genÉtica 2014
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GENÉTICA 2014. PARTE II: HERENCIA Teórica 7: CÁNCER. GENÉTICA DEL CÁNCER. Individuo unicelular. La célula: Crece Multiplica Compite con vecinas. Individuo pluricelular. La célula: Crece Se diferencia Se multiplica favoreciendo la supervivencia del organismo. COOPERACIÓN. - PowerPoint PPT PresentationTRANSCRIPT
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GENÉTICA2014
PARTE II: HERENCIATeórica 7: CÁNCER
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GENÉTICA
DEL CÁNCER
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Individuo unicelularLa célula:
•Crece
•Multiplica
•Compite con vecinas
Individuo pluricelularLa célula:
•Crece
•Se diferencia
•Se multiplica favoreciendo la supervivencia del organismo
Control social
COOPERACIÓN
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CÁNCER.....
ES UNA PROLIFERACIÓN DESCONTROLADA DE CÉLULAS
Normales
Tumorales
Comienza con una célula “egoísta”, que:
•NO coopera
•NO respeta controles sociales
•compite con las vecinas
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Esto es UNA molécula de ADN-osea un cromosoma- desenrollada.
Una célula normal se divide cuando es NECESARIO
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Las células proliferan a través de un sistema: CICLO CELULAR
APOPTOSIS
APOPTOSIS
APOPTOSIS
KINASAS
FOSFATASAS
PO4
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APOPTOSIS
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M
S
G1G2
CÓMO PROGRESA EL CICLO?
CDKciclina
Kinasa dependiente de
ciclina
Reconoce proteina target
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En distintas fases, intervienen distintas CICLINAS-CDkinasas
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EJEMPLO: Rb INTERVIENE EN EL PASO DE G1 A S.
/E
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EQUILIBRIOPROLIFERACIÓN Y APOPTOSIS
MOTOR InhibidoresControles negativos
Aceleradores
Controles positivos GENES
TUMORSUPRESORESPROTO-ONCOGENES
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Supresores vs. Protooncogenes
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Inhibidores
Controles negativos codificados por: GENES TUMORSUPRESORES
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CHECKPOINTS
P53
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La “vedette” de los tumores: p53, actúa como factor de transcripción arrestando en G1 o G2 si hay DNA dañado
“el guardián del genoma”
1 2 4 6
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Interacción entre p53 y Rb
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Si no hay arreglo APOPTOSIS
Tumores con ambos alelos p53 mutados resisten radioterapia porque no van a APOPTOSIS
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EQUILIBRIOPROLIFERACION Y APOPTOSIS
InhibidoresControles negativos
Aceleradores
Controles positivos
Aceleradores
Controles positivos codificados por PROTO-
ONCOGENES
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SEÑALES QUE LLEGAN DE AFUERA
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RECEPTORES DE MEMBRANA A LAS SEÑALES EXTERNAS
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EJEMPLO DEL RECEPTOR RET, RELACIONADO CON MEN 2A
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UNA VEZ RECIBIDA LA SEÑAL, SE TRANSDUCE ADENTRO MEDIANTE PROTEINAS G
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EJEMPLO DEL CAMINO COMPLETO
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ONCOGENES = MUTACIONES DOMINANTESGENES TUMORSUPRESORES =MUTACIONES RECESIVAS
P53
Rb
GENES MMR, MUTACIONES RECESIVAS CON PATRÓN DE HERENCIA DOMINANTE
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PARA RESUMIR...
Ret, MEN 2A
BRCA1,2 cancer de
mama
Apc, FAP
MMR, HNPCC
Myc, Linfoma de Burkitt
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MODELO “MULTI-HIT” o “MULTI-STEP” :
hagamos unas cuentas......
• supongamos que el índice de mutaciones = cte.
•Sabemos que a > edad, > incidencia del cáncer
hace falta más de una mutación para formar tumor
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MODELO “MULTI-HIT” o “MULTI-STEP” : propone que hacen falta alrededor de 5 alteraciones para desarrollar un tumor.
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Cuentas...
• Frecuencia Mut: 1 en 109 por división celular
• En ambos alelos: 1 en 1018
• Mitosis por vida: 1016
Para que 1 célula reciba las mutaciones necesarias:
NO DA LA VIDA!!!
¿?VENTAJA SELECTIVA PARA CÉLULAS TUMORALES
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1. > VELOCIDAD
3. > INMORTALIDAD
Clon celular de 10 9 células
4. METÁSTASIS
2. > Inestabilidad genómica“la justa y necesaria” NO ES ADAPTATIVA,
PERO EVITA APOPTOSIS
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OBJETIVOS TERAPÉUTICOS:
ONCOGENES DOMINANTES: inhibir la expresión de los “descontrolados”
•atacar la expresión excesiva del receptor Her2 en tumor de mama con anticuerpos monoclonales Herceptin= Trastuzumab,
•Anticuerpos monoclonales contra factores de
crecimiento o receptores. (EGFR) Cetuximab en
cancer de colon.
•Suramin, inhibidor de la interacción de factores de crecimiento y receptor;
en cáncer renal y de próstata
• Quercetin,
genistein, lavendustin A,
erbstatin, and herbimicyn A, inhibidores de
proteínas tirosin-kinasas
http://www.nci.nih.gov/clinicaltrials/
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GENES Tumor Supresores: recesivos
SON MÁS DIFÍCILES
re-introducir versiones sanas
DESAFÍOS:1. Orientar tratamiento a c. tumorales solamente
2. Atacar a TODAS las c. tumorales
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• Las células oncológicas son robustas y su plasticidad les permite reemplazar un pathway
por otro, adaptándose a la presión del tratamiento.
• Hoy los cientificos proponen estudiar blancos no-redundantes, comunes a la mayoría de los
canceres.
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Growth signalling
MYC AS A FUNCTIONALLY
NON-REDUNDANT NODE IN GROWTH
SIGNALING
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“The challenge for the new century is to accelerate the pace of clinical investigation to translate new insights ino cancer prevention,
detection and therapy. This will require clinicians who understand cellular and molecular biology as well as laboratory investigators who
will perform clinically relevant experiments.”
(“El desafío del nuevo siglo es acelerar la marcha de la investigación clínica para traducir los nuevos descubrimientos a la prevención, la detección, y la terapia del cáncer. Esto requerirá
médicos que entiendan biología celular y molecular e investigadores que diseñen experimentos clínicamente
relevantes” )
Dr.Bast, RC.; Dr Kufe, D W.; Dr. Pollock, RE.; Dr. Weichselbaum, RR.; Dr. Holland, JF.; Dr. Frei, E,
Editors of “Cancer Medicine”, 2000Pertenecientes a: University of Texas MD Anderson Cancer Center Houston, Texas,
Harvard Medical School Boston, Massachusetts, University of Chicago Hospital, Mount Sinai School of Medicine New York, New York, American Cancer Society
Atlanta, Georgia.