Gebelikte TrombositopeniNedenleri ve Tedavisinde Güncel

Yaklaşımlar

Doç.Dr. Oya DEMİRCİ

Zeynep Kamil Kadın ve Çocuk Hastalıkları Eğitim ve Araştırma Hastanesi

Perinatoloji Kliniği

Boehlen F. Hamostaseologie 26:72,2006.

•Gestasyonel Trombositopeni 75

•İmmün Trombositopeni %4

•HELLP Sendromu %21

•Trombotik Mikroanjiyopatiler

•Heparin-induced Trombositopeni

•Transfüzyonlarla birlikte masif kanama durumunda

•Ablasyo plasenta, Sepsis sendromu veya Amnionsıvı embolisi nedenli tüketim koagülopatisi nde

•Sistemik Lupus Eritematozus

•Antifosfolipid Antikor Sendromunda

•Aplastik veya hipoplastik Anemi

•HIV veya Hepatit C enfeksiyonunda

•Karaciğer hastalıkları, Kemik iliği hastalıkları

•Herediter trombositopeni

•Gebelikte trombositopeni nedenlerinin %75 nioluşturur.

•Gebelerin %4-7 de görülür.

• Esas olarak hemodilüsyona ve ek olarak artmış dalak kitlesi nedeniyle oluşan yıkıma bağlanmaktadır.

•Trombosit sayısı tipik olarak >70000/µL

•Olguların 2/3 ü de trombosit sayısı 130-150 bin/µL arasındadır.

Burrows RF. In: Current Obstetric Medicine,-Year Book, 1993. Vol 2, p.83.

Burrows RF, Kelton JG SON Engl J Med. 1993;329(20):1463.

Williams OBSTETRICS -24th EDITION

•Hafif ve asemptomatik trombositopeni. Trombosit sayısı tipik olarak >70000/µL

•3. Trimesterde ortaya çıkar

•Geçmişte trombositopeni öyküsü yoktur (önceki gebelik hariç)

•Fetal trombositopeni ile ilişkisi yoktur.

•Doğum sonrası spontan olarak rezolüsyongösterir.

George JN et al. Blood. 1996;88(1):3.

•Ayırıcı tanı hafif ITP (trombositsayısının >70000/µL) düşünülmelidir.

•Doğum sonrası spontan rezolüsyonaçısından trombosit sayısı takip edilmelidir. Çünkü bir kısmının altından ITP çıkmaktadır.

•Genel olarak rutin obstetrik yaklaşım izlenir.

•Trombosit sayısı sıklıkla 10-100bin/µl arasında değişir.

•Bir yada daha fazla sayıda ki trombositglikoproteinlerine karşı gelişen IgGkompleksleri nedeniyle gelişmektedir.

•Bu trombositlerle ilişkili antikorların oluşum mekanizması bilinmemektedir, otoantikorolarak değerlendirilmektedir.

George JN. Blood 116(20):4060,2010.

Schwartz RS. N Engl J Med 357:2299, 2007.

1. Hikaye-Kadınların çoğunda peteşi, ekimoz , kolay morarma, menoraji benzeri hikaye

2. Fizik muayene –cilt ve submukozal peteşiler

3. Tam kan sayımı- trombosit düşüklüğü dışında diğer parametreler normal

4. Periferik yayma- megakaryosit oranında artış-diğer kan hücreleri sayı ve görünümü normal

5. Kemik iliği biyopsisi 40 yaş altındaki kadınlarda rutin olarak yapılmıyor.

6. Tanı ve yönetimde anti-platelet antikorlarının yeri yok. Platelet-associated IgG – Sensivitesi düşük

•ITP kadınlarda daha sık ve sıklıkla 30-60 yaşları arasında görülmektedir.

•1/1000-10000 gebelikte görülmektedir.

•Gebelik daha önce ITP tanısı alan kadınlarda nüks riskini arttırmaz veya aktif hastalığı olan kadınlarda trombositopeniyi kötüleştirmez.

•Fakat gebelikte ITP, peripartum hemoraji ve fetal trombositopeni açısından primer risk oluşturmaktadır.

Williams OBSTETRICS -24th EDITIONMaternal- Fetal Medicine - 7th EDITION

•Tedavinin amacı trombosit sayısının normalizasyonundan ziyade kanamayı engellemektir.

•Şiddetli trombositopeni (<50 bin/µL) ve beraberinde kanama durumunda trombosit süspansiyonu ve IVIG veya steroid tedavisi başlanmalı

• Kanama yokluğunda tedavi trombosit sayısı 30-50 bin/µL altına düştüğünde planlanmalıdır.

•Hastanın daha önce daha yüksek trombosit düzeyinde kanama öyküsü varsa tedavi daha yüksek trombositdüzeylerinde başlanabilir.

Neunert C, American Society of Hematology,, Blood. 2011;117(16):4190.

Provan D et al. Blood. 2010;115(2):168

George JN,et al. Blood. 1996;88(1):3.

.

• Primer tedavi prednizon (0.5-2mg/kg/gün •Tedavinin etkinliği 3-7 gün içerisinde başlar, 2-3 haftada maksimum etki gözlenir.•Hastaların %50-70 trombosit sayısında artış•Tam remisyon %5-30 oranında bildirilmiş.•Trombosit sayısında artış sağlandıktan sonra plateletdüzeylerini istenen sınırda tutmayı sağlayan doza kadar kademeli olarak haftalık steroid dozu %10-20 azaltılır.•Uzun süre glukokortikoid kullanımına bağlı glukozintoleransı, osteoporoz, hipertansiyon, psikoz, mooddeğişiklikleri ve artmış prematür membran rüptürürisklerinden dolayı doz en düşük düzeyde tutulmalıdır.

Neunert C, American Society of Hematology,, Blood. 2011;117(16):4190

•İntravenöz immünglobulin (IVIG) tedavisi;Steroid tedavisine dirençli durumlardaPlatelet düzeylerinin hızlı olarak arttırılması gereken

durumlarda ( preoperatif) ve peripartum dönemdeKanaması olan platelet düzeyi <10-30 bin/µL

başlanmalıdır.•1g/kg/gün 2-5 gün IVIG platelet sayısını 7-9 günde pik düzeye ulaştırır.•Hastaların >%80 pik platelet seviyesi >50 bin/µL•Fetal yan etkileri bildirilmemiş.

Neunert C, American Society of Hematology,Blood. 2011;117(16):4190Maternal- Fetal Medicine - 7th EDITION

•Steroid veya IVIG tedavisine cevap vermeyen olgularda açık veya laparoskopik splenektomi ile %80 tam remisyon sağlanır. İdeal olarak ikinci trimesterdeyapılması önerilmektedir.

• IV Anti-D IgG 50-75µg/kg D pozitif gebelerde tedaviye dirençli ITP li hastalarda etkinliği gösterilmiş. Gebelerde teorik fetal risk nedeniyle çok tercih edilmiyor. 1-3 günde düzelme görülüp pik etki 8. günde elde ediliyor.

Sieunarine K et al. BJOG 114(4):505,2007

Williams OBSTETRICS -24th EDITION

•Trombosit ilişkili IgG antikorları plasentayı geçerek fetus ve yenidoğanda trombositopeniyeneden olabilir.

•Şiddetli trombositopenisi olan fetüs , doğum eylemi ve doğum sırasında intrakranial kanama açısından risk altındadır.

•Yenidoğanda şiddetli trombositopeni (<50 bin/µL -%10-15 , <20 bin/µl- %5)

Mithoowani S et al. Lancet Haematol. 2016;3(10):e489.

Doğumdan önce fetal trombositlere bakılması önerilmemektedir.

• Umbilikal kord örneklemesi fetal hemoraji açısından risklidir ( %2 fetal ölüm riski) Bu fetal kayıp doğum sırasında ve sonrasında gelişebilecek serebral hemorajiriskinden (%1) daha fazladır.• Fetal skalp örneklemesi yüksek yalancı pozitifliğinden dolayı önerilmemektedir.• Ciddi neoanatal trombositopeni ve morbidite oranının düşük olması nedeniyle, fetal trombosit düzeyinin saptanması ve sezaryen doğum , ITP li gebelerde önerilmemektedir.

Neunert C, American Society of Hematology,Blood. 2011;117(16):4190Maternal- Fetal Medicine - 7th EDITION

•Fetal trombosit sayısı maternal trombosit sayısı ile koreledeğildir.

•Gebenin aldığı steroid veya IVIG tedavisi fetaltrombositopeni insidansını değiştirmemektedir.

•Fetal trombosit sayısı ;

Gebenin splenektomi olması

Önceki doğumunda yenidoğanda trombositopenisaptanması ile ilişkilidir.

•Doğum sonrası birkaç gün daha yenidoğanın trombositsayısı düşmeye devam eder.

Guidry JA, George JN, Vesely SK, Kennison SM, Terrell DR SOEur J Haematol. 2009;83(3):175

Tarantino MD, Fogarty PF, Shah P, Brainsky A SOPlatelets. 2015;26(1):93

•Preeklampsi etyolojisine benzer şekilde anormal plasentalimplantasyon söz konusu

Preeklampsiden farklı olarak daha fazla hepatikinflamasyon ve koagulasyon sisteminde aktivasyon mevcuttur.

Abildgaard U. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2013; 66(2):117-23

Jebbink J. Biochim Biophys Acta. 2012; 1822(12):1960-9

•HELLP Sendromlu kadınların %85 de hem hipertansiyon hemde proteinüri vardır. Fakat %15 de bu bulgulardan biri veya ikiside HELLP Sendromunda saptanmaz.

Sibai BM. Am J Obstet Gynecol. 1986;155(3):501

•Preeklamptik gebelerde trombositopeni insidansı %15•Preeklampsi nedenli trombositopeni insidansı 6/1000 gebelikte•Şiddetli trombositopeni (<50 bin/µL) preeklamptikgebelerin <%5 görülmekte

Burrows RF et al. N Engl J Med. 1993;329(20):1463Sibai BM et al.Am J Obstet Gynecol. 1995;172(1 Pt 1):125.

•Tipik olarak semptom ve bulgular 28-36. haftalar arasında gelişmekle birlikte ikinci trimester ve postpartumdönemdede gelişebilmektedir.•%70 doğum öncesi, %30 postpartum genellikle ilk 48 saatte görülmekte fakat doğumdan sonra bir haftaya kadar uzayabilmektedir.

Sibai BM, et al. Am J Obstet Gynecol. 1993;169(4):1000

•Postpartum HELLP Sendromlu vakaların %80 de doğum öncesi preeklampsi semptom ve bulguları vardır, %20 de ise preeklapmsi semptom ve bulguları doğum sonrası ortaya çıkmaktadır.• Tanı için Tennessee klasifikasyonu :

-Mikroanjiyopatik hemolitik anemi: Periferik kan yaymasında şistozit hücrelerinin görülmesi, yüksek indirekbilirubin düzeyi ve düşük serum haptoglobulin konsantrasyonu (≤25 mg/dl)

- Platelet sayısının ≤100.000 hücre/microL- Total bilirubin ≥1.2 mg/dl-Serum AST >2 kat artış veya >70 IU/L

AST nin avantajı hem hepatoselüler nekrozu hemde hemolizigösteren tek test olması

Sibai BM. Am J Obstet Gynecol. 1993;169(4):1000

Trombositopeni nedeni platelet aktivasyonuna bağlı olarak gelişmektedir.

-Hasarlı endotel ile temas sonucu platelet aktivasyonu

- Trombin üretimine ikincil trombosit tüketimi

- Mikroamjiyopatik hemoliz

HELLP Sendromunda platelet aktivasyonunu gösteren bulgular: idrarda yüksek Tromboksan A2 metabolitdüzeyleri, yüksek β-tromboglobulin ve PF-4 (platelet α-granül proteinleri), plasma trombin-antitrombinkompleksinde artış ve D-Dimer düzeyinde %40 lık artış, ADAMTS-13 düzeylerinde azalma, platelet ömründe kısalma, platelet büyüklüğünde artış.

Chesley’s Hypertensive Disorders in Pregnancy – 4th EDITION

•HELLP Sendromunda trombositopeni şiddeti ile karaciğer disfonksiyon derecesi birbiri ile bağlantılıdır.

•Platelet sayısının düşme hızı ( günde >50 bin ) HELLP Sendromunun şiddeti konusunda daha prediktiftir.

•Platelet düzeyi genellikle postpartum 24 saatte en düşük seviyeye, 6-11. gün içinde genellikle normal düzeyine ulaşmaktadır.

Chesley’s Hypertensive Disorders in Pregnancy – 4th EDITION

• Şiddetli preeklampsi (HELLP Sendromu) ve eklampsi birlikteliğinde ; trombositopeni, mikroanjiyopatik hemolitik anemi, konvülziyon ve renal yetmezlik - TTP-HÜS dan klinik olarak ayrılmalıdır.

•Şiddetli trombositopeni, şiddetli anemi ve hafif AST artışı ile birlikte yüksek LDH düzeyi olan hastalarda mutlaka TTP-HÜS düşünülmeldir.

Stella CL et al. Am J Obstet Gynecol. 2009;200(4):381.

•HELLP Sendromu ile TTP-HÜS ayırımı hem terapatikhemde prognostik nedenden dolayı önemlidir.

•HELLP Sendromunun tedavisi doğumdur.•Genellikle HELLP Sendromun bulguları doğum sonrası üç gün içinde düzelmektedir.•Üç günden sonra trombositopeni ve hemoliz ( LDH↑ ve kan transfüzyonu gerekmesi) kötüleşmeye devam ederse TTP-HÜS olarak düşünülüp plazma exchange yapılmalıdır.•TTP-HÜS ile atipik HELLP Sendromunun ayırımı zordur. Fakat plazma excahange nin bu gruptada faydalı olduğu gösterilmiştir.

McMinn JR, George JN SOJ Clin Apher. 2001;16(4):202.

•HELLP Sendromunda dexametazon tedavisinin etkinliği gösterilmemiştir, günümüzde önerilmemektedir.

Katz L, de Amorim MM, Figueiroa JN et al. SOAm J Obstet Gynecol. 2008;198(3):283

•Tüm gebelerde 1/25000 görülmekle beraber, trombotikmikroanjiyopatilerin %10-25 i gebelikte görülmektedir.

Martin JN Jr, et al. Am J Obstet Gynecol. 1995;172(4 Pt 1):1107

Dashe JS et al. Obstet Gynecol. 1998;91(5 Pt 1):662

•Gebelerde görülen TTP nin büyük bir kısmı konjenitaldir.

Scully M et al. Blood. 2014;124(2):211

•Konjenital TTP de ADAMTS13 enziminde mutasyon vardır.

•Kazanılmış TTP de ise bu enzime karşı gelişmiş otoantikorvardır.

ADAMTS13- von Willebrand factor-cleaving proteaz

-von Willebrand factor endotelden büyük multimerler şeklinde (large vWF ) plazmaya salınır. Büyük vWF multimerleri ADAMTS13 klivajmetalloproteazları tarafından yıkılarak normal boyutlu vWF oluşur.

-ADAMTS13 aktivitesindeki azalma sonucunda artan multimer vWF platelet agregasyonu ve mikrotrombusların oluşmasına neden olmaktadır.

Neden gebelikte sık olarak ortaya çıkmaktadır!!!

•ADAMST13 enzim aktivitesi son iki trimesterde %50 oranında azalmakta, 36-40. haftalarda en düşük düzeylere inmekte ayrıca erken puerperiumdöneminde de bu düşüklük devam etmektedir. TTP nin gebelikte sıklıkla 2-3. trimester ve postpartumdönemde görülmesini bu enzim düşüklünün tetiklediği düşünülmektedir.

Sanchez – Luceros A et al. Thromb Haemost 92(6):1320, 2004

Williams OBSTETRICS -24th EDITION

•Shiga toxin-aracılı HUS- majör semptomu kanlı diare olan gebelerde şüphelenilmelidir. Sıklıla çocuklarda görülen HUS nedenidir.

•Compleman –aracılı HUS ( atipik HUS, postpartum akut renal yetmezlik)- Doğum sonrası hızlı ilerleyen akut renalhasara neden olur. Bu nedenle doğum sonrası akut ve hızlı ilerleyen renal yetmezlik durumunda mutlaka düşünülmelidir.

•Compleman –aracılı HUS ortaya çıkmasında gebelik tetikleyici faktörlerdendir.

Maternal- Fetal Medicine - 7th EDITION

•Sonuç olarak arteriol ve kapillerde trombosit ve küçük miktarda fibrinden oluşan hyalin madde içeren mikrotrombüsler gelişir.

•-trombositopeni –mikroanjiyopatik hemolitik anemi –nörolojik semptom ve bulgular –renal fonksiyon bozukluğu –ateş (klasik pentad)

• TTP-HÜS tanı klinik olarak konur,. Tanı için gold standart laboratuvar tetkiki yoktur.

• CBC sayımı ve periferik kan yayması trombositopeni ve mikroanjiyopatik hemolitik ( şistositlerin, helmet hücreleri, burrhücreleri) anemiyi doğrular.

LDH ve biluribin düzeylerinde artış diğer hemolizi gösteren bulgulardandır.

Kan kreatinin ve BUN düzeyleri özellikle HÜS da daha belirgin olarak yüksek saptanabilir.

Pıhtılaşma ile ilgili testler genellikle normaldir. Fakat sekonderDIC doku nekrozuna bağlı gelişebilir.

•LDH/AST TTP ve HELLP Sendromunu ayırabilir ( Keiser Martin et. al Maternal Fetal Medcine 2014)

•Periferik yayma- şistosit hücre oranı -TTP-HÜS da %2-5 , HELLP Sendromun da <%1

Stella CL et al. Am J Obstet Gynecol. 2009;200(4):381

•Sadece hafif AST yüksekliği ile birlikte yüksek LDH düzeyi TTP-HÜS ile tutarlıdır.

•Postpartum dönemde şiddetli renal yetmezlik durumunda HÜS düşünülmelidir.

•Şiddetli ADAMST-13 eksikliği ( <%10 aktivite) TTP ile tutarlıdır.

HELLP Sendromu Trombotik Mikroanjiyopati

Trombositopeni Hafif/Orta Orta/Ağır Mikroanjiyopatik Orta AğırhemolizADAMTS13 eksikliği Hafif/Orta AğırDİK Hafif Hafif AST,ALT Orta/Ağır Yok/HafifTedavi Doğum Plazma değişimi

•TTP-HUS →Primer tedavi plazma değişimidir (plasmaferez ile birlikte taze donmuş plazma replasmanı). Plazma değişimi ile klasik pentad nadir olarak görülmektedir.•Eritrosit transfüzyonu yaşamı tehdit eden anemide zorunludur.

George JN. et al. Blood 116(20):4060, 2010.Sadler JE ET AL. Williams Hematolohy , 8th ed.ition, 2010, p2163

Williams Obstetrıcs -24th Edıtıon

•Konjenital TTP olduğu bilinen kadınlar gebeliklerinde tekrar epizodları olacağı için gebeliğin başından itibaren sadece plazma infüzyonu ile tedavi edilmektedir. •Kazanılmış TTP de tekrarlama olasılığı sık değildir.

Moatti-Cohen et al. Blood. 2012;119(24):5888Fujimura Y et al. Br J Haematol. 2009;144(5):742.

Heparinin neden olduğu trombositopeninin iki tipi vardır.

-En sık görülen tipi tedavinin ilk birkaç günü içinde oluşan ve tedaviyi kesmeyi gerektirmeyen 5 gün içinde düzelen non-immün, bening HIT formudur.

- İkincisi, trombosit faktör-4 ve heparinkomplekslerine karşı oluşmuş IgG antikorlarının neden olduğu immün , daha ciddi HIT formudur.

Williams Obstetrıcs -24th Edıtıon

•Diğer drug-induced trombositopenilerden farklı olarak HIT oluşan antikorlar platelet aktivasyonuna neden olmakta , bu durumda yaşamı tehdit eden arterial ve venöztromboza neden olmaktadır. • Gebe olmayan kadınlarda insidansı %3-5 arasındadır. HIT herhangi bir dozda olabilir, fakat gebelikte insidansıdüşüktür. Amerikan Göğüs Klinisyenleri Derneğinin son klavuzunda gebelikte insidansı %0.1 den az olarak düşünüldüğü için gebelerde trombosit sayımının izlenmesi önerilmemektedir.•Diğer klavuzlarda ise tedavinin 4-14. günleri arasında 2-3 günde bir trombosit sayımının izlemi önerilmektedir.

Linkens L-A et al Chest 141 :E495s, 2012

•İmmün-mediated trombositopeni çoğunlukla unfraksiyoneheparinlerle ilişkili olmakla birlikte LMWH lerle de gelişebilmektedir.

•HIT tanısı konulduğunda heparin tedavisi kesilmeli ve alternatif antikoagulasyon başlanmalıdır. LMWH ler unfraksiyoneheparinlerle çapraz reaksiyon verebileceğinden güvenilir bir alternatif değildir.

•Amerikan Göğüs Klinisyenleri Derneği Danaparoid – sülfatlı glikozaminoglikan heparinoid- önermektedir. Diğer ajanlar fondaparinuks ( faktör Xa inhibitörü) ve Argatroban ( trombininhibitörü)

Williams Obstetrıcs -24th Edıtıon