BAGIAN ILMU PENYAKIT DALAM

FAKULTAS KEDOKTERAN JOURNAL READING

UNIVERSITAS PATTIMURA MARET 2014

“Kombinasi Penghambat Angiotensin untuk Pengobatan Diabetes Nefropati”

Terjemahan dari:

Fried LF, Emanuele M, Zhang JH, Brophy M, Todd A, Duckworth W, etc. Combined Angiotension

Inhibition for the Treatment of Diabetic Nephropathy. New England Journal of Medicine 2013 November

14; 369;20: p.1892-1903.

DISUSUN OLEH :

TRIANI FARAH DEWI ALYANTO

2009-83-025

PEMBIMBING :

dr. Yusuf Huningkor, Sp.PD, FINASIM

DIBAWAKAN DALAM RANGKA TUGAS KEPANITERAAN KLINIK PADA BAGIAN ILMU PENYAKIT DALAM RUMAH SAKIT UMUM DAERAH DR M

HAULUSSY AMBON

FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS PATTIMURA

AMBON

Kombinasi Penghambat Angiotensin untuk Pengobatan Diabetes Nefropati

LATAR BELAKANG

Terapi kombinasi dengan inhibitor/penghambat enzim yang mengubah angiotensin

(ACE) dan angiotensin-receptor blockers (ARB) dapat menurunkan proteinuria,

namun, keamanan dan efeknya pada perkembangan penyakit ginjal tidak pasti.

METODE

Kami menyediakan losartan (dengan dosis 100 mg per hari) untuk pasien diabetes

tipe 2, rasio kreatinin-albumin pada paling tidak 300 (dengan albumin diukur dalam

miligram dan kreatinin diukur dalam gram), dan diperkirakan laju filtrasi glomerulus

(GFR) dari 30,0 hingga 89,9 ml per menit per 1,73 m2 luas permukaan tubuh dan

kemudian secara acak memilih mereka untuk diberikan lisinopril ( dengan dosis 10

sampai 40 mg per hari) atau plasebo. Endpoint primernya adalah kejadian pertama

dari perubahan dalam GFR perkiraan (penurunan yang > 30 ml per menit per 1,73 m2

jika GFR perkiraan awal adalah> 60 ml per menit per 1,73 m2 atau penurunan> 50%

jika GFR perkiraan awal adalah <60 ml per menit per 1,73 m2), stadium akhir

penyakit ginjal (ESRD), atau kematian. Endpoint ginjal sekundernya adalah kejadian

pertama dari penurunan GFR atau ESRD perkiraan. Outcome dari keamanan

termasuk kematian, hiperkalemia, dan cedera ginjal akut.

HASIL

Penelitian ini dihentikan lebih awal karena masalah keamanan. Di antara 1.448 pasien

yang terpilih secara acak dengan follow up median 2,2 tahun, ada 152 kejadian end

point rimer pada kelompok terapi-mono dan 132 pada kelompok terapi-kombinasi

(rasio hazard dengan terapi kombinasi, 0.88, 95% confidence interval [CI ], 0,70

hingga 1,12, P = 0,30). Kecenderungan terhadap manfaat dari terapi kombinasi

sehubungan dengan end point sekunder (rasio hazard, 0,78, 95% CI, 0,58 hinggs

1,05, P = 0,10) menurun seiring dengan waktu (P = 0,02 untuk nonproporsionalitas).

Tidak ada manfaat sehubungan dengan kematian (rasio hazard kematian, 1,04, 95%

CI, 0,73 hingga 1,49, P = 0,75) atau kejadian kardiovaskular. Terapi kombinasi

meningkatkan risiko hiperkalemia (6,3 kejadian per 100 orang-tahun, vs 2,6 kejadian

per 100 orang-tahun dengan monoterapi; P <0,001) dan cedera ginjal akut (12,2 vs

6,7 kejadian per 100 orang-tahun, P < 0,001).

KESIMPULAN

Terapi kombinasi dengan inhibitor ACE dan ARB dikaitkan dengan peningkatan

risiko efek samping pada pasien dengan nefropati diabetes.

Nefropati diabetik adalah penyebab utama dari penyakit ginjal stadium akhir (ESRD)

di Amerika States.1 Orang dengan diabetes dan proteinuria berisiko tinggi untuk

mengembangkan ESRD.2 Blokade dari sistem renin-angiotensin mengurangi

perkembangan penyakit ginjal proteinuric,3-5 dan tingkat pengurangan proteinuria

yang berhubungan dengan sejauh mana penurunan laju filtrasi glomerulus (GFR) 2,6

diperlambat. Mengingat pengamatan ini telah dihipotesiskan bahwa intervensi

proteinuria yang lebih rendah akan mengurangi risiko perkembangan.6 Terapi

kombinasi dengan inhibitor enzim yanng mengubah angiotensin (ACE) dan

angiotensin-receptor blocker Il (ARB) menghasilkan penurunan lebih besar pada

proteinuria daripada monoterapi dengan kedua jenis agen.7

Pada Ongoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global Endpoint

Trial (ONTARGET), penelitian secara acak dari terapi kombinasi dibandingkan

dengan monoterapi pada penderita terhadap peningkatan risiko kardiovaskular, tidak

ada manfaat kardiovaskular atau ginjal yang diamati dengan terapi kombinasi, dan

ada peningkatan risiko hiperkalemia dan cedera ginjal akut yang membutuhkan

dialysis.8 '9 Namun, manfaat dari pengobatan dengan inhibitor ACE atau ARB dalam

menurunkan risiko ESRD telah ditunjukkan hanya pada orang yang jelas menderita

proteinuria ,3-5 '10 dan populasi studi ON TARGET didominasi oleh mereka yang

memiliki tingkat ekskresi albumin yang normal atau mikro-albuminuria.3-5 '10

Penelitian ini dirancang untuk menguji keamanan dan efisasi terapi kombinasi dengan

inhibitor ACE dan ARB dibandingkan dengan monoterapi ARB dalam

memperlambat perkembangan nefropati diabetik proteinuric.

METODE

DESAIN STUDI DAN KESALAHAN

Studi Veterans Affairs Nefropati Diabetes (VA nefron-D) adalah studi multicenter,

double-blind, acak, dan terkontrol yang dirancang untuk menguji efektivitas

kombinasi Losartan (ARB) dengan lisinopril (inhibitor ACE), dibandingkan dengan

pengobatan standar dengan losartan saja, dalam memperlambat perkembangan

penyakit ginjal diabetes proteinuric. Desain penelitian telah dijelaskan sebelumnya.11

Ada tahap run-in (masalah serius) awal selama pengobatan dengan losartan dimulai

atau dilanjutkan dan dosis ditingkatkan menjadi 100 mg per hari, dosis maksimum

yang disetujui oleh Food and Drug Administration dan dosis yang digunakan dalam

studi Reduction of Endpoints in NIDDM with the Angiotensin II Antagonist Losartan

(RENAAL).3 Pasien yang tidak memiliki efek samping yang tidak dapat diterima saat

mengkonsumsi dosis penuh yang memenuhi syarat untuk pengacakan untuk

kelompok lisinopril atau plasebo.

Penelitian dilakukan pada 32 pusat medis Department of Veterans Affairs (VA). Hal

ini disetujui oleh komite hak asasi manusia di West Haven VA Cooperative Studies

Program Coordinating Center dan oleh badan review institusional di setiap tempat

yang berpartisipasi dan diawasi oleh data independen dan komite pemantauan

keamanan yang disewa oleh pihak sponsor (Cooperative Studies Program of the VA

Office of Research and Development). Semua pasien yang terdaftar diberikan surat

ijin/informed consent tertulis. Protokol penelitian tersedia dengan teks lengkap pada

artikel ini di NEJM.org.

Pihak sponsor mereview naskah sebelum dikirimkan untuk publikasi tetapi tidak

mengontrol interpretasi hasil atau keputusan untuk mengirimkan naskah untuk

publikasi. Penelitian ini dirancang oleh komite perencanaan dan eksekutif, para

peneliti berpartisipasi mengumpulkan data, dan semua penulis menuliskan naskah.

Komite eksekutif membuat keputusan untuk mengirimkan naskah untuk publikasi.

Pusat koordinasi memiliki akses penuh ke data dan menjamin atas ketepatan dan

kelengkapan data dan analisis. Komite eksekutif dan pusat koordinasi menjamin

kebenaran dari studi protokol. Merck menyumbangkan losartan dan lisinopril untuk

studi tetapi tidak terlibat dalam desain penelitian, analisis data, atau persiapan naskah.

STUDI POPULASI

Veteran dengan diabetes tipe 2, GFR perkiraan sebesar 30,0 hingga 89,9 ml per menit

per 1,73 m2 luas permukaan tubuh (dihitung dengan menggunakan empat variabel

Modifikasi Diet di Susu formula Penyakit Ginjal 12), dan rasio albumin-kreatinin urin

(albumin diukur dalam miligram dan kreatinin diukur dalam gram) minimal 300 pada

sampel acak yang memenuhi syarat untuk berpartisipasi. Kami mengecualikan pasien

dengan penyakit ginjal non-diabetes yang sudah diketahui, tingkat kalium serum lebih

dari 5,5 mmol per liter, pengobatan terakhir dengan menggunakn sodium polystyrene

sulfonat, atau ketidakmampuan untuk menghentikan obat-obat terlarang yang

meningkatkan risiko hiperkalemia. Rasio albumin-kreatinin urin diukur secara lokal,

rasio protein-kreatinin urin (dengan protein dan kreatinin diukur dalam gram) yang

lebih dari 0,5 digunakan untuk menentukan kelayakan di beberapa tempat di mana

laboratorium setempat tidak mengukur rasio albumin-kreatinin urin jika melebihi

300.

INTERVENSI

Setelah memperoleh informed consent, kami memberi pasien dengan 50 mg losartan

per hari dan peningkatan dosis sampai 100 mg per hari jika tingkat kalium tetap di

bawah 5,5 mmol per liter dan tingkat kreatinin tidak naik lebih dari 30% dari waktu

awal pendaftaran. Jika sistem blocker renin-angiotensin-aldosteron digunakan pada

saat pendaftaran, maka penggunaan tsb dihentikan. Setelah pasien telah

mengkonsumsi 100 mg losartan per hari untuk setidaknya 30 hari, kami secara acak

menyuruh mereka untuk menerima lisinopril atau plasebo dalam rasio 1:1, dengan

stratifikasi menurut tempat daftar, GFR perkiraan (<60 atau> 60 ml per menit per

1,73 m2), proteinuria (rasio albumin-kreatinin <1000 atau> 1000 atau rasio protein-

kreatinin <1,5 atau> 1,5), dan menggunakan atau tidak menggunakan terapi

kombinasi dengan inhibitor ACE dan ARB pada saat pendaftaran. Kami

meningkatkan dosis lisinopril atau plasebo setiap 2 minggu, dari 10 mg hingga 20 mg

sampai 40 mg per hari selama tidak ada efek samping yang tidak dapat diterima,

memeriksa tingkat kalium dan kreatinin 10 sampai 14 hari setelah setiap kenaikan

dosis untuk memastikan bahwa tingkat kalium tetap di bawah 5,5 mmol per liter dan

bahwa tingkat kreatinin tidak naik lebih dari 30% dari nilai pada saat pengacakan.

Setelah pasien mencapai dosis untuk pemeliharaan, kami mengevaluasi mereka setiap

3 bulan. Kami menyesuaikan pengobatan tekanan darah untuk menargetkan tekanan

sistolik 110-130 mmHg dan tekanan diastolik kurang dari 80 mm Hg. Untuk

mengurangi risiko hiperkalemia mayor, peningkatan dalam tingkat kalium (5,0-6,0

mmol per liter) ditangani dengan cara modifikasi diet dan penyesuaian diuretik dan

obat lain, seperti yang dijelaskan sebelumnya.11 tingkat serum kreatinin dan kalium

diukur pada laboratorium VA lokal, pada pengacakan dan setiap 3 bulan, tingkat

kreatinin diukur di laboratorium pusat, dengan menggunakan pengujian kadar logam

yang dapat dilacak dengan pengenceran isotop spektroskopi massal, untuk penilaian

endpoint primer.

END POINT

Endpoint primernya adalah kejadian pertama dari penurunan GFR perkiraan

(penurunan absolut> 30 ml per menit per 1,73 m2 jika GFR perkiraan adalah> 60 ml

per menit per 1,73 m2 pada pengacakan atau penurunan relatif > 50 % jika GFR

perkiraan <60 ml per menit per 1,73 m2), ESRD (didefinisikan oleh inisiasi

perawatan dialisis atau GFR diperkirakan <15 ml per menit per 1,73 m2), atau

kematian. Endpoint ginjal sekunder adalah kejadian pertama dari penurunan GFR

perkiraan (seperti dijelaskan di atas) atau ESRD. Perubahan GFR perkiraan

dikonfirmasi setidaknya 4 minggu setelah pengobatan dari faktor yang berpotensi

reversibel(dapat disembuhkan). Pasien yang mencapai endpoint primer berdasarkan

GFR perkiraan terus berlanjut menerima obat studi sampai terjadinya ESRD atau

kematian. Endpoint tersier termasuk kejadian kardiovaskular (infark miokard, stroke,

atau rawat inap di RS karena gagal jantung kongestif), kemiringan perubahan dalam

GFR perkiraan, dan perubahan albuminuria pada 1 tahun.

EFEK SAMPING DAN KEAMANAN

Outcome keamanan semuanya menyebabkan kematian, efek samping yang serius,

hiperkalemia, dan cedera ginjal akut. Hiperkalemia didefinisikan sebagai konsentrasi

kalium yang lebih dari 6 mmol per liter atau yang menmerlukan kunjungan ke ruang

gawat darurat, rawat inap, atau dialisis. Cedera ginjal akut adalah efek samping yang

serius yang memerlukan rawat inap atau terjadi selama rawat inap.

Efek samping yang serius ditetapkan sesuai dengan definisi global yang disepakati

dalam Konferensi Internasional tentang Pedoman Harmonisasi untuk Manajemen

Data Keamanan Klinis.13 Efek samping serius dicatat saat pasien setuju untuk ikut

dalam studi selama 30 hari setelah keluar studi.

ANALISIS STATISTIK

Dengan asumsi tingkat kejadian kumulatif 45% dan kehilangan 10% untuk follow-up,

kami awalnya menghitung bahwa kami perlu mendaftarkan 1.850 pasien selama

periode waktu 3 tahun, dengan tindak lanjut minimal 2 tahun, agar studi ini memiliki

kekuatan 85% untuk mendeteksi penurunan relatif 18% dalam endpoint primer pada

tingkat alpha dua sisi dari 0,05. Pada tahun 2010, periode pendaftaran diperpanjang

menjadi 4,25 tahun, tindak lanjut minimal 2 tahun tetap dipertahankan. Dengan

asumsi tingkat kejadian kumulatif yang lebih tinggi (51%) pada kelompok

monoterapi dengan follow up yang lebihlama dan tingkat drop out pasien 12%, kami

memperkirakan bahwa kami akan perlu untuk mendaftarkan 1.644 peserta agar

memiliki total 759 kejadian endpoint primer, dengan kekuatan yang sama, tingkat

alpha, dan pengurangan risiko relatif yang terjaga. Komite data dan pemantauan

keamanan memantau keamanan setiap 6 bulan. Kami merencanakan dua analisis

efikasi interim, setelah 50% dan 75% dari jumlah yang diharapkan dari peristiwa

endpoint yang terjadi.

Kami menganalisis endpoint akhir primer dan sekunder dengan menggunakan tes

Iog-rank bertingkat berdasarkan strata pengacakan, sesuai dengan prinsip niat-untuk-

mengobati. Kami menghitung angka kejadian kumulatif menggunakan metode

Kaplan-Meier. Data pasien yang hilang ketika foIIow-up atau hilang ketika

pengawasan GFR atau ESRD perkiraan disensor pada tanggal kunjungan terakhir,

untuk endpoint sekunder, data disensor pada saat kematian pasien. Kami menghitung

rasio hazard dengan menggunakan regresi Cox, yang disesuaikan untuk GFR

perkiraan dan strata albuminuria. Analisis penyelidikan mengevaluasi rasio hazard

dalam subkelompok yang sebelumnya ditetapkan (menurut strata aIbuminuria, strata

GFR perkiraan, usia, ras, jenis kelamin, dan menggunakan atau tidak menggunakan

terapi kombinasi dengan inhibitor ACE dan ARB saat pendaftaran). Kami juga

menganalisis setiap komponen komposit endpoint primer secara terpisah dan

melakukan analisis yang sama untuk adanya kejadian cardiovascuIar, hyperkaIemia,

dan cedera ginjal akut.

Kami menganalisi perubahan GFR perkiraan dan aIbuminuria menggunakan modeI

Iinear campuran dengan langkah berulang. Karena distribusi nilai aIbuminuria

tidakseimbang, kami menganalisis rata-raata geometrik menggunakan nilai Iog-

berubah. Kami membandingkan proporsi pasien dalam dua kelompok studi yang

memiliki efek samping yang serius dengan menggunakan uji chi-square dan

membandingkan tingkat dari efek samping serius yang sudah diringkas dengan

asumsi distribusi Poisson.

Nilai P untuk semua endpoint adalah dua sisi; nilai P yang kurang dari 0,05 dianggap

menunjukkan signifikansi secara statistik. Analisis secara statistik dilakukan dengan

menggunakan software SAS, versi 9.2 (SAS Institute).

HASIL

KARAKTERISTIK PESERTA STUDI

Antara Juli 2008 dan September 2012, total 4346 pasien diskrining, 1.648 terdaftar,

dan 1448 menjalani pengacakan (724 pasien dalam setiap kelompok). Alasan untuk

non-pendaftaran dan non-pengacakan dirangkum dalam Gambar S1 di Lampiran

Tambahan, tersedia di NEJM.org.

Sebanyak 182 pasien secara acak meninggal atau memiliki perkembangan ke ESRD

(60 pasien dalam kelompok monoterapi dan 63 pasien dalam kelompok terapi

kombinasi-meninggal), dan 143 keluar dari studi sebelum studi ini selesai(66

mengundurkan diri, 39 hilang hingga masa foIIow-up, 26 berada di lokasi penelitian

yang berhenti berpartisipasi dalam studi, dan 12 memiliki alasan lain).

Karakteristik dasar pada kedua kelompok cukup serupa (Tabel 1). Median rasio

albumin-kreatinin urin adalah 847 saat pendaftaran, 662 pasien (336 pada kelompok

monoterapi dan 326 pada kelompok terapi kombinasi) memiliki rasio aIbumin-

kreatinin urin 1000 atau lebih tinggi.

Pasien yang lebih sedikit pada kelompok terapi kombinasi dibandingkan kelompok

monoterapi mampu untuk mencapai target lisinopril dosis penuh atau plasebo (589 vs

629); 89,6% pasien dalam kelompok terapi kombinasi dan 93,4% pasien dalam

kelompok monoterapi mengkonsumsi setidaknya 10 mg lisinopril atau plasebo per

hari pada akhir periode penyesuaian dosis. Pada akhir penelitian, 83,9% pasien dalam

kelompok monoterapi dan 79,3% dari pasien dalam kelompok terapi kombinasi

mengkonsumsi setidaknya 10 mg lisinopril atau plasebo per hari. Hanya 74 pasien

(40 pada kelompok monoterapi dan 34 pada kelompok terapi kombinasi) yang tidak

lagi mengkonsumsi Iosartan. Kontrol tekanan darah cukup serupa pada kedua

kelompok saat pendaftaran, selama penyesuaian dosis Iosartan, dan pada saat

pengacakan. Setelah penyesuaian dosis IisinopriI atau pIacebo, kelompok terapi

kombinasi memiliki tekanan darah yang sedikit lebih rendah dibandingkan kelompok

monoterapi (dalam 2 mm Hg) (Gambar S2 di Lampiran Tambahan). Perubahan GFR

perkiraan dari saat pengacakan hingga 3 bulan juga serupa pada kedua kelompok

(dari 55 ± 18 hinga 53 ± 18 ml per menit per 1,73 m2 pada kelompok terapi

kombinasi dan dari 57 ± 19 hingga 54 ± 19 mI per menit per 1,73 m2 pada kelompok

monoterapi).

Pada bulan Oktober 2012, komite pemantauan data dan keamanan

merekomendasikan sponsor bahwa pengobatan studi dihentikan, terutama karena

masalah keamanan karena aadanya peningkatan tingkat efek samping yang serius,

hyperkaIemia, dan cedera ginjal akut pada kelompok terapi kombinasi dibandingkan

dengan kelompok monoterapi, bersama dengan kekuatan bersyarat yang rendah (<5%

untuk tren yang diamati) untuk mendeteksi efek pengobatan pada endpoint primer.

Komite pemantauan data dan keamanan menyimpulkan bahwa risiko absolut dari

efek samping yang serius tampaknya lebih besar daripada potensi manfaat untuk

mengurangi kejadian endpoint primer, bahkan jika efek pengobatan hipotesis muncul

kemudian pada saat follow-up. Sponsor menerima rekomendasi tersebut dan

menginstruksikan komite eksekutif untuk menghentikan pengobatan studi. Pada

penutupan studi, median pasien tindak lanjut adalah 2,2 tahun.

END POINT PRIMER

Ada 152 kejadian endpoint primer dalam kelompok monoterapi (21,0%) dan 132

pada kelompok terapi kombinasi (18,2%) (Tabel 2 dan Gambar. 1A). Tingkat

kejadian secara keseluruhan adalah 10,8 kejadian per 100 orang-tahun masa follow-

up pada kelompok monoterapi dan 9,5 kejadian per 100 orang-tahun masa follow up

pada kelompok terapi kombinasi. Komposisi peristiwa pertama adalah sebagai

berikut: dalam kelompok monoterapi, 78 pasien mengalami perubahan dalam GFR

perkiraan (31 pasien dengan penurunan > 30 ml per menit per 1,73 m2 dan 47 pasien

dengan penurunan> 50%), 23 memiliki ESRD, dan 51 meninggal, dalam kelompok

terapi kombinasi, 59 pasien mengalami perubahan dalam GFR perkiraan (23 pasien

dengan penurunan> 30 ml per menit per 1,73 m2 dan 36 pasien dengan penurunan>

50%), 18 memiliki ESRD, dan 55 meninggal. Risiko endpoint primer tidak berbeda

secara signifikan antara kedua kelompok. Juga tidak ada perbedaan yang signifikan

dalam rasio hazard antara subkelompok yang ditentukan sebelumnya (P> 0,10 untuk

semua interaksi) (Gambar S3 di Lampiran Tambaghan).

END POINT SEKUNDER

Ada 101 kejadian endpoint sekunder (penurunan dalam GFR perkiraan atau ESRD)

pada kelompok monoterapi (14,0%) dan 77 kejadian pada kelompok terapi kombinasi

(10,6%) (Tabel 2 dan Gambar. 1B). Tingkat kejadian secara keseluruhan adalah 7,2

kejadian per 100 orang-tahun foIIow-up dalam kelompok monoterapi dan 5,5

kejadian per 100 orang-tahun foIIow-up pada kelompok terapi kombinasi. Ada

kelambatan dalam efek pengobatan, dengan efek yang muncul setelah sekitar 6

sampai 12 bulan, tapi itu tidak lagi didukung dengan tindak lanjut yang lebih lama (P

= 0,02 untuk uji nonproporsionaIitas). Tidak ada signifikan perbedaan kematian antar

kelompok (TabIe 2 dan Gambar. 1C) atau ESRD (TabIe 2), meskipun jumlah

kejadian ESRD kecil.

ENDPOINT TERSIER

Tidak ada perbedaan yang signifikan dalam tingkat kejadian cardiovascuIar antara

kedua kelompok. Jumlah pasien dengan infark myocardiaI lebih tinggi dan jumlah

pasien dengan gagal jantung kongestif lebih rendah dalam kelompok terapi kombinasi

dibandingkan kelompok monoterapi, tetapi perbedaannya tidak signifikan (Tabel 2).

Tingkat stroke adalah sama pada kedua kelompok.

Seiring waktu, GFR perkiraan menurun pada kedua kelompok, kemiringan GFR

perkiraan adalah -2,7 ml per menit per 1,73 m2 per tahun pada kelompok terapi

kombinasi dan -2.9 ml per menit per 1,73 m2 per tahun pada kelompok monoterapi

(Gambar S4 dalam Lampiran Tambahan). Tidak ada perbedaan signifikan dalam efek

pengobatan pada penurunan GFR perkiraan (P = 0,17). Selama penyesuaian dosis

losartan, median rasio albumin-kreatinin urin menurun dari 959 menjadi 807 (P =

0,001). Ada penurunan lebih lanjut mulai dari pengacakan hingga 1 tahun, dengan

penurunan lebih besar pada kelompok terapi kombinasi (786-517) dibandingkan

kelompok monoterapi (829-701) (P <0,001) (Gambar S5 di Tambahan Lampiran).

EFEK SAMPING DAN KEAMANAN

Efek samping serius terjadi pada pasien yang lebih pada kelompok kombinasi terapi

dibandingkan kelompok monoterapi (Tabel 3, dan Tabel S1 di Lampiran Tambahan).

Tingkat efek samping yang serius adalah 98 kejadian per 100 orang-tahun pada

kelompok terapi kombinasi dibanding dengan 82 kejadian per 100 orang-tahun pada

kelompok monoterapi. Proporsi efek samping yang serius berhubungan erat dengan

pengobatan dalam studi oleh penyidik dilokasi lebih tinggi pada kelompok terapi

kombinasi dibandingkan kelompok monoterapi.

Cedera ginjal akut adalah alasan utama untuk tingkat efek samping serius yang lebih

tinggi pada kelompok terapi kombinasi, dengan 190 kejadian cedera ginjal akut pada

130 pasien dalam kelompok terapi kombinasi (12,2 kejadian per 100 orang-tahun)

dibandingkan dengan 105 kejadian cedera ginjal akut pada 80 pasien dalam kelompok

monoterapi (6,7 kejadian per 100 orang-tahun). Gambar 2A menunjukkan

probabilitas kumulatif cedera ginjal akut selama penelitian. Rasio hazard dengan

terapi kombinasi adalah 1,7 (95% confidence interval [CI], 1,3-2,2; P <0,001).

Tingkat hiperkalemia pada kelompok terapi kombinasi lebih dari dua kali lipat

dibanding tingkat dalam kelompok monoterapi (Tabel 3 dan Gambar. 2B). Setelah

pengacakan, ada 139 total kejadian pada 104 pasien (98 kejadian pada kelompok

terapi kombinasi [6,3 kejadian per 100 orang-tahun] dan 41 kejadian pada kelompok

monoterapi [2,6 kejadian per 100 orang-tahun]). Rasio hazard untuk hyperkalemia

dengan terapi kombinasi adalah 2,8 (95% CI, 1,8-4,3; P <0,001). Kadar kalium rata-

rata pada kunjungan follow-up yang dijadwalkan dari waktu ke waktu ditunjukkan

pada Gambar S6 dalam Lampiran Tambahan.

PEMBAHASAN

Kami menemukan bahwa terapi kombinasi dengan inhibitor ARB dan ACE,

dibandingkan dengan mono terapi, terkait dengan peningkatan risiko efek samping

yang serius - cedera ginjal akut dan hiperkalemia. Risiko lebih tinggi dari cedera

ginjal akut dengan terapi kombinasi terbukti dari saat awal pengobatan hingga

melalui 42 bulan masa tindak lanjut. Terapi kombinasi tidak memberikan manfaat

yang signifikan sehubungan dengan endpoint primer (perkembangan penyakit ginjal

atau kematian), kematian, atau penyakit kardiovaskular. Karena studi ini dihentikan

lebih awal, seseorang tidak bisa secara pasti mengesampingkan potensi manfaat dari

terapi kombinasi. Estimasi point untuk efek pada endpoint primer kurang dari 1,

meskipun ukuran efek perkiraan lebih kecil daripada yang dihipotesiskan pada awal

selama ujicoba desain. Perhitungan kekuatan bersyarat menunjukkan bahwa

meskipun penelitian telah selesai sesuai rencana, efek yang diamati pada endpoint

primer tidak akan signifikan.

Untuk endpoint sekunder, ada tren keseluruhan terhadap risiko yang lebih rendah

pada kelompok terapi kombinasi dibandingkan kelompok monoterapi. Namun, rasio

hazard nonproportional (P = 0,02 untuk uji nonproportionalitas) menunjukkan efek

pengobatan yang bervariasi (risiko yang lebih rendah dengan terapi kombinasi

dibandingkan dengan monoterapi pada 24 bulan tetapi risiko yang sama pada 42

bulan). Perubahan ini mungkin artifactual, karena pasien yang berisiko relatif sedikit

pada point waktu selanjutnya, meskipun nilai P signifikan untuk tes proporsionalitas.

Hasil uji coba ini umumnya konsisten dengan ONTARGET8'9 dan Aliskiren Trial in

Type 2 Diabetes Using Cardiorenal Endpoints (ALTITUDE),14 yang menunjukkan

peningkatan bahaya dan tidak memiliki manfaat kardiovaskular atau ginjal dengan

terapi kombinasi yang menghambat sistem renin-angiotensin . Monoterapi dengan

inhibitor ACE atau ARB memperlambat perkembangan nephropathy diabetes

proteinuric 3-5 namun belum terbukti memperlambat perkembangan penyakit ginjal

nonproteinuric.15 Kami mendalilkan bahwa blokade lengkap dari sistem renin-

angiotensin dengan terapi kombinasi mungkin lebih efektif daripada monoterapi pada

pasien dengan penyakit ginjal proteinuric. Dalam studi ONTARGET, ada

peningkatan risiko kebutuhan untuk dialisis, dua kali lipat dari tingkat serum

kreatinin, atau kematian pada kelompok terapi kombinasi, mengingat peningkatan

risiko cedera ginjal akut yang membutuhkan dialysis.8 Dalam penelitian tersebut,

risiko ginjal yang berlebih merupakan yang terbesar di antara pasien tanpa

albuminuria, pada mereka dengan penyakit ginjal diabetes yang jelas, rasio hazard

dengan terapi kombinasi sedikit kurang dari 1,00.

Pasien dalam percobaan kami mewakili populasi berisiko tinggi dengan proteinuria

residual, meskipun menggunakan dosis penuh ARB. Kami memiliki hipotesis bahwa

manfaat dalam memperlambat perkembangan penyakit ginjal akan lebih besar

daripada risiko hiperkalemia dan cedera ginjal akut terkait dengan blokade yang lebih

intensif dari sistem renin-angiotensin. Namun, peningkatan yang signifikan pada

risiko dibayangi tren yang tidak signifikan terhadap manfaat sehubungan dengan

endpoint primer dan sekunder. Dibandingkan dengan monoterapi, terapi kombinasi

dikaitkan dengan 17 efek samping yang lebih serius per 100 orang-tahun. Risiko

hiperkalemia lebih dari dua kali tinggi pada kelompok terapi kombinasi dibanding

kelompok monoterapi. Studi ALTITUDE, ujicoba aliskiren yang ditambahkan ke

inhibitor ACE atau ARB pada pasien dengan diabetes dan penyakit ginjal, juga

dihentikan lebih awal karena masalah keamanan, termasuk peningkatan jumlah stroke

dan efeks samping pada ginjal yang merugikan.14

Dalam penelitian kami, peristiwa cedera ginjal akut terutama menyumbang

peningkatan tingkat efek samping yang serius dengan terapi kombinasi. Ketika

perfusi ginjal berkurang (misalnya, karena penurunan volume), angiotensin II

menyempitkan arteriol eferen glomerulus dan merangsang reabsorpsi natrium tubular

proksimal dan sekresi aldosteron.16 '17 Tindakan ini menyebabkan pemulihan volume

plasma dan perawatan GFR. Blokade Angiotensin mengurangi kemampuan untuk

menanggapi stres seperti deplesi volume. Peningkatan aktivasi angiotensin yang

terus-menerus memperburuk penyakit seperti gagal jantung dan penyakit ginjal 18'19;

blokade angiotensin meningkatkan hasil, tetapi penelitian kami menunjukkan bahwa

mungkin ada point di luar bahwa blokade lebih lanjut tidak aman dan tidak ada

manfaat tambahannya. Cedera ginjal akut dikaitkan dengan peningkatan risiko

perkembangan selanjutnya dari penyakit ginjal kronis20, apakah peningkatan risiko

cedera ginjal akut dari blokade angiotensin yang intensif meniadakan efek

menguntungkan sehubungan dengan perkembangan dan risiko ESRD masih tidak

diketahui. Ada kemungkinan bahwa efek kumulatif dari cedera ginjal akut lebih besar

pada kelompok terapi kombinasi dibandingkan kelompok monoterapi yang

menjelaskan penyempitan kurva survival untuk perkembangan penyakit ginjal.

Seperti distudi ONTARGET8 dan ALTITUDE , 14 terapi kombinasi menurunkan

albuminuria, tanpa memperlambat perkembangan jangka panjang dalam penelitian

kami. Namun, baik penelitian kami maupun dua studi lainnya yang secara khusus

menrtargetkan albuminuria. Apakah perbedaan ini menunjukkan bahwa albuminuria

bukanlah pengganti yang tepat atau apakah itu sesuai tetapi efek samping terapi

kombinasi mengimbangi manfaat masih tidak diketahui. Selain itu, hasil kami

menggambarkan bahwa penelitian yang menunjukkan manfaat pengobatan

sehubungan dengan hasil menengah dapat memiliki kekuatan yang cukup untuk

mengidentifikasi sinyal keamanan yang dapat dideteksi hanya dalam studi lebih

besar, dan dengan jangka panjang.

Kesimpulannya, hasil penelitian kami menunjukkan bahwa penggunaan terapi

kombinasi dengan inhibitor ACE dan ARB pada pasien dengan penyakit ginjal

diabetes proteinuric tidak memberikan manfaat klinis secara keseluruhan.