genetic testing for deafness—gjb2 and slc26a4 as causes of deafness

11
Genetic testing for deafnessÐGJB2 and SLC26A4 as causes of deafness Richard J.H. Smith a,* , Nathaniel H. Robin b a Molecular Otolaryngology Research Laboratories, Department of Otolaryngology, University of Iowa, Iowa City, IA 52242, USA b Departments of Genetics, Pediatrics and Otolaryngology, University Hospitals of Cleveland, Case Western Reserve University School of Medicine, Iowa City, IA 52242, USA Received 27 February 2002; received in revised form 6 April 2002; accepted 6 April 2002 Abstract Recent advances in the molecular biology of hearing and deafness are being transferred from the research laboratory to the clinical arena. This transfer of knowledge will enhance patient care by making the diagnosis of hereditary deafness easier; however physicians and audiologists must clearly identify that subset of the deaf and hearing populations best served by this knowledge. It is also essential for physicians and audiologists to understand the limitations of genetic testing for deafness, and it is imperative that these limitations be appropriately explained to patients and their families. Learning outcomes: The reader will be introduced to the concept of genetic testing for deafness. Two genes that make appreciable contributions to the autosomal recessive non- syndromic deafness (ARNSD) genetic load will be reviewed, GJB2 and SLC26A4. In addition, the unique aspects of genetic counseling for deafness and recurrence chance estimates are explained. # 2002 Elsevier Science Inc. All rights reserved. Keywords: GJB2; SLC26A4; Autosomal recessive non-syndromic deafness; Genetic testing for deafness; 35delG; Recurrence chance estimates 1. Introduction Hereditary deafness can be distinguished from acquired (non-genetic) deafness by otologic, audiologic, and physical examination, complemented by a family Journal of Communication Disorders 35 (2002) 367±377 * Corresponding author. Tel.: 1-319-356-3612; fax: 1-319-356-4547. E-mail address: [email protected] (R.J.H. Smith). 0021-9924/02/$ ± see front matter # 2002 Elsevier Science Inc. All rights reserved. PII:S0021-9924(02)00091-6

Upload: richard-jh-smith

Post on 14-Sep-2016

226 views

Category:

Documents


3 download

TRANSCRIPT

Page 1: Genetic testing for deafness—GJB2 and SLC26A4 as causes of deafness

������� ������� � �� ��������� ������� � � ���� �� ����

���� �� ���� ����� ��� � �� ���� �� �����

�� ��� �� ��� ������ ��� �������� ������������� ������ ��� �! ��� ������ ����

"��#������ �! $�%�� $�%� ����� $ &���� "�������� ���� �! ��������� '�(������� ��( ��� ������ ���� "��#������ )������ � �! � �#� ��(�

���� *������ �����#� "��#������ ����� �! ��(������ $�%� ����� $ &���� "�

�������� �� ����� � �!!�" �������� �� ������� �� # $%��� �!!�" ���%��� # $%��� �!!�

��������

������ �� ���� �� ��� ������ � ���� �� ���� �� �� ���� �� ����� �� �������

�� ��� ���� ��� � �� �� � ��� ������ � ��� � &��� �� ���� '�(����� (��� ��� ���

% ����� � �� � � '��� ��� �� ����� ������� � �� ���� � ����" �(���� %� ���� �� ��

��������� ���� ��� �� ������ �� � ������ ��� �� �� �� ���� %%�� ���� ����

������ � ���� '�(������ )� �� �� ������� � � %� ���� �� �� ��������� � ������� ��

��� ����� ���� ������� ������� � �� ����� �� �� �� ��%�� ���� �� � ����� ����� ���� ��

%%�%�� ��� �*%� ���� � % ������ �� ����� �������

����� ��� ��� &�� �� ��� (��� �� ��������� � ��� ����%� ������� ������� �

�� ����� &( ����� �� � � '� %%���� ��� ����������� � ��� ���� � ��������� ��+

� ������ �� ���� ,$���-. ������� � � (��� �� �����(��� ���� �� ������ )�

������� ��� ���/�� �%���� ������� ��������� � �� ���� �� ���������� �� ���

����� ��� �� �*%� ����� � �!!� 0������� ������� )��� $�� ������ ���������

+��%��(�, ����" �����" $���� � ��������� ��+� ������ �� ����" ������� ������� �

�� ����" 12����" ���������� �� ��� ����� ���

�� ��� �����

������� � �� ���� � � �� ������������� �� �/����� ,��+�������. �� ����

� ������ �������� �� %� ��� � �* ��� ���� ��%�������� � ���

���� � 3������ ��� -�������

12 ,�!!�. 1#�41��

� 3����%����� ����� &���5 �6+167+12#+1#6�" *5 �6+167+12#+828��

-. �� �((����, ���� ��+�����9��( ���� ,������ �����.�

!!�6+77�8:!�:; 4 ��� ��� � ���� � �!!� 0������� ������� )��� $�� ������ ���������

<))5 � ! ! � 6 + 7 7 � 8 , ! � . ! ! ! 7 6 + #

Page 2: Genetic testing for deafness—GJB2 and SLC26A4 as causes of deafness

����� �� ����� � ����� ��'� ���%� � ��� ��%���� ���� %� � ���� � ����

�� ��� ������ �������� %��� ����% � �� ������� ����� %� � &�� �� ����

%���� %� � � �� ��������� � ���������� ���������� �� � ��*��" %������� �

,������� �� ���� � ��� �� �����%�. � %������� � , ��� � ��� �� �����%�."

�� � ������ � ��+� ������ ,����� �� ��� �!!6.� � ������ �� ����

��%���� ��� �+������� ��� ���� ������ ���� �� � � ����� (���� (���

��+� ������ �� ����� �� ���� ��� ������ ��� � ��� �� ���� ��� �

&�� ��� ���� ����������� � ������ �� ��+� ������ �� ���� � ���

�� � �� ���� ������� � � � � (��� �� ����� ������� =�� ��� � ������

�� ����� �� ��� �����( �� � ������>�� ��� �� ���� � ������ $%%�*�� ���

8!! ������� � ������ ������� �� ���� ��� � % �� ����� %���� %� �� ��

����� �� ����� � ��� 1!? %������� � �� ����� &�� � @���

������� � ������� � �� ����� �(����� �� ��+� ������� &��� ��� ���� ��+

�������� ����� ��� (��� ��� ��A������ ��� ��� ��� ��������� �� �� �����

%������� � ��+� ������ ������ %������� � � ������ �� ���� �� � �� �����+

�� �� �������

�� ���� ��� �������� �����

������� � �� ���� �� ����� �� � � ���� ������������� �� �/����� ,��+

�������. �� ���� � ����� �� %� ��� � �* ��� ���� ��%�������� �

� ���� ����� � ������ �%���B� � ������� �� �* �%��� ��������� %�������

�� ���� ��� (��� C���� � ����� �� � � �� �� ����� � ������% �

������������� %� � �� %������ D& ������ � �� ���� ��� (��� ������� ��

E ���4������� � ����� �� � � �� �� ����� � ������� ����� %� � �(����

��+� ������ �� ���� �� ��� ���� ��� (��� ���� ���� ������ �� (��� ���

������� ��� % ����� �� ���������� ���� �� ����� � � �� % ������ �� �� �������� �

� '��

)� � � � ���� ��� �� ����� ���� � ��������� ��+� ������ �� ����

,$���-. �� �� ����� �*������� 3������ � � ������� �� � ���� (���

������ ����� �� %� ��� � �* ��� ���� �� ���%��* ������ ,�� �� �����

�����. ����� �� �� ����� �� � �� ��+����� ��� ����� ����� �� �� �����

(��� $���-� (��� ��� ������ �� ����� �� ������� � �/����� �� ���� ,�����

�� ��� 6777.� &��� � %� ���� %�������� %%�%�� �� ������� ��������� �� � �

�� ����� ������ �� �*��� � ��� ��� �

������� ,-�$+� ���. ������� � � �� �� �� � ���/���� �� �� ����

��������� �� ����� $����� � �� ��� � � ����� �� '�(� � � ��� ������� �

�� ���� ,F � 3 �% G ������ �!!6." �(����� �*����� ����������� �� ���

��� ����� �� �� ���������� � �� ���� � '�� � ��� �� � �� ���� ������� � �

� '� �� ��%� ���� � � �� ��%���� ��� ��� ��������� �� ����� '�(� �

� ��� ��������� �� ����� H�� ��� ��������� �� @����B��� �(����� � ����+ ��

�����+��� ��� �� ����� &�� ������ � ������ ��������� ����� �( ����� �

�� ����+� ����� ��� ���� �� � ��� � ����� ���� ������ ��� ����� � ��� � %��

1#I �/�/)/ � ���� 0/)/ ����� 1 ������ �! �� ��������� �����(��� 2& 3�44�5 2�67266

Page 3: Genetic testing for deafness—GJB2 and SLC26A4 as causes of deafness

�� ���� �� � �� ��B���� � �� ���� (����� ������� ������� ,����� -��=6"

������ -��=8" �� <������ � �����.� ������ ��� ��� ���� ����������

����� �( ����� � ��� �� � ������� �� ���� ��� ��� � � �� ����� $�� ������ ���

����� �� ��� ����� � � � �������

$� ��� ��� ��������� ���� �� ����� ������ � ��� ������� % ��

������ � %� ������ �� � ���� ����� �� ���� � ��� ��������� � ���� � ���

�� �� ��� �� � �� ��� �� %���� (��� ����� ��� ��%��*� �� ��� � ��

%�������� ��������� �� � �������� �� ���������� (��� ���� � �����

���� � (��� ��������� ������� ������� �� ��� ����� ����� �� %���� %�4���+

� %� ���� ���� �� ���� � ��/���� %%�%�� �� �������� )� ������� �������

�������� �� ����������� (��� �� ��/����� � ����� � ����� ����� ��%�� ��

��� �� ��� � �� ��� �� %����� �������� �� � ����� %����� �� ����� ������

������� �� ��� � ����� ������� ��� % ������ �� ��%��� ���� ��� �� ���� �� � ��

������ ���� �� ����� ��� � &���� �@������� ���� �� ��� (����� ��� ��%�

������� ��� �� %����� �� ������ (� �� ����� �������

�� ���������� �����

)� 6778� ������ �� ��� 6778 � %%�� ��� B��� ���� � $���- � ����+

��� 61/6�+61 �� � ��� �� -��=6� &���� � �� � ���� ��� �� ����+� �����

���� � ���� ���� ( � ������B�� � ���� ,J������ �� ��� 677�.� ���� ������

%����� � ���� 3���*�� �# ,3*�#.� �� ������� �� %����� �� � �������>��

(��� B�� ���� ����*�� �������� � �� ����*�� 3���*�� �� �@�����

����� ��� � �����B�� ������ � �� � % @�������� � ��� KK%���LL �� � ����� ��

��� ������ � �%� ���� �*�� ��� ������� ���� ����� ���������� �� ��� +

������ ,=��>>�� �� ��� 677#.� )����������� �� ���*%������ � ��� ���� �� 3*�#

�� ��� �� %%�*�� ��� 2!? %����� (��� ������+�+%���� ������� �

$���- �� ����� � (���(��� %%�� ���� ,3�� �� ��� 6777" -�� ���� �� ���

677�" 0������� �� ��� 677I" ���� �� ��� 677I" M�� ��� �� ��� 677�.�

$������ ��� �� � #! ������� �� ����+� ����� ����� � �� ��� ���� � ��

���� ���������� �� %%�� ���� ������� 0��%� � �������� ������ ��� ���

%������ ���� &��� ��� ���� ������ ��� 12����� �� ��� ����/����� ��

� ��+% �� ������� �� ������ ��* ��* �� ����� ����������� ��������� ��

���� �� �� ���� � �� �� %��� ���� %����� ����� ���� = ��� � � � � ���

������ ��������� %� ��%����� ,��<�. ������ ���'�� � ���� ��� ���� (�

������� ��(�� �� � ��� 12���� ��� ��� ������ ��� � ���� � �'�����

�� ��� ��� 6!�!!! � �� � ,F � E �� �� ��� �!!6.�

&� � ��� � ����� ��/���� � ��� 12���� ��� ��� �� ��� ���+(������

C����� �� ��� �����2?� �� �� ���� %%�� ���� ����� �(+������ %����� (���

3*�#+��� ��� �� ���� �� 12���� ��> ���� ,����� �� ��� 6777" J���� �� ���

677I.� N ��� ��� ����� %����� (��� 3*�#+��� ��� �� ����� ��� �� 12����

�����> ����� �� � �� ������ ��+��%������ � ��� ��� ,��+12����.�

3�������� (��� ����� ���� �� ��� ����� ��� �� � �� ��� %%�� ����� ���

�/�/)/ � ���� 0/)/ ����� 1 ������ �! �� ��������� �����(��� 2& 3�44�5 2�67266 1#7

Page 4: Genetic testing for deafness—GJB2 and SLC26A4 as causes of deafness

12���� ��� ��� �� � �� �� ���� ��� ���� %������ ��� �� �* �%��� �� ���

$��'�� >� ��(��� �� � % ���� %%�� ����� ��� 6#����& �� �12���3 ��� �����

���%������� � �� ��� ���� ,J�� �� ��� �!!!" H���� �� ��� 677I.�

&�� �� � � ����� � �� � �� ���� �� ����+� ����� ��� ���� �� ��� ���+

(������ C����� �� ��� �� 1�!? ,� ���� ��2841�2#?.� �� ��� �����%�����

%�������� ��������� 3*�#+��� ��� �� ���� ��� �� ���� ,� ���� 62�6416�7.

%�� 6!!�!!! ������ ,����� �� ��� 6777.� N��� �(+������ ����� �������� ��

� �� %���� � ������+�+%���� �� ���� ���� ������ ����� � � �� %���+

� %�� � �� ����� �� ��� ������ ��� (����� �������

<��� � ��� ����� ����+� ��� ��� ��� ���������� ��� �� �����

$���- ��� ���� �� �*������� = ����� ��� ��� ��������� � %�����

(��� ������� � ���� ��+�+%���� ��+� ������ �� ����� ��B���� �� �+

���� ����+��� ��� �� ���� � � �� � �� �� ��+����� � ��+� � � ���

,<� � � �� ��� �!!6.� &�� ���� � ��� �*������� ������� �� ������ ���� % �����

� � �� %������ (��� %������� ���� ��� �� ������� ��������� ������

%�������

�� ����������� �����

<������ � ����� �� �� ��� ��� ���� � %�� ���� � ���������

� ������ �� ����� )� �� � ���� � ��� ���� �� ����� ,%������� '�(� �

'��. �� �� �� � �����>�� � ���������� � �� ���� �� ������ 3� ���� �� � ���

�� ���� �� ������� � �� ��� �� ���� � ������ %% ���� ��� ��� �����

��� ��� &���� �� ���� ��� ���%� � ��� ���� ������ �� � � ��� ��

��� ��� ��� ������� ��� �������� � /������ ,��� ��� �������� � /�������

-F$. � H����� � �%� �� � � ��� ��� �� (����� �� ������ � -F$� ���

��� � ����� � �%�� � ��2 ����� �� ��%� ��� � � %%� ���� ��� 6�2 ������

&�� �� ���� � ���� (��� <������ � ����� �� ��� ������ �����+���� �

������ �� ���� �� ��� �� ��� �� ��� (���� � � ��( � � ����� %�%������

$����� %����� ��� �� ��� �� ���� ���� (��� ������� ������ ��� �����

�� �*���� �� �� ���%�� ������ �� ��� ��� � � ���� ��� � � ���" �(�����

����� �� �������� ������ � �� ���� ���� &�� %������ �� �� ������ ��� ��

��(� �*������� ���� �� ����� �� ��� �� ��� �� ��� &��� ���� ���� %��+

���� �� � ���%� �� ���� ������ ������ � ��� ����� ����� �� ��� �� ���

�� �� � �� ���� ����� �� ��B� ���� ��� �� � ��� ��� ����� �� � %���

���� � �� ��������� ��� ����� ��� ������%� ��� ����� �� ���� �� � 6!?�

)� %����� (��� <������ � ������ ��� ����� ��� �� ��� ��� �� � 62? �� � � ��

� ���� � I!? ,3 �%���� �� ��� �!!6.�

H�� ���� �� ����� �� � ��� $���- � ��� -��=8 ����� = ��B������

%����� (��� -��=8 � �� � �� �� ���� � �� ���� ���� � %� ��� �

B����� �+������ ��� (��� ����� �� ���� ���� �(����� �� ���� ������� ���� �

���� � ����� � � �����%����� ��%��� �� -F$� &�� �� �� � ��� �������

%���� %�� ��������� ���(��� <������ � ����� �� -��=8 �� �� '�(� ��

1�! �/�/)/ � ���� 0/)/ ����� 1 ������ �! �� ��������� �����(��� 2& 3�44�5 2�67266

Page 5: Genetic testing for deafness—GJB2 and SLC26A4 as causes of deafness

� ��A��� ������� � �'����� �� ���������� � ����� ������ �� %%� ��

�� � ��� ����� ��� ���� � ��� �� -��=8 ,3 �%���� �� ��� �!!6.� &���

����� ��� �� ��%%���� � ��� ��������� �%���B� �������� ���� �� ��

%����� (��� �� -F$� �� ��� %������� ������ � ������ ���� ��� (���

��� ����� ��� ���� ,���� �� ��� �!!!.�

������ � � ������� �� � ��� � @� ������� � ��� -F$ �� H�����

� �%� �� �� ��� ���� �� ����� ,3 �%���� �� ��� �!!6.� =�� ��� ���%��*

� ��� ������� ��� ������� �� ��+������� � ���� -F$ ��H����� � �%� �� �

��� ��� ��������� ����� �� ������ �� ����� � ��� ����� �� �����

<������ � �����:-��=8 �� � '�� ���� �� ������� ��������� %������� =

������ ��� ��� ������ %����� � �� ��� ����� �� ����+� ����� ��� �����

��� %������ ������ ��� ��� ������ � %���� %� �� �� %�������

�� ���� � �����

������� ��������� ����� � ��� %����� � (���� ���� ��� �� ��%%�� ��

%������5 , . � �������� �� � ���' � � ���� ��������� ��������" ��� ,�. �

������ ��(���� ����� �� %�����(��� ����� ������ � ������� ��������� &�� ��%�

���� ������� �������� ��� ������B� ��� �+���' ������� ��� �������� ��� ���

%����� ������ ���� �� ��� ��� � ��� �����%��� ��� � � ��������� ��� � � ���

������� ��� % ������ �� ���������� ���'�� �� �����(��� � �� ��� %���� (���

��� ��� ��������� ������� �������� O� � �������� ��� �� �� ��� ����� �����

��� %� ���� �� � �� (��� ����� % ������ �� ��� ��%�� ��� %� ��� � ��� �������

������ ��� ���� �� �� ��� ���� ��%� ��� � %���� � �� ��� � � �����

&/8/ "��9�� ������� �! ������� �������

������� ������� �� ��� ����� ����� ���� ���� � �� �� �������� �� ���

������ � ���� � %%�%�� ��� �� ���� %������ ����� �� � ��������� �� %�+

����� � ����� � ����������� �� ������� ��������" �(����� � ������� ������

����� ��� ���� �� �� ����� � �����%������ ���� �� ��� � �� %������ ��

(��� %� � ����� ����� ��%�� �� ��� �� %������� ���� �������� C�������� �

%� ���� �� �� ��������� (��� �� �'�� � %����� ��� �%���� �������

��������� � � � ����� % ������ (� ������ ������� ��������

N%��� �� � ��������� � �� ���� ����� ������� ��� %��+ �� %��+����

�������� &�� ���� ����� � ��� � ���� ���� ��������� � �*%� � ���

��� ������� � ���� �� ����� ��� � %�� ������� �� ���� �� � ����� %�

��� �� �%���B� ��� � ���� ������� ���� �� ������� ������� %����

��������� ����� ���'�� ����B��� �� ����� ����� &��� ������� ���� �� �*%� ����

�� ��� ����*� ��� %��+���� ������� )� �� �� ������� � � ����� ��� %� ����� �

��% �� ����� ������� � �� � ��� % ������ ����� �� ��� � �� �* �%��� � % �����

����� (� � � ������ %������ � ���� �� ����+� ����� ��� ���� ���

�����B� ��� ��� � ��� ��� � ����� ���� ������� ��% ��� � % ����� �����

�/�/)/ � ���� 0/)/ ����� 1 ������ �! �� ��������� �����(��� 2& 3�44�5 2�67266 1�6

Page 6: Genetic testing for deafness—GJB2 and SLC26A4 as causes of deafness

(� � � ������ ��� ����� ����� ������� ���� �� �*%����� ���������� � ������

%� ����� � ������ � �� �� % ����� (��� �� %%�%�� �� ������� ������ �%����

������� � � �������

����� � �� ���� ��������� ���( ��%��� �� ������� ������� �� �������� �� ��

�� ��� ������� ������ ����� ,�'���� 677I" �'��� G 3� ����(���� 677#.�

&/8/8/ ������� �������:#��� �����!�� ��� ��� #��� �������#�

) ����� �� ��> ��� � ��� 12����+ ����� � �� �� ����� (� '�( (���

���� ��� ��� � ��� �� � �����L� �� ����� C���� ���� ���� ���� (� � �

��������� ���� ��� ��� ���������� �� ��� � � �� ����� �� ����� �� ��

%��� � � �������� � �������� & ������� ������� � ����� ��� %� �� � � �� � ��

� ��� � ����� �������� �(����� (���� �� �� ������� �� � %������ ������ %������

���� ����� ���� ���� ��� � �� � ��� �� � �� ��� ���� ����� $ ��� ����

������ ��� �� �� � �� � ��� �� ���� �� ��� ���������� �� �� �� �� � ���

�� ���� �� ����'�� � �� � � ��� ���� �� ����� &��� ������ ��� ��%�� ��

���������� �� �� ��/� ��� ���� �� � % ����� �� �������� (� ������

������� ������� ,=������ �� ��� �!!!.�

&/8/�/ ������� �������:(��������� #����� ���(����#�

������� ������� � � �� ��� �* ��� (��� ��� � ��B�� ��� %������� �

������ % ������ � ������� � ��� � ���� ��� �� �* �%��� �� � � ��

���������� (��� ���� ������ ���� ��� (������ �����L� �� ���� �� ���

� ��� ��� �� ���� ,����� �� ��� 6777.� �(����� ������� ������� � � �� ��

���� � %������ ��� ������ �� ����� )��� ���� � � �� ����� �� ����� ����

��� �������� ������ ���� � ��� � ������ �� ����+� ����� ��� ���� �� (���

��������� ,H������ G ������ 6777.� $� ���� ��B���� �� ��� �������� ���

������ � �����B� ��� ��� ���� ����� � �� ��� ,3���� �� ��� �!!6.�

&/8/2/ '���������� ������

����� ��� ���������� %����� ( ������ ��������� � � %�%�� � �� ���

�������� ����� �� � ��� �� ��B��� � ����� -�$� ������� ���� ��� � � ����

���� � ���� � �������� �L� KK����� �� � LL ,&� � 677�.� )� �� � ��� ���%������ �� �

��L� ���+%����%��� � � �� ������ � �� ����� �� � �� � � ������� ���� �� � ��

� ����� � ������� ��� ��� ,������ 6771.� -�� � ��� %����� � ��� ���� ��% ��

������� �������� ��� ��� ������� ���� ��� �� �*������ ��%��* �� �����

� �� �������� � �������� �

&/8// ���� 1��������� ������

O���� ����� ������ ������ ��� � %����� � ���� ��� ����� ��� ��������� ��� ��

���� ��� ����� ��� �� ���� ������ � %�%�� ��������� ������� ��������

&/8/&/ ������� �������:�� � ���� �� ��� ������ !� � �

&�� ��� ����� ����� �� � ��������� ������� ���� ��� �� � ��% � ���

�� �� ���� ����� � ���� ��� �� �� � ������� ���� ��� ���� �� ��� ���

1�� �/�/)/ � ���� 0/)/ ����� 1 ������ �! �� ��������� �����(��� 2& 3�44�5 2�67266

Page 7: Genetic testing for deafness—GJB2 and SLC26A4 as causes of deafness

��� ������ ��� � O���� � ��� ���� � ���� ��� %%���� �� � ��� �������� �

���'��� ��� ������ ������� ���� ��� � � ��%��� ���� � � �� (� �� ��� �

� �� �� ����� (��� ��� %���� ����� ������� ) �����L� �� ���� �� ��� � ��

� ���� � ���� ��� ���� �� ������ ��� �� �� �� � ��� % ����� �� � ������

�� �� � � �� ��� �+�� ���� ������� � � #�? �� ��� ����� � ������

����������� � �� ��� % �����L �������� �� � 2!? ���' � ����� � ������ N�����

��%��� ���� ���� ������� %��� � � ��� ����� ��� % ����� ����� - �����

%����� � �� ����� � ���� ���� ���� ���� � ���� ��� (����� ��� %���� (�

( � ������P 3������� � ����� � ������ � � �� � ���� ������� �� %���������

���� ��� � �� �� ��� �� (��� ��� % �����L� �*%������ ������ ,����� G

&�� �� 677�" H������ 677I.� �(����� ��� ��������� � �� ����� �� � ��

������ �� ��� ��� �������� �� � �� ��� �� �� � ���� ���� ���� $� �������

������� ������ ��� ����� ��� ��%� ���� %����� (��� ��( �� (��� ����

� �� ��������� & � ��� ������� ��� ����� �� ��� ������ ���� ����� � ��

%������ �� �� �� � ���� ������

&/�/ ������� ������ ��� !�� (��!����

&�� �� %%�� ��� � � �� �� �� ������� ��� ���� %����� (� ������

���������� (��� ��� -� ������� �� ���� (� � ��� � '��� ��� %������

������� ��������� � ���� %%�� ��� % ������ �� �� ��������� <����� �� ���

-� ������� ������ ���������� (��� ��� ���! ������� , �( � � %�� �

KK-LL.� $� (��� ���� ��������� ������� �� �� � �����>�� � ���/�� ��� � ��

����� � ��������� �� ���/�� � ��� ��� $����� � ���� E ��� ��� &�� �

�N& ������� ���������� � �� �� ���� KK��% ����LL� �� � ��� ��� �� � ���

� �� �� ���� KK����LL � ����� ��� ������� ���������� �� � &���� �� ���� ��

������� % ���� �� ���� �� � �� ��� ��� � ������ ) -� �������� � ���'�

������� ���������� ������� (��� �� � �%���� (����� ��� �� �'�����

�����%������ &�� �@������� ��� -� �������� � � ���� ������ ����� ���

���( �� ���� � �������������� �� � ��������� �� �� � � ���� %� ��% ��+

����� � ����� � ������� ��/������ KK��� ������LL KK�����LL � KK%���������LL ��

�* �%��� @��� � ��� �+�� ���� ��%�� ����� KK%����LL � � �� ��� �+

�� ���� ������ -� ��%�� ����� KK%����LL � � �� �� ������ &��� %��������

��� �� %������� -� %����� �� � ���� � �������� �� �� ����� ��� ��� � ���

����� �� ���� �� �� ����� ���� ��� � ����� �� ���� ��� �� �� ��� �

��������� � ���� �� � ���� ��� ��� %��������� ��%�������� � ���

%� ������ $� �� �� ������� ���������� �� �� ��%�� �� � ��� ������� � ������ �

�'�(������ �� ���%��� � �� ��� L� /�������� �������� �� � ���

H������ ��� �� ���� ������� (� � �� �� ����� �� ����� � � �N&

������ ���������� (��� ��� -� �������� �� ����� %�������� ����� �� ���

�������� &�� � (��� � �*%��� %����������� � � ����� ��� � ������ �� �����

����� �� ����� �������� �� ��� �� � ��/���� ���� ��� ��� ����������

���'� (��� ����� %���� ������ )� ����� �� ���� ���% %����� � � ��� %������

������� �( �� ������� ������� � �� ���� ,=������ �� ��� �!!!.�

�/�/)/ � ���� 0/)/ ����� 1 ������ �! �� ��������� �����(��� 2& 3�44�5 2�67266 1�1

Page 8: Genetic testing for deafness—GJB2 and SLC26A4 as causes of deafness

&/2/ ���������� ������ (��� !�� (��!����

H�� � � ���� � ����� �� ���������� �� ���� � �� ���� ��%��� (���

�� ����� �� � '�� �� ������ ��� � � ��� ����� %��� � � �� ���

6I!!� �� �� � ��� ��� ����� � ,����� �� ��� 6777.� &���� ������ ����� ��

��� �� ��� ���������� � 7�I?� H�� ������ � � ����� ��� �� � � � ���

��/����� �� ������ �� %�� ��� ����� ��� ��� ��%���� ���' � ��� � .

������� ��%�� � � �� ����� �� ����� � 6��2? ,� ���� 62�!4�!�8?. ,�����

�� ��� 6777.� &��� � ��� �� ��% � ��� � %%�� ���+� ��� ����� ��� � �� ����

�� 3 � � 6#�1? ,J��� �� ��� 677!.� -�$+� ��� ������� � � ��� �����

���'��

) ���� ��� ��� ��������� �� ��%����� �� ����+��� ��� �� ���� ��

�� ������ ��� ���������� �� ��� �� �2?� ) ��� �� ����� ��� �� � ��

����+��� ��� �� ����� ��� ���������� �� ��� ��%� � 68?� &�� �%����

�� %���� �� �� ���� %���� � �� 6!? ��%���� ���' �� ����� H��

���� ���' �� ��������� � ���� � ���� �� � ������ �� ����� ) ���

� ������ �� ���� �� ��� ����� ���� � ��������� ������� ���

� � �� �*������� ��� ���' �� ���� �� ����A ��� ��� � ��� %����+���� ��

��������� ��������� �� ����� ���� ��� ��� ��������� � � ������ ����

���� ���'�

&�� ����� ��+��� �������� �� ��%��� �� (�� ���� � ���� ��

�� ���� � � ���� �*������� � � � ��%���� ���' � �� ���� %%�*�� ���

62?� �(����� � ��� % ����� � �� ����+��� ��� �� ����� ��� ���' � �����

�%���� �� 6!!?� 3������� � � ��� ��%�� � � $���- � ���� � ��� ���� �

�( ������� ���� ��� �� ��� �� ���� �� ����� �%���� �� ���( �� � ���

����� � %%�� ���� &�� ����� �� ���� ������� �� %�� �� ,%������� �

� �� $���-. �� �� %���� � � 6:�!! ,!�2?. ��%���� ���' � �� �����

&��� ���' �� B�� ����� ��� ����� � %%�� ��� ���'� ���� ������� � � �� �� � � ���

���'� �� ������� �� �* �%��� � ��� �� ���� ������� �� � ����� ���� �� ����+

� ����� ��� ��� �� � ����� %���� (��� ����+��� ��� �� ����� ��� �� ���

� ���� �� ����� �� 2!?�

� !������ �� � �����

����� � ������ �� ���� �� ��� ������ � ���� �� ���� �� �� ����

�� ����� �� ������� �� ��� ���� ��� � �� �� � ��� ������ � ��� �

����� �� % ����� � ��� &��� �� ���� '�(����� (��� �� �� ������� (�����

��� �� ������ ��� �� � ������ ��� �� �� �� ���� %%�� ���� ���� ������

� ���� '�(������ $� ���� � � �� �� ��%�� �� � ������ �� � ��� '�(�����

� �� �� ��� � �� %������� ,%� ���� �� �� ���������. �� ��B����� �

������� �� ��� ���� �� ����� ���� ������� �������� )� �� �/� �� ��%�� ����

� ������ �� � % ������ �� ����� ������ ������� �� ��� ���� �� ����� ����

����� ������

1�8 �/�/)/ � ���� 0/)/ ����� 1 ������ �! �� ��������� �����(��� 2& 3�44�5 2�67266

Page 9: Genetic testing for deafness—GJB2 and SLC26A4 as causes of deafness

�""��# �� $ ����� ������

������� ������� � �� ��������� �� ����� � � ���� �� ����

6� &�� ��� ���� � %� ��������� ������� � �� ���� ��

, . ���� �� � �������

,�. ���� �� ��+� �������

,�. ��������� � �������

,�. ��������� ��+� �������

,�. Q+���'���

�� &�� ��� ���� �� ����+� ����� ��� ��� �� ���� �� ��� ���+(������

C�$ �� ���

, . H18&�

,�. F1�)�

,�. 12�����

,�. 6#����&�

,�. E7!<�

1� H����� � �%� �� �� ���%� � ��� �� � �� � �����>�� �

, . ���� �� %���

,�. ������ � ����������� �

,�. � ��� ��� �� (���� ��� ��� � ����� � �%�� � ��2 ����� ��

��%� ��� � � %%� ���� ��� 6�2 ������

,�. ��� ��� �� �� ��� ��� �������� � /�������

,�. ������� ��� ���>�� � � � ��

8� &�� ��� ���� ������� � ��� � H����� � �%� �� ��

, . ��� ���� �� ������

,�. ��� ���� �� �;<��

,�. ��� ���� �� �����

,�. %� ��� ��� ��� '� ������ %���� �� �

,�. %����� ��� �� �� ���� ���

2� &�� ���������� �� ��� � ��%�� (��� �� ����� (� �� 12����

��> ��� � � �� ����� �� ����� ��

, . !?�

,�. 6!?�

,�. �2?�

,�. 2!?�

,�. 6!!?�

%����

=������� �� O�� H��� � �� ��� NL���� �� H�� H ����(�� $� E�� ������ �� �� ��� G ����� �� ��

,�!!!.� < ���� � �������� �( �� ������� ������� � %��� ���� �� ����� <�� ������ ������ �!

)� �� ��������� �6� 6#�646#�2�

�/�/)/ � ���� 0/)/ ����� 1 ������ �! �� ��������� �����(��� 2& 3�44�5 2�67266 1�2

Page 10: Genetic testing for deafness—GJB2 and SLC26A4 as causes of deafness

=��>>��� ��� O����� &� O�� G < ��� -� E� ,677#.� 3�������� (��� ����*���5 &�� ������ � � ���

������ ����������� � ���� ����� <�� -������� ������ �! ������ ������ �2=� 64���

3 �%����� 3�� 3����� �� $�� ������ �� 0�� 0�� �� �� =�� � ���� 3� 0�� <� � �� ��� J ����'�� E� <��

�������� F� 3�� G ������ �� �� �� ,�!!6.� <������ � ������ -��=8 �� <-���������� ���

����� ���� ��� ���� �� %���� %�+���� %� ����� ����� )� �� ��������� 86� 8!14866�

3��� 0� ��� J���� � <� H�� �(���� &� O�� ��� � H� <�� E�'(��>� -� H�� J����� �� ��� ��� ���� ��

=�� �� �� E� ��� � ��� �� ��� � ����� -� ��� G J���������� O� �� ,6777.� 3����� � ������� ������

(��� �� ���� ��� ������� ��� � ��� ���� �� ��� ����*�� �# ����� '�(�������� 842� 28#422!�

3����� �� $�� <� � �� ��� J���� � <� H�� ������ �� 0�� ����� J�� 3��� 0� ��� F � 3 �%� ��� G ������

�� �� �� ,�!!6.� &�� H18& ����� � �� �� 3���*�� �#� ������� <������� � 1124188�

-�� ����� ��� O���� -�� H (� H� $�� O���*� �� $�� E����� �� ��� $����+<(���� -� ��� N����� $� ���

- ��� �� ��� H�������� $�� ����� �� H� ��� -��� 3�� H ����� ��� =���� +0� � ���� $�� �� ���

H�� $ ��� ��� =�� $� �� ��� =����� <�� E�� +�� � ��� ��� ����� ��� H��� %� � H�� E������� ���

0�+M��� 0�� $����� $�� � �� ��� $�� <����� 3� �� �� ,677�.� <������� � �� ����5 ���� %��� �����

1!���� ��� ��� �� ��� ����*�� �# ����� )� �� �� ��� �� ��������� �� �6�14�6���

0�������� Q�� ����� � <�� ����� � ��� � ������ ��� H������� � ��� -L$���� � E�� H ������� 0��

� %% %��� 0�� ��� � ��� H�� � H�� M�� ���� E�� G � �% ����� <� ,677I.� 3���*��+�# ��� ����

�� �%� ��� �� ��������� ���������� � �� ����� <�� ������� 2&8� 178417I�

������ �� 0�� ����� -� $�� H�-� ��� �� H�� O�(���� �� ��� �������� F� 3�� G ������ �� �� ��

,6777.� 3 ����� � ��� �� ��� H��(������ C����� �� ��� � ��=� ��� ���� � ����� ���������

�� ����� <�� ������ �! ��� ������ ��(��� ����������� �=8� ��664��6#�

������ �� H�� G &�� �� $� H� ,677�.� O��� ���� �� ��P $ � �� ��������� ��� ���� � ������

��� ������� ������� � ��� �� � ����� <�� ������ �! ������� ������ ���� �� �824�28�

������� <�� =�� $� �� ��� =� ��� ��� ��� E���������� ��� O������� ��� ��� =��' �� � $�� G <����� 3�

,6778.� $ ��+� ������ �� ��������� � ��������� �� ���� � %� � ��� %�������������

����� ������� 61/� 0����� ��( ��������� �� �84�I�

J���� � <� H�� � ����� -� ��� 3���� =� 3�� $�'�(� �� O�� �(���� &�� ������ �� -�� G J���������� O� ��

,677I.� ���� ��� ���� �� ��� ����*�� �# ���� ,��=�. �� � � ��� ���� � ���������

,-��=6. �� ���� ���� <�� ������ ������ �! )� �� ��������� ��� �7�4�77�

J��� &�� )'�� � J�� J���� ��� H ���� � � R�� N���� � &�� J ( ��� &�� � ��� ( � J�� G & ' � ' � &�

,�!!!.� ���� ��� ���� �� ��� ����*�� �# ���� ,��=�. ���%������ � ������� �� ���� ��

��� � % ���� %%�� ���� <�� ������ ������ �! ��(��� ��������� >4� 6864682�

H������� O� &�� G ������ �� �� �� ,6777.� 3���*�� �# � � ��� ������� � �� ���� ���� <��

������ ������ �! �(�� ���� =� 7146!!�

H������ �� ,677I.� -�$ ����%������ %������� �� ������� %��� � � )�� �� �����?� =� 6�74��6�

H����� �� ��� J��� �� ��� ��� E� ��� ����� E�� ���������� J�� ������� ��� F � 3 �%� ��� =������ 3�

)�� N���*� 3�� N������ ��� J� ��� =�� G ������ �� &� =� ,677I.� H�� ���� �� ��� ����*�� �#

���� ,��=�. ��� $��'��>� ��(� (��� ��� ������ ��������� �� ����� <�� 0�% -�� ��(

������ �! ��(������ 22>� 62!!462!2�

<� � �� ��� 3����� �� $�� ������ �� 0�� G ������ �� �� �� ,�!!6.� ������� ������� � ������� � �� ����

���5 3���*�� �# �� ��� ����� � �� ���� )� �� ��������� 8�� 2!�42!I�

����� -� $�� J� �� H� E�� 3 ���� ��� � ����� $�� 0������� J�� R ���� R�� ���� �� % �� � 3� ���

��������� �� ��� H �'� �� $� ��� H������� �� ��� E����� �� ��� F � 3 �%� ��� ������ �� ��� G

�������� F� 3� ,677I.� )������� ��� ��� ���� �� ��� ����*�� �# ���� �� � � ��� ���� �

��������� ��� ������ �� ���� ���� )� �� ��������� 88� 1I�4178�

����� -� $�� O ��� ��� J��� �� &� H�� $����(�� H�� H�-� ��� �� H�� H ����� � �� ��� ������ �� ��

��� J ����'�� E� <�� G �������� F� 3� ,�!!!.� ������� � ��������� ��� <-� ���� %����� ��

���� ��� (��� %���� %�� � �� ��� �� % ������ (��� <������ � ����� �� ��� ������

�� ���� ��� ,-��=8.� )� �� �� ��� �� ��������� >� 6�!746�62�

�'���� E�� G 3� ����(���� H� ,677#.� &�� ��( ��������5 E�� � �� ����� � ��%��� ���� �

��������� <�� ��(��� ������ �! ����� ��� 8�� 6#2�

�'���� E� ,677I.� < ������L ������ � ��� ���%�����������P &( %%� ���� � ������� ��������

��(��� ��% ��#��%� �� 6486�

1�# �/�/)/ � ���� 0/)/ ����� 1 ������ �! �� ��������� �����(��� 2& 3�44�5 2�67266

Page 11: Genetic testing for deafness—GJB2 and SLC26A4 as causes of deafness

����� �� �� ��� ����� �� 0�� G F � 3 �% �� ,�!!6.� ������� � �� ���� ��� �� �� �����

����� ����� SN�+����T� $� �� ���5 ���%5::(((���������������:

������ �� H� ,6771.� O��� ����� �� ����� � ( P5 � ���� � ������� ��� ����� � �������

���� ���� �������� ��% ��#��%� >8� 6I28467!I�

&� � 0� �� �� ,677�.� &�� ������� %��� � ��5 $� � � ��� %��� � �� ���� ��� �������� <��

������ �! ��% @ ��(��� -������ �&� �2#�

F � 3 �%� G ������ ,�!!6.� ������� � �� ���� ��� ���% �� SN�+����T� $� �� ���5 ���%5::�� � �+

(((��� � ����:�� � �:���:����*�����

F � E ��� E�� 3��'�� <�� H������� �� ��� 3 ������� ��� ����� ��� J�� <� � �� ��� ����� �� H��

F � �� �� ����� 3� H�� �� ����� 0�� �(� ���� ��� 3����� �� $�� 3� �������� �� <�� ������ �� ��

��� G F � 3 �%� �� ,�!!6.� $ ���� ����� � ��� 12���� ����*�� �# ,����. ����

��� ��� �� ��+� ������ �� ���� ��% ������� <�� ������ �! ��(��� ��������� 2=� 262426I�

M�� ���� E�� � �% ����� <�� 0�������� Q�� H������� � ��� -L$���� � E�� ��� � ��� H�� � H�� H��� �

H� -�� E���� ��� ��� �� H�� H ������� 0�� -������� J�� � %% %��� 0�� ����� � ��� G ����� � <�

,677�.� 3���*�� �# ��� ���� ���� ��� (��� ��� ��� ���� �� ��+� ������

��������� ���� � ��������� �� ���� ,-��=6. �� H������� �� ��� )� �� �� ��� ��

��������� �� 6#!246#!7�

�/�/)/ � ���� 0/)/ ����� 1 ������ �! �� ��������� �����(��� 2& 3�44�5 2�67266 1��