da explicação da via de

sinalização da insulina. A adiposidade visceral causa disfunção endotelial através

14

dos efeitos da resistina, IL-6 e TNF-α na diminuição da fosforilação da eNOS. O

TNF-α também aumenta a produção do ião superóxido, uma espécie reactiva de

oxigénio que vai reagir com o NO para formar peroxinitrito, diminuindo assim a

sua disponibilidade nos vasos sanguíneos. Por contraste, a adiponectina, que

estimula a fosforilação da eNOS, está diminuída na SM. Os AGL contribuem para

a disfunção endotelial através da diminuição da sinalização PI3K-AKt e aumento

da produção de espécies reactivas de oxigénio e ET-1 (8).

Caracterização da frutose e suas fontes alimentares

A frutose é um açúcar simples (monossacarídeo) cuja fórmula química (C6H12O6)

é igual à da glicose. Este monossacarídeo difere da glicose apenas pela presença

de um grupo cetónico na posição 2 da sua cadeia carbonada versus um grupo

aldeído na posição 1 da cadeia carbonada da glicose (27). A frutose, também

designada de levulose ou açúcar da fruta, tem o maior poder edulcorante de todos

os açúcares (28) e a nível da indústria alimentar contribui para várias

características vantajosas nomeadamente, o poder edulcorante, humectante (por

exemplo para manter uma humidade de longo prazo em produtos de

padaria/pastelaria industrializadas), o desenvolvimento de cor e aroma, a

depressão do ponto de congelação e a estabilidade osmótica (29).

A frutose encontra-se naturalmente em apenas alguns alimentos, nomeadamente

a fruta, o mel e alguns vegetais (28), sendo tipicamente consumida como sacarose

ou HFCS (30). A sacarose, comum açúcar de mesa, é um dissacarídeo composto

por uma molécula de glicose e outra de frutose ligadas entre si por uma ligação

α1-2 glicosídica (31). O HFCS é um adoçante nutritivo produzido através da

isomerização de parte da glicose existente no xarope de milho em frutose. Este

15

adoçante pode ser produzido com vários rácios de frutose: glicose, sendo que o

mais frequentemente utilizado é o HFCS-55, que contém 55% de frutose e 45%

de glicose, isto é, um rácio frutose: glicose próximo do da sacarose (50% de

frutose, 50% de glicose) (27). O HFCS é extensivamente utilizado em refrigerantes,

produtos de padaria/pastelaria, fruta enlatada, geleias, compotas e lacticínios. A

facilidade de manuseamento deste adoçante líquido e o seu baixo preço fizeram

com que o seu uso aumentasse em comparação com o da sacarose (29).

Consumo de frutose – perspectiva histórica

Toda a evidência sugere que a ingestão de frutose tem vindo a aumentar

continuamente ao longo dos anos (32). O consumo mundial médio de açúcar per

capita aumentou de 56g/dia em 1986 para 65g/dia em 2006 (tabela 2) (33).

Tabela 2 - Consumo mundial de açúcar per capita. Adaptado de ISO, 2008 (33)

.

Os valores não incluem o HFCS.

*Valores inferiores aos da Europa essencialmente devido a um maior consumo de HFCS.

Consumo de açúcar per capita,

g/dia

Continente 1986 2006

Europa 107 124

América do Norte* 83 88

América do Sul 117 143

Ásia 30 45

África 40 46

Oceania 122 118

16

No entanto, os humanos nem sempre foram os grandes consumidores de

açúcares que são hoje em dia. O consumo de açúcares permaneceu bastante

baixo até ao século XVIII, altura em que se tornou possível o desenvolvimento do

comércio intercontinental com países distantes onde o açúcar de cana abundava,

e ocorreu melhoria do processo tecnológico para extrair e refinar os açúcares.

Inicialmente o açúcar era consumido como adoçante no chá e no café, mas o seu

uso estendeu-se rapidamente para a preparação de novos alimentos como os

doces e os produtos de pastelaria. A sacarose permaneceu como adoçante quase

exclusivo até aos anos 60, altura em que a indústria desenvolveu tecnologias que

permitiam a extracção do amido de milho e a sua transformação em adoçantes,

nomeadamente o HFCS. A Figura 3 mostra a evolução do consumo de sacarose

e HFCS nos Estados Unidos da América (EUA), de acordo com o relatório do

Departamento de Agricultura dos EUA (USDA) (27).

Figura 3 - Consumo de sacarose e HFCS nos EUA. Sucrose – sacarose (Tappy et al, 2010)

(27).

17

O crescimento e a melhoria da indústria de processamento e serviço alimentar

tornaram disponível para o consumo diário um conjunto de alimentos muito

saborosos, mas que são pobres em nutrientes e ricos em açúcar e/ou gordura (34).

Tem sido sugerido que os consumidores escolhem comprar estes alimentos em

detrimento dos mais saudáveis pelo facto de estarem mais disponíveis, serem

mais baratos e simplesmente porque são mais apreciados (34).

Antes de 1900, os americanos consumiam aproximadamente 15g de frutose por

dia (4% do valor energético total - VET), aumentando para 24g (5% do VET) no

período que antecede a Segunda Guerra Mundial e 37g (7% do VET) em 1977 (4).

No período de 1988 a 1994, a ingestão média de frutose foi estimada em

54,7g/dia (10,2% do VET), tendo sido mais elevada nos adolescentes (12-18

anos) com um valor de 72,8g (12,1% do VET). Os refrigerantes foram a principal

fonte de frutose, fornecendo cerca de metade da quantidade ingerida pelos

adolescentes (32). O consumo deste tipo de bebidas aumentou drasticamente nas

últimas décadas passando de aproximadamente 2 porções/pessoa/semana em

1942 para 2 porções/pessoa/dia em 2000 (35). A maioria da frutose na dieta

americana não provém assim da fruta fresca, mas sim do HFCS e da sacarose

que se encontra nos refrigerantes e doces, os quais são praticamente

desprovidos de outros nutrientes (36).

Em relação a Portugal, não existem dados sobre o consumo específico de frutose.

No entanto, pode-se inferir um consumo também crescente através da evolução

do consumo de açúcar (Figura 4).

18

Figura 4 - Consumo anual de açúcar per capita em Portugal (37)

.

No período de 2008/2009 verifica-se uma ingestão anual de açúcar de 34,5 Kg

por habitante, o que significa aproximadamente 94,5 g por dia, metade das quais

são de frutose (47,25g).

Dada a importante participação da frutose na nossa alimentação diária, torna-se

fundamental delinear as suas consequências e efeitos metabólicos.

Recomendações de ingestão de açúcares de adição

Os açúcares de adição são os açúcares que são adicionados aos alimentos

aquando do seu processamento ou preparação. Nas DRI’s (Dietary Reference

Intakes) de 2002 concluiu-se que não existia evidência suficiente para estabelecer

um nível máximo de ingestão diária para os açúcares de adição, uma vez que não

se tinham verificado efeitos adversos específicos associados com a sua ingestão

excessiva. Ainda assim foi sugerido um nível máximo de ingestão diária de 25%

do VET (38). Em 2003 a OMS recomenda um limite de ingestão muito mais baixo,

de apenas 10% (39). As recomendações nutricionais americanas (U.S. Dietary

19

Guidelines) de 2005 apresentam um conceito novo, limitando as discretionary

calories1 consoante as necessidades energéticas (por exemplo 13% de 2000

calorias) (40). A razão desta restrição que se tem vindo a promover consiste na

prevenção do ganho de peso, das cáries dentárias e das deficiências nutricionais

(34).

Metabolismo da frutose

Para perceber melhor como é que a frutose actua na indução das características

da SM, é importante conhecer a forma como é metabolizada no nosso organismo

(41). A frutose é absorvida no intestino, sendo transportada para o interior do

enterócito através de um transportador específico – GLUT5 (transportador 5 de

glicose) –, difundindo depois para os vasos sanguíneos através do GLUT2 (27). A

maior parte do metabolismo da frutose ocorre no fígado (50-75%), sendo a

restante parte metabolizada principalmente pelos rins e adipócitos (42, 43).

Metabolismo hepático

Após absorção, a frutose presente na circulação portal é rápida e eficientemente

extraída pelo fígado (GLUT2), sendo metabolizada em frutose-1-fosfato (P) pela

enzima frutocínase (Figura 5) (27). A frutose-1-P pode depois ser convertida em

várias trioses-P, nomeadamente, gliceraldeído, dihidroxiacetona-P e gliceraldeído-

3-P (2).

1 Parte das necessidades energéticas totais estimadas, de que se pode usufruir após as

recomendações nutricionais terem sido alcançadas e que incluem as que provêm dos açúcares de adição, gorduras sólidas e álcool.

20

Figura 5 - Metabolismo hepático da frutose. Adaptado de Rutledge et al, 2007 e Tappy et al,

2010 (2, 27)

.

A maior parte das trioses produzidas pelo metabolismo da frutose são convertidas

em glicose e glicogénio através da gliconeogénese (44, 45). As trioses-P podem

também ser convertidas em piruvato e oxidadas em CO2 e H2O (dióxido de

carbono e água, respectivamente) no ciclo de Krebs (27). No entanto, parte é

convertida em lactato, o qual é libertado na corrente sanguínea (46). Finalmente,

21

parte dos átomos de carbono da frutose pode ainda ser usada para a síntese de

ácidos gordos e glicerol nos hepatócitos, através do processo de lipogénese de

novo (DNL) (27). Para além disso, a frutose inibe a oxidação lipídica hepática,

favorecendo assim a reesterificação dos ácidos gordos com o glicerol para formar

TAG, e a síntese de VLDL ricas em TAG (VLDL-TAG) que são depois libertadas

para a corrente sanguínea (47).

A Figura 6 resume os vários destinos metabólicos da frutose e a proporção em

que ocorrem.

Figura 6 - Destinos da frutose metabolizada a nível hepático. Adaptado de Tappy et al, 2010

(27).

No fígado, a maior parte da frutose é convertida em glicose, que pode ser

armazenada como glicogénio hepático (>15%) ou libertada para o plasma (50%).

Parte da frutose é convertida em lactato (25%) e apenas uma pequena porção é

convertida em ácidos gordos; apesar de ser quantitativamente menor, após

ingestão excessiva de frutose esta via pode ter um papel importante no

22

desenvolvimento de esteatose hepática e dislipidemia, ambas características da

SM (27).

O metabolismo hepático da frutose difere consideravelmente do da glicose por

várias razões. A entrada de glicose na via glicolítica é controlada pela glicocínase,

enzima que possui um elevado Km2 para a glicose e, portanto, a taxa de

fosforilação da glicose varia com as alterações da sua concentração portal (48). A

glicose-6-P é convertida em frutose-6-P e depois em frutose-1,6-bifosfato através

de uma reacção catabolizada pela fosfofrutocínase. A actividade desta enzima é

inibida pelo ATP (trifosfato de adenosina) e citrato, o que permite a regulação da

reacção de acordo com o estado energético da célula (49). A frutose-1-6-bifosfato é

posteriormente convertida em piruvato antes de entrar no ciclo de Krebs. A

conversão de glicose em piruvato é inteiramente regulada pela insulina (estimula

a expressão genética da glicocínase e activa as enzimas glicolíticas) e pelo

estado energético da célula (27).

Por oposição, a conversão de frutose em trioses-P ocorre de forma independente

da insulina e é um processo extremamente rápido devido ao baixo Km da

frutocínase para a frutose e à ausência de feedback negativo pelo ATP ou citrato.

Esta absorção e fosforilação massivas de frutose pelo fígado podem deste modo

levar à depleção de ATP, o qual é degradado em AMP (monofosfato de

adenosina) e ácido úrico (27). Por outro lado, permitem um fluxo desregulado de

carbonos para a DNL, aumentando assim a produção lipídica em maior extensão

que a glicose (2).

2 O km é uma medida de afinidade da enzima para o seu substrato; Quanto maior é o valor de km,

menor a afinidade e vice-versa.

23

Para além de ser insulino-independente, a frutose pode baixar a glicose

plasmática devido à estimulação da glicocínase e consequente aumento da

absorção de glicose a nível hepático (49-51). Tal facto levou ao conceito de que

doses catalíticas de frutose poderiam ser benéficas nos diabéticos,

nomeadamente através do uso deste açúcar como adoçante. No entanto, os

outros efeitos da frutose, particularmente a indução de IR e aumento dos TAG,

levaram algumas entidades como a ADA (American Diabetes Association) a não

recomendar a sua suplementação neste tipo de doentes (50).

Tal como se poderá ver nas secções seguintes, são as características lipogénicas

da frutose, em associação com a sua capacidade para provocar depleção de ATP

e produção de ácido úrico, que são maioritariamente responsáveis pela sua

capacidade de induzir a SM (41).

Papel da frutose na indução das características da SM

Evidência de estudos experimentais

Existe bastante evidência, tanto em modelos animais como em estudos em

humanos, que suporta a noção de que a ingestão excessiva de frutose constitui

um factor nutricional importante no desenvolvimento da SM e das suas

complicações associadas (3). Os estudos experimentais em animais têm

demonstrado claramente esta ligação; para além de causar hipertrigliceridemia

(51), baixo colesterol HDL (52), hipertensão (53), e IR (51, 54), a administração de

frutose em ratos pode ainda resultar noutras condições associadas com a SM,

nomeadamente, NAFLD (55), aumento da acumulação de gordura intra-abdominal

24

(56), disfunção endotelial (54, 57), stress oxidativo (58) e inflamação sistémica (59),

entre outras.

Em relação aos humanos, há muito que se reconhece que a ingestão elevada de

frutose durante um período superior a uma semana, aumenta os TAG plasmáticos

(totais e VLDL-TAG) em voluntários saudáveis e em doentes com IR ou DM2 (27).

Recentemente, verificou-se uma diminuição da oxidação lipídica e o aumento dos

TAG em jejum em homens saudáveis, em resposta a uma excessiva ingestão de

frutose (3 g frutose /kg/dia e 3,5 g frutose /kg massa magra/dia) durante

aproximadamente uma semana (60, 61). Noutro estudo, além de aumentar os TAG

em jejum, a administração aguda de frutose elevou também os níveis de TAG

pós-prandiais devido a uma menor depuração das VLDL-TAG (62). Uma vez que a

maioria dos estudos usam uma elevada quantidade de frutose, os efeitos da sua

ingestão habitual nos TAG plasmáticos são ainda controversos (27). No entanto,

uma meta-análise que compilou os resultados de todos os estudos publicados

que avaliaram os efeitos da frutose, permitiu concluir que uma ingestão de frutose

superior a 50g/dia (isto é, próxima da ingestão média diária nos EUA) está

associada com o aumento dos TAG pós-prandiais, ao passo que uma ingestão

superior a 100g/dia se associa com o aumento de TAG em jejum (63). Para além

destes efeitos da frutose nos TAG, um estudo publicado em 2007 permitiu

observar que uma maior ingestão de frutose se relaciona com um menor tamanho

das partículas LDL em crianças com excesso de peso (64).

A acumulação de gordura intra-hepática (esteatose hepática) como consequência

da ingestão de frutose tem sido menos documentada em humanos do que em

animais (27). Verificou-se que uma ingestão de 1,5 g de frutose/kg/dia em homens

saudáveis não alterou significativamente o conteúdo lipídico do músculo ou do

25

fígado (65). No entanto, a administração do dobro de frutose em apenas sete dias

induziu um aumento significativo do conteúdo lipídico hepático e intramiocelular

(66). Este aumento estava positivamente relacionado com o aumento das VLDL-

TAG em jejum, sugerindo que estes dois mecanismos possam ter origem num

mecanismo comum, presumivelmente na estimulação da DNL hepática (27).

Vários estudos têm salientado o efeito prejudicial da frutose no metabolismo da

glicose e na sensibilidade à insulina (27). Verificou-se, por exemplo, que uma

elevada ingestão de frutose (3,5 g frutose /kg massa magra/dia ou 3 g frutose

/kg/dia) durante seis dias causa IR hepática (61) e IR a nível do tecido adiposo (67)

em homens saudáveis. No entanto, uma ingestão mais moderada (1,5 g frutose

/kg/dia) durante quatro semanas não conseguiu induzir IR (65). Apesar de nos

animais não existir dúvida de que a ingestão elevada de frutose causa IR, no

humanos a evidência é menos impressionante: a frutose induz uma leve

disfunção das acções hepáticas da insulina, mas não reduz a sensibilidade global

à insulina (27).

Ao contrário do que acontece nos animais, existe pouca evidência de que a

frutose por si só aumente directamente a pressão arterial em humanos (27). A

maioria dos estudos a curto prazo não conseguiu demonstrar o efeito da ingestão

elevada de frutose na pressão arterial (27). No entanto, tem sido repetidamente

observado que uma ingestão elevada de frutose aumenta os níveis de ácido úrico

plasmático (27) e, mais recentemente, o ácido úrico tem sido implicado na

patogénese da HTA (68); concluiu-se em vários estudos que um nível elevado de

ácido úrico constitui um factor de risco independente para a HTA (68).

26

Com o objectivo de comparar os efeitos da ingestão de frutose com os de glicose

em humanos, Stanhope e os seus colaboradores (69) realizaram um estudo no

qual indivíduos com excesso de peso/obesidade consumiram bebidas adoçadas

com frutose ou glicose, fornecendo 25% das suas necessidades energéticas

durante dez semanas. Este é o primeiro estudo a demonstrar que o efeito do

consumo prolongado de frutose, mas não de glicose, aumenta a DNL hepática em

humanos, quando medido durante uma alimentação energeticamente equilibrada.

Ambos os grupos de indivíduos exibiram um aumento significativo do peso

corporal; No entanto, o tecido adiposo visceral aumentou significativamente

apenas nos que consumiram frutose, ao passo que nos que consumiram glicose o

aumento de deposição de gordura se deu maioritariamente no tecido adiposo

subcutâneo. Ao contrário da glicose, o consumo de frutose também induziu um

aumento significativo de TAG pós-prandiais, menor actividade da lípase das

lipoproteínas, diminuição significativa da sensibilidade à insulina e aumento

significativo das concentrações plasmáticas de LDL, apoB, sdLDL, oxLDL

(partículas LDL oxidadas), glicose e insulina em jejum (69).

Apesar dos efeitos nefastos da frutose estarem bem demonstrados, os seus

mecanismos só recentemente estão a ser descobertos (3). Têm sido propostos

vários mecanismos, alguns dos quais serão abaixo discutidos.

Frutose e obesidade visceral

A absorção e fosforilação massivas de frutose pelo fígado fazem com que pouca

frutose chegue à circulação, ao contrário do que acontece com a glicose. Como a

glicose estimula a libertação de insulina pelo pâncreas e a frutose não, a ingestão

27

excessiva de frutose vai então resultar numa menor resposta insulinémica pós-

prandial quando comparada com a da glicose (34). A insulina aumenta a expressão

e actividade da lípase das lipoproteínas e tem sido demonstrado que no tecido

adiposo subcutâneo a lípase é mais sensível aos efeitos da insulina do que a

lípase do tecido adiposo visceral (70). Assim, o aumento de insulina após ingestão

de glicose leva a uma maior actividade da lípase das lipoproteínas e consequente

aumento da captação de TAG no tecido adiposo subcutâneo. Pelo contrário, a

diminuída resposta insulinémica após o consumo de frutose resulta numa baixa

actividade da lípase no tecido adiposo subcutâneo, permitindo assim uma maior

captação de TAG pelo tecido adiposo visceral (34).

Frutose e hipertensão arterial

A frutose tem a capacidade única de elevar os níveis plasmáticos de ácido úrico,

quando comparada com os outros açúcares (6, 71): é rapidamente fosforilada pela

frutocínase, que usa o ATP como dador de fosfato resultando na sua deplecção

intracelular (4); À medida que o ATP é consumido, o AMP acumula e estimula a

deaminase do AMP, resultando na produção de IMP (monofosfato de inosina) e,

finalmente, ácido úrico (72). Este inibe a eNOS e consequente produção do

vasodilatador NO, promovendo assim a HTA (Figura 7) (73).

Para além do ácido úrico, a frutose também induz a produção de produtos finais

de glicação avançada, os quais promovem a aterosclerose, inflamação e stress

oxidativo, contribuindo para a HTA e progressão da SM (3).

28

Figura 7 - Mecanismos propostos para a indução de características da SM por parte da

frutose. GLUT-5 – transportador de glicose 5; ATP – trifosfato de adenosina; AMP –

monofosfato de adenosina; IMP – monofosfato de inosina; Pi – fosfato inorgânico; MAPK8 -

cínase 8 de proteínas activadas por agentes mitogénicos; MKK7 - cínase 7 activadora de

proteínas da família da MAPK; IRS-1 - substrato 1 do receptor da insulina; pSer-IRS-1 – IRS-

1 fosforilado em serina; Hepatic; PKC - proteína cínase C; DAG - diacilglicerol; PGC-1β –

peroxisome proliferator-activated receptor γ coactivator 1β; PP2A – proteína fosfatase 2A;

ChREBP - proteína de ligação ao elemento de resposta aos hidratos de carbono; SREBP1c -

proteína 1 c de ligação ao elemento regulador dos esteróides; Acetyl-CoA – Acetilcoenzima

A; ACL – ATP citrato líase; ACC1 – Acetil-CoA CarboxIílase 1; FAS – sintase dos ácidos

gordos; MTTP - proteína microssomal de transferência de triacilgliceróis; ApoB -

Apolipoproteína B; Malonyl-CoA – malonil-coenzima A; CPT-1 - carnitina palmitoil-

transferase 1; LPL – lípase das lipoproteínas; Adaptado de Lim et al, 2010 (4)

.

29

Frutose, dislipidemia e NAFLD

O mecanismo pelo qual a frutose induz dislipidemia é através do aumento da DNL

hepática (69). Por um lado, tal como referido anteriormente, o aumento da DNL é

devido ao facto da absorção e metabolismo hepáticos de frutose não serem

limitados pelo estado de energia da célula (74). Isto faz com que seja produzida

Acetilcoenzima A (Acetil-CoA) em demasia na mitocôndria, excedendo assim a

capacidade do ciclo de Krebs para a metabolizar. A acetil-CoA é então convertida

em citrato e sai para o citosol, servindo de substrato para a DNL (4). Por outro

lado, a frutose tem a capacidade de, directa ou indirectamente através dos seus

intermediários, activar factores de transcrição (proteína 1 c de ligação ao

elemento regulador dos esteróides - SREBP1c - sterol receptor element-binding

protein-1c e proteína de ligação ao elemento de resposta aos hidratos de carbono

- ChREBP – carbohydrate response element binding protein, respectivamente)

responsáveis pela activação de genes que codificam enzimas da DNL (ver figura

7) (4).

A elevada taxa de DNL induzida pela frutose produz um aumento dos TG

hepáticos, quer pelo aumento da produção de ácidos gordos, quer pela

diminuição da sua oxidação mitocondrial através da malonil-CoA. Esta molécula

deriva da Acetil-CoA e inibe a carnitina palmitoil-transferase 1 (CPT1 – carnitine

palmitoyl transferase 1) diminuindo assim a entrada de ácidos gordos na

mitocôndria. (75).

O aumento dos lípidos hepáticos está associado a uma diminuição da degradação

de apoB e consequente aumento da síntese e secreção de VLDL ricas em TAG

para a corrente sanguínea (76). A secreção aumentada de VLDL-TAG associada à

reduzida activação da lípase das lipoproteínas pela insulina resulta em

30

hipertrigliceridemia e consequente dislipidemia aterogénica – aumento das

lipoproteínas remanescentes, sdLDL e oxLDL e diminuição das HDL (34).

A NAFLD é considerada a manifestação hepática da SM e consiste num conjunto

de alterações hepáticas desde a simples esteatose (acumulação lipídica) à

esteatose mais severa associada com inflamação marcada – esteatohepatite não

alcoólica (NASH) -, podendo progredir para cirrose, falência hepática e carcinoma

hepatocelular (18). Os TAG formados pela DNL podem sobrepor-se à maquinaria

de exportação de lípidos hepáticos e precipitar no fígado, levando à acumulação

de lípidos intra-hepáticos e esteatose. A frutose tem a capacidade de produzir

espécies reactivas de oxigénio que, quando associadas com deficiências de

micronutrientes podem diminuir a disponibilidade de glutationa e possivelmente

outras reservas hepáticas antioxidantes, podendo assim contribuir para a

inflamação e evolução de esteatose hepática para a NASH (4).

Frutose e insulino-resistência

Têm sido propostos vários mecanismos pelos quais a frutose pode induzir IR. No

fígado, o diacilglicerol (DAG), um intermediário lipídico que acumula durante a

DNL, tem a capacidade de activar a proteína cínase C (PKC) hepática (77).

Adicionalmente, a frutose-1-P activa a cínase 7 activadora de proteínas da família

da MAPK (MKK7) (78), que por sua vez estimula a cínase 8 de proteínas activadas

por agentes mitogénicos (MAPK8) (79). Ambas, a PKC e a MAPK8 induzem a

fosforilação em serina e subsequente inactivação do substrato 1 do receptor da

insulina (IRS-1), levando assim à alteração da sinalização da insulina e

consequente IR hepática (80-83).

31

Em relação ao músculo, o excesso de lípidos na circulação sanguínea derivado

da elevada taxa de DNL pode levar à sua deposição intramiocelular (84, 85),

causando IR pelo já referido mecanismo despoletado pelo DAG (77).

Outro dos mecanismos propostos para a indução de IR pela ingestão excessiva

de frutose é através da inibição da eNOS pelo ácido úrico e consequente

diminuição dos níveis plasmáticos de NO (3). Normalmente, a insulina aumenta a

biodisponibilidade endotelial de NO, dilatando os vasos sanguíneos e permitindo

assim que a glicose chegue ao músculo com facilidade. Assim, quando há

diminuição de NO, a captação de glicose diminui e mais insulina é segregada

para compensar, ocorrendo hiperinsulinemia e IR (6, 71).

Pensa-se que o ácido úrico também pode induzir IR pelos seus efeitos directos no

adipócito, nomeadamente, o aumento do stress oxidativo, a resposta pró-

inflamatória e a diminuição de adiponectina (41).

32

Análise crítica e Conclusões

Existe evidência crescente de que a ingestão elevada de frutose constitui um

importante factor nutricional no desenvolvimento da SM e suas condições

associadas; primeiro, o consumo de frutose tem aumentado drasticamente ao

longo das últimas décadas, coincidindo com a incidência crescente da SM (3);

segundo, a ingestão excessiva de frutose, ao contrário dos outros açúcares, induz

características da SM, tanto em animais de laboratório como em humanos;

finalmente, em terceiro lugar, a frutose parece mediar a SM em parte pela

capacidade de aumentar os níveis plasmáticos de ácido úrico, existindo

actualmente bastantes dados clínicos e experimentais que implicam o ácido úrico

na patogénese da SM (41).

No entanto, a maioria dos estudos realizados com o objectivo de avaliar os efeitos

da frutose utiliza grandes doses deste açúcar, muitas vezes como suplemento a

uma dieta isocalórica (27). Não existe evidência suficiente de que a ingestão

moderada de frutose, ou de frutose proveniente da fruta seja insegura do ponto de

vista metabólico (27), sobretudo se respeitadas as recomendações de ingestão.

Além disso, a fruta tem uma grande importância nutricional, e o consumo

insuficiente de hortofrutícolas aumenta o risco de doenças crónicas não

transmissíveis, como as cardiovasculares e alguns tipos de cancro, para além de

estar entre os 10 factores de risco causadores de maior mortalidade e morbilidade

a nível mundial (86). Por estas razões, não seria sensato recomendar uma menor

ingestão de fruta com base na prevenção dos eventuais efeitos deletérios da

frutose.

Não há evidência de que os efeitos da frutose livre (como no HFCS) sejam

diferentes dos da frutose ligada à glicose, como acontece na sacarose (27).

33

O único estudo que compara directamente os efeitos da frutose com os dos

adoçantes nutritivos comuns, HFCS e sacarose, indica que estes últimos

aumentam os TAG pós-prandiais de forma comparável à da frutose pura. Como

estes adoçantes contém aproximadamente metade da frutose que foi

administrada isoladamente, isto sugere que a glicose pode de alguma forma

potenciar os efeitos da frutose (34). São, portanto, necessários estudos dose-

resposta que determinem os níveis a partir dos quais se pode associar a frutose,

quer isolada, quer em combinação com a glicose na forma de HFCS e/ou

sacarose, com os seus efeitos metabólicos nocivos, em normoponderais e em

obesos. Além disso, é preciso ter em conta que um elevado consumo de frutose

muitas vezes está associado com outros comportamentos de risco para as

desordens metabólicas, nomeadamente uma dieta hipercalórica e/ou rica em

gordura saturada ou a baixa actividade física. É, portanto, importante perceber

que parte das alterações metabólicas pode ser atribuída à frutose e quais

resultam de interacções com outros factores de risco (27).

A evidência de estudos clínicos e epidemiológicos recentes sugere que existem

riscos associados com a ingestão de açúcar que vão para além do ganho de

peso, cáries dentárias e deficiências nutricionais sendo, por isso, necessário

reavaliar as recomendações nutricionais para os açúcares de adição (34) e delinear

estratégias que estabilizem a crescente utilização industrial e consumo de frutose,

quer seja na sua forma pura ou em combinação com a glicose, na sacarose e no

HFCS.

34

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Referências Bibliográficas

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