gangguan kognitif pada penderita hiv 21 7 12
DESCRIPTION
gangguan kognitif pada hivTRANSCRIPT
Gangguan kognitif pada penderita HIV
Gangguan Kognitif pada Penderita HIV
Oleh: I Made Oka Adnyana
Bagian Neurologi FK UNUD/RSUP Sanglah Denpasar.
Pendahuluan
Kognitif adalah proses masuknya informasi sensorik (taktil, visual dan auditorik), yang diubah, diolah dan disimpan yang selanjutnya digunakan untuk hubungan interneuron secara sempurna, sehingga individu mampu melakukan penalaran terhadap masukan sensoris tersebut.
(Hodges dkk 2005)
Domain kognitif:
Memori
Bahasa
Praksis
Visuospasial
Atensi dan konsentrasi
Kalkulasi
Pengambilan keputusan
Reasoning dan berpikir abstrak.
Gangguan kognitif pada pada penderita HIV serupa degan gangguan kognitif subkortikal dengan defisit terutama pada pada keterampilan motorik, kecepatan memperoses informasi dan fungsi eksekutif.
(Woods dkk.2009)
Semenjak terjadinya epidemi HIV, kira-kira 10% terjadi komplikasi neurologi.
Ganggun neurokognitif sering terjadi pada pasien dengan HIV.
Sebelum ditemukannya HAART (highly active antiretroviral therapy), gangguan kognitif terjadi pada stadium lanjut.
Era HAART, fungsi kognitif dan status imunologis paien membaik
(Jesica Robinson dkk. 2009)
Patogenesis: Replikasi HIV
(Weiss R.A., 2003)
Infeksi HIV pada SSP
(Scarano dkk., 2005)
Penamaan
Gangguan kognitif telah diketahui sebagai kelainan susunan saraf pusat.
Gangguan kognitif pada HIV:
* Subakut ensefalitis/ensefalopati.
* AIDS dementia complex (Navia. 1986).
* America Academic Neurology (1991):
- HIV associated Dementia
- Minor cognitive motor disorder (MCMD)
* National Institute of Mental Health and National Institute Neurological Disorder and Stroke (2007) :
HIV Associated Neurological Disorder (HAND):
- Asymptomatic Neurocognitiv Impairment (ANI)
- Mild Neurocognitive Disorder (MND)
- HIV Associated Disorder (HAD)
(Steven Paul Woods dkk, 2009)
Kriteria diagnostik
HIV Associated Asymptomatic Neurological Impairment (ANI).
Gangguan fungsi kognitif didapat, melibatkan sedikitnya 2 domain, yang diperoleh berdasarkan tampilan pada test neuropsikologis yang terstandarisasi dengan hasil sedikitnya 1 SD dibawah rata-rata.
Test neuropsikologi meliputi: bahasa/verbal, atensi/memori kerja, abstraksi/eksekusi, memori (belajar, mengulang), kecepatan memeroses informasi, persepsi sensorik, kemampuan motorik.
Gangguan kognitif tidak mempengaruhi aktifitas sehari-hari
Gangguan kognitif tidak memenuhi kriteria delirium atau demensia
Tidak ada bukti lain sebagai penyebab ANI
HIV associated mild neurocognitif disorder (MND):
Gangguan fungsi kognitif yang didapat melibatkan sedikitnya 2 domain, diperoleh berdasarkan pada tampilan test psikologi dengan hasil sedikitnya 1 SD dibawah rata-rata.
Test neuropsikologi meliputi:
bahasa/verbal
atensi/memori kerja,
abstraksi/eksekusi,
memori (belajar, mengulang),
kecepatan memeroses informasi,
persepsi sensorik,
kemampuan motorik.
Gangguan kognitif yang terjadi berpengaruh ringan terhadap aktifitas sehari-hari (paling tidak satu dari yang dibawah ini):
Berdasarkan laporan sendiri terjadi penurunan: fungsi mental, pekerjaan, atau fungsi sosial
Observasi dari orang lain: penurunan fungsi mental yang ringan yang mengakibatkan tidak efisiennya dalam pekerjaan, dan fungsi sosial.
Gangguan kognitif ini tidak memenuhi kriteria delerium dan demensia.
Tidak ada bukti lain yang menjadi penyebab gangguan kognitif ini (MND)
Keadaan ini sesuai dengan skala 0,5-1 MSK (Memorial Kettering Scale).
HIV associated dementia (HAD)
Gangguan kognitif yang sangat jelas, melibatkan paling tidak dua domain kognitif, tetapi yang khas terjadi kegagalan yang multipel dalam domain kognitif , terutama belajar informasi yang baru, gannguan konsentrasi. Fungsi kognitif ini harus ditest dengan test neuripsikologi, dan nilai 2 SD dibawah nilai normal.
Gangguan kognitif menyebabkan atau mempengaruhi terganggunya kehidupan sehari-hari
Gangguan kognitif ini tidak memenuhi kriteria delerium dan demensia.
Tidak ada bukti lain yang menjadi penyebab demensia.
Keadaan ini sesuai dengan skala > 2 MSK (Memorial Kettering Scale).
(A. Antinori dkk, 2007)
Memorial Sloan Kettering (MSK) scale
Derajat 0 (normal): fungsi motor dan mental normal.
Derajat 0,5(subklinik): gejala minimal tanpa mempengaruhi aktivitas sehari-hari (gejala neurologi seperti perlambatan gerakan jari tangan atau refleks primitif mungkin ada).
Derajat 1(ringan): Defisit kognitif mempengaruhi keterampilan yang diperlukan dalam aktifitas sehari-hari.
Derajat 2 (sedang): Defisit kognitif mengakibatkan pasien tidak dapat melakukan aktifitas sehari-hari
Derajat 3 (berat): Defisit kognitif mengakibatkan pasien hanya mampu melakukan tugas yang sederhana, diperlukan pendamping pada penderita ini.
Derajat 4 (stadium akhir): Defisit kognitif sangat berat dimana pasien tidak mengerti keadaan sekitarnya. Gejala neurologi yang terjadi adalah paraparesis dan inkontinensia urine/alvi.
Klasifikasi
Modifikasi kriteria gangguan kognitif pada penderita HIV (Ferrando dkk., 2008)
Mild
Neurocognitive
Disorder
(MND)
HIV-Associated
Dementia
(HAD)
Asymptomatic
Neurocognitive
Impairment
(ANI)
Tidak Ada Gangguan Fungsional
Gangguan Fungsional Sedang - Berat
Gangguan Fungsional Ringan
2 NP Domains
1 SD
1 SD
2 SD
2 NP Domains
2 NP Domains
Apakah terdapat gangguan kognitif 2 domain?
Apakah gangguan kognitif
2 SD dan sangat mempengaruhi fungsi sehari-hari?
Diagnosis bukan HAND
Asymptomatic
Neurocognitive
Impairment
(ANI)
HIV-Associated
Dementia
(HAD)
Mild
Neurocognitive
Disorder
(MND)
Apakah saat ini menderita psikosis, delirium, atau ketergantungan zat?
Apakah gangguan kognitif kemungkinan berkaitan dengan HIV?
Apakah gangguan kognitif mempengaruhi fungsi sehari-hari?
Tunda diagnosis hingga 1 bulan setelah remisi faktor-faktor pengganggu
Tidak
Tidak
Tidak
Tidak
Tidak
Ya
Ya
Ya
Ya
Ya
Ya
Alur diagnosis gangguan kognitif pada HIV (Woods dkk., 2009)
21
Test rentang digit
3-7
7-4-9
8-5-2-7
2-9-6-8-3
5-7-2-9-4-6
8-1-5-9-3-6-2
3-9-8-2-5-1-4-7
7-2-8-5-4-6-7-3-9
Trail Making Test A
Trail Making Test B
Evaluasi bahasa
Dalam berbahasa tercakup berbagai kemampuan 6 modalitas berbahasa yaitu:
Berbicara spontan (fluently)
Komprehensi (comprehensive)
Mengulang (repetition)
Menamai (naming)
Membaca (reading)
Menulis (writing)
Evaluasi Visuospasial
Reproduksi gambar
Menggambar sesuai perintah
Disain balok
Pasien diminta meniru gambar-gambar seperti ini
Belajar menggambar
Penatalaksanaan
Pasien diagnosis HIV tes neuropsikologi (TMT-A, TMT-B, DSF, DSB)
Klasifikasi normal ANI, MND atau HAD
Pemeriksaan seperti DL, UL elek, FH, CT dan LP
ANI dan MND
HAD
Terapi depresi dan penyakit medis lain
Monitoring ulang dalam 6 bulan. Bila progresif menjadi HAD, mulai ARV
Mulai ARV, monitor kepatuhan pengobatan
CD4>200
CD4>200
CD4>200
Dinesh Singh, dkk, 2009
Era penggunaan antiretrovirus (ART)
Era 1 (1982-1987), sebelum ART
Era 2 (1987-1992), awal perkembangan ART (NRTis): zidovudin.
Era 3 (1992-1996), NRTis yang baru.
Era 4 (1996- sekarang). Pis dan NNRTis
HAART (2 NRTis, 1 Pis), insiden HAD menurun tetapi prevalensi HAD meningkat.
(Meilanie dkk.2010)
Terapi antivirus memberikan efek yang bermakna terhadap manifestasi neurologi.
Zidovudin memberi efek bermakna terhadap gejala kognitif pada HAD.
Berkembangnya antivirus yang lain NNRTis dan Pis merubah fase akut/subakut menjadi kronis.
(Meilani dkk.2010)
Anti-HIV yang menembus sawar darah otak
Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors (NRTIs):
Retrovir (AZT)
Zerit (d4T)
Epivir (3TC)
Ziagen (abacavir)
Non-Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors (NNRTIs):
Viramune (nevirapine) - high levels of this drug can cross into the brain
Sustiva (efavirenz)
Protease Inhibitors (PIs):
Agenerase (amprenavir)
Skor penetrasi efektif SSP
1 0,50NRTIsAbacavirZidovudinLamivudinStavudinDidanosinTenovirZalcitabineNNRTIsDelavirdineNevirapineEvapirenzPisIdinavirIdinavir-rLopinavir-rAmprenavir-rAtazanavirAtazanavir-rDarunavir-rAmprenavirNelnafirRitonavirSaquinavirSaquinavir-rTripanavir-rFusioninhibitorEnfulvirtide(Tozzi dkk. 2009)
32
HIV replication cycle and sites of drug activity
Capsid
proteins
and viral
RNA
CD4
Receptor
Viral RNA
New HIV
particles
Protease
Attachment
Uncoating
Reverse
Transcription
Integration
Transcription
Translation
Reverse
Transcriptase
Unintegrated
double stranded
Viral DNA
Integrated
viral DNA
Viral
mRNA
Integrase
gag-pol
polyprotein
1
2
3
4
5
6
Assembly and
Release
Protease Inhibitors
Indinavir (Crixivan)
Ritonavir (Norvir)
Saquinavir (Fortovase)
Nelfinavir (Viracept)
Amprenavir (Angenerase)
Lopinavir/ritonavir (Kaletra)
Atazanavir (Reyataz)
NRTIs
AZT (Zidovudine-Retrovir)
ddI (Didanosine-Videx)
ddC (Zalcitabine-Hivid)
d4T (Stavudine-Zerit)
3TC (Lamivudine-Epivir)
ABC(Abacavir-Ziagen)
FTC (Emtricitabine, Emtriva)
NNRTIs
Efavirenz (Sustiva)
Delavirdine (Rescriptor)
Nevirapine (Viramune)
Nucleus
Cellular DNA
CCR5
or
CXCR4
co-receptor
HIV Virions
nRTI
Tenofovir DF
(Viread)
T-20 (Enfuvirtide, Fuzeon)
HIV Infection and AIDS Pathogenesis
33
Terapi kognitif
Semua test untuk menilai fungsi kognitif bisa dipakai untuk memberikan terapi/ stimuli kognitif kecuali pada gangguan berbahasa
Pada afasia terapi wicara
Terapi tambahan
Meskipun telah diberikan HAART, ternyata infeksi HIV masih berkembang terutama ke SSP.
Memblok produksi virus seperti oksidasi stres, sitokin/kemokin yang sangat berperan pada infeksi HIV. Substansi ini bersifat neurotoksik.
(Micahel J., 2007)
Nimodipin
Memblok efek portein HIV gp 12o dan Tat, peningkatan Ca ke intraselular.
Peptide T.
Memblok protein gp 120.
OPC-14117.
Suatu lipofillik mirip vitamin E sebagai antioksidan.
Lexipafant.
Antagonis PAF (mencegah efek neurotoksik).
Memantine.
Antagonis N-methyl-d-aspartate (NMDA) memblok efek eksitatori glutamat.
36
6. CPT-1189.
Suatu antioksidan lipofilik memblok efek neurotoksik gp 120 dan TNF-.
7. Estrogen
Efek neuroprotektif, menekan efek inflamasi.
8. Pentoxyfilline, rolipram and pirfenidone
Memblok TNF alpa.
9. Lithium and valproate
Menghambat sintesis glikogen kinase beta (GSK-3b).
(Micahel J., 2007)
37
MATUR
SUKSMA
AUC
Amino acid
Structural
Infection
3 gene
(gag, pol, env)
6 gene (tat, rev,
nef, vif, vpr, vpu)
Structural
Protein
Functional
Protein
RNA
Reverse transcription
DNA
mRNA
tRNA
rRNA
Protein
Limposit
Enzim reverse transferase
Protease
p24
Integrase
CD4
GP120
HIV
HIV
ROS
MPTP opened
Mithochondria swelling, rupture outside membrane
Caspase activation
HIV/ROS stressor severe
HIV/ROS stressor mild/moderate
MPTP closed, ATP relatively persistent
APOPTOSIS
MPTP opened, ATP hydrolisis
NEKROSIS
Apoptosis
MTP opened
Antioxidant increased
mtDNA HIV-defect
Oxidative stress (ROS) increased
Mobilitation abnormal Ca+2
Bcl-2/bcl-X1 increased
HIV
ROS
Receptor mediated pathway
TNF Receptor
FAS Receptor
FAS L
P55 Receptor
Caspase 8
Caspase 3
DNA-ASE
DNA damage
Mitochondrial mediated pathway
Protein p53
Cytochrome-C
APAF -1
Caspase 9
Caspase 3
DNA-ASE
DNA damage
Lymphocytes Apoptosis
AIDS
Death
Pedoman pemberian terapi ARV berdasar jumlah CD4
Stage IV WHO, ARV (+) tanpa memandang jumlah CD4
Stage III WHO, ARV (+) jika CD4 200-350 sel/mm
Stage I dan II WHO, ARV (+) jika CD4 200 sel/mm
(WHO, 2009)
Pedoman pemberian terapi ARV pada sarana kesehatan
tanpa fasilitas pemeriksaan CD4
Stage IV WHO, ARV (+) dengan mengabaikan jumlah total limfosit
Stage III WHO, ARV (+) dengan mengabaikan jumlah total limfosit
Stage II WHO, ARV (+) jika total limfosit total kurang dari sama dengan 1200
Stage I WHO, ARV tidak direkomendasikan untuk diberikan
(WHO, 2009)
Definisi kegagalan terapi secara klinik dan kriteria CD4
pada ODHA dewasa
(DEPKES RI, 2004)
Kombinasi Terapi Antiretroviral pada infeksi HIV
Sumber: AIDS Treatment Data Network, 2004
RecommendationColumn AColumn BStrongly RecommendedSustivaCrixivanViraceptNorvir + CrixivanKaletraNorvir + FortovaseVidex + EpivirVidex + ZeritEpivir + ZeritVidex + RetrovirEpivir + RetrovirRecommended asAlternativesZiagenAgeneraseRescriptorViracept + FortovaseViramuneNorvir FortovaseRetrovir + HIVIDNot recommended becauseof insufficient datahydroxyurea in combo with ARVsNorvir + AgeneraseNorvir + ViraceptVireadNot Recommendedand should notbe offeredInviraseZerit + RetrovirHIVID + VidexHIVID + EpivirHIVID + Zerit