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Neste curso-curto apresentaremos os fundamentos da Química Medicinal, para o
desenho molecular de novos candidatos a fármacos. A introdução abordará o histórico
e a cronologia da disciplina, com ênfase ao seu caráter interdisciplinar. O processo de
descoberta de fármacos ilustrará como “nascem” os fármacos. Apresentaremos alguns aspectos da inovação farmacêutica radical, em especial para os fármacos sintéticos.
Em conclusão, alguns exemplos selecionados do trabalho realizado no Laboratório de Avaliação e Síntese de Substâncias Bioativas (LASSBio) do ICB da UFRJ, criado e coordenado pelo apresentador, serão apresentados.
FUNDAMENTOS DE QUÍMICA FUNDAMENTOS DE QUÍMICA FUNDAMENTOS DE QUÍMICA FUNDAMENTOS DE QUÍMICA
MEDICINALMEDICINALMEDICINALMEDICINAL ----COMO NASCEM OS FÁRMACOSCOMO NASCEM OS FÁRMACOSCOMO NASCEM OS FÁRMACOSCOMO NASCEM OS FÁRMACOS
Eliezer J. BarreiroProfessor Titular
Instituto de Ciências Biomédicas
26ª Semana da Química do Instituto de Química da UFRJ09-13 de abril de 2018
eliezer 2018
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A invenção do propranolol
James W. Black(1924-2000)
1988
19641º β-bloqueador seletivo
HO
HO
HOHN
CH3
H
ADRENALINA
cate
col
etanolaminaisoproterenol
1958 - DCI 1959 -pronetalol
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Os alfabetos bioquímicos
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Proteínas, carboidratos, DNA, lipídeos, canais iônicos
20 amino-ácidos
essenciais
Ligação de hidrogênio = H2OLigação de hidrogênio = H2O
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Os 20 amino-ácidos essenciais
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AlaninaGlicina Valina
IsoleucinaLeucinaLisina
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Fenilalanina
AlaninaFenilalanina
AlaninaTirosina
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HistidinaTriptofano
Serina Cisteína
Tirosina
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Tabela Periódica
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O
O
N
N
H
H
H
H
NH
N
H
O
N H
δδδδ+
δδδδ-
N
O
N
H
δδδδ-
δδδδ+
N
HH
H
δδδδ-δδδδ+
δδδδ+δδδδ-
H
O
H
δδδδ+δδδδ-
δδδδ-
δδδδ+
δδδδ+
N H O
δδδδ+
δδδδ-
δδδδ-
δδδδ+
Tipos de interações F-R
∆G = 20-40kJ/mol
∆G = 12-20kJ/mol
∆G = 4-12 kJ/mol
∆G = 2-10 kJ/mol
∆G = 2 kJ/mol
∆G = 2-4 kJ/mol
∆G = 4-30 kJ/mol
Iônica (carga-carga)
Carga-dipolo
Dipolo-dipolo
Carga-dipoloinduzido
Dipolo induzido-dipolo
Dispersão (Van der Waals)
Ligação-H
doador
aceptor
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Interações ππππ
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PGF2αααα em cães provocasevera broncoconstrição
PGF2αααα em cães provocaintensa broncodilatação
CO2H
CH3
OHHO
HO
PGF2
H
C20H34O5
C20H32O5
A seletividade dos biorreceptores
1
2011
9
15
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PGE2
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PGF2αααα
Grampo-de-cabelo
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PGE2PGF2αααα
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Sítio de reconhecimento molecular
Biorreceptor
Fármaco
Estrutura 3D do alvo terapêutico
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Biofase
Fase farmacocinética(ADME)
Fase farmacodinâmica
Fase farmacêutica
FORMULAÇÃO
Absorção
PQF
PpKa
D
Distribuição
Vida-média
Complexotissular
Complexoplasmático
Agente de deslocamento
Agente depositário
Metabolismo
Bioativação
Bioinativação
excreção
Inibiçãoenzimática
FR ET
IT
tóxico
AfinidadePotênciaEficácia
Sìnergismo
Eliminaçãorenal
Hepática, plasmática, entérica
Polimorfismo, idade, raça
Bile, fezes, pulmãoF
Á
R
M
A
C
O
=
PA
+
V
+
C
Induçãoenzimática
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As fases da ação dos fármacos
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• absorção, distribuição,
metabolismo & eliminação
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T1/2
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Metabolismo de fármacos
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N
CH3
NH
F
O
CH3
CO
NFH
s
Cl
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ANVISA
O processo da descoberta de fármacos
Adaptado de J.G. Lombardino & J. A. Lowe III, 2004.