ft (phosphonomycine): antibiotique isolé en 1969 à partir de cultures de streptomyces fradiae...
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Etude in vitro de la susceptibilité à la Fosfomycine
trométamol de souches d’Escherichia coli isolées d’échantillons urinaires
Tarek ITANIPharmacien BiologisteHôpital Saint-Georges Orthodoxe (SGH-UMC)
Introduction
FT (phosphonomycine): antibiotique isolé en 1969 à partir de cultures de Streptomyces fradiae
Egalement produite par d’autres souches:› Streptomyces (S. viridochromogens, S.
wedmorensis) › Pseudomonas (P. syringae, P. viridiflaba),
Actuellement obtenue par synthèse chimique
FOSFOMYCINE
Introduction
Faible PM
Propriétés Physiques
Propriétés Chimiques
Grande solubilité
Propriétés Pharmacocinétiques
Acide L-cis-1,2-époxypropylphosphonique
Pharmacocinétique
*Patel SS, Balfour JA, Bryson HM. Fosfomycin tromethamine. Drugs 1997;53:637-56**Bergan T. Pharmacokinetics of fosfomycin. Rev Contemp Pharmacother 1995;6:55-62
Biodisponibilité PO est de 40%
Faiblement liée aux PP
T max = 2 à 3 h*
C max = 22 à 28 mg/L*
Non métabolisée sécrétée s/f inchangée par filtration glomérulaire**
UtilisationsTraitement
monodose* de la cystite aigue non
compliquée ♀
Bactériurie durant la
grossesse**
Infections urinaires
pédiatriques***
Prophylaxie des interventions
urologiques****
* Grabe M, Bishop MC, Bjerklund-Johansen TE, Botto H, Cek M, Lobel B, et al. EAU guidelines for the management of urinary and male genital tract infections. Urinary tract infection (UTI) Working Group of the Health Care Office (HCO) of the european Association of Urology (EAU). Arnhem, The Netherlands: Eau; 2006. http://www.uroweb.org
**Reeves DS. Treatment of bacteriuria in pregnancy with single dose of fosfomycin trometamol: a review. Infection 1992;20(Suppl 4):S313-6
*** Principi N, Corda R, Bassetti D, Varese LA, Peratoner L. Fosfomycin trometamol versus netilmicin in children's lower urinary tract infections. Chemotherapy. 1990;36 Suppl 1:41-5.
****PerritP, Novelli A, Reali EF, LamannaP, Fontana P. Prophylactic chemotherapy with fosfomycin trometamol salt during transurethral prostatic surgery: a controlled multicenter clinical trial. Eur Urol 1987;13:122-31
Utilisation
IV s/f de sel disodique
(Fosfocine®)
infections méningées et
ostéo-articulaires à
staphylocoques
dans les infections à
P. aeruginosa
dans les infections des
parties molles et infections à ERV
Mode d’action
FOSFOMYCINE
UDP-N-acétyl-glucosamine-EP
UDP-N-acétyl-glucosamine
Cytoplasme
Peptidoglycane
Mode d’action
PEP
Pi
* UDP-N-acétylglucosamine énolpyruvyltransférase
MurA*
Fosfomycine
GlpT
UhpT
G6P
Mécanismes de résistance
Non croisée avec d’autres antibiotiques La résistance acquise à la FT est
principalement chromosomique mais elle peut être plasmidique
Résistance chromosomique est souvent due à un défaut de transport de FT par les systèmes GlpT et/ou UhpT
Mécanismes de résistance
Résistance plasmidique inactivation de FT par ouverture du noyau époxyde catalysée /glutathion-S-transférase inactif› FosA, initiallement décrit chez Serratia marcescens*› FosB, d’abord décrite chez Staphylococcus epidermidis
puis chez d’autres espèces de staphylocoques (38% d’identité avec FosA)**
•Mendoza, M. C., J. M. Garcia, J. Lianeza, F. J. Mendez, C. Hardisson, and J. M. Ortiz. 1980. Plasmid determined resistance to fosfomycin in Serratia marcescens. Antimicrob. Agents Chemother. 18:215-219.**Etienne J, Gerbaud G, Courvalin P, Fleurette J. Plasmid-mediated resistance to Staphylococcus epidermidis. FEMS Microbiol Lett 1989;61:133-7
Spectre d’activité*,**
*Greenwood D, Edwards R, Brown J, Ridout P. The comparative activity of fosfomycin trometamol against organisms isolated from infected urines. Infection 1992;20:@302-4**Fuchs PC, Barry AL. In vitro susceptibility testing procedures for fosfomycin tromethamine. Antimicrob Agents Chemother 1991;35:1235-8
Gram - Gram +
E. coli, Pseudomonas aeruginosa Enterococcus faecium
Citrobacter diversus, C. freundii Enterococcus faecalis
Klebsiella oxytoca, K. pneumoniae
ERV
Proteus mirabilis, P. vulgaris Staphylococcus aureus
Enterobacter cloacae SARM
Serratia marcescens
Providencia rettgeri
Lentement bactéricide / altération de l’intégrité de la paroi
>90% de sensibilité
Etude in vitro de la susceptibilité à la
Fosfomycine trométamol de souches d’Escherichia coli
isolées d’échantillons urinaires
Objectif
Evaluer sensibilité FT dans le traitement des infections urinaires à Escherichia coli
Aucune étude n’a été réalisée à ce jour au Liban(récemment commercialisé)
Méthodologie
Février -Avril 2010: 160 souches E. coli (échantillons urinaires)
Sensibilité à la FT Déterminée par la méthode de
diffusion des disques selon les recommandations de la BSAC
Méthodologie
Sensibilité à d’autres antibiotiques a été réalisée selon les recommandations de la CA-SFM
la recherche de BLSE technique de rapprochement des disques
la recherche de AMPc profil antibiogramme
Etude de la sensibilité In vitro
Délicate du fait de l’influence de nombreux facteurs extrinsèques et des conditions du test› Antagonisé par la présence de glucose,
de phosphates ou de NaCl› Augmentée en cas de diminution de pH,
de présence de sang humain ou de l’addition de G6P
› Aussi dépendante du milieu utilisé, des conditions d’atmosphère et de l’inoculum
Etude de la sensibilité In vitro
Ces problèmes expliquent :› CA-SFM, les concentrations critiques
recommandées sont ≤32 mg/L et ≥32 mg/L
› CLSI, les concentrations utilisées sont ≤64 mg/L (Sensible), 128 mg/L (Intermédiaire) et ≥256 mg/L (Résistante)
Concentration en G6P est standardisée à 25 mg/L (par induction du système de transport UhpT)
Résultats
24.4% (39/160)Patients
hospitalisés
75.6% (121/160) Patients
communautaires
Parmi les souches isolées d’E. coli (n=160):
Résultats
BLSE (26/30)
AMPc (4/30)
18.75% (30/160)
Parmi les souches isolées d’E. coli:
En 2009 SGH-UMC, Escherichia coli le plus fréquemment isolé des échantillons urinaires (69.9%) parmi lesquels 17,1% était BLSE
Résultats
Hospitalisés Communautaires Total
Sensible Résistant Sensible Résistant Sensible Résistant
Nitrofurantoïne 89.7% 10.3% 95.0% 5.0% 93.7% 6.3%
Norfloxacine 59.0% 41.0% 66.1% 43.9% 64.4% 35.6%
Ciprofloxacine 56.4% 33.6% 65.3% 34.7% 63.1% 36.9%
Cotrimoxazole 53.8% 46.2% 57.8% 42.2% 56.9% 43.1%
Fosfomycine 97.4% 2.6% 96.7% 3.3% 96.9%(n=155)
3.1%(n=5)
Sensibilité à la Fosfomycine de 160 souches d’ E.coli isolées d’échantillons urinaires
Résultats
Etude Sensibilité à la Fosfomycine
ARESC* 98.1% (n=2315)
ECO.SENS** 99.3% (n=2478)
Fuchs PC, Barry AI et al*** 100% (n=1097)
*Schito G. , Naber K., Botto H., Palou J. The ARESC study: an international survey on the antimicrobial resistance of pathogens involved in uncomplicated urinary tract infections. International journal of antimicrobial agents 2009; 34:407-413**Kahlmeter G. An international survey of the antimicrobial susceptibility of pathogens from uncomplicated urinary tract infections: the ECO.SENS Project. J Antimicrob Chemother 2003;51:69 - 76***Fuchs PC, Barry AI, Brown SD. Fosfomycin tromethamine susceptibility of outpatient urine isolates of Escherichia coli and Enterococcus faecalis from 10 North American medical centers by three methods. J Antimicrob Chemother 1999;43:211-7
Résultats
Sensible Résistant
Fosfomycine 96.67% (n=29) 3.33% (n=1)
Nitrofurantoïne 83.33% 16.67%
Norfloxacine 20% 80%
Ciprofloxacine 16.67% 83.33%
Cotrimoxazole 23.33% 76.67%
Sensibilité à la Fosfomycine les souches ESBL et AMPc (n=30) d’ E.coli
Sensibilité à la FT = 97.4%
428 souches ESBL*
*M. De Cueto, L. Lopez, J.R. Hernandez, C. Morillo and A. Pascual. In vitro activity if Fosfomycin against Extended-Spectrum-β-Lactamase-Producing Escherichia coli and Klebsiella pneumoniae: Comparason of Susceptibility Testing Procedures. Antimicrobial Agents and Chemotheray Jan 2006, p. 368-370
Avantages de la FT
Bien tolérée Très bonne observance 1 seule prise Taux de résistance très faible Efficacité prouvée par des études Pas d’utilisation extensive
Limites
Toutes les souches proviennent d’un seul centre
Nombre insuffisant pour tirer des conclusions
Pas de de corrélation avec la clinique
Conclusion
1ère intention: Bonne alternative dans le traitement des Cystites aigues NC
2ème intention: Traitement des Infections urinaires NC à germes BLSE› réduisant ainsi la durée et le coût de
l’hospitalisation due à ces redoutables pathogènes
Etude in vitro de la susceptibilité à la Fosfomycine
trométamol de souches d’Escherichia coli isolées d’échantillons urinaires
ITANI T, AZAR E, AFIF C, HAKIME NHôpital Saint-Georges Orthodoxe (SGH-UMC)
Introduction
Acide L-cis-1,2-époxypropylphosphonique possède 2 λ structurales rares pour un antibiotique
Son faible PM + grande solubilité dans l’eau λ physico-chimiques et pharmacocinétiques
FOSFOMYCINE
Utilisation
Peu résorbée au niveau digestif, FT:› Bonne pénétration dans les reins, vessie,
prostate et vésicules séminales› Bonne diffusion tissulaire (LCR, os et
poumon) Très bien tolérée (absence de l’enzyme
cible dans les cellules humaines) Troubles GI (diarrhées)
Mayama T, Yokota M, Shimatani I, Ohyagi H. Analysis of oral fosfomycin calcium (Fosmicin) side effects after marketing. Int. J. Clin Pharmacol Ther Toxicol 1993;31:77-82
Utilisation
1. Son utilisation principale est le traitement monodose de la cystite aigue non compliquée de la femme jeune*, sous forme de FT› Forme orale: 3.0 g sachet pour les
femmes (≥ 18 ans) en dose unique
* Grabe M, Bishop MC, Bjerklund-Johansen TE, Botto H, Cek M, Lobel B, et al. EAU guidelines for the management of urinary and male genital tract infections. Urinary tract infection (UTI) Working Group of the Health Care Office (HCO) of the european Association of Urology (EAU). Arnhem, The Netherlands: Eau; 2006. http://www.uroweb.org
Schema
Utilisation
2. Bactériurie durant la grossesse› Taux d’éradication comparé à 7 J de ttt/
NTF ou 1 dose d’Amoxicillin *
3. Infections urinaires pédiatriques› En dose unique, effective comme dose
unique de netilmicin (Eradiction 80%) **
4. Prophylaxie des interventions urologiques***
› Double dose =Amoxicillin + TMP-SMX*Reeves DS. Treatment of bacteriuria in pregnancy with single dose of fosfomycin trometamol: a review. Infection 1992;20(Suppl 4):S313-6** Principi N, Corda R, Bassetti D, Varese LA, Peratoner L. Fosfomycin trometamol versus netilmicin in children's lower urinary tract infections. Chemotherapy. 1990;36 Suppl 1:41-5.***PerritP, Novelli A, Reali EF, LamannaP, Fontana P. Prophylactic chemotherapy with fosfomycin trometamol salt during transurethral prostatic surgery: a controlled multicenter clinical trial. Eur Urol 1987;13:122-31
Spectre d’activité Antibiotique à large spectre Lentement bactéricide par altération
de l’intégrité de la paroi (CMB ~ CMI)>90% E. coli, Citrobacter diversus, C. freundii, Klebsiella oxytoca, K. pneumoniae, Enterobacter cloacae, Serratia marcescens, Proteus mirabilis, P. vulgaris, Providencia rettgeri, Pseudomonas aeruginosa, E. faecalis et E. faecium (ERV)*Greenwood D, Edwards R, Brown J, Ridout P. The comparative activity of fosfomycin
trometamol against organisms isolated from infected urines. Infection 1992;20:@302-4**Fuchs PC, Barry AL. In vitro susceptibility testing procedures for fosfomycin tromethamine. Antimicrob Agents Chemother 1991;35:1235-8
Mécanismes de résistance
Non croisée avec d’autres antibiotiques La résistance acquise à la FT est
principalement chromosomique mais elle peut être plasmidique
La résistance chromosomique est souvent due à un défaut de transport de FT par les systèmes GlpT et/ou UhpT
Mécanismes de résistance
La résistance plasmidique inactivation de FT par ouverture du noyau époxyde catalysée /glutathion-S-transférase inactif› FosA, initiallement décrit chez Serratia marcescens*› FosB, d’abord décrite chez Staphylococcus epidermidis
puis chez d’autres espèces de staphylocoques (38% d’identité avec FosA)**
•Mendoza, M. C., J. M. Garcia, J. Lianeza, F. J. Mendez, C. Hardisson, and J. M. Ortiz. 1980. Plasmid determined resistance to fosfomycin in Serratia marcescens. Antimicrob. Agents Chemother. 18:215-219.**Etienne J, Gerbaud G, Courvalin P, Fleurette J. Plasmid-mediated resistance to Staphylococcus epidermidis. FEMS Microbiol Lett 1989;61:133-7
Incidence de la résistance
Etude portant sur 1097 souches de E.coli et de 157 souches de Enterococcus faecalis isolées d’infections urinaires a montré 100% et 97,5% de sensibilité à la fosfomycine selon CLSI
•Fuchs PC, Barry AI, Brown SD. Fosfomycin tromethamine susceptibility of outpatient urine isolates of Escherichia coli and Enterococcus faecalis from 10 North Amedican medical centers by three methods. J Antimicrob Chemother 1999;43:211-7
Incidence de la résistance
Etude ECO-SENS conduite dans 16 pays européens et au Canada a déterminé le taux de résistance chez E.coli dans les infections urinaires basses non compliqués chez les femmes 18 à 65 ans entre 1999 et 2000 : sur 2478 souches , seulement 0,7% étaient classées résistantes (CMI ≥ 64 mg/L).
•Ref
Résultats
Parmi les souches d’E. coli:› 24,4% (39/160) provenaient de patients
hospitalisés › 75,6% (121/160) de patients se
présentant aux services externes. Parmi les isolats d’E. coli, 18,75%
(30/160) étaient BLSE (26/30) ou AMPc (4/30).
Résultats
La susceptibilité à la FT était de 96,9% (155/160)
Parmi les souches multi-résistantes BLSE ou AMPc, le taux de résistance à la FT n’était que de 3,3 % (1/30), une seule souche BLSE s’étant révélée résistante a la FT.
Résultats
La FT était l’antibiotique ayant la susceptibilité la plus élevée comparée à d’autres antibiotiques prescrits dans les cystites aigues non-compliquées (CANC) ou récurrentes (Amoxycilline, Amoxycilline/Acide clavulanique, Nitrofurantoïne, Fluoroquinolones, Triméthoprim/Sulfaméthoxazole).