genética de la esclerosis múltiple mª laura ramírez módulo proteómica y genómica - 2012...
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Genética de la Esclerosis Múltiple
Mª Laura Ramírez
Módulo Proteómica y Genómica - 2012
Enfermedad inflamatoria neurodegenerativa crónica del SNC caracterizada por la infiltración de células inmunes en el parénquima, acompañada de una pérdida de la integridad axonal
Desde un punto de vista genético la esclerosis múltiple (EM) es una enfermedad compleja que resulta de la combinación de factores genéticos y no genéticos.
Influencia ambiental en EM
Latitud: ancestros nord-europeos Sexo: mujeres Edad: jóvenes adultos Vitamina D Epstein-Barr virus
Influencia GenéticaEs difícil identificar la susceptibilidad genética en enfermedades complejas como la EM ya que:
Los efectos atribuibles a un único gen son modestos La variación genética en la población humana total es amplia y por tanto es difícil determinar aquellas variaciones relacionadas exclusivamente con la enfermedad
Riesgo entre familiares:
15-20% entre hermano
30% en gemelos
Parientes de segundo y tercer grado presentan un riesgos aumentado también.
Influencia Genética
Existen numerosos genes, alelos y locus que influyen en mayor o menos medida al riesgo de padecer la enfermedad
Baranzini et al., Curr Opin Neurol, 2012
Influencia Genética
GWAS:
9772 casos
17376 controles
< 1 millón de SNPs analizados
57 regiones asociadas a EM: genes de importancia inmunológica (citoquinas, co-estimuladores, etc.), factores de riesgo: vitamina D e importantes en terapias
IMSGC et al., Nature, 2012
Influencia Genética HLA-DRB1
El locus HLA-II dentro del cromosoma 6p21.3 aumenta la susceptibilidad a padecer la enfermedad de forma significativa
HLA-DQB1*0602HLA-DQA1*0101 HLA-DRB1*1501HLA-DRB5*0101
Oksenberg JR et al., Nat Rev Genet., 2008
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Influencia Genética HLA-DRB1
Alelo HLA-DRB1 e influencia en la susceptibilidad a la EM
Oksenberg JR et al., Nat Rev Genet., 2008
Influencia Genética HLA-DRB1
IMSGC et al., Nature, 2012
Influencia Genética otros genes
Oksenberg JR et al., Nat Rev Genet., 2008
Influencia Genética otros genes
IL7R
Se observó al genotiparse 13 tag-SNPs una fuerte asociación en un SNP en el exón 6 del gen. También se observó en otro estudio un aumento de los niveles de mRNA de IL7R y IL7 en líquido cefalorraquídeo de individuos con EM. Este SNP esta localizado en un región transmembrana que esta afectada por splicing alternativo del gen. Esto tiene consecuencias en la función del receptor ya que transcritos que incluyen el exón 6 codifican moléculas de membrana, mientras aquellos que saltan el exón 6 generan una forma soluble del receptor.
EM y otras enfermedades autoinmunes comunes
Baranzini et al., Curr Opin Neurol, 2012
Conclusión
El desarrollo de estudios más completos de tipo GWAS han permitido determinar que los genes que afectan a la EM son variados.
Existe consenso en cuanto a que el alelo HLA-DRB1*1501 es el que genera mayor susceptibilidad a la enfermedad, pero la medida en la que afectan las otras variaciones varían según el estudio.
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