1

Babes-Bolyai Tudomnyegyetem, Kolozsvr Pszicholgia s Nevelstudomnyok Kar Az Oktatsban Alkalmazott Pszicholgia Tanszk

Genetikai krdsek a gygypedaggiban

Dr. Kiss Szidnia

Kolozsvr 2008

2

Tartalom

1.A GENETIKA TRGYA S FEJLDSE ...................................................................................................... 6 2. KLASSZIKUS GENETIKAI ALAPFOGALMAK.......................................................................................... 8 3. RKLSMENETEK........................................................................................................................................ 9

3.1 AUTOSZMLIS DOMINNS (AD) RKLDS.............................................................................................. 10 3.1.1 Kodominancia........................................................................................................................................ 13 3.1.2 Inkomplett dominancia vagy intermedier rklds ............................................................................ 13

3.2 AUTOSZMLIS RECESSZV (AR) RKLDS .............................................................................................. 14 3.2.1 Vrrokonhzassg.................................................................................................................................. 16

3.3 X KROMOSZMHOZ KTTT RKLDS.................................................................................................... 16 3.3.1 X-hez kttt dominns (XD) rklds ................................................................................................. 17 3.3.2 X-hez kttt recesszv (XR) rklds................................................................................................... 18

3.4 Y-KROMOSZMHOZ KTTT (HOLANDRIKUS) RKLDS ........................................................................ 19 3.5 MONOGNES RKLDS S KRNYEZET KOGENETIKA ............................................................................. 20 3.6 POLIGNES RKLDS, MULTIFAKTORILIS KREREDET............................................................................ 21

3.6.1 Heterogenits (heterognia).................................................................................................................. 25 3.6.2 Genomilis imprinting........................................................................................................................... 25 3.6.3 Fenokpia .............................................................................................................................................. 26

3.7 AZ EXTRAKROMOSZOMLIS TRKLS....................................................................................................... 27 4. LTALNOS CITOGENETIKA.................................................................................................................... 30

4.1 A KROMOSZMK SZERKEZETE S FUNKCIJA.............................................................................................. 30 4.2 MITZIS S MEIZIS ....................................................................................................................................... 36

4.2.1 Mitzis.................................................................................................................................................... 36 4.2.2 Meizis ................................................................................................................................................... 38

4.3. SPERMATOGENZIS S OOGENZIS................................................................................................................ 42 5. A DNS S A GNEK......................................................................................................................................... 44

5.1 A MKD GNEK.......................................................................................................................................... 48 5.2 A GNEK REPLIKCIJA ................................................................................................................................. 48 5.3 A GNEK EXPRESSZIJA ................................................................................................................................. 49 5.4 GNINTERAKCIK .......................................................................................................................................... 51 5.5 A GNCSALDOK............................................................................................................................................ 51

5.5.1 A designer gnek.................................................................................................................................... 54 5.6 A GNPROGRAMOK......................................................................................................................................... 55

5.6.1 A sejt programozott ngyilkossga ....................................................................................................... 55 5.6.2 Az ra gnek........................................................................................................................................... 55 5.6.3 A lateralitst meghatroz gnek.......................................................................................................... 56

6. MUTCIK ....................................................................................................................................................... 58 6.1 MORFOLGIAI MUTCIK .............................................................................................................................. 59 6.2 KROMOSZMK SZMBELI VLTOZSAI ....................................................................................................... 60

6.2.1 Autoszmlis triszmik ........................................................................................................................ 62 6.2.1.1 A Down-szindrma .......................................................................................................................................... 62 6.2.1.2 A 8-as triszmia s mozaik triszmia .............................................................................................................. 64

6.2.2 Nemi kromoszmk szmbeli eltrsei.................................................................................................. 64 6.2.2.1 Turner-szindrma............................................................................................................................................. 64 6.2.2.2.X-poliszmik .................................................................................................................................................. 65 6.2.2.3 Klinefelter-szindrma ...................................................................................................................................... 66

6.2.3.A nemi differencilds zavarai. Interszexualits. Homoszexualits .................................................. 66 6.2.3.1 46, XX- ni karitpus frfiak.......................................................................................................................... 67 6.2.3.2.46, XY frfi kariotpus n ........................................................................................................................... 68 6.2.3.3.Hermafroditizmus ............................................................................................................................................ 68 6.2.3.4 Transzszexualits ............................................................................................................................................. 68 6.2.3.5.rklds s szexulis irnyultsg .................................................................................................................. 69

7.A BETEGSGEK KREREDETI OSZTLYOZSA................................................................................. 70

3

7.1 GENETIKAI BETEGSGEK ................................................................................................................................ 70 7.2. A KRNYEZETI (KLS VAGY SZERZETT) BETEGSGEK................................................................................ 71 7.3. KOMPLEX (GENETIKAI S KRNYEZETI) BETEGSGEK.................................................................................. 71

8. KLINIKAI MOLEKULRIS GENETIKA .................................................................................................... 73 8.1 A REKOMBINNS DNS TECHNOLGIA ........................................................................................................... 73 8.2 GNSPECIFIKUS SZONDK .............................................................................................................................. 75 8.3 GNKNYVTRAK.......................................................................................................................................... 75 8.4 A KLNOZS................................................................................................................................................... 75 8.5 POLIMERZ LNCREAKCI (POLYMERASE CHAIN REACTION, PCR).............................................................. 76 8.6 DNS-POLIMORFIZMUSOK, POLIMORF MARKEREK.......................................................................................... 76 8.7 RESTRIKCIS FRAGMENTUM HOSSZ POLIMORFIZMUS (RFLP)....................................................................... 77 8.8 SOUTHERN-BLOT MDSZER............................................................................................................................ 77 8.9 NORTHERN-BLOT MDSZER ........................................................................................................................... 78 8.10 REKOMBINCIS BIOTECHNOLGIA............................................................................................................. 78 8.11 IN SITU HIBRIDIZCI ................................................................................................................................... 78 8.12 A DNS CHIP.................................................................................................................................................. 79 8.13 GENOTPUS-DIAGNOSZTIKA ......................................................................................................................... 79

9. VISELKEDSGENETIKBAN ALKALMAZOTT MDSZEREK ......................................................... 82 9.1 AZ IKERKUTATS MDSZERE ......................................................................................................................... 82 9.2 ADOPTCIKUTATS ..................................................................................................................................... 83

10 A GYGYPEDAGGIAI GYAKORLATBAN FELMERL GENETIKAI KRDSEK ................ 84 10.1 AZ EMBERI TULAJDONSGOK GENETIKJA .................................................................................................. 84

10.1.1rkld szemlyisgdiszpozicik A szemlyisg kialakulsnak genetikai aspektusai.................... 85 10.1.2.Az intelligencia, mint rkld szemlyisgdiszpozici ..................................................................... 91

11. A MENTLIS RETARDCI RKLDSE ........................................................................................ 96 11.1 FRAGILIS-X-SZINDRMA.............................................................................................................................. 99 11.2 RETT-SZINDRMA....................................................................................................................................... 101 11.3 WILLIAMS-SZINDRMA .............................................................................................................................. 102 11.4 ANGELMAN- S PRADER-WILLI-SZINDRMA............................................................................................. 104 11.5 ENZIMOPTIK........................................................................................................................................... 106

11.5.1 Mukopoliszacharidzisok .................................................................................................................. 107 11.5.1.1 Hurler-betegsg (MPS-IH), Scheie-betegsg (MPS-IS) ............................................................................. 107 11.5.1.2 Hunter-betegsg (MPS-II)............................................................................................................................ 107 11.5.1.3 Sanfilippo-betegsg (MPS-III)..................................................................................................................... 107 11.5.1.4 Morquio-betegsg (MPS-IV) ....................................................................................................................... 108 11.5.1.5 Maroteaux-Lamy-betegsg (MPS-VI)......................................................................................................... 108 11.5.1.6 Sly-betegsg (MPS-VII) .............................................................................................................................. 108 11.5.1.7 DiFerrante-betegsg (MPS-VIII) ................................................................................................................. 108

11.5.2. Mukolipidzisok................................................................................................................................ 108 11.5.3.A sznhidrt anyagcsere zavarai....................................................................................................... 108

11.5.3.1 Galaktozmia................................................................................................................................................ 109 11.5.3.2 Galakotkinz-hiny ...................................................................................................................................... 109 11.5.3.3 Mannozidzis ............................................................................................................................................... 110

11.5.4 .A lipid (zsr-, illetve zsrszer) anyagok enzimoptii..................................................................... 110 11.5.4 1 Fabry-betegsg ............................................................................................................................................. 111 11.5.4 2 Farber-betegsg ............................................................................................................................................ 111 11.5.4 3 Fukozidzis .................................................................................................................................................. 111 11.5.4 4 ....................................................................................................................................................................... 112 11.5.4 5 GM1-gangliozidzis..................................................................................................................................... 112 11.5.4 6 GM2-gangliozidzis, Tay-Sachs-betegsg.................................................................................................. 112 11.5.4 7 Krabbe-betegsg........................................................................................................................................... 113 11.5.4 8 Metakromatikus leukodisztrfia .................................................................................................................. 113 11.5.4 9 Niemann-Pick-betegsg ............................................................................................................................... 114 11.5.4 10 Progresszv diffz demielinizcis krkpek...................................................................................... 114 11.5.4 11 Pelizaeus-Merzbacher kr ..................................................................................................................... 114 11.5.4 12 Progresszv poliolipoidzisok ................................................................................................................ 114 11.5.4 13 Norman-Wood szindrma (idiotia amaurotica congenita)................................................................ 115

11.5.5 Az aminosav anyagcsere enzimoptii.............................................................................................. 115 11.5.5.1 Argininszukcint-vizels.............................................................................................................................. 115

4

11.5.5.2 Biotinidz-hiny........................................................................................................................................... 115 11.5.5.3 Citrullinmia................................................................................................................................................. 116 11.5.5.4 Fenilketonria............................................................................................................................................... 116 11.5.5.5 Succinoargininuria ....................................................................................................................................... 117 11.5.5.6 Jvorszirup-betegsg .................................................................................................................................... 117 11.5.5.7 Dohnyszrtverem-kr ........................................................................................................................ 117 11.5.5.8 Lesch-Nyhan szindrma ......................................................................................................................... 117 11.5.5.9 Kongenitlis methemoglobinmia ......................................................................................................... 118 11.5.5.10 Crigler-Najjar szindrma....................................................................................................................... 118 11.5.5.11 B12-vitamin-anyagcserezavar.................................................................................................................... 118 11.5.5.12 Valinmia ................................................................................................................................................. 118

11.5.6 A fmek s a nemfmes elemek enzimoptii .................................................................................... 118 11.5.6.1 Kretnizmus ................................................................................................................................................. 118 11.5.6.2 Wilson-kr.................................................................................................................................................... 119 11.5.6.3 Westphal-Strmpell-kr............................................................................................................................... 119

12. A SZKIZOFRNIA RKLDSE.......................................................................................................... 120 13. EPILEPSZIT KIVLT OKOK.............................................................................................................. 124 14. A KEDLYBETEGSGEK GENETIKAI HTTERE ............................................................................ 127

14.1 DEPRESSZI (UNIPOLRIS KEDLYBETEGSG)........................................................................................... 127 14.2 MNIS DEPRESSZI (BIPOLRIS KEDLYBETEGSG) ............................................................................... 128 14.3 A SZLSSGES KEDLYLLAPOT S AZ NGYILKOSSG.......................................................................... 129 14.4 A SZLSSGES KEDLYLLAPOT S TRSUL TNETEGYTTESEK......................................................... 130 14.5 A GNEK S A SZORONGSOS BETEGSGEK ............................................................................................... 132 14.6 AZ ALKOHOLIZMUS .................................................................................................................................... 133

15. AZ AUTIZMUS GENETIKAI HTTERE................................................................................................. 134 16. GYERMEKKORI NEUROPSZICHITRIAI RENDELLENESSGEK BIOLGIAI HTTERE . 139

16.1 KNYSZERES-RGESZMS ZAVAR.............................................................................................................. 139 16.2 TOURETTE-ZAVAR ...................................................................................................................................... 144 16.3 SZEPARCIS SZORONGS ZAVAR ............................................................................................................. 146 16.4 KONDUKTV ZAVAR (VISELKEDSZAVAR) ................................................................................................. 148 16.5 SZEMBESZEGL-DACOL MAGATARTS ZAVAR ..................................................................................... 151 16.6 A GYERMEKPSZICHITRIAI RENDELLENESSGEK EGYTTES ELFORDULSA .......................................... 151

17. A FIGYELEMHINYOS HIPERAKTIVITSI ZAVAR (ADHD) RKLDSE .......................... 153 18. A DISZLEXIA S DISZGRFIA KIALAKULSNAK GENETIKAI TNYEZI ........................ 157 19. A BESZDFEJLDSI ZAVAROK GENETIKAI HTTERE............................................................. 161

19.1 A HADARS GENETIKAI ASPEKTUSAI ......................................................................................................... 162 19.2 A DADOGS GENETIKAI ASPEKTUSAI ......................................................................................................... 162

20. AZ RKLDS SZEREPE A HALLSI FOGYATKOSSGOK KIALAKULSBAN........... 164 21. AZ RKLDS SZEREPE A LTSI RENDELLENESSGEK KIALAKULSBAN............. 167

21.1 RETINOBLASTOMA...................................................................................................................................... 168 21.2 RETINITIS PIGMENTOSA .............................................................................................................................. 168 21.3 VELESZLETETT CORNEADISZTRFIK (SZARUHRTYAHOMLY) ........................................................... 169 21.4 MACULADISZTRFIK................................................................................................................................ 169 21.5 VELESZLETETT GLAUCOMK (ZLDHLYOGOK) .................................................................................... 170 21.6 VELESZLETETT CATARACTK (SZRKEHLYOGOK) ............................................................................... 170 21.7 EGYB VELESZLETETT SZEMBETEGSGEK............................................................................................... 171

22. RKLD NEUROLGIAI BETEGSGEK ...................................................................................... 173 22.1 DUCHENNE MUSZKULRIS DISZTRFIA (DMD)......................................................................................... 173 22.2 BECKER MUSZKULRIS DISZTRFIA (BMD).............................................................................................. 173 22.3 DYSTROPHIA MYOTONICA (STEINERT-CURSCHMANN-BETEGSG)............................................................ 174 22.4 HUNTINGTON-BETEGSG (CHOREA) ........................................................................................................... 174 22.5 SPINLIS IZOMATROFIK............................................................................................................................ 175 22.6 CHARCOT-MARIE-TOOTH-BETEGSG ........................................................................................................ 176

5

22.7 AMIOTRFIS LATERLSZKLERZIS (ALS)............................................................................................... 176 22.8 SPINOCEREBELLRIS HEREDOATAXIA (FRIEDREICH-KR) ........................................................................ 176 22.9 CEREBELLRIS HEREDOATAXIA ................................................................................................................. 177 22.10 AZ ALZHEIMER-KR KIALAKULSNAK OKAI ........................................................................................ 177

23. A RK GENETIKAI HTTERE ................................................................................................................ 180 24. GENETIKAI TANCSADS S ANNAK LLEKTANI ASPEKTUSAI ............................................ 184 25. PRENATLIS TERPIA ............................................................................................................................. 190

25.1 KLNOZS. KLNOZSSAL ELLLTOTT GYGYSZEREK ........................................................................ 192 25.2 GNTERPIA............................................................................................................................................... 193

26. ETIKAI KRDSEK .................................................................................................................................... 196 KNYVSZET .................................................................................................................................................... 199 SZMAGYARZAT........................................................................................................................................... 207 TRGYMUTAT................................................................................................................................................ 214

6

1.A genetika trgya s fejldse Az emberisg trtnetvel egyidej felismers, hogy az utdok ltalban hasonltanak a szleikre. Ennek oka az trkls. Az trkls termszett s alaptrvnyeit azonban csupn

a XIX. szzad msodik felben kezdtk tisztzni. Korbban is szmos vals s rdekes

megfigyelst tettek, de e tnyek gyakran kaptak tudomnytalan magyarzatokat.

A korai elkpzelseket nhny csoportra lehet osztani. A pngenzis tantsa szerint a test

klnbz rszeibl szrmaz szilrd rszecskk vagy folyadkcseppek a csrasejtekbe kerlnek, s valamilyen mdon az utd testbe jutnak. Ez az elkpzels a rgi grg iskolbl

szrmazik, s tbb mint kt vezreden keresztl tartotta magt. E tan hvei valamennyien gy

gondoltk, hogy az letnk sorn szerzett tulajdonsgaink is taddnak az utdoknak. Vagyis

tadjuk utdainknak mindazokat a tulajdonsgainkat, amelyeket seinktl rkltnk, s amelyeket letnk sorn szereztnk. A XIX. szzad msodik felben azonban egyrtelm bizonytst nyert, hogy a pngenzis elmlete nem egyeztethet ssze maradktalanul az trkls ismert tnyeivel.

A XVII. s XVIII. szzadban az trkls preformci tana vlt npszerv. A holland LEEUWENHOEK tantvnyai mikroszkpjukkal ltni vltk a spermiumban a kicsiny,

kapszulkba zrt lnyeket, az animlkulumokat.

A XVIII. szzad kzepn l nmet K. F. WOLF alkotta meg az epigenzis tant. Elmlete szerint a fejlds egy megtermkenytett, differencilatlan petbl indul ki. Ez fokozatos talakulson megy t, s ennek sorn olyan rszekkel egszl ki, amelyekkel korbban nem

rendelkezett. Az epigenzis fontos tudomnyos elkpzels volt, amely a fejldst s a differencildst logikusan rtelmezte, de az trkls mechanizmusra nem adott kell magyarzatot. A XIX. szzadban azonban drmai szemlletvlts kvetkezett be.

A genetika, mint tudomnyg kialakulsnak idpontja pontosan megadhat: 1865, ekkor publiklta vtizedes ksrletinek eredmnyeit GREGOR MENDEL, a csehorszgi Brnban

l goston-rendi szerzetes. Mendel felfedezte a nem kapcsolt tulajdonsgok trklsnek alaptrvnyeit. A Mendel-trvnyekkel kapcsolatos ismereteink risi mrtkben bvltek a XX. szzadban (s azta is), miutn azok 1900-tl kezdden ltalnosan elfogadott vltak. Az 1900-zal kezdd peridust gy jellemezhetjk, hogy ekkor a termszetfilozfiai megkzeltst felvltotta a matematikai-statisztikai valsznsg-szmts alkalmazsa. A XX. szzad korai veiben az trkls sejtes s kromoszomlis alapjai vltak ismertt,

elssorban a nmet THEODORE BOVERI, a francia F. A. JANSSENS, valamint az amerikai

7

W. S. SUTTON s (a tle fggetlenl dolgoz) THOMAS H. MORGAN s tantvnyainak ksznheten. A sejtekben a kromoszmkat elszr 1877-ben FLEMMING ismerte fel. A gnmkds biokmiai alapjainak megismerse GEORGE W. BEADLE s EDWARD L. TATUM munkssgval kezddik, akik bebizonytottk, hogy a gnek enzimek kzvettsvel fejtik ki hatsukat. Arra is fny derlt, hogy a gnek a kromoszmkon

vonalment sorrendben tallhatk.

Az trkls anyagi alapjainak s mechanizmusa megrtsnek szemszgbl a legfontosabb az a felfedezs, hogy a nukleinsavak a genetikai informci kmiai hordozi. Ez a felismers

vezetett a szzad msodik felben a molekulris genetika tudomnynak kifejldshez. 1953-ban az amerikai JAMES D. WATSON s az angol F. CRICK megalkottk a DNS-

molekula szerkezeti modelljt, amelynek alapjn rthetv vlt a genetikai informci trolsa, tadsa s evolcija molekulris szinten.

1990-ben hozzkezdtek az emberi gnllomny, az n. genom teljes megfejtshez. A Humn

Genom Programot 15 v alatt remltk befejezni, de mr 2001 februrjban bejelenthettk,

teljestettk a vllalt feladatot. Az ember mintegy kt mter hossz DNS makromolekuljn

bell ugyanis sikerlt a kb. 3,2 millird bzis (nevezhetjk nyugodtan betnek is) mibenltt s sorrendjt megfejteni. Minden gn egy fehrjemolekula elsdleges szerkezett (vagyis aminosavsorrendjt) hatrozza meg, gy a kvetkez feladat az egyes gnek ltal irnytott fehrjk azonostsa lesz. Ezzel prhuzamosan mr dolgoznak az egyes gnek gyors s

egyszer vizsglhatsgnak biztostsn, gy j vszzadunk els vtizednek vgn (remnyek szerint) mr brki kpes lehet sajt gnjeinek a megismersre.

8

2. Klasszikus genetikai alapfogalmak Az emberi test megkzeltleg 100 billi (milliszor milli) sejtet tartalmaz, amelyek tbbsge kevesebb, mint egytized millimter tmrj. A sejtek sejtmagjaiban a genetikai llomny (genom) kt teljes pldnya tallhat (kivve a petesejteket s a hm ivarsejteket,

amelyekben csak egy pldny van, illetve a vrsvrtesteket, amelyekben egy sincs). Az

egyik pldny az anytl, a msik az aptl szrmazik. Mindkt pldny 23 egymsnak

megfelel kromoszmbl ll, s hozzvetlegesen 20000 ugyanolyan gnt tartalmaz. A gyakorlatban a gnek apai s anyai vltozatai kztt apr s finom klnbsgek lehetnek.

Ezek hatrozzk meg pldul, hogy valakinek kk vagy barna szemszne lesz-e. A

megtermkenyts sorn az apai s anyai kromoszmk egyes darabjai felcserldnek, a rekombincinak nevezett folyamat sorn. Az egymst klcsnsen kizr minsgi vagy mennyisgi tulajdonsgokat meghatroz gneket allloknak nevezzk. A kromoszmk

prokban tallhatk, az alllok (alll gnek) egyszerre jelen lehetnek a kromoszmapron,

viszont az ltaluk meghatrozott tulajdonsgokbl, MENDEL klasszikus ksrletei szerint

csak az egyik juthat rvnyre a fenotpusban. A genotpus a jelleg ltrehozst biztost

genetikai szerkezet (gn, kromoszma), a fenotpus pedig az rzkszervnkkel s/vagy

laboratriumi mszerekkel kimutatott llapot/jelleg, mindaz, ami a gnen kvl van (klinikai kp).

A betegsgrt (kros llapotrt) felels gnt mutns vagy hibs, a szablyos allljt normlis (vad tpus) gnnek nevezzk.

Dominnsnak a gn, ha alllprja jelenltben is elidzi a r jellemz jelleget, teht dominns gnbl egy szksges, de egyben elegend a betegsg ltrehozshoz. (Az elnevezs nem egszen helyes, mert nem a gn dominns, hanem az llapot/jelleg, amit

elidz). Ezzel szemben a recesszv (lappang) jellegrt felels gn csak akkor fejti ki hatst, ha dominns alllprja nincs jelen, teht az X-kromoszmt nem szmtva egy recesszv

gnpr (kt recesszv gn) szksges a recesszv (esetenknt kros) llapot elidzshez. Termszetesen akkor is megnyilvnul a jelleg (betegsg), ha az egyik homolg lkusz delci

rvn eltnt. A dominns gn jellsre nagybet, vagy azzal kezdett betkombinci, a recesszvre az azonos kisbet hasznlatos. A homozigtk kt homolg kromoszmjuk azonos lkuszn, teht egy adott

kromoszmapr mindkt tagjban ugyanzt a gnt hordozzk (AA, aa), mg heterozigtkban a

kt azonos lkusz kzl az egyiken dominns, a msikon recesszv jellegrt felels gn

9

tallhat (Aa). Hemizigtnak, azt az XY nemi kromoszma sszettel egynt (frfit) nevezzk, akinek az X-kromoszmjban tallhat a hibs (recesszv) gn. Az X-

kromoszmban lev lkusznak frfiben nem lehet homozigta vagy heterozigta llapota, tekintve, hogy az Y-kromoszma az X-nek nem homolgja.

Az elmondottak rtelmben egy adott betegsgrt felels A dominns gn genotpus s fenotpus variciit szemllteti az 1. tblzat:

Genotpus Fenotpus

AA (homozigta)

Aa (heterozigta)

aa (homozigta)

Beteg

Beteg

Egszsges

1. tblzat. Genotpus fenotpus varicik a dominns gn fggvnyben.

Ha az adott kros llapotrt a recesszv gn felels, akkor a 2. tblzatban feltntetett lehetsgek addnak:

Genotpus Fenotpus

AA (homozigta)

Aa (heterozigta)

aa (homozigta)

Egszsges

Egszsges (gnhordoz)

Beteg

2. tblzat. Genotpus fenotpus varicik a recesszv gn fggvnyben.

A dominns gn teht mind homozigta, mind heterozigta llapotban ltrehozza (elbbi esetben ltalban slyosabb formban) a betegsget, mg a recesszv gn csak homozigta

llapotban idzi el a kros llapotot, a heterozigtk csak gnhordozk (carrierek). Ilyen egynekben a gn jelenlte biokmiai, molekulris genetikai mdszerekkel gyakran

kimutathat (heterozigta-tesztek).

3. rklsmenetek A mendeli vagy monognes tulajdonsgok (genetikai jellegek/betegsgek) rkldse kveti a Mendel-szablyokat illetve, hogy a jelleg ltrejttrt ltalban az egy kromoszma-

lkuszon elhelyezked gn vltozatai, azaz allljai felelsek. Jelenleg tbb mint 6000 ilyen emberi jelleg ismert. Szem eltt kell azonban tartani, hogy vannak olyan mendeli

10

jellegek/betegsgek, amelyek csaldfa vizsglat alapjn egy gnesnek tnnek, de a molekulris genetikai analzis kidertette, hogy pl. kromoszma duplikcik, mikrodelcik

llnak a htterkben. Pldaknt emlthet a Charcot-Marie-Tooth-izomatrfia. Ilyen elgondols alapjn a gnek molekulris azonostsa fel vezet ton, a csaldfa-elemzs csak a kezdpontot jelentheti. Az a kvetkeztets is levonhat, hogy az ismert, tbb mint 6000 mendeli jelleg/betegsg htterben nem ll 6000 transzkripcis egysg, azaz molekulrisan

definilt gn. Ennek ellenre a humngenetikban akkor is monognesnek neveznek egy-egy

betegsget, ha mr pontosan ismert a genetikai oka, a mutci tpusa, de az rklsmenete

Mendel szablyait kveti. Lnyeges teht kihangslyozni, hogy az rklsmenet

meghatrozsa mindig a tulajdonsgra, nem pedig a gnre pl.

A csaldfa analzis nyomn t alapvet mendeli (monognes) rklsmenetet klnthetnk el:

- autoszmlis dominns (AD)

- autoszmlis recesszv (AR)

- X-hez kttt dominns (XD)

- X-hez kttt recesszv (XR)

- Y-hoz kttt

A humngenetika feladata minden emberi jelleg rkldsnek vizsglata, de sokkal gyakrabban foglalkozik klnbz rkletes krkpek, betegsgek okainak feldertsvel. Ez nem vletlen, hiszen sokkal knnyebb genercirl genercira nyomon kvetni a sokszor

feltn fenotpussal jr genetikai betegsgeket, mint a normlis jellegeket, s ami mg fontosabb, hogy az rkletes betegsgek feldertse, megelzse orvosi s szocilis szempontbl is dnt fontossg.

3.1 Autoszmlis dominns (AD) rklds Az elnevezs arra utal, hogy a jellegrt felels gn (DNS szakasz) valamelyik autoszmn helyezkedik el, s a krdses jelleg /betegsg, mint tudjuk, mr heterozigta formban, teht

Aa genotpus esetn is megjelenik. rdemes azt is jra kihangslyozni, hogy a jelleg

dominns, a gnek (DNS-szakaszok) molekulrisan egyenrtkek. A molekulris genetikai adatok birtokban azonban elmondhat, hogy emberben a betegsgek tbbsgben a

homozigta formban a tnetek rendszerint sokkal slyosabbak, sokszor hallhoz vezetk (letlisak). Jelenleg 4458 autoszmlis dominns rklsmenet jelleg/betegsg ismert. Nmely autoszmlis dominns krkp esetn n. apai letkor fggs is megfigyelhet: minl idsebb az apa (ltalban 50 v felett), annl nagyobb valsznsggel szlethet az adott

11

mutcit hordoz utdja. Lehetsges magyarzatknt elkpzelhet, hogy a frfi gametogenzis sajtossgai is szerepet jtszanak: a spermiogniumok egsz leten keresztl

osztdva, nagysgrendekkel tbbszr replikldnak, mint a ni sivarsejtek, s ezrt a spontn mutcik kockzata is jval nagyobb.

A dominns tulajdonsgok rkldsnek jellemzi: 1. A tulajdonsg minden generciban megjelenik (feltve ha legalbb az egyik szl rintett) - vertiklis (fggleges) csaldfa 2. Amikor az egyik szl rintett, gyermekeinek mintegy fele mutatja a jelleget 3. Annak valsznsge, hogy a szletend gyermek mutatja a jelleget: 4. A jelleget nem mutat szemlyeknek nem szletik rintett gyermekk (kivve, ha

mutci trtnik)

5. Elfordulhat, hogy kt rintett szl gyermeke nem mutatja a jelleget

A fenti szablyszersgek ismeretben sem knny egy-egy addig ismeretlen betegsg rklsmenetnek meghatrozsa. Tbbek kztt az autoszomlis dominns rklds esetn szlelhet az gynevezett gnexpresszivts s gnpenetrancia. A gn kifejezdsnek mrtkt, teht azt, hogy a klinikai kp milyen slyossggal jelenik meg, expresszivtsnak nevezzk. Leginkbb dominns jellegek esetn vizsglhat, mivel a

recesszv jellegek ltalban valaminek a hinyt jelentik. Ismert, hogy a dominns mdon

rkld jellegek/betegsgek, pldul a polidactylia egy csaldon bell is klnbz slyossggal mutatkoznak meg a fenotpusban. Szmfeletti ujj(ak) alakulhat(nak) ki egyik

vagy msik, esetleg mindkt vagy mind a ngy vgtagon. Az is ismert, hogy nha a hibs gn

nem nyilvnul meg fenotpusosan, nem hatol t a fenotpusba.

A gn thatol kpessge, penetrancija azt fejezi ki, hogy az adott hibs gn a

gnhordozkban milyen szzalkos gyakorisggal hozza ltre a neki megfelel klinikai tnetet. 80%-os penetrancij gn esetn pldul a hordozk 80%-ban alakul ki a betegsg

A nem teljes penetrancia kvetkezmnye lehet, ha fenotpusosan egszsges embernek

szletik beteg gyermeke, mintha a hibs gn tugorn t a csaldfn. Valjban a hibs gn ebben az esetben is jelen van, csak kifejezdse (expresszivtsa) nulla. A pozitv expresszivts esetek arnybl ll ssze a penetrancia rtke. A nem teljes penetrancia egy

specilis formjt a ksn manifesztld betegsgek/jellegek jelentik. Br a genotpus mr a szletskor adott, ez nem trvnyszeren fejezdik is ki ekkor. Vannak olyan betegsgek, ahol a tnetek csak ksn, 40-50 ves korban jelentkeznek, vagyis penetrancijuk letkor

12

fgg. Vagyis a penetrancia 100%-os, ha az illet elg sokig l, s annl kisebb, ha fiatalon, mg a tnetek megjelense eltt meghal. Legismertebb ilyen krkp a vitustncnak is nevezett Huntington chorea (felntt korban jelentkez, remegssel, inkoordinlt mozgssal, teljes szellemi s fizikai leplssel jr, s vgl hallhoz vezet slyos betegsg). Br a ksi manifesztci pontos oka nem ismert, tbbfle magyarzat is lehetsges, pl. lass

sejtpusztuls, kros anyag felhalmozdsa, vagy bizonyos krnyezeti krost hatsok

kivdsnek hibja.

Az inkomplett (nem teljes) penetrancia magyarzata a kls s bels krnyezet egynenknt eltr hatsaiban van. Csak a 100%-os penetrancia esetn elg egy gn a jelleg teljes megjelenshez, mshol ms gnek (kb. 30-40000 emberi gnnel kell szmolnunk) s a

krnyezet hatsai is kellenek ahhoz, hogy a szervezet elrje azt a fejldsi stdiumot, ahol a betegsg/jelleg kifejezdik. Az orvosi genetikban fontos az inkomplett penetrancia lehetsgt szem eltt tartani, s ennek figyelembevtelvel megadni az utdokra vonatkoz kockzati rtket. A penetrancia

kiszmtshoz az albbi kpletet lehet hasznlni:

P% = (az rintett szemlyek szma/ az obligt hordozk szma) x 100

Obligt hordoz szemly az, akinek legalbb egyik szlje s egyik utda rintett. A penetrancit nem lehet egy csald vizsglatbl pontosan meghatrozni, ezrt ltalban az

azonos betegsget trkt csaldok penetrancia rtkbl szmtjk ki a betegsg vrhat, tlagos penetrancia rtkt.

A msik csaldfa analzist megnehezt tnyez a vltoz expresszivts. Ez azt jelenti, hogy mg egy csaldon bell a betegsg/jelleghordozk tnetei eltrek, vagy eltr slyossgak. Ennek klasszikus pldja a polidactylia mellett az osteogenesis imperfecta, amelyben a

heterozigtk a pleiotrp gn ltal meghatrozott tnetek klnbz slyossg kombinciit mutathatjk.

A vltoz expresszivitst ugyanazokra az okokra, vagyis a kls s a bels krnyezet eltr hatsaira, pl. gninterakcikra lehet visszavezetni, mint az inkomplett penetrancit.

A vltoz expresszivts egy specilis esete az anticipci, amikor a betegsg genercirl

genercira az let sorn egyre slyosabb formban jelenik meg. Korbban a csaldfk

rtkelsnek hibjval magyarztk, azaz csak az enyhbb tneteket mutatknak voltak

utdai, a korbbi genercikban szletettek korn meghalva, mintegy kiestek a csaldi

memribl, s ezrt nem is szerepeltek a csaldfn. Ma mr tudjuk, hogy a trinukleotid repeat

13

mutcik (ismtlds), pontosabban azok genercirl genercira val ismtldse ll a jelensg htterben (pl. Huntington chorea).

Emltsre mlt tovbb az j mutcik relatve nagy gyakorisga. Mivel az autoszomlis

dominns betegsgek ltalban slyos tneteket okoznak, amelyek sokszor az lettel, de

gyakrabban a reprodukcival sszeegyeztethetetlenek, ezrt a hordozk kiszelektldnak,

azaz nem adjk t a betegsget okoz gnt/mutcit a kvetkez genercinak. Emiatt arra szmthatnnk, hogy a gn gyakorisga, a betegsg gyakorisga cskken. Azonban a

megfigyelsek nem igazoljk ezt a feltevst, ugyanis az autoszomlis dominns betegsg

gyakorisga genercirl genercira vltozatlan, kzel lland. Vagyis genercirl

genercira jratermeldik a betegsgrt/jellegrt felels mutci. Az j mutcikkal kapcsolatos az idsebb apai letkor hatsa is. Azt a jelensget, amikor klnbz lkuszokon lev gnek interakcija kvetkeztben az rkletes jelleg nem manifesztldik, episztzisnak nevezzk.

3.1.1 Kodominancia Az autoszmlis dominns rklds specilis esete a kodominancia, amikor ugyanazon a lkuszon tbb dominns alll is elfordul (tbbszrs alllek), s ezek a fenotpusban egymssl egyenl erssggel kifejtik hatsukat. Leggyakrabban emltett plda az ABO vrcsoport rendszer , ami egyben a multiplex allelizmus esete is, mivel itt 3 alll, az LA, LB s

l van jelen. A hrom alll kzl kett egymssal kodominns. Ennek megfelelen, a 4. tblzatban feltntetett hatfle genotpus s ngyfle fenotpus alakulhat ki:

Fenotpus Genotpus

A vrcsoport

B vrcsoport

AB vrcsoport

O vrcsoport

LALA vagy LAl

LBLB vagy LBl

LALB

ll

4. tblzat. Az AB0 vrcsoportrendszer kialakulsa.

3.1.2 Inkomplett dominancia vagy intermedier rklds Az autoszmlis dominns rklds sokat vitatott esete az inkomplett dominancia. Ebben az esetben a heterozigtk fenotpusa a dominns s a recesszv fenotpus kztt van, innen

szrmazik a korbban hasznlt intermedier elnevezs. A humngenetikban nagyon nehz

14

meghatrozni mennyire tmeneti vagy kztes a hetrozigtk fenotpusa. Rgebben, amikor a

fenotpuson csak a lthat tulajdonsgokat rtettk, nhny krkpet ide soroltak, pl. a

brachydactylit (rvidujjsg), ahol az aa genotpus recesszv homozigtknak normlis

ujjhosszsga volt, s csak a heterozigtk voltak rvid ujjak, az AA genotpus dominns

homozigta betegeknek nemcsak ujjuk nem alakult ki, hanem meg is haltak a betegsg egyb

tnetei miatt. Mivel ma mr mind a dominns betegsgek, mind pedig a recesszv jellegek j

rszben a molekulris biolgiai technikk fejldsnek ksznheten el tudjuk klnteni a homozigta dominns, illetve homozigta recesszv alakoktl a heterozigta formt, nincs

rtelme az inkomplett vagy intermedier rklds elklntetten val trgyalsnak. Ugyanis a fenotpus ma mr nemcsak a lthat, hanem minden mrhet s kimutathat jellegzetessget is magban foglal.

3.2 Autoszmlis recesszv (AR) rklds A betegsg/jelleg kialakulsrt felels gn/DNS-szakasz ebben az esetben is valamelyik autoszmn (testi kromoszmn) helyezkedik el, de csak homozigta llapotban

manifesztldik fenotpusosan. Ms szval heterozigta formban a recesszv jelleg nem

nyilvnul meg. Jelenleg 1700-nl tbb ilyen emberi jelleget ismernk.

A hibs gn csak ritkn j mutci eredmnye, ezrt a recesszv gnre nzve homozigta

beteg gyermek hibs gnjeit ltalban a klinikailag egszsges heterozigta szleitl kapja. A gnhordoz szlk azrt nem lesznek betegek, mert a kromoszmapr msik, homolg tagjn az p fejldst biztost dominns, normlis alll tallhat. Az gy rkld betegsgek ltalban enzimoptik s a tnetmentes gnhordozkban biokmiai mdszerekkel az

enzimaktivitsban tbbnyire kzti rtkek igazolhatk.

Sokszor egy jellegrt, vagy betegsgrt egy gnnek nem egy, hanem szmos mutcija lehet

felels, ilyenkor, ahogy arrl mr volt sz, multiplex allelizmusrl beszlnk. Az olyan szemlyeket, akik a gn kt eltr mutns allljt hordozzk komplex heterozigtknak (genetic compound genetikai vegylet/keverk) nevezzk.

A heterozigtk utdaiknak vagy a hibs, vagy a normlis alllt hordoz kromoszmt adjk

t, ezrt kt heterozigta egyn gyermekeinek statisztikailag 25%-a lesz beteg, mg 50%-a

szleihez hasonlan gnhordoz, s az utdok 25%-a genotipust tekintve is egszsges lesz.

Ennl akkor lehet nagyobb a kockzat (50%), ha az egyik hzastrs gnhordoz, a msik

pedig beteg homozigta. Az utdok msik fele ilyenkor heterozigta lesz. Ez ritkn fordul

15

el, mivel a legtbb ilyen betegsgben az rintettek nem rik el a reproduktv letkort, ezrt a gyakorlatban szablynak tekinthet, hogy az AR rklds esetn a betegek egszsges szlk gyermekeknt szletnek. Hangslyozni kell, hogy a terpis lehetsgek javulsnak ksznheten egyes krkpekben homozigta beteg egyneknek is lehet gyermekk (pl. fenilketonria, galaktozmia, ciszts fibrzis, albinizmus).

A csaldfkon ltalban csak egy generciban, tbbnyire testvrekknt tallhatk betegek. A

ritkn elfordul, nem slyos betegsgekben, ahol a beteg maga is tovbbadhatja a hibs gnt, elfordulhatnak betegek tbb generciban is. Az esetek ekkor horizontlis elhelyezkedsek, csak ilyenkor kimaradhatnak nemzedkek, a betegsg tugorhat genercikat. Ezzel az

elmleti lehetsggel slyos betegsgek esetn nem lehet tallkozni. Az emberi AR rkldsben teht az egy genercis megjelenst szablynak lehet tekintani, nem szmtva a fleg egyms kztt hzasod kisebb populcikat (izoltumok, beltenysztett populcik).

A recesszv tulajdonsgok rkldsnek jellemzi 1. A betegsg homozigtkban manifesztldik

2. A beteg szlei klinikailag egszsgesek

3. Heterozigta szlk gyermekei 25%-os esllyel lehetnek nemktl fggetlenl betegek 4. Kt beteg szlnek nem lehet egszsges gyermeke 5. A csaldfn az esetek vzszintes elhelyezkedsek (csak egy generciban van beteg) 6. A vrrokonhzassggal a heterozigtk sszetallkozsnak eslye s gy a betegsg

gyakorisga n

Meglep mdon a recesszv betegsgek gyakorisga a klnbz etnikai csoportokban, populcikban eltr lehet. Ennek oka az, hogy bizonyos krnyezeti tnyezknek ksznheten a heterozigtknak reprodukcis elnye van/volt a homozigta formkkal szemben. Termszetesen ez csak addig marad gy, mg a krnyezet vltozatlan marad.

Br a krnyezeti tnyez szerepe nem teljesen, s nem mindig bizonytott, eddig10 krkp esetben felttelezik a heterozigtk szelekcis elnyt. Ezek kzl egyik a Tay-Sachs betegsg. Recesszven rkldik, hallos kimenetel, progresszv idegrendszeri degenercival jr. A hordoz gyakorisg 1: 300, de az askenzi zsid populciban ez az

rtk 1: 30. Egy nem teljesen igazolt elmlet szerint a Tay-Sachs-mutcit hordozk

szelekcis elnye a TBC fertzsekkel szembeni ellenllkpessgknek ksznhet. Az askenzi zsidk az elmlt szzadokban Dlkelet-Lengyelorszgban, Galiciban gettkba

knyszertve ltek, ahol a zsfoltsg s a rossz higinis viszonyok miatt igen magas volt a

16

TBC-s hallozs. gy a ktfle homozigta az AA s aa a TBC s a Tay-Sachs betegsgek

miatt nem rte meg a szaporodkpes kort, s a heterozigtknak volt reprodukcis elnye.

3.2.1 Vrrokonhzassg A vrrokonhzassg s bizonyos betegsgek kztti kapcsolatra mr vezredekkel ezeltt felfigyeltek, s vallsi, illetve llami rendelkezsek tiltjk pl. a testvrek kztti

hzassgktst (incestus). Br testvrek kztti kapcsolatbl fogant terhessggel napjainkban

is lehet tallkozni, gyakoribb az a genetikai tancsadsi szituci, amelyben unokatestvrek

krnek hzassgts eltt tancsot. Annak valsznsge, hogy egy adott, ritkn elfordul gnre nzve, kt hzassgra lp ember egyarnt heterozigta legyen, jelentsen megn rokonok kztt. Ez azzal magyarzhat, hogy az elsfok rokonok [szl-gyermek s gyermek-gyermek (testvr)] kzs gnjeinek arnya statisztikusan 1/2, a msodfok rokonokban (nagynni/nagybcsi

unokaccs/unokahg, nagyszlk unokk) ez 1/4, s a harmadfok rokonok kztt (elsfok unokatestvrek, ddszlk ddunokk) mg mindig 1/8. Mivel minden egszsges egyn hordoz nhny - becslsek szerint 4-5 - recesszv mutns

gnt, gy elsfok unokatestvreknek az tlagosnl jval nagyobb az eslyk, hogy hibs recesszv gnjeik kzl valamelyik azonos legyen. Annak valsznsge, hogy gyermekeik autoszomlis recesszv rklds betegsgben szenvedjenek, az adott betegsgrt felels gn populcis gyakorisgtl is fgg.

Felttelezve, hogy a rokonok kztti hzasssgktst is tiszta emberi rzsek irnytjk, nem

tekinthet humnusnak az a korbbi llspont, hogy unokatestvrek kztti hzassgktst, illetve gyermekek vllalst ellenezni kell. Ugyanakkor az emelkedett genetikai kockzatra,

a lappang tulajdonsgokrt felels gnek sszetallkozsnak nagyobb eslyre mindig fel kell hvni a csaldtervezk figyelmt. A genetikai tancsads sorn foglalkozni kell velk, s alaposan kivizsgland, hogy nem fordult-e el valamilyen AR vagy polignes rklds betegsg a csaldban. Ha igen, gy clzott a heterozigta-tesztels, illetve prenatlis

diagnosztika.

A msodfok unokatestvrek kztti hzassgokban gyakorlatilag nem kell tekintettel lenni

az emelkedett kockzatra, mert annak mrtke alig magasabb, mint az tlagpopulciban.

3.3 X kromoszmhoz kttt rklds

17

Mindkt X-hez kttt rklsmenet rtelmezst nehezti, hogy a ni a homogamts nem, a frfi heterogamts. Mivel nkben kt X kromoszma van, k lehetnek homo- vagy heterozigtk az X-hez kttt jellegre/betegsgre nzve. Azokat a nket, akik a csaldfa adatai s/vagy genotipizls alapjn bizonytottan heterozigtk, obligt heterozigtknak

(konduktoroknak) nevezzk. A csaldfa alapjn csak valsznstett heterozigtkat (pl. mg nincs rintett utdjuk, de beteg fitestvrk van) fakultatv heterozigtknak nevezzk.

Ezzel szemben a frfiaknak csak egy X-k van, ezrt k hemizigtk, s vagy betegek/jelleghordozk, ha mutcit hordoz X kromoszmjuk van, vagy egszsgesek, ha

normlis (nem mutns) X kromoszmval rendelkeznek. X-hez kttt rklsmenet krkpek esetben az rintett frfiak 1/3-a j mutci hordozja. A hemizigta frfiakban

mindig megnyilvnul jelleg/betegsg miatt k reprodukcis htrnyban vannak, s a gn kiszelektldik a populcibl. Nkben az X kromoszma mg tovbb bonyoltja a kpet, mivel az inaktivldott X (X-kromatin, szexkromatin, Barr-testecske) milyensgtl fggen heterozigtkban a fenotpus meglehetsen vltozatos (enyhe vagy slyos is) lehet.

3.3.1 X-hez kttt dominns (XD) rklds X-kromoszmhoz kttt dominns (XD) rkldsrl beszlnk, ha a betegsgrt felels domonns gn az X-kromoszmn helyezkedik el. Ilyen esetekben mind a hibs gnt hordoz

hemizigta fik, mind a heterozigta lnyok betegek. A klinikai kp nkben valsznleg a lyonizci (X-kromoszma inaktivcija) miatt vltoz, a fik viszont tbbnyire igen

slyosan rintettek, gyakran mr mhen bell a terhessg korai idszakban elhalnak. Egy beteg frfi fiai egszsgesek, lenyai minden esetben betegek lesznek. Egy beteg n utdai 50%-ban lehetnek betegek, a lenyok fele, illetve a fik fele egszsges lesz.

Az XD rklds fbb jellemzi: 1. A betegsg mind hemi- mind heterozigtkban manifesztldik

2. A beteg (jelleghordoz) egyik szlje szintn beteg 3. A csaldfn az esetek fggleges elhelyezkedsek, nincs nemzedktugrs

(minden generciban vannak betegek, ill. jelleghordozk)

4. Egy rintett frfi minden lenya beteg, minden fia egszsges (az apa lenyainak

mindig X-kromoszmjt adja, fiainak mindig az Y-t)

5. A betegsg mind a frfiakban, mind a nkben elfordul

18

6. Az gy rkld betegsgek sszestett populcis gyakorisga igen alacsony 7. Az gy rkld betegsgek tbbnyire slyosak, nem egyszer mr mhen belli

elhalshoz vezetnek

8. Az rintett nk tnetei sokszor enyhbbek s vltozkonyabbak, mint a beteg frfiak

3.3.2 X-hez kttt recesszv (XR) rklds X kromoszmhoz kttt recesszv rkldsrl beszlnk, ha a betegsgrt felels recesszv gn az X-kromoszmn helyezkedik el. Eddig 412 ilyen rkldsmenet jelleget azonostottak. Ez jval nagyobb szm, mint ami az emberi gnek becslt szmbl 1

kromoszmra es rtk lenne, s azzal magyarzhat, hogy a sajtos hm heterogamcibl add rklsmenet miatt az ilyen jellegek feldertse s azonostsa knnyebb. Az ilyen

jellegek/betegsgek kztt van viszonylag rtalmatlan, enyhe tneteket mutat, mint pldul a

vrs-zld szntveszts, slyos tneteket eredmnyez, mint a hemofilia (vrzkenysg), s hallos kimenetel, mint a Duchenne-fle izomsorvads. Mivel a 22 pr autoszmn kvl a frfiak egy X-(anyai) s egy Y-(apai), a nk pedig kt X-(egy anyai, egy apai) kromoszmval rendelkeznek, a frfiakban tallhat hibs gn

ltrehozza a kros fenotpust (hemizigta llapot). Az Y-kromoszma az X-kromoszma

rvid karjnak vgn tallhat nhny lkuszt leszmtva nem homolg prja az X-nek (nem

ll teht rendelkezsre a gn hatst kompenzl normlis alll). Az egy hibs gnt hordoz

nk nem lesznek betegek (tnetmentes gnhordozk), mivel a msik X-kromoszmn tallhat normlis alll dominns a hibs recesszvvel szemben (heterozigta llapot).

Nkben az egyik X inaktivldsa (lyonizci) kvetkeztben, mint tudjuk, az X-kromoszmhoz kttt gnek produktumainak mennyisge azonos az egszsges frfiakban

tallhat mennyisggel (gndzis kompenzci). Mai ismereteink szerint ez gyakorlatilag

minden gnre vonatkozik.

Az XR rklds fbb jellemzi: 1. A betegsg csaknem kizrlag hemizigtkban manifesztldik: a betegek szinte

kizrlag frfiak

2. Beteg n beteg aptl s obligt heterozigta anytl szlethet 3. Beteg frfi rendszerint egszsges szlktl szrmazik, ahol az anya obligt

19

hordoz

4. Nincs frfirl-frfira val trkls

5. Cikk-cakk rklsmenet: a betegsg anyrl fira, a firl annak lnyra addik

t

6. Az gy rkld betegsgek sszestett populcis gyakorisga relative nem magas. Szletsi prevalencia: 1,5/1000 (0,15%). (Az X-kromoszmhoz kttten

rkld szntveszts viszonylag gyakori, de ezt nem tekintjk betegsgnek)

Mivel az X inaktivldsa az anyai s apai eredet X homolgok kztt a szomatikus sejtekben vletlenszer, ezrt egyes gn-hordozkban a betegsg enyhe formban jelentkezhet, mg ms esetekben a heterozigta llapot biokmiai mdszerekkel aszerint

mutathat ki, hogy milyen arnyban oszlanak meg az apai s az anyai eredet aktv X-kromoszmk a sejtekben.

A hibs gn lehet j mutci kvetkezmnye vagy rklt. A heterozigtk gyermekeiknek

vagy a hibs, vagy a normlis alllt hordoz X-kromoszmt adjk t, ezrt figyermekeik

50%-a hemi-, lenygyermekeik 50%-a heterozigta, teht 1:1 nemi arnyt felttelezve utdaik

25%-a beteg lehet.

3.4 Y-kromoszmhoz kttt (holandrikus) rklds A nemhez kttt rklds utols tpusa, az Y-kromoszmhoz kapcsolt gnek esete. Embernl kevs bizonytk van az Y-hoz kttt rkldsre, s azok is olyan gnek, amelyek a nem meghatrozsban vesznek rszt (SRY, AZY gn), vagy homolgok az X-kromoszma

egyes gnjeivel.

Az Y-hoz kttt rklds jellemzi: 1. Csak frfiak rintettek

2. Az rintett frfiak apja is rintett

3. Az rintett frfiaknak minden fia is rintett

Az emberi Y-kromoszma betegsgek rkldsben val rszvtele egyelre nem ismert. Annl nagyobb szerepe van a nem differencilt gondszvet hereszvett trtn alakulsnak irnytsban. Az Y-kromoszma az egyes jellegek s sejtfelleti markerek

trktsben jtszik szerepet. Felteheten egy Y-kromoszmn elhelyezked gn alllja

20

felels emberben a szrs flkagyl kialaktsrt. Az rklds menetnek megllaptsa nem egyszer, mert a tulajdonsg megjelense az letkortl fggen ersen vltozik. Vannak olyan tulajdonsgok is, amelyek eltr mdon jelennek meg a kt nemben, de nem ivari kromoszmhoz ktttek. Egyik tpusuk a nemre korltozd (sex-limited) tulajdonsg,

amely csak az egyik ivarban nyilvnulhat meg a fenotpusban. Sok ilyen jelleg a

szaporodshoz kapcsoldik.

Msik tpusba tartoznak a nem ltal befolysolt jellegek, amelyeket autoszomlis gnek

alaktanak ki, de a kt nemben eltr mdon nyilvnulnak meg. Feltehetleg a korai (a 35. letv eltt kialkul) kopaszsg rkldsi folyamata hasonl, vagyis a jelleg dominns a heterozigta frfiakban s recesszv a heterozigta nkben.

3.5 Monognes rklds s krnyezet kogenetika Korbban kogenetikusnak neveztk azokat az igen ritka mendeli rklsmenet betegsgeket, amelyeknl a tnetek megjelenshez, azaz a jellemz fenotpus kialakulshoz valamilyen indukl krnyezeti tnyez hatsa kellett. Mivel e krnyezeti tnyezk sokszor gygyszerek, amelyekkel szemben ltalban eltr fogkonysgak az emberek, az kogenetikus betegsgek egy rszt a farmakogenetika rszeknt szoktk trgyalni.

Orvosi szempontbl elssorban azokra a betegsgekre irnyul a figyelem, amelyek relative gyakoribbak s slyosabb kimenetelek. Viszont ilyenkor valamilyen genetikai trkkt kell felttelezni, ami miatt ezek gyakorisga kzel lland, s nem tudnak kiszelektldni a

populcibl. Ilyen trkk lehet az j mutcik nagy gyakorisga (pl. Duchenne-fle

izomsorvads), a tnetek ksi megjelense (pl. Huntington-chorea) vagy a klinikai tnetmentessggel jr instabil gn (fragilis X-szindrma), de leggyakoribb a slyos recesszv

betegsgekben megfigyelt heterozigta szelekcis elny. Pldaknt emlthet a porfiria nev betegsg, ami idegrendszeri elvltozsokat is okoz. Ez egy autoszomlis dominns, a hemoglobin bioszintzisben szerepet jtsz enzim mutcijra

visszavezethet krkp, ahol az Aa heterozigtk tnetmentesek mindaddig, amg nem ri ket bizonyos indukl hats. Ilyen lehet az hezs, az alkohol, szteroidok, fertzsek, gygyszerek, pl. barbiturtok, szulfonamidok, gombalszerek, stb. Az indukci hatsra n. porfiris krzis alakul ki, amit heves hnys, hasi fjdalom s legfkppen a vrsbl feketre vlt szn vizelet jellemez (az rintett enzim a hemoglobin lebontsban jtszik szerepet). Ritkbban a krzis vgl olyan slyos idegi elvltozsokhoz is vezethet, ami lgzsbnulst

okoz, s mg ma is sokszor hallos kimenetel. Egybknt a krzis tnetei enyhthetk, megfelel kezelsre elmlnak, s visszall az eredeti tnetmentes llapot. A legismertebb

21

porfiris III. Gyrgy angol kirly volt, akinl csak viszonylag ksn, 50 ves kor utn jelentkezett az els krzis, de aki ppen az ismtld krzisek miatt knyszerlt a trnrl lemondani. Rla mr tudjuk, hogy a betegsg enyhbb formjban, a hemoglobin bioszintzis

egy msik enzimjnek mutcija miatt kialakul porfiria variegataban szenvedett.

Msik autoszmlis dominns krkp a malignus hipertermia (csillapthatatlan lz). Ebben

az esetben mtti altats, a teljes anesztzia sorn hasznlt altatszerek (halotn, szukcinilkolin) az induktorok. A betegsg a sma felszn endoplazms retikulum falban lv ryanodin receptor mutci kvetkezmnye. A receptor hibja miatt tl sok klcium iont juttat

a citoplazmba. Emiatt fokozott izomkontrakci s csillapthatatlan lz alakul ki, ami hallhoz

vezethet. Ezrt is fontos a veszlyeztetett csaldok tagjainak szrse molekulris genetikai mdszerekkel, vagy izombiopszit kvet in vitro halotn kezelssel. rdekes mdon a betegsg oknak feldertst az llattenyszts sorn szerzett ismeretek

tettk lehetv. Megfigyeltk, hogy bizonyos sertsfajtk a vghdra szllts sorn elszenvedett stressz kvetkeztben rgos hsv vltak. Kiderlt, hogy csak egyes

leszrmazsi vonalakban (csaldokban) jelentkezik ez a tulajdonsg, teht rkletes az

elvltozs. Ezt kveten, viszonylag gyorsan jutottak el a gnnek s mutcijnak azonostshoz.

3.6 Polignes rklds, multifaktorilis kreredet Amint az elz egysgekben lttuk, az egyetlen gnpr ltal meghatrozott jellegek (monognes tulajdonsgok) a mendeli szablyok szerint rkldnek. Ezek olyan minsgi, discontinuus tulajdonsgok, amelyek vagy jelen vannak egy szervezetben, vagy nincsenek.

Lteznek azonban olyan tulajdonsgok is, amelyeket nem lehet kategorikusan egymst

kizrnak tekinteni, a populciban folyamatosan vltoz mrtkben jelennek meg. Ezek a

mennyisgi, vagy continuus jellemvonsok. Ilyenek a testmagassg, testsly, intelligencia,

vrsvrtestnagysg, vrnyoms, stb. A mennyisgi tulajdonsgok szles skln mozognak.

Az intelligencia pldul a slyosan szubnormlistl a legrtelmesebb egynekig szles sklt

mutat. A populcis megoszls n. normlis eloszlsi vagy Gauss-grbt r le. Az

intelligenciahnyados (IQ) definicijbl kvetkezen a legtbb ember IQ-ja a 100 krli tartomnyban helyezkedik el, az tlagtl brmelyik szlsrtk fel haladva a gyakorisg meredeken cskken.

A mennyisgi jellegek rkldst kt vagy tbb lkusz allljeinek, gynevezett kis hats, minor gnjeinek additv hatsra vezetik vissza. Ilyen rtelemben beszlhetnk polignes

rkldsrl. Minl kevesebb lkusz felels a jelleg kialakulsrt, annl jobban

22

megklnbztethetk az azonos tulajdonsgak csoportjai: a harang alak grbe helyett inkbb lpcss jelleg gyakorisgi eloszlst lthatunk. Minl tbb tnyez rvnyeslse, a vizsglt jelleg eloszlsi grbjt egyre simbb lefutsv teszi.

Azokat a jellegeket, amelyek polignes rkldsek s kialakulsukban a krnyezeti faktorok is szerepet jtszanak, multifaktorilisan determinlt tulajdonsgoknak nevezzk. Kros

llapotok esetn multifaktorilis kreredetrl (MK) beszlnk. Lnyege, hogy sok gn egyttesen fogkonysgot jelent egyes krnyezeti tnyezkkel szemben. A multifaktorilis kreredet alapjai a kszbmodell segtsgvel rthetk meg. Eszerint minl tbb a hibs gn a genotpusban, annl nagyobb a genetikai terheltsg foka. A multifaktorilis

kreredet jellegek bizonyos gnszm-kszbrtk krl a kls s/vagy bels krnyezeti tnyezk provokcija kvetkeztben, azok jelenltben jutnak rvnyre. A genetikai s krnyezeti faktorok kombincija egyes esetekben elri a kszbrtket, s ennek

kvetkeztben megmutatkozik a kros jelleg. Minl magasabb a genetikai terheltsg a

kszbrtkhez viszonytva, s/vagy minl nagyobb a provokl krnyezeti tnyez(k) hatsa, annl slyosabb lesz a multifaktorilisan rkld kros jelleg.

A multifaktorilis kreredet f jellegzetessgei: 1. A betegsg/rendellenessg sok gn s a krnyezet klcsnhatsa eredjeknt alakul ki 2. A betegsg ismtldsi kockzata egszsges szlk esetn 1-15%, amely kt beteg gyermek esetn lnyegesen emelkedik

3. Az egyik szl 1-15%-ban maga is beteg 4. A beteg egyn gyermekei (ha a msik szl egszsges) 1-15%-ban lesznek betegek 5. A betegsg a kt nemben gyakran eltr gyakorisg 6. A betegsg ugyanazon csaldon bell eltr slyossg 7. A csldfa nem jellegzetes

8. Vrrokonhzassggal a genetikai terheltsg s gy a betegsg gyakorisga n 9. Az sszestett populcis gyakorisg magas. A veleszletett fejldsi rendellenessgek szletsi prevalencija 1,2% (12/1000), a krnikus betegsgek gyakorisga 15%

(150/1000)

10. Az gy rkld betegsgek nhny slyos malformcit leszmtva, ltalban nem slyosak.

A kszbrtk felett, magas fok genetikai terheltsg mellett a provokl krnyezeti hatsok

fggvnyben, a kszbrtk alatt pedig alacsony genetikai terheltsg mellett dnten a

23

provokl krnyezeti tnyezk hatsra alakul ki a kros llapot. Ebbl kvetkezik, hogy a legmagasabb genetikai terheltsg esetn esetleg a krnyezeti tnyezktl fggetlenl, nagyon veszlyes krnyezeti faktorok esetn pedig minimlis genetikai terheltsg mellett is ltrejhet

a kros llapot. Utbbira j plda a teratolgiai rtalomknt is felfoghat, a terhessg sorn

jelentkez anyai rubeola (rzshiml). Ilyen esetekben elrejelezhetk bizonyos, a rubeolafertzsre jellemz magzati rendellenessgek. Ezek elfordulst nem befolysolja sem az anya, sem a magzat genetikai llomnya.

A multifaktorilis kreredet jellegek lehetnek mennyisgiek vagy minsgiek. Mennyisgi (continuus) tulajdonsg, pl. a hipertonia betegsg s a diabetes mellitus. Legjabb

ismereteink alapjn mr nem llja meg a helyt az a felttelezs, miszerint az

inzulindependens (I. tpus, juvenilis) diabetes amelynek kialakulsban az rkletes

jelleget mr rgen elfogadtk polignes-multifaktorilis kreredet. Ma inkbb kt major gn hatsra vezetik vissza a betegsgre val fogkonysgot.

Minsgi (discontinuus) jellegek esetn a betgsg vagy jelen van, vagy nincs. Ha igen, gy vltoz slyossggal.

A nylajak/farkastorok veleszletett fejldsi rendellenessg. Legenyhbb formjban csak egyoldali nylajak, legslyosabb esetekben viszont ktoldali ajak- s szjpadhasadk

tallhat. A szlk rendszerint nem nylajkasak, a rendellenessgrt felels gnekbl kszb alatti (de ahhoz valsznleg kzeli) mennyisggel rendelkeznek, amelyek fenotpusra gyakorolt hatst az aktv norml gnek tlslya megakadlyozza.

A velcszrdsi rendellenessgek slyossga is vltozhat az anencephaliatl (agykoponyahiny) a tneteket nem okoz, 1-2 csigolyra terjed rejtett spina bifidaig (spina bifida = nyitott gerinc). A szlk tbb, klnbz kromoszmkon elhelyezked hibs minor gnje a meizis (szmfelez sejtosztds) sorn kombinldhat gy, hogy nagyobb hnyad jut az utdba, mint a szli genotpusban meglv hibs gnek fele. Multifaktorilis kreredet esetn csaldfavizsglatok igazoljk a halmozdst, de a csaldfn

semmilyen szablyszersget nem figyelhetnk meg, ami sszehasonlthat lenne a monolkuszos rklsmenetben megismertekkel. Elmondhat azonban, hogy a beteg szemly

(probandus) szlei, testvrei, ill. gyermekei kztt a vizsglt rendellenessg gyakoribb, mint

az tlagpopulciban. Minl slyosabb a rendellenessg, annl nagyobb a genetikai kockzat,

teht annl nagyobb az eslye annak, hogy a testvrekben vagy a gyermekekben

megismtldik a betegsg. Egy csaldon bell multifaktorilis kreredet esetn a kockzat mindig alacsonyabb, mint monognes rkldsben, de magasabb, mint az tlagpopulciban.

24

A kt nemben eltr kszbrtkkel magyarzhat, hogy egyes betegsgek gyakoribbak nkben, illetve lnyokban (pl. veleszletett cspficam, anencephalia, rheumatoid arthritis), msok gyakoribbak frfiakban, illetve fikban (pl. dongalb, feklybetegsgek). Szoktk ezt

nem ltal befolysolt rkldsi formnak is nevezni, amelynek okai a kt nem eltr anatmiai s lettani viszonyaiban kell keresni.

Jellemz statisztikai megfigyels a multifaktorilis kreredet rendellenessgek kapcsn az ismtldsi kockzat s a csaldban mr meglv jelleghordozk szmnak sszefggse. Nylajak esetn pldul kimutattk, hogy ha csak az egyik szl, vagy egy gyermek mutatja a rendellenessget egy csaldban, a szletend (kvetkez) utd kockzata 4%. Ha azonban kt rintett van a csaldban, a szletend utd kockzata mr 12.5%, azaz kb. hromszorosa az elz rtknek. Minl tbb az rintettek szma az elsfok rokonok kztt, ez annl nagyobb terheltsgre utal, a kros gnek magasabb rszarnya a csaldi gnllomnyban

rtelemszeren nveli az ismtlds kockzatt. A multifaktorilis kreredetre vonatkoz ismeretek j rsze az ikerkutatsoknak ksznhet. Mivel az egypetj ikrek genetikai szempontbl azonosak, eltr krnyezeti hatsok esetn tanulmnyozhat az rklds s a krnyezet rszesedse a betegsgek/rendellenessgek ltrehozsban. Ha egy betegsget/jelleget csak a genotpus hatroz meg, gy az egypetj ikrek egymssal azonosak (konkordancia) lesznek, mg a ktpetjek kztt nagyobb szmban lesznek egymstl eltr (diszkordns) prok. Ha a kros llapotot a szlets utn dnten kls tnyez idzi el, akkor a konkordancia arnya, mindkt tpus ikerpr esetn kzel azonos lesz. Ezzel szemben, amennyiben a kls krost tnyez prenatlisan ri a magzatokat, akkor diszkordancia szokott kialakulni, mivel ltalban az egyik magzat a

msikkal szemben elkerli a krosodst.

A vizsglatokat nagyban nehezti, hogy az ikrek ltalban azonos krnyezetben nnek fel, s gy a multifaktorilis kreredet tanulmnyozsa szempontjbl elssorban olyan egypetj ikrek konkordancija nagy jelentsg, akik szletsktl ms krnyezetben nevelkedtek fel. A gyakorlatban ritkn fordul el 100%-os konkordancia vagy diszkordancia, de a tendencia ltalban szembetn. Az egypetj ikrekben a konkordancia ltalban 6-95% kztt szokott vltakozni. Minl magasabb, annl jelentsebb a genetikai rszeseds, amelyet heritabilitsnak (h) neveznk. A heritabilits teht az rklds mrtke, amely 0-1 rtk kztt vltozhat. Minl nagyobb a h rtk, annl nagyobb a genetikai tnyezk szerepe. Polignesen rkldnek a modern trsadalom betegsgei (ischaemis szvbetegsg egyes formi, magas vrnyoms stb.) s a pszichitriai krkpek j rsze (pl. szkizofrnia,

depresszi, epilepszia, pszichzisok).

25

3.6.1 Heterogenits (heterognia) A legtbb emberi betegsg vagy fejldsi rendellenessg kialakulsa sszetett, tbb lpcsbl ll esemnysor eredmnye. Ebben a sorban brmelyik lncszem hibja ugyanahhoz, vagy

nagyon hasonl fenotpushoz vezethet. Teht egy adott tnet/jelleg eltr gnek hibja miatt is kialakulhat. Ez az gynevezett lkusz heterogenits. Ennek legjellegzetesebb pldi a

sketsg, vaksg s az rtelmi fogyatkossg.

A heterognia msik esete az n. klinikai vagy alll heterogenits, amikor ugyanannak a

gnnek eltr allljei/mutcii eltr fenotpust eredmnyeznek. Ilyen a Duschenne- s a Becker-fle izomdisztrfia, ahol ugyanannak a gnnek mutcii kt eltr slyossg s kimenetel izomsorvadst eredmnyeznek. Egy msik rdekes plda a tesztoszteron receptort rint mutcik esete, amikor a gn inaktivcija tesztikulris feminizcit, azaz androgn hormon rzketlensget okoz. Egy trinukleotid ismtldse egy gerincveli eredet, izomdegenercis krkpet, a Kennedy-szindrmt hozza ltre. Itt teht mg csak nem is

hasonltanak a tnetek, illetve a fenotpus.

Annak eldntse, hogy kt gn, vagy ugyanannak a gnnek az eltr allljai llnak-e a httrben, nagyon nehz. Sokszor azonban az, hogy az ember prvlasztsa nem

vletlenszer, azaz a hasonl a hasonlhoz elv rvnyesl, vlaszt ad erre a krdsre. Pldul a sketek/sketnmk gyakran ktnek egymssal hzassgot, ilyenkor elfordulhat, hogy kt sket hzassgbl csak p halls utdok szletnek: ilyenkor biztosan kt

klnbz lkusz hibja llt a szlk betegsgnek htterben, mert Aabb x aaBB => AaBb, s a ketts heterozigta utdok fenotpusa biztosan normlis. Ez a komplementci. Termszetesen ez nem teljes rtk bizonytk, mert ritkn interalllikus komplementci is elfordul, a1a1 x a2a2 => a1a2 vagyis komplex heterozigtasg esetben ritkn az egyik hibs alll kivdi a msik hatst.

A heterognia csakgy, mint a genomilis imprinting tovbb neheztik a csaldfa analzist,

pontosabban a csldfa adatainak rtelmezst.

3.6.2 Genomilis imprinting Diploid szervezetekben az apai, illetve az anyai eredet homolg kromoszmk bizonyos rgii funkcionlisan eltrnek egymstl. Egyes gnlkuszok apai, illetve anyai eredettl fggen eltren szablyozottak, ezt a jelensget nevezzk genomilis imprintingnek (imprinting = bevsds, valaminek a rgzlse, az etolgibl klcsnztt fogalom). Az elmlt vtzedben derlt arra fny, hogy az apai illetve az anyai eredet homolg kromoszmk DNS-e eltren metillt. A metilci mrtke befolysolja a gnek trsnak

26

mrtkt, azaz a transzkripcis aktivitst. ltalban az apai DNS kevsb metillt, ezrt

aktvabb, mint az anyai, amely az ersebb metilcinak ksznheten transzkripcionlisan kevsb aktv. letnk folyamn a szleinktl rklt metilcis mintzat minden szomatikus sejtnkben megmarad, de a csravonalban (szaportsejtekben) nem: a gametogenzis sorn az

eredeti mintzat kitrldik, s a nemnkre jellemz frfiban gyenge, nben ers - metilci alakul ki. Ezzel a mechanizmussal a szervezet biztostja a nemtl fgg gnregulcis rendszer llandsgt. Korbban gy hittk, hogy a genomilis imprinting univerzlis, minden

gnt rint jelensg. Kiderlt azonban, hogy csak nhny (emberben eddig 24) imprintlt gn van, de ezek mindegyike az egyedfejldsben, klnsen a begyazds krli idszakban, jtszik fontos szerepet. Imprintlt gnek vannak a 11-es kromoszma rvid karjn (11p15), a

15-s kromoszma hossz karjn (15q11-13).

A Prader-Willi-szindrma pldul gy alakul ki, ha a 15-s kromoszma q11-13 rgijnak

mindkt kpija anyai eredet. Jellemz tnetek: kvrsg, kis kezek s lbak, a kls nemi szervek fejletlensge, enyhe rtelmi fogyatkossg. Abban az esetben, ha ugyanez a

kromoszmaterlet apai eredet, teljesen eltr, az Angelman-szindrmra jellemz tnetek alakulnak ki: fejldsi visszamaradottsg, knyszeres mozgs, nevets, gyenge beszdkpessg.

3.6.3 Fenokpia A krnyezeti hatsok szintn megneheztik a genetikai s a csaldfa analzist azzal, hogy

olyan fenotpus kialakulst segtik el, ami nem, vagy nehezen klnbztethet meg az egy meghatrozott genotpusra jellemz fenotpustl. Vagyis a krnyezet elfedi s maszkrozza a gn hatst. Ktfle fenokpia lehetsges: kros s normlis.

Kros fenotpus jn ltre normlis genotpus mellett, azaz egy rkltt betegsgre jellemz tnetek alakulnak ki akkor is, amikor maga a gn nem mutlt, azaz a megfelel alll nincs jelen. A sketsgnek pldul szmos nem rkletes oka is lehet, pl. srlsek,

agyhrtyagyullads, az embrionlis letben elszenvedett hipoxia, hipoglikmia s vrusos

fertzsek (rubeola s himl). Ez utbbiak a normlis embrionlis fejldst megzavarva fetoptit hoznak ltre, azaz egy olyan kros fenokpit, ami az rkletes sketsg

fenotpusra emlkeztet.

A normlis fenokpija, vagyis amikor a kros genotpus ellenre a fenotpus normlis. Ilyen

a korszer orvostudomnynak, a megfelel kezelsnek ksznheten jhet ltre. Ekkor br a kezels a betegsg okt nem sznteti meg, vagyis nem korriglja a genotpust, nem javtja ki a

27

mutcit, a tneteket megsznteti, teht a fenotpust korriglja. Ilyennek tekinthet a megfelelen kezelt cukorbetegsg vagy magas vrnyoms betegsg is.

3.7 Az extrakromoszomlis trkls Az ember valamennyi sejtjnek citoplazmjban, nagy szmban elfordul jellegzetes sejtszervecskk, a mitokondriumok, amellett, hogy a sejtlgzsben s az energiatermelsben

ltfontossgak, sajt DNS-sel is rendelkeznek. A mitokondrilis DNS (mtDNS) szerkezete

s funkcija megegyezik a sejtmag DNS-vel, teht rkldsi anyag. Az emberi mitokondrilis DNS mindssze 16569 nukleotidpr hosszsg, krkrs molekula, amely

csak 37 gnt tartalmaz, rendkvl kompakt elrendezsben, egymshoz szinte hzagmentesen

illeszkedve. A 37 gn kzl 13 kdol fehrjket. A kdolt fehrjk az oxidciban s az

energiatermelsben szerepet jtsz fehrjekomplexek alkotrszei. A mitokondrilisan kdolt

13 peptidlnc nem egszen 20%-t adja e komplexnek. Az appartus tbbi rsze nuklerisan

kdolt, a citoplazmban szintetizldik, teht kivlrl kerl a mitokondriumba. A genetika ltalnos trvnyei csak rszben vonatkoznak a mitokondrilis DNS

informcitadsra. A mitokondriumok rklsmenetben ugyanis a magi rklstl eltr trvnyszersgek rvnyeslnek. Legfontosabb klnbsgek a kvetkezk: - A petesejtben tbb szzezer mitokondrium van, a spermiumban viszont csak alig nhny

szz. Egy, rszleteiben mg ismeretlen mechanizmus sorn, mg ez a nhny szz apai

eredet mitokondrium is elpusztul. Ennek kvetkeztben a zigtban egyedl az anytl, a petesejtbl szrmaz mitokondriumok maradnak meg. A mitokondrilis gneket teht kizrlag az anytl kapja az utd. A mitokondrilis gnek ltal meghatrozott tulajdonsgok

teht anyai (matroklin) ton rkldnek. - A mitokondrilis DNS-ben nem trtnik rekombinci.

- A mitokondrilis DNS mutcis rtja (gyakorisga) krlbell egy nagysgrenddel

nagyobb, mint a kromoszmlis DNS-. Ennek tbb oka lehet: a DNS-t krost oxidcis

termkek, szabad gykk kzvetlen kzelsge, a vdfehrjk (hisztonok) hinya, a helyrellt (repair) mechanizmusok hinya, illetve tkletlensge.

- A kromoszomlis DNS (genom) mint tudjuk, az ivarsejtekben egy, a testi sejtekben kt

pldnyban tallhat. Ezzel szemben egy tlagos sejtben tbb szz mitokondrium van,

mindegyikben 5-10 DNS-molekulval. A sejtenknti pldnyszm teht ezres nagysgrend. Ezrt, ha a mitokondrilis DNS replikcija sorn mutci lp fel, ez nem jr semmifle

kzvetlen kvetkezmnnyel, hiszen a sejtben lev tbb ezer p DNS-molekula mellett csak egy lesz mutns. Hosszabb id alatt azonban mr felhalmozdhat a mutns, jelentsen

28

megvltozhat a mutns s norml DNS-molekulk arnya. Ezrt beszlhetnk

heteroplazmirl a mitokondrilis genetikban, azaz arrl, hogy egy sejtben vagy

szervezetben elfordulhatnak egyms mellett vad-tpus s mutns, st klnbz mutns DNS-ek. Ha a mutci a petesejt rsnek (oogenzis) korai szakaszban kvetkezett be,

akkor a mutns kizrlagoss vlhat a sejtben. Ilyen esetben a mutci tovbbaddik a sejt

minden utdsejtjnek. Ilyenkor homoplazmirl van sz.

- A mutcinak fenotpusos megnyilvnulsa a heteroplazmia foktl fgg. Az is vltozhat,

szervtl fggen, hogy az adott mrtk heteroplazmia mennyiben okoz szlelhet fenotipikus hatst. Nyilvnval, hogy a krosodsra legrzkenyebbek a legintenzvebben

energiafogyaszt sejtek (pl. ltideg, szvizom, stb.). Ezrt mutcinknt, illetve szervenknt

s szvetenknt ms s ms kszbrtke lehet annak, hogy a mutci kros hatsa

megnyilvnul-e vagy sem.

- A kromoszomlis DNS-molekulk linerisak, a mitokondrilis DNS-ek viszont krkrsek

(cirkulrisak).

A mitokondrilis DNS vizsglata tbbek kzt orvosi szempontbl nagyon jelents. 1988-ban mutattk ki, hogy a fiatalkori megvakulssal jr Leber-fle optikai neuroptit minden

bizonnyal mitokondrilis DNS-mutci okozza. Az vatos fogalmazs azrt indokolt, mert a

mitokondrilis genetika sajtossgai miatt igen ritka kivtelnek tekinthet a mutci s valamely betegsg kztti egyrtelm sszefggs, teht az, hogy hogy az adott krkp mgtt mindig ott van ugyanaz a mutci, illetve, hogy az adott mutci mindig ugyanazon

betegsgek megjelensvel jr. Egyes betegsgek kimutatsban azonban lehet diagnosztikus

jelentsge a DNS-tesztnek, mint az emltett Leber-fle optikai neuroptit okoz mutci esetn, amely tbbnyire homoplazmis, teht brmely szvetmintbl egyrtelmen kimutathat s jelenlte genetikai tancsadsra felhasznlhat.

A ma egyrtelmen mitokondrilis DNS-eredetnek tartott betegsgek elg ritkk. Ezek kz tartozik a Leber-fle optikai neuroptia is. Tbb, ezeknl jval gyakoribb s fontosabb

betegsg esetben bizonyos mitokondrilis mutciknak az egszsges kontrollokhoz kpest

magasabb arnyt mutattk ki, de ezekben az esetekben az ok-okozati sszefggs vitatott.

Ilyen a cukorbaj (diabetes), a siketsg egyes formi, egyes kardiomioptik

(szvizomelfajuls), az Alzheimer-kr vagy a Parkinson-kr.

Tbb kutat a mitokondrilis mutcikfelhalmozdsra vezeti vissza az regedst. Az id ktflekppen kedvezhet a krosodsnak: egyrszt a test regedsvel egyre tbb

mitokondrilis mutci halmozdik fel, msrszt hossz id elteltvel bizonyos sejtekben nagy lesz a mutns mitokondriumok arnya, ami mr befolysolja a sejtek mkdst.

29

Brmelyik is trtnik, a vltozsok vgl a szvetek fokozatos leromlshoz vezetnek, ami az

regeds egyrtelm jele. A mitokondrilis DNS-mutcikra visszavezethet betegsgek ugyangy nem gygythatk jelenleg, ahogy ms rkletes betegsgek sem. A gntechnolgia nagy grete, a gnterpia

azonban elvileg lehetsgeket knl itt is az orvostudomny szmra. Az emberi mitokondrilis DNS vizsglatnak azonban nem csak orvosi szempontbl van

jelentsge. Mint tudjuk, a 37 gn hzagmentesen fedi le a mitokondrilis DNS nagy rszt. Van azonban egy mintegy ezer nukleotid hosszsg szakasz, amelyen nincsenek gnek, s

amelyet varibilis rgi nven szoktak emlegetni. Az ezen a szakaszon bekvetkez mutciknak ltalban nincs fenotipikus kvetkezmnye, teht evolcis szempontbl

semlegesek. Mivel a mutcis rta magasabb a magi DNS-nl, ezrt ennek a rginak a

szerkezete igen vltozkony. Kt egymssal anyai gon nem rokon egyed kztt szmos

ponton klnbzik e szakasz nukleotidsorrendje. A mitokondrilis DNS egszre

vonatkozan elmondhat, hogy kt nem rokon egyed kztt legalbb 70 helyen van

klnbsg, az emberisg legtvolabb ll egyedei kztt pedig akr 500 nukleotidban. Ezek

tbbsge a varibilis rgira koncentrldik. Ennek a rginak a nukleotidsorrendjt jelenlegi

technikk segtsgvel viszonylag knnyen meg lehet hatrozni. Emiatt, a trtneti

antropolgia, az emberi npessgek leszrmazsnak, rokonsgnak, trtneti keveredsnek

kutatsban, de az igazsggyi orvostani vizsglatokban is felbecslhetetlen rtk eszkz a mitokondrilis DNS elemzse.

30

4. ltalnos citogenetika A kromoszmk vizsglatval a citogenetika, a citolgia s genetika hatrterletn kialakult

tudomny foglalkozik. A kromoszmk a sejtmag kromatinllomnybl szervezdnek a sejtosztds sorn. Ennek megfelelen a kromoszmk a sejtciklusnak csak bizonyos fzisaiban lthatk, amikor szerkezetk a legtmrebb. Ez a fzis, mint a ksbbiekben ltni fogjuk, a metafzis. A kromoszmk jl megfigyelhetk fnymikroszkp segtsgvel, az egyes kromoszmk nagysguk s alakjuk alapjn jl elklnthetk egymstl. gy kszl a kariotpus. A kromoszmk f alkoteleme a dezoxiribonukleinsav (DNS), amely az rkletes informcit hordozza, s a kromatinllomnyban fehrjkkel fleg hisztonokkal alkot komplexet. gy is mondhat, hogy egy kromoszma valjban egy DNS-molekula. Minden

fajnak meghatrozott szm kromoszmja van. Az ember 46 kromoszmval rendelkezik.

Kzlk 44 testi kromoszma (autoszma) s 2 nemi kromoszma (gonoszma).

Egy adott egynre jellemz kromoszmakszletet kariotpusnak, egy sejt lefnykpezett, majd cskken nagysg szerint rendezett s kirakott kromoszmit kariogramnak nevezzk. A kariotipus legalbb 20-30 kariogram rtkelsbl ll ssze (kariotipizls). Az ember kromoszmi hagyomnyosan a perifris vr limfocitatenyszeteiben, de

brmilyen termszetes mdon osztd (pl. csontvel, chorionboholy sejtjei) vagy in vitro (laboratriumi krlmnyek kztt) tenysztett (pl. br-fibroblasztok, magzatvzsejt-fibroblasztok) sejtben vizsglhatk.

4.1 A kromoszmk szerkezete s funkcija A kromoszmk, olyan fnymikroszkpban vizsglhat kpletek (eredeti jelentse a sznak:

festd test), melyeket elszr nvnyek, majd ksbb llatok osztd sejtjeiban figyeltek meg. Mg a durva szerkezet (normlis s abnormlis egyarnt) egyszer fnymikroszkpos mdszerekkel vizsglhat, addig a mkds s a finom szerkezet analzishez, biokmiai s molekulris biolgiai eljrsok szksgesek.

A klnbz llnyek kromoszmaszma s azok DNS tartalma eltr, de mg egy llnyen bell is, a sejttpustl fggen, lehetnek eltrsek a kromoszmaszmban. Az ivarsejtek (szaportsejtek) haploidok, azaz minden kromoszmbl csak egy pldnyt tartalmaznak,

mg a testi = szomatikus sejtek kromoszmaszma ennek ktszerese, azaz diploidok. Teht a

szomatikus sejtek minden kromoszmbl kt pldnyt tartalmaznak.

Az ember testi sejtjeiben a 46 kromoszma 6x109 bzisprnyi DNS-e kzel 2 mter hossz!

Ugyanakkor egy 6 m tmtj sejtmagba belefr! Mg egy meghkkent szmadat: az

31

emberi test sszes DNS-nek hossza 50x150x106 km, vagyis 50-szerese a Nap-Fld

tvolsgnak!

Ahhoz, hogy a kromoszmkat s funkcijukat jobban megismerjk, a klnbz kromoszmkat meg kell tudnunk klnbztetni egymstl. Elszr is a kromoszmk mrete igen eltr. A szervezetek szintjn a klnbsg akr a 100-szoros rtket is meghaladhatja, a fajon bell egyes kromoszmk akr tzszer nagyobbak is lehetnek msoknl. Egy faj

kariotpusnak meghatrozsakor felvtelt ksztenek az egyed egy sejtjnek

kromoszmirl, majd a kromoszmkat mretk s alakjuk szerint rendszerezik, s a

legnagyobbtl, a legkisebbig megszmozzk.

A kromoszmk klnbzhetnek a centromeron helyzete szerint. A centromeron az a hely a

kromoszmn, ahov a sejtosztds sorn az osztdsi ors rostjai tapadnak. Befzdsi pontknt is emltik, mert terletn a kromoszma sszenyomdottnak ltszik. Ha a

centromeron a kzpponthoz kzel tallhat, akkor a kromoszma metacentrikus, ha a vge

fel toldik, akrocentrikus vagy szubmetacentrikus, s ha a vgnl helyezkedik el, akkor

telocentrikus (4. bra).

4. bra. A metacentrikus, akrocentrikus s telocentrikus kromoszmk vzlatos brzolsa.

A centromeron kt karra osztja a kromoszmt. Az akrocentrikus kromoszmnak pldul

egy rvid s egy hossz karja van, a metacentrikus karjai pedig egyenl hosszsgak. Az ember kromoszmi kztt vannak metacentrikusak s akrocentrikusak, de nincsenek

telocentrikusak

A centromeronon kvl bizonyos kromoszmkon lehet egy msodlagos befzds is. Ha ez a kromoszma vghez kzel tallhat, akkor szatellit kialakulst eredmnyezi. A

kromoszmavg, a telomra, ami a kromoszma egyb rszeitl rendszerint klnbz DNS-szekvencikat tartalmaz.

32

A kromoszmk specilisan festd rgik alapjn, klnfle vegyszerek segtsgvel azonosthatk. A kromoszma sz jelentse valjban sznes testecske. Az egyes

kromoszmarszek azonostsra tbbfle festsi eljrs is elterjedt. Festds utn a kromoszmkon kromoszmlis svok jelennek meg. A sttebb svok ltalban a

centromeron kzelben vagy a telomrknl tallhatk, ms rgik viszont nem festdnek olyan intenzven. A stten festd heterokromatikus rszek (vagy heterokromatin) s a gyengn festd eukomatikus rszek (vagy eukromatin) ltalban egy faj egyedeinl s klnbz sejtjeinl llandk, ezrt alkalmasak az egyes kromoszmk azonostsra. Az eukromatikus rszek igen gyakran egy rendszeres sszehzds-kiterjeds cikluson

mennek t. A heterokromatinnak kt tpusa van: a konstitutv heterokromatin s a fakultatv

heterokromatin. A konstitutv heterokromatin a genom s a sejt lland rsze, s nem alakul

t eukromatinn. A fakultatv heterokromatin eukromatinbl ll, amely a fejlds bizonyos fzisaiban felveszi a heterokromatin festdsi s tmrdsi jellemzit. Bizonytott tny, hogy a konstitutv heterokromatin genetikailag inaktv, a gnek legnagyobb rszt az

eukromatin tartalmazza.

Meg kell jegyezni, hogy a G, Q, s R svok (Giemsa, quinacrin s reverz svok), azok a

kromoszomlis svok, amelyek a klnbz kmiai eljrsok alakmzsa utn figyelhetk meg a kromoszmkon. Minden kromoszmaprra jellegzetes a svok mintzata, amely szintn

fajra specifikus blyeg.

Amint arrl mr sz volt, az ember szomatikus sejtje 46 kromoszmt (23 kromoszmaprt)

tartalmaz. A 46 kromoszma kzl teht 44 autoszma, 2 nemi kromoszma. Az

autoszmkat 1-tl 22-ig szmozzuk (az 1-es a legnagyobb, a 22-es a legkisebb kromoszma), a nemi kromoszmkat betkkel jelljk (frfiakban XY, nkben XX). A homolg autoszmaprok tagjainak egyike s egy X-kromoszma anyai, a msik 22

autoszma apai eredet. Ugyancsak apai eredet a msik X-kromoszma nkben, s az Y-kromoszma frfiakban. Frfi az Y-kromoszmt kizrlag apjtl, az X-kromoszmt pedig

csak anyjtl kaphatja.

Az emberben a sejtmag DNS-e a genetikai anyag 99%-t alkotja, s a klnbz becslsek szerint hozzvetlegesen 30000 gnt tartalmaz. Ez, mint lttuk a 22 fle autoszma, s a ktfle nemi kromoszma kztt oszlik meg. Az tlagos kromoszma 130 Mb DNS-t

tartalmaz. A specilis citogenetikai festsi eljrsokkal lthatv tett svok, nemcsak

bzissszettelkben s a kromatin szervezdsi mdjban klnbznek, hanem az egyes svok gntartalmban is.

33

A gndenzits nemcsak az egyes kromoszmk kztt vltozik, pl. a 19-es s a 22-es

kromoszmk gnsrsge igen nagy, mg a 4-es s a 18-as kromoszmk gnben szegnyek, hanem az egyes kromoszma terletek s a stt, illetve a vilgos svok kztt is eltrhet. A

telomra alatti, gynevezett szubtelomerikus rgik gnben gazdagok, a centromra, azaz az

elsdleges befzds s az Y-kromoszma hossz karjnak jelents rsze gyakorlatilag gnmentes. A heterokromatin s az 1-es, a 9-es, a 16-os kromoszmkon tallhat

msodlagos befzds (konstrikci) fleg nemkdol, repetitv DNS-t tartalmaz. A stt svok gnben szegnyek, pl. az Xp21 sv csak egyetlen risi 2,4 Mb hossz gnt, a

citoszkeletlis betegsgek kialakulsval sszefggsbe hozhat disztrofin gnjt hordozza.

Ezzel szemben, pl. a 6p21.3 vilgos sv, ahol az MHC I gnkomplex van, kzel 200 gnt (170

mr azonostott) tartalmaz.

Embernl (s ms fajoknl is) a kromoszmk mrett, a centromeron helyzett s a svozsi

mintzatot hasznljk a kromoszmk azonostsra. A kromoszmk cskken nagysg s alak szerinti sematikus brzolsa az idiogram.

5. bra. Az emberi kariotpus.

Humngenetikai vizsglatokban elszr 1-tl 22-ig, mretk szerint megszmozzk az autoszmkat, majd kln azonostjk az X- s Y-kromoszmkat (5. bra). Ezutn a

kromoszmk rvid karjt p-vel, hossz karjt q-val jellik. Az egyes kromoszmk rvid s

hossz karjt a svmintzat alapjn a centromerontl kiindulva arab szmokkal jellt rgikra

osztjk. Az egyes svok szmozsa a rgin bell a cetromeron fell kezddik. A rgik kztti hatrjelz sv mindig a kvetkez rgi 1-es svja. Egy adott sv lersnak menete a

34

kvetkez. Az els szimblum a kromoszma szmjegye, a msodik a kart jell p vagy q bet, a harmadik a rgi szmjegye, s a negyedik a sv rgin belli szmjegye. gy pl. a 9q3.4 jelenti, a 9. kromoszma hossz karjnak 3. rgijban, a 4. svot. Ez az AB0-

vrcsoportrendszer gnjnek helye.

A kromoszmk funkcija teht: A DNS csomagolsa s transzportkpess ttele. Vagyis a

replikci utn a megkettzdtt DNS-tartalom kromoszma alakba pakolsval knnyebben rhet el az rkt anyag utdsejtek kztti 1: 1 arny megoszlsa a mitzis, illetve meizis folyamn. Ezzel az rkt anyag mennyisgnek egy egyed sejtjein belli, s genercinknti llandsga is biztostott.

Hogyan csomagoldik a DNS kro