Bases Moleculares dos Seres Vivos

Genética do Câncer Profa. Dra. Magaly Sales Monteiro

2014

O que é câncer?

• O câncer é uma doença genética.

• É causado por mutações que

ocorrem predominantemente em

células somáticas.

O que é câncer?

• Clinicamente

o câncer é definido como um grande

número de doenças complexas que se

comportam diferentemente, conforme

o tipo celular do qual se originam.

Ocorrência de mutações

• Em células somáticas

câncer esporádico

afeta somente o indivíduo com a

mutação.

• Em células germinativas

câncer hereditário

mutações são transmitidas para

gerações futuras.

Propriedades básicas das

células cancerosas

• proliferação celular desregulada,

caracterizada por crescimento e

divisão celulares anormais, e

• metástases, um processo que

permite que as células cancerosas

se espalhem e invadam outras

partes do corpo.

Tumores (massa multicelular)

• Tumor benigno, pode ser removido

cirurgicamente;

• Tumor maligno, as células adquirem

a capacidade de se desprender,

entrar na corrente sanguínea, invadir

outros tecidos e formar tumores

secundários.

A origem clonal das

células cancerosas

• Todas as células cancerosas, de

tumores primários ou secundários, são

clonais.

•Quer dizer, elas se originaram de uma

célula ancestral comum que acumulou

várias mutações específicas.

O câncer é um processo de

múltiplas etapas que requer

múltiplas mutações

• Uma única mutação é insuficiente

para transformar uma célula

normal em uma célula maligna

formadora de tumor.

Carcinógenos

• São substâncias que causam

câncer.

• Por exemplo, as explosões atômicas

de Hiroshima e Nagasaki, causaram o

aparecimento de leucemias.

Meio ambiente e o câncer

Exposição a carcinógenos • presentes na fumaça do tabaco estão correlacionados com a incidência de câncer no pulmão.

Meio ambiente e o câncer

Exposição à radiação •Exposição excessiva à luz do sol pode causar câncer de pele.

Meio ambiente e o câncer

Dieta •Dietas gordurosas: aumento de estrógenos e aumento de risco de câncer de mama.

Genes causadores de câncer

• Oncogenes.

• Genes supressores de tumor.

Proto-oncogenes

• São genes cujos produtos proteicos

controlam o crescimento, proliferação

e a diferenciação celulares.

• Quando sofrem mutações são

chamados de oncogenes.

Oncogene

• É um gene mutante cuja função

ou expressão alterada resulta em

estimulação anormal da divisão e

proliferação celular.

Oncogenes ativados

Classe Exemplo Tipos de câncer

Fatores de

Crescimento

SIS Glioma

Fatores de

Transcrição

MYC Linfoma de Burkitt

Telomerase Telomerase Muitos

Proteínas

antiapoptóticas

BCL2 Leucemia

linfocítica crônica

Os oncogenes têm um efeito dominante a nível celular

• Quando ativado ou hiperexpresso,

um único alelo mutante é suficiente

para iniciar a mudança do fenótipo

de uma célula, de normal para

maligno.

Genes supressores de tumor (TSGs)

• TSGs controladores.

• TSGs de manutenção.

Os TSGs têm um efeito recessivo a nível celular

• Contribuem para a malignidade

através da perda de função de

ambos os alelos de um gene.

TSGs controladores (gatekeepers)

• Controlam o crescimento celular.

• Bloqueiam o desenvolvimento do

tumor regulando a transição das

células nos pontos de checagem no

ciclo celular ou promovendo a morte

celular programada.

Mutações nos genes controladores

• As mutações de perda de

função dos genes controladores

levam ao acúmulo celular

desregulado.

Os TSGs codificam

• reguladores de vários pontos de

checagem do ciclo celular;

• mediadores da morte celular

programada.

TSGs de manutenção (caretakers)

• Estão envolvidos no reparo de DNA

e na manutenção da integridade do

genoma.

Os TSGs de manutenção codificam

• proteínas responsáveis pela detecção e

pelo reparo das mutações;

• proteínas envolvidas na disjunção

normal dos cromossomos durante a

mitose;

• componentes da maquinaria da morte

celular programada.

Genes Supressores Tumorais

Genes Controladores Produto Gênico e

Função

Distúrbios nos quais o

gene está afetado

RB1 p110

Regulação do

ciclo celular

Retinoblastoma, ca de

pulmão

TP53 p53

Regulação do

ciclo celular

Câncer de pulmão, Ca

de mama, muitos

outros

DCC Receptor-Dcc Câncer colorretal

VHL Vhl Câncer renal

Genes Supressores Tumorais

Genes de Manutenção Produto Gênico e

Função

Distúrbios nos quais o

gene está afetado

BRCA1, BRCA2 Brca, Brca2 Câncer familiar de

mama e de ovário

Reparo do cromossomo

em resposta à quebra

Câncer de mama e de

ovário

MLH1, MSH2 Mlh1, Msh2 Câncer hereditário

não-polipose do cólon

Reparo de mau

pareamento de

nucleotídeos

Câncer colorretal

RCA

Os Dois Eventos da Origem do Câncer

• A existência de mutações no TSG,

levando ao câncer, foi proposta

originalmente em 1960 para explicar

por que certos tumores podem

ocorrer em ambas as formas,

hereditária e esporádica.

Os Dois Eventos da Origem do Câncer

• O modelo dos “dois eventos” é

agora amplamente aceito como

uma explicação para muitos

cânceres familiares.

Engenharia genética

transformando o

diagnóstico médico