g0期...
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Growth Factor(mitogen)
mRNA
シグナル伝達
タンパク合成
Early-response gene
mRNA
Delayed-response gene
転写因子 ( c-Fos, c-Jun, Myc, etc)Transcription factorsD-type cyclins, CDK4, CDK6, cyclin E, CDK2, E2F, etc
(Growth Factor)
G0期の細胞
G0期からG1期へ移行
oncogenic retroviruses (v-fos, v-jun)がん化誘導（増殖）
分子細胞生物学 Fig.13-30
遺伝子発現にタンパク質合成が不要
early-response genes のタンパク質が合成された後発現
受容体
転写因子の活性化
始めに発現する転写因子の遺伝子
Ｓ期へ
G0期 ->G1期->Ｓ期への移行時の反応
Grb2SOSRasRafMAPKKMAPK
発現にタンパク質合成が必要
Elk P
immediate early response gene
cyclin E, CDK2 がさらに合成されだすと、始めの cyclin D, CDK4/6 はもう、不要になる。
初期のGrowth Factorの刺激でcyclin D, CDK4/6 が合成され、それにより、cyclin E, CDK2が十分合成されると、もはや Growth factor は不要。 = restriction point を通過
E2F
Rb がリン酸化されるとE2F が分離、活性化
cyclin E, A, CDK2, E2FDNA 合成酵素、etc
DNA 合成開始S 期へ移行
restrictionpoint
Rb のリン酸化
Rb のリン酸化
Rb: retinoblastoma, tumor-suppressor gene 分子細胞生物学 Fig.13-31細胞の分子生物学 Fig.17-30
Rb に結合した不活性型 E2F
growth factor による刺激
early response genes の発現
cyclin D, CDK4, 6および E2F の発現
G1-cyclin
proto-oncogene
tumor-suppressor gene
p16INK4a
Rb: retinoblastoma, 小児がん、 20,000 に１人
tumor-suppressor gene 細胞の増殖を抑制する双方の遺伝子ともに変異が起きた時にがん化rb1 gene on chromosome 13
分子細胞生物学 Fig.24-11細胞の分子生物学 Fig. 23-32
cyclin E, A, CDK2DNApolymeraseetcproto-oncogene
細胞の増殖を誘導するタンパク質の遺伝子一方の遺伝子の活性型変異で、ガンを誘導
proto-oncogene
tumor-suppressor gene
p16INK4a
DNA合成の開始
growth factor の除去
p16INK4a の蓄積
増殖停止
DNA合成
Rb
E2F
Rb
E2F
cyclinD-Cdk4
cyclinD-Cdk4
INK4 : inhibitors of kinase 4
cell cycle regulation by Rb protein
Tumor-suppressor genes細胞増殖を阻害（抑制）するタンパク質の遺伝子
細胞周期の次のステージに移行するのを調節・抑制するタンパク質（ p16INK4a, Rb, 等）
細胞増殖を抑制するホルモンの受容体やシグナル伝達因子（ TGF!, patched (hedgehog 受容体) )
DNA が傷ついた時などに、細胞周期を止める check point-control タンパク質（ p53, ATM, 等）
Apoptosis を誘導するタンパク質（Fas, Bax 等）
DNA 修復に関与する酵素（DNA 修復ができないと、DNAの色々な部分に変異が蓄積し、oncogene や tumor-suppressor gene の変異を修復できなくなる）
両方の alleles の tumor-suppressor gene が欠失（不活性化） -> 腫瘍発症劣性 （ recessive ）
Proto-oncogenes細胞の増殖を促進するタンパク質の遺伝子 増殖因子受容体（RTK,）ras, fos, cyclin D, etc
２歳ぐらいまでに診断される。瞳が白くなる。 その後、神経にから脳に転移する。
４～６歳まで放置すると、眼球から突出
Retinoblastoma retina 瞳の細胞のガン 18,000 to 30,000人の出生児に１人の割合で発症
分子細胞生物学 Fig.24-11Rb-/Rb- に成ると発病。Rb+/Rb- でも一部の細胞で両染色体で変異型となりやすい
tumor suppressor gene 細胞の増殖を抑制する遺伝子。両遺伝子が変異すると細胞の異常増殖 ー ガンを発症
Rb 初めてクローンされた tumor suppressor gene
Loss of heterozygosity
nondisjunction
Rb+/Rb- --> Rb-/Rb- となること
相同組み換え
死滅 染色体脱落
変異型 allele野生型 allele
分子細胞生物学 Fig.24-13
細胞分裂
Rb-
Rb-/Rb-
DNA合成
Rb+
Rb-
Rb+
細胞分裂
ガン化 ガン化
不分離
Sic1 = CDK inhibitor proteins (p27kip1, p57kip2, p21cip)
G1 cyclin-CDK ( cyclin E - CDK2 )
SCF が p27kip1 を polyubiquitinate S-phase cyclin - CDK
( cyclin A-CDK2 )
E2Fの活性化により、cyclin A, Cdk2 が合成されても、直ちにp27kip1 が結合し、不活性化する。p27kip1 が G1期後期に cyclin E - CDK2 でリン酸化されると、SCFによりubiquitin化され、分解される。
cdc25A 脱リン酸化酵素がinhibitory なリン酸化部位を脱リン酸化すると、cyclin+CDK が活性化され、複製開始点のpre-replication complexをリン酸化
ほ乳類の CDK inhibitor proteins
S. cerevisiae 哺乳類
p27kip1 p27kip1
p27kip1, p57kip2, p21cip
DNA合成開始
E2Fの活性化により合成
growth factorが受容体に結合することにより始めに合成
PinhibitoryなP
cyclin A cyclin A
cdc25A が cyclin A-CDK2 の阻害的リン酸を取り除く
活性化
cdc25A が分解してしまと、cyclin A - CDK2 が活性化しない ー＞ S期に入れない。（G1/S block）
分子細胞生物学 Fig.24-21
Ataxia telangiectasia " irradiation に感受性
活性型
放射線などでDNAに障害があると
DNA合成開始
リン酸化
p53の安定化リン酸化
活性化しcdc25Aをリン酸化
分解
cyclin A-CDK2が活性化されない
Mdm2がはずれる
Mdm2
p21cip
apoptosis誘導タンパク質の発現
不活性型
ATM リン酸化酵素が活性化
p53 をリン酸化 安定化転写因子として作用
p21cip 遺伝子の発現
p21cip がcyclin CDK に結合し不活性化（リン酸化活性を阻害）
Ｓ期に入れないDNA合成が始まらない -> その間にDNAを修復
通常は Mdm2 が p53 タンパク質 を ubiquitin 化し、すぐに分解通常は細胞内にp53 はほとんど存在しない
細胞の分子生物学 Fig.17-33
染色体が切断しているとＭ期に染色体が均等に分配されない
ATM: Ataxia telangiectasia mutatedDNA の切断
修復されるまで、細胞周期を停止
p53すぐに分解
Mdm2
p21
cyclin - Cdk
check point control
細胞の分子生物学 Fig.17-34
DNA 合成が不完全な時、放射線でDNAが傷ついた時、 ATM, ATR リン酸化酵素が活性化し、Cell Cycle を一時止める。
ATM/ATR
ATM/ATR
ATM/ATR
ATM/ATR
ATM/ATR
ATR: ataxia telangiectasia and rad3-related
ATR
赤字はガン細胞で、原因変異遺伝子とされているタンパク質 細胞の分子生物学 Fig.23-31
外界からの刺激に応答して細胞増殖を誘導するシグナル伝達経路の因子が変異すると、制御不能に細胞増殖し、細胞はがん化する。