genetyka człowieka ii - igib :: root pl · cechy i choroby wieloczynnikowe ... • somatyczne -...
TRANSCRIPT
![Page 1: Genetyka człowieka II - IGiB :: root pl · Cechy i choroby wieloczynnikowe ... • somatyczne - budują organizm, ale nie przekazują potomstwu informacji genetycznej](https://reader031.vdocuments.net/reader031/viewer/2022013008/5c78587409d3f2cb498bb758/html5/thumbnails/1.jpg)
Genetyka człowieka IIDziedziczenie wieloczynnikowe.
Zmiany somatyczne - nowotwory i starzenie
![Page 2: Genetyka człowieka II - IGiB :: root pl · Cechy i choroby wieloczynnikowe ... • somatyczne - budują organizm, ale nie przekazują potomstwu informacji genetycznej](https://reader031.vdocuments.net/reader031/viewer/2022013008/5c78587409d3f2cb498bb758/html5/thumbnails/2.jpg)
Cechy i choroby wieloczynnikowe• Fenotyp powstaje przez interakcję genów (wielu) i środowiska
• odziedziczalność
• Nie ma “genów na...”, mogą być czynniki zwiększające ryzyko • Ważne nie tylko to, o ile zwiększają, ale też jakie będą wartości
bezwzględne • np. wzrost ryzyka o 100% to może być
• 20% -> 40% (ważne)
• 1 osoba na 10 000 -> 1 osoba na 5 000 (czy naprawdę ważne?)
![Page 3: Genetyka człowieka II - IGiB :: root pl · Cechy i choroby wieloczynnikowe ... • somatyczne - budują organizm, ale nie przekazują potomstwu informacji genetycznej](https://reader031.vdocuments.net/reader031/viewer/2022013008/5c78587409d3f2cb498bb758/html5/thumbnails/3.jpg)
Cechy wieczoczynnikowe a mendlowskie
Mendlowskie Wieloczynnikowe
Proste dziedziczenie, allele pojedynczych genów, wysoka penetracja
Złożone dziedziczenie: wiele czynników (genetycznych i środowiskowych), każdy z nich osobno ma niską penetrację
Mutacja powoduje chorobę Polimorfizmy genów wpływają na ryzyko (zwiększają albo zmniejszają)
Badanie: analiza sprzężeń, sekwencjonowanie
Badanie: metody statystyczne, głównie nieparametryczne
Rzadkie choroby Wiele częstych chorób i cech prawidłowych
![Page 4: Genetyka człowieka II - IGiB :: root pl · Cechy i choroby wieloczynnikowe ... • somatyczne - budują organizm, ale nie przekazują potomstwu informacji genetycznej](https://reader031.vdocuments.net/reader031/viewer/2022013008/5c78587409d3f2cb498bb758/html5/thumbnails/4.jpg)
Zmienność genetyczna człowieka
![Page 5: Genetyka człowieka II - IGiB :: root pl · Cechy i choroby wieloczynnikowe ... • somatyczne - budują organizm, ale nie przekazują potomstwu informacji genetycznej](https://reader031.vdocuments.net/reader031/viewer/2022013008/5c78587409d3f2cb498bb758/html5/thumbnails/5.jpg)
Projekt 1000 genomów
![Page 6: Genetyka człowieka II - IGiB :: root pl · Cechy i choroby wieloczynnikowe ... • somatyczne - budują organizm, ale nie przekazują potomstwu informacji genetycznej](https://reader031.vdocuments.net/reader031/viewer/2022013008/5c78587409d3f2cb498bb758/html5/thumbnails/6.jpg)
Różnorodność genetyczna ludzi jest stosunkowo niewielka
Przyczyna – szybka ekspansja populacjiKassemann & Pääbo, 2002, J. Int. Med. 251:1-18
![Page 7: Genetyka człowieka II - IGiB :: root pl · Cechy i choroby wieloczynnikowe ... • somatyczne - budują organizm, ale nie przekazują potomstwu informacji genetycznej](https://reader031.vdocuments.net/reader031/viewer/2022013008/5c78587409d3f2cb498bb758/html5/thumbnails/7.jpg)
Asocjacja
• Nieprzypadkowe współwystępowanie czynników (alleli i fenotypów) na poziomie populacji
• Czy zawsze asocjacja oznacza zależność przyczynową? • Czy każda asocjacja ma wartość diagnostyczną? • Czy asocjacja odkrywa “gen na ....”?
![Page 8: Genetyka człowieka II - IGiB :: root pl · Cechy i choroby wieloczynnikowe ... • somatyczne - budują organizm, ale nie przekazują potomstwu informacji genetycznej](https://reader031.vdocuments.net/reader031/viewer/2022013008/5c78587409d3f2cb498bb758/html5/thumbnails/8.jpg)
Asocjacja - przykład
Chorzy ZdrowiHLA-B27 + 90 1000
HLA-B27 - 10 9000
test statystyczny Fishera (Fisher exact test):p≈2·10-76
Ryzyko 8%
Ryzyko 0,11%
Ryzyko dla całej populacji ~1%
HLA-B27 i choroby autoimmunologiczne, np. zesztywniające zapalenie stawów
![Page 9: Genetyka człowieka II - IGiB :: root pl · Cechy i choroby wieloczynnikowe ... • somatyczne - budują organizm, ale nie przekazują potomstwu informacji genetycznej](https://reader031.vdocuments.net/reader031/viewer/2022013008/5c78587409d3f2cb498bb758/html5/thumbnails/9.jpg)
Geny na...?
![Page 10: Genetyka człowieka II - IGiB :: root pl · Cechy i choroby wieloczynnikowe ... • somatyczne - budują organizm, ale nie przekazują potomstwu informacji genetycznej](https://reader031.vdocuments.net/reader031/viewer/2022013008/5c78587409d3f2cb498bb758/html5/thumbnails/10.jpg)
Badanie Wellcome Trust 2005-2007
• GWA – genome-wide association • 7 ważnych schorzeń wieloczynnikowych, 17 000 osób
(chorych i zdrowych), 200 badaczy, 9 milionów funtów • Jeden z kilku dużych projektów GWA, których wyniki
opublikowano w ostatnich latach
![Page 11: Genetyka człowieka II - IGiB :: root pl · Cechy i choroby wieloczynnikowe ... • somatyczne - budują organizm, ale nie przekazują potomstwu informacji genetycznej](https://reader031.vdocuments.net/reader031/viewer/2022013008/5c78587409d3f2cb498bb758/html5/thumbnails/11.jpg)
Wyniki badań Wellcome Trust - przykłady
• Choroba afektywna dwubiegunowa • Wiele asocjacji, ale żadna bardzo istotna
• Choroba wieńcowa • Kilka loci znacznie zwiększających ryzyko, w tym locus na chr. 9 o 50%
u heterozygot i dwukrotnie u homozygot
• Choroba Crohna • Odkryto warianty w 3 genach zwiększające ryzyko (RGM, NKX2-3 i
PTPN2) oraz zawierający 7 nowych genów obszar
![Page 12: Genetyka człowieka II - IGiB :: root pl · Cechy i choroby wieloczynnikowe ... • somatyczne - budują organizm, ale nie przekazują potomstwu informacji genetycznej](https://reader031.vdocuments.net/reader031/viewer/2022013008/5c78587409d3f2cb498bb758/html5/thumbnails/12.jpg)
Geny na...?
![Page 13: Genetyka człowieka II - IGiB :: root pl · Cechy i choroby wieloczynnikowe ... • somatyczne - budują organizm, ale nie przekazują potomstwu informacji genetycznej](https://reader031.vdocuments.net/reader031/viewer/2022013008/5c78587409d3f2cb498bb758/html5/thumbnails/13.jpg)
A w rzeczywistości...
Ryzyko u posiadaczy wariantu wzrasta z ~2% (w populacji) do ~4,5% (posiadający wariant)
>95% posiadających wariant nie zachoruje
![Page 14: Genetyka człowieka II - IGiB :: root pl · Cechy i choroby wieloczynnikowe ... • somatyczne - budują organizm, ale nie przekazują potomstwu informacji genetycznej](https://reader031.vdocuments.net/reader031/viewer/2022013008/5c78587409d3f2cb498bb758/html5/thumbnails/14.jpg)
Ważne!!
• Asocjacja to nie jest “gen na...”! • Czynnik ryzyka nie ma zwykle znaczenia diagnostycznego
• Zależnie od częstości w populacji (dla rzadkich – mniej) • Może być przydatny w diagnostyce różnicowej
• Zawsze należy analizować asocjację na tle ogólnego ryzyka w populacji, jakie są wartości bezwzględne
![Page 15: Genetyka człowieka II - IGiB :: root pl · Cechy i choroby wieloczynnikowe ... • somatyczne - budują organizm, ale nie przekazują potomstwu informacji genetycznej](https://reader031.vdocuments.net/reader031/viewer/2022013008/5c78587409d3f2cb498bb758/html5/thumbnails/15.jpg)
O korelacji i wynikaniu…
![Page 16: Genetyka człowieka II - IGiB :: root pl · Cechy i choroby wieloczynnikowe ... • somatyczne - budują organizm, ale nie przekazują potomstwu informacji genetycznej](https://reader031.vdocuments.net/reader031/viewer/2022013008/5c78587409d3f2cb498bb758/html5/thumbnails/16.jpg)
Luka odziedziczalności• “Missing heritability” • Klasyczne badania wykazują znaczną odziedziczalność wielu cech
wieloczynnikowych • Badania asocjacyjne wykazują jedynie niewielki wzrost
prawdopodobieństwa dla danego polimorfizmu (np. badania asocjacji tłumaczą tylko 5% różnic wzrostu)
• Za odziedziczalność złożonych cech wieloczynnikowych odpowiadają interakcje genetyczne wielu polimorfizmów, w tym rzadkich
![Page 17: Genetyka człowieka II - IGiB :: root pl · Cechy i choroby wieloczynnikowe ... • somatyczne - budują organizm, ale nie przekazują potomstwu informacji genetycznej](https://reader031.vdocuments.net/reader031/viewer/2022013008/5c78587409d3f2cb498bb758/html5/thumbnails/17.jpg)
Genom i wzrost
• Na zróżnicowanie wzrostu człowieka wpływają warianty ponad 150 genów
GIANT (Genetic Investigation of Anthropometric Traits), Lango et al. Nature. 2010 467(7317):832-8.
![Page 18: Genetyka człowieka II - IGiB :: root pl · Cechy i choroby wieloczynnikowe ... • somatyczne - budują organizm, ale nie przekazują potomstwu informacji genetycznej](https://reader031.vdocuments.net/reader031/viewer/2022013008/5c78587409d3f2cb498bb758/html5/thumbnails/18.jpg)
“Jeden gen – jedna cecha”?• Proste przełożenie jednego genu na jedną cechę fenotypową (jak u
Mendla) zdarza się rzadko • Na powstanie wielu cech wpływają interakcję wielu różnych genów • Powstają złożone sieci współzależności – złożoność budowana
przez oddziaływania i kombinacje, a nie liczbę elementów składowych
![Page 19: Genetyka człowieka II - IGiB :: root pl · Cechy i choroby wieloczynnikowe ... • somatyczne - budują organizm, ale nie przekazują potomstwu informacji genetycznej](https://reader031.vdocuments.net/reader031/viewer/2022013008/5c78587409d3f2cb498bb758/html5/thumbnails/19.jpg)
Zmiany somatyczne
![Page 20: Genetyka człowieka II - IGiB :: root pl · Cechy i choroby wieloczynnikowe ... • somatyczne - budują organizm, ale nie przekazują potomstwu informacji genetycznej](https://reader031.vdocuments.net/reader031/viewer/2022013008/5c78587409d3f2cb498bb758/html5/thumbnails/20.jpg)
Linia płcowa i somatyczna
• U wielokomórkowców rozmnażających się płciowo są dwie grupy komórek • somatyczne - budują organizm, ale nie przekazują
potomstwu informacji genetycznej • linii płciowej – tworzą gamety, ich genom
przekazywany potomstwu • u zwierząt linia somatyczna i płciowa jest
rozdzielona już na wczesnym etapie rozwojuAugust Weismann (1834-1914)
![Page 21: Genetyka człowieka II - IGiB :: root pl · Cechy i choroby wieloczynnikowe ... • somatyczne - budują organizm, ale nie przekazują potomstwu informacji genetycznej](https://reader031.vdocuments.net/reader031/viewer/2022013008/5c78587409d3f2cb498bb758/html5/thumbnails/21.jpg)
Linia płciowa i soma
U człowieka embrion płci żeńskiej oddziela komórki linii płciowej (oocyty) w 15 tygodniu od zapłodnienia (dochodzi wtedy do ostatecznej mejozy).
![Page 22: Genetyka człowieka II - IGiB :: root pl · Cechy i choroby wieloczynnikowe ... • somatyczne - budują organizm, ale nie przekazują potomstwu informacji genetycznej](https://reader031.vdocuments.net/reader031/viewer/2022013008/5c78587409d3f2cb498bb758/html5/thumbnails/22.jpg)
Nowotworypodstawy genetyczne
![Page 23: Genetyka człowieka II - IGiB :: root pl · Cechy i choroby wieloczynnikowe ... • somatyczne - budują organizm, ale nie przekazują potomstwu informacji genetycznej](https://reader031.vdocuments.net/reader031/viewer/2022013008/5c78587409d3f2cb498bb758/html5/thumbnails/23.jpg)
Choroba nowotworowa
• Niekontrolowana proliferacja • Przerzuty
• proliferacja bez przerzutów – nowotwór łagodny
![Page 24: Genetyka człowieka II - IGiB :: root pl · Cechy i choroby wieloczynnikowe ... • somatyczne - budują organizm, ale nie przekazują potomstwu informacji genetycznej](https://reader031.vdocuments.net/reader031/viewer/2022013008/5c78587409d3f2cb498bb758/html5/thumbnails/24.jpg)
Komórki nowotworowe
Komórka prawidłowa
Kolejne mutacje
Trzecia mutacja
Druga mutacja
Pierwsza mutacja
Nowotwory są klonalne
![Page 25: Genetyka człowieka II - IGiB :: root pl · Cechy i choroby wieloczynnikowe ... • somatyczne - budują organizm, ale nie przekazują potomstwu informacji genetycznej](https://reader031.vdocuments.net/reader031/viewer/2022013008/5c78587409d3f2cb498bb758/html5/thumbnails/25.jpg)
Nie każdy nowotwór to “rak”• Rak (carcinoma) – nowotwór złośliwy tkanki nabłonkowej • Mięsak (sarcoma) - nowotwór złośliwy tkanki nienabłonkowej
(włókniakomięsak, kostniakomiesak itp.) • Chłoniak (lymphoma) - nowotwór złośliwy układu chłonnego
• białaczka – z zajęciem szpiku
• Potworniak (teratoma) - nowotwór złośliwy komórek zarodkowych (pluripotencjalnych)
• Glejak (glioma) - nowotwór złośliwy komórek glejowych
![Page 26: Genetyka człowieka II - IGiB :: root pl · Cechy i choroby wieloczynnikowe ... • somatyczne - budują organizm, ale nie przekazują potomstwu informacji genetycznej](https://reader031.vdocuments.net/reader031/viewer/2022013008/5c78587409d3f2cb498bb758/html5/thumbnails/26.jpg)
Etapy rozwoju nowotworu• Inicjacja – aktywacje onkogenów, zmiany ekspresji • Promocja – utrwalenie zmian genetycznych, destabilizacja genomu • Progresja – namnażanie in situ • Inwazja – angiogeneza, przełamanie błony podstawnej, infiltracja,
wejście do krwiobiegu • Przerzuty – wtórne ogniska • Nowotwór jest procesem mikroewolucyjnym – komórki konkurują o
zasoby organizmu
![Page 27: Genetyka człowieka II - IGiB :: root pl · Cechy i choroby wieloczynnikowe ... • somatyczne - budują organizm, ale nie przekazują potomstwu informacji genetycznej](https://reader031.vdocuments.net/reader031/viewer/2022013008/5c78587409d3f2cb498bb758/html5/thumbnails/27.jpg)
Kancerogeneza• Seria kolejnych wydarzeń
• aktywacja proliferacji – onkogeny • dezaktywacja mechanizmów kontrolnych (antyonkogenów) • destabilizacja genomu – dalsze mutacje • uniknięcie senescencji związanej ze skróceniem telomerów,
aktywacja telomerazy • zmiana profilu metabolicznego – zmiany w mtDNA • dalsze zmiany przy rozwoju guza, angiogeneza, przerzuty itp.
• Dodatnie sprzężenie zwrotne – mutacje zaburzające kontrolę cyklu mogą destabilizować genom, zwiększając prawdopodobieństwo kolejnych zaburzeń
• Konkretna kolejność zdarzeń różna w różnych nowotworach
©1998-2008 of Txtwriter Inc.
![Page 28: Genetyka człowieka II - IGiB :: root pl · Cechy i choroby wieloczynnikowe ... • somatyczne - budują organizm, ale nie przekazują potomstwu informacji genetycznej](https://reader031.vdocuments.net/reader031/viewer/2022013008/5c78587409d3f2cb498bb758/html5/thumbnails/28.jpg)
nabłonek prawidłowy
Mutacje – transformacja nowotworowa
proliferacja in situ
Komórka prawidłowa
Komórka stransformowana
Inicjacja i progresja raka
![Page 29: Genetyka człowieka II - IGiB :: root pl · Cechy i choroby wieloczynnikowe ... • somatyczne - budują organizm, ale nie przekazują potomstwu informacji genetycznej](https://reader031.vdocuments.net/reader031/viewer/2022013008/5c78587409d3f2cb498bb758/html5/thumbnails/29.jpg)
Rak in situ
Dalsze mutacje
Wzrost guza
Komórka prawidłowa
Komórka stransformowana
Komórka inwazyjna
Inwazja raka
![Page 30: Genetyka człowieka II - IGiB :: root pl · Cechy i choroby wieloczynnikowe ... • somatyczne - budują organizm, ale nie przekazują potomstwu informacji genetycznej](https://reader031.vdocuments.net/reader031/viewer/2022013008/5c78587409d3f2cb498bb758/html5/thumbnails/30.jpg)
Oporność na hipoksję Utrata cech nabłonkowych
Zdolność ruchu
Komórka prawidłowa
Komórka stransformowana
Komórka inwazyjna
Komórka przerzutująca
Rak - przerzuty
![Page 31: Genetyka człowieka II - IGiB :: root pl · Cechy i choroby wieloczynnikowe ... • somatyczne - budują organizm, ale nie przekazują potomstwu informacji genetycznej](https://reader031.vdocuments.net/reader031/viewer/2022013008/5c78587409d3f2cb498bb758/html5/thumbnails/31.jpg)
Progresja raka szyjki macicy
W. S Klug, M.R Cummings “Concepts of Genetics” 8th edition, Prentice Hall, 2005
![Page 32: Genetyka człowieka II - IGiB :: root pl · Cechy i choroby wieloczynnikowe ... • somatyczne - budują organizm, ale nie przekazują potomstwu informacji genetycznej](https://reader031.vdocuments.net/reader031/viewer/2022013008/5c78587409d3f2cb498bb758/html5/thumbnails/32.jpg)
Nowotwory - genetyka
• Mutacje somatyczne – zaburzenie genetyczne, ale nie dziedziczne • karcynogeny– przeważnie zwiększają częstość mutacji
• Wirusy onkogenne • Genetyczne czynniki ryzyka (asocjacje) • Dziedziczone zespoły podatności na określone nowotwory
![Page 33: Genetyka człowieka II - IGiB :: root pl · Cechy i choroby wieloczynnikowe ... • somatyczne - budują organizm, ale nie przekazują potomstwu informacji genetycznej](https://reader031.vdocuments.net/reader031/viewer/2022013008/5c78587409d3f2cb498bb758/html5/thumbnails/33.jpg)
Zarys genetyki nowotworów• Genetyczna kontrola podziałów komórki
• Czynniki regulacji dodatniej - protoonkogeny • nowotworom sprzyjają mutacje neomorficzne i hipermorficzne • np. czynniki wzrostu i ich receptory, elementy szlaków przekazywania
sygnału (np. kinazy białkowe, białka G), czynniki transkrypcyjne
• Czynniki regulacji ujemnej – antyonkogeny (supresory nowotworów) • nowotworom sprzyjają mutacje nullomorficzne i hipomorficzne • np. p53, Rb
• Zapewnienie stabilności genomu • naprawa DNA, kontrola rekombinacji
![Page 34: Genetyka człowieka II - IGiB :: root pl · Cechy i choroby wieloczynnikowe ... • somatyczne - budują organizm, ale nie przekazują potomstwu informacji genetycznej](https://reader031.vdocuments.net/reader031/viewer/2022013008/5c78587409d3f2cb498bb758/html5/thumbnails/34.jpg)
Zaburzenia kontroli cyklu komórkowego
• Komórki spoczynkowe – faza G0 • Komórki dzielące się – cykl z 3 punktami
kontrolnymi • Większość odróżnicowanych komórek wchodzi w
G0 • Komórki nowotworowe nie wchodzą w G0 • Przyczyną jest często zaburzenie kaskady
sygnału wzrostu (czynniki wzrostu)
W. S Klug, M.R Cummings “Concepts of Genetics” 8th edition, Prentice Hall, 2005
![Page 35: Genetyka człowieka II - IGiB :: root pl · Cechy i choroby wieloczynnikowe ... • somatyczne - budują organizm, ale nie przekazują potomstwu informacji genetycznej](https://reader031.vdocuments.net/reader031/viewer/2022013008/5c78587409d3f2cb498bb758/html5/thumbnails/35.jpg)
Teoria wirusowa i teoria mutacyjna
• Wirusy onkogenne (np. retrowirusy) – niosą geny zwane onkogenami
• Czynniki mutagenne zwykle są karcynogenami • Mechanizm molekularny jest często ten sam
• mutacje w genach kodujących czynniki regulacji zmieniają protoonkogen w onkogen
• allele onkogenne mogą być przenoszone przez wirusy
![Page 36: Genetyka człowieka II - IGiB :: root pl · Cechy i choroby wieloczynnikowe ... • somatyczne - budują organizm, ale nie przekazują potomstwu informacji genetycznej](https://reader031.vdocuments.net/reader031/viewer/2022013008/5c78587409d3f2cb498bb758/html5/thumbnails/36.jpg)
Wirusy onkogenne
• Retrowirusy (RNA) niosące zmutowany onkogen pochodzenia genomowego – efekt ten sam, jak przy mutacji protoonkogenu
• Inne wirusy RNA i DNA (HPV, EBV, adenowirus itp.) – kodują białka interferujące z kontrolą podziałów • aktywują kaskady sygnalizacyjne (np. HBx wirusa zapalenia wątroby C) • inaktywują antyonkogeny (np. E6 i E7 wirusa HPV) • oddziałują z elementami regulacji podziałów (adenowirus)
![Page 37: Genetyka człowieka II - IGiB :: root pl · Cechy i choroby wieloczynnikowe ... • somatyczne - budują organizm, ale nie przekazują potomstwu informacji genetycznej](https://reader031.vdocuments.net/reader031/viewer/2022013008/5c78587409d3f2cb498bb758/html5/thumbnails/37.jpg)
HPV i nowotwory• Wirusy przenoszony drogą płciową • Najczęstsze infekcje przenoszone tą drogą -
ponad 50% dorosłych • HPV typu 16 i 18 są istotnym czynnikiem
ryzyka nowotworów • 70% wszystkich przypadków raka szyjki macicy,
85% raka odbytu, raki jamy ustnej • Od 2006 roku dostępne szczepionki
NIH-Visuals Online
![Page 38: Genetyka człowieka II - IGiB :: root pl · Cechy i choroby wieloczynnikowe ... • somatyczne - budują organizm, ale nie przekazują potomstwu informacji genetycznej](https://reader031.vdocuments.net/reader031/viewer/2022013008/5c78587409d3f2cb498bb758/html5/thumbnails/38.jpg)
Retrowirusy onkogenne• Onkogen w genomie wirusa - pochodzi
od protoonkogenu gospodarza • Niekiedy wirus nie przenosi onkogenu,
wystarcza działanie silnego promotora wirusowego na geny gospodarza
• Występują u wielu zwierząt, ale praktycznie nie u człowieka • wyjątki - HTLV-1 i 2 (Human T-cell
Leukemia Virus) – rzadkie formy białaczek, bardzo długi czas od infekcji do rozwoju choroby
W. S Klug, M.R Cummings “Concepts of Genetics” 8th edition, Prentice Hall, 2005
![Page 39: Genetyka człowieka II - IGiB :: root pl · Cechy i choroby wieloczynnikowe ... • somatyczne - budują organizm, ale nie przekazują potomstwu informacji genetycznej](https://reader031.vdocuments.net/reader031/viewer/2022013008/5c78587409d3f2cb498bb758/html5/thumbnails/39.jpg)
Retrowirusy i nowotwory• Retrowirusy nie są istotnym czynnikiem nowotworzenia u człowieka • Zwierzęce retrowirusy onkogenne odegrały istotną rolę w odkryciu
mechanizmów nowotworzenia • 1975 Bishop & Varmus – onkogen Src jest obecny w genomie komórek
(Nobel 1989) • powiązanie onkogenów z regulacją wzrostu komórek – sis/PDGF; erb-
B/EGFR, • jeden z pierwszych przykładów wykorzystania porównywania sekwencji
i baz danych (Waterfield et al. 1983; Downward et al. 1984)
![Page 40: Genetyka człowieka II - IGiB :: root pl · Cechy i choroby wieloczynnikowe ... • somatyczne - budują organizm, ale nie przekazują potomstwu informacji genetycznej](https://reader031.vdocuments.net/reader031/viewer/2022013008/5c78587409d3f2cb498bb758/html5/thumbnails/40.jpg)
Protoonkogeny i onkogeny• czynniki dodatniej kontroli podziałów • onkogen – allel zmutowany, protoonkogen -
prawidłowy • nowotworom sprzyjają mutacje neomorficzne
i hipermorficzne powodujące aktywację • kodują przykładowo:
• czynniki wzrostu i ich receptory • elementy szlaków przekazywania sygnału (np.
kinazy białkowe, białka G) • czynniki transkrypcyjne • negatywne regulatory apoptozy
Alberts et al. Molecular Biology of the Cell, American Society for Cell Biology (ASCB)
![Page 41: Genetyka człowieka II - IGiB :: root pl · Cechy i choroby wieloczynnikowe ... • somatyczne - budują organizm, ale nie przekazują potomstwu informacji genetycznej](https://reader031.vdocuments.net/reader031/viewer/2022013008/5c78587409d3f2cb498bb758/html5/thumbnails/41.jpg)
Antyonkogeny (supresory nowotworów)
• Czynniki negatywnej kontroli podziałów
• nowotworom sprzyjają mutacje nullomorficzne i hipomorficzne - inaktywujące
• np. p53, pRb
B. Lewin, Genes VII, Oxford University Press
![Page 42: Genetyka człowieka II - IGiB :: root pl · Cechy i choroby wieloczynnikowe ... • somatyczne - budują organizm, ale nie przekazują potomstwu informacji genetycznej](https://reader031.vdocuments.net/reader031/viewer/2022013008/5c78587409d3f2cb498bb758/html5/thumbnails/42.jpg)
Ile jest protoonkogenów i antyonkogenów?
• Zidentyfikowano ~600 protoonkogenów ludzkich, z czego ~ 100 to najbardziej znane i często zmutowane w nowotworach
• Zidentyfikowano ~700-800 supresorów nowotworów, z czego ~15 to najbardziej znane i często zmutowane w nowotworach • w tym ~80 miRNA
Źródła: http://www.uniprot.org/uniprot/?query=keyword:KW-0656 http://bioinfo.mc.vanderbilt.edu/TSGene/
![Page 43: Genetyka człowieka II - IGiB :: root pl · Cechy i choroby wieloczynnikowe ... • somatyczne - budują organizm, ale nie przekazują potomstwu informacji genetycznej](https://reader031.vdocuments.net/reader031/viewer/2022013008/5c78587409d3f2cb498bb758/html5/thumbnails/43.jpg)
p53• Zmutowany w większości
nowotworów • Działa jako tetramer - uszkodzenie
jednego allelu częściowo osłabia funkcje i destabilizuje genom
• “Strażnik genomu” • aktywacja naprawy DNA • zatrzymanie cyklu (G1/S) przy
uszkodzonym DNA • inicjacja apoptozy
>80% mutacji
~10% mutacji
~10% mutacji
![Page 44: Genetyka człowieka II - IGiB :: root pl · Cechy i choroby wieloczynnikowe ... • somatyczne - budują organizm, ale nie przekazują potomstwu informacji genetycznej](https://reader031.vdocuments.net/reader031/viewer/2022013008/5c78587409d3f2cb498bb758/html5/thumbnails/44.jpg)
Przykłady zaburzeń w nowotworach
• Aktywacja onkogenów • Inaktywacja supresorów
nowotworów • Zaburzenia naprawy DNA/
stabilności genomu • Aktywacja telomerazy
W. S Klug, M.R Cummings “Concepts of Genetics” 8th edition, Prentice Hall, 2005
![Page 45: Genetyka człowieka II - IGiB :: root pl · Cechy i choroby wieloczynnikowe ... • somatyczne - budują organizm, ale nie przekazują potomstwu informacji genetycznej](https://reader031.vdocuments.net/reader031/viewer/2022013008/5c78587409d3f2cb498bb758/html5/thumbnails/45.jpg)
Zmiany w raku piersi (ER-)
![Page 46: Genetyka człowieka II - IGiB :: root pl · Cechy i choroby wieloczynnikowe ... • somatyczne - budują organizm, ale nie przekazują potomstwu informacji genetycznej](https://reader031.vdocuments.net/reader031/viewer/2022013008/5c78587409d3f2cb498bb758/html5/thumbnails/46.jpg)
Zmiany w ostrej białaczce szpikowej
![Page 47: Genetyka człowieka II - IGiB :: root pl · Cechy i choroby wieloczynnikowe ... • somatyczne - budują organizm, ale nie przekazują potomstwu informacji genetycznej](https://reader031.vdocuments.net/reader031/viewer/2022013008/5c78587409d3f2cb498bb758/html5/thumbnails/47.jpg)
Jasnokomórkowy rak nerki – rozwój naczyń
• Defekt degradacji białka HIF-1α - sygnał hipoksji
• Indukcja VEGF - rozwój naczyń
![Page 48: Genetyka człowieka II - IGiB :: root pl · Cechy i choroby wieloczynnikowe ... • somatyczne - budują organizm, ale nie przekazują potomstwu informacji genetycznej](https://reader031.vdocuments.net/reader031/viewer/2022013008/5c78587409d3f2cb498bb758/html5/thumbnails/48.jpg)
Telomery a nowotwory• W komórkach z defektywnym
szlakiem odpowiedzi na uskzodzenia DNA (np. defekty p53) komórki ze skróconymi (lub uszkodzonymi) telomerami wciąż się dzielą
• Efektem są rearanżacje chromosomów (fuzje, translokacje)
• Prowadzi to do transformacji nowotworowej
• W komórkach nowotworowych ponowna aktywacja telomerazy Denchi, DNA Repair 8 (2009) 1118–1126
![Page 49: Genetyka człowieka II - IGiB :: root pl · Cechy i choroby wieloczynnikowe ... • somatyczne - budują organizm, ale nie przekazują potomstwu informacji genetycznej](https://reader031.vdocuments.net/reader031/viewer/2022013008/5c78587409d3f2cb498bb758/html5/thumbnails/49.jpg)
Mutacje mtDNA w nowotworach• Komórki nowotworowe charakteryzują się przejściem z metabolizmu
tlenowego (oddychanie) na beztlenowy (glikoliza) – efekt Warburga (1936, 1956)
• W komórkach nowotworowych często obserwowane są mutacje somatyczne nie występujące w prawidłowej tkance tego samego pacjenta. • polimorfizmy • putacje upośledzające działanie mitochondriów
• Przyczyna (selekcja) czy skutek uboczny (dryf)?
![Page 50: Genetyka człowieka II - IGiB :: root pl · Cechy i choroby wieloczynnikowe ... • somatyczne - budują organizm, ale nie przekazują potomstwu informacji genetycznej](https://reader031.vdocuments.net/reader031/viewer/2022013008/5c78587409d3f2cb498bb758/html5/thumbnails/50.jpg)
Dziedziczne zespoły podatności na określone nowotwory
• heterozygotyczne mutacje antyonkogenów • p53 – zespół Li-Fraumeni • Rb – retinoblastoma (siatkówczak)
• Mutacje genów związanych z naprawą DNA i rekombinacją • BRCA1, BRCA2 w raku piersi (~10% przypadków) • HNPCC
• Mutacje zmieniające profil metaboliczny • np. SDH (dehydrogenaza bursztynianowa)
![Page 51: Genetyka człowieka II - IGiB :: root pl · Cechy i choroby wieloczynnikowe ... • somatyczne - budują organizm, ale nie przekazują potomstwu informacji genetycznej](https://reader031.vdocuments.net/reader031/viewer/2022013008/5c78587409d3f2cb498bb758/html5/thumbnails/51.jpg)
HNPCC• Dziedziczny rak jelita grubego
niezwiązany z polipowatością (HNPCC), zespół Lyncha
• 5% wszystkich raków jelita grubego
• Mutacje utraty funkcji różnych genów (6) związanych z naprawą DNA, najczęściej systemem MMR
W. S Klug, M.R Cummings “Concepts of Genetics” 8th edition, Prentice Hall, 2005
![Page 52: Genetyka człowieka II - IGiB :: root pl · Cechy i choroby wieloczynnikowe ... • somatyczne - budują organizm, ale nie przekazują potomstwu informacji genetycznej](https://reader031.vdocuments.net/reader031/viewer/2022013008/5c78587409d3f2cb498bb758/html5/thumbnails/52.jpg)
Zespół Li-Fraumeni
• Rzadki (~60 rodzin w USA, ok. 400 osób)
• Dziedziczony jako cecha dominująca
• Liczne nowotwory w wieku dziecięcym
• Mutacje p53 (heterozygota 85-90% ryzyko nowotworu)
http://p53.free.fr/Database/p53_cancer/p53_germline.html
![Page 53: Genetyka człowieka II - IGiB :: root pl · Cechy i choroby wieloczynnikowe ... • somatyczne - budują organizm, ale nie przekazują potomstwu informacji genetycznej](https://reader031.vdocuments.net/reader031/viewer/2022013008/5c78587409d3f2cb498bb758/html5/thumbnails/53.jpg)
Retinoblastoma (siatkówczak)• Rzadki (1/15 000) nowotwór siatkówki u dzieci
• Łatwy w leczeniu (95% przeżycia) pod warunkiem wczesnej diagnozy
• Postać sporadyczna (55%) i dziedziczna (45%) • Postać dziedziczna – mutacje genu Rb
• białko pRb – antyonkogen, kontrola cyklu komórkowego • W dzielących się komórkach hamuje przejście G1/
S przy uszkodzonym DNA i aktywuje apoptozę • W komórkach spoczynkowych blokuje wyjście z
G0, ale nie aktywuje apoptozy
![Page 54: Genetyka człowieka II - IGiB :: root pl · Cechy i choroby wieloczynnikowe ... • somatyczne - budują organizm, ale nie przekazują potomstwu informacji genetycznej](https://reader031.vdocuments.net/reader031/viewer/2022013008/5c78587409d3f2cb498bb758/html5/thumbnails/54.jpg)
Genetyka nowotworów dziedzicznych
• Z reguły mutacje antyonkogenów lub systemów naprawy DNA • Mutacje utraty funkcji – recesywne na poziomie komórki
• oba allele nieaktywne w komórkach nowotworowych
• Ale dziedziczą się (wzór rodowodu) jak cechy dominujące
![Page 55: Genetyka człowieka II - IGiB :: root pl · Cechy i choroby wieloczynnikowe ... • somatyczne - budują organizm, ale nie przekazują potomstwu informacji genetycznej](https://reader031.vdocuments.net/reader031/viewer/2022013008/5c78587409d3f2cb498bb758/html5/thumbnails/55.jpg)
Teoria dwóch uderzeń
• Knudson (1971) –badania nad siatkówczakiem
• Do rozwoju nowotworu potrzebna inaktywacja obu alleli supresora nowotworów
• Odziedziczenie 1 zmutowanego allelu silnie zwiększa prawdopodobieństwo, że w ciągu życia chory utraci oba funkcjonalne allele
![Page 56: Genetyka człowieka II - IGiB :: root pl · Cechy i choroby wieloczynnikowe ... • somatyczne - budują organizm, ale nie przekazują potomstwu informacji genetycznej](https://reader031.vdocuments.net/reader031/viewer/2022013008/5c78587409d3f2cb498bb758/html5/thumbnails/56.jpg)
pRb w regulacji cyklu
• Hamuje cykl komórkowy wiążąc czynniki transkrypcyjne E2F aktywujące fazę S
• Fosforylacja pRb (kinazy CDK) odblokowuje wejście w fazę S
![Page 57: Genetyka człowieka II - IGiB :: root pl · Cechy i choroby wieloczynnikowe ... • somatyczne - budują organizm, ale nie przekazują potomstwu informacji genetycznej](https://reader031.vdocuments.net/reader031/viewer/2022013008/5c78587409d3f2cb498bb758/html5/thumbnails/57.jpg)
Genetyka nowotworów - podsumowanie
Onkogeny Supresory nowotworów Geny naprawy DNA
Liczba zmutowanych alleli w komórce 1 (dominujące) 2 (recesywne) 2 (recesywne)
Typ mutacji neomorfy, hipermorfy nullomorfy, hipomorfy nullomorfy, hipomorfy
Pochodzenie mutacji Najczęściej somatyczne
Somatyczne lub odziedziczone
Somatyczne lub odziedziczone
Mechanizm działania Szlaki aktywacji podziału komórki
Hamowanie podziałów, apoptoza
Utrzymywanie stabilności genomu
![Page 58: Genetyka człowieka II - IGiB :: root pl · Cechy i choroby wieloczynnikowe ... • somatyczne - budują organizm, ale nie przekazują potomstwu informacji genetycznej](https://reader031.vdocuments.net/reader031/viewer/2022013008/5c78587409d3f2cb498bb758/html5/thumbnails/58.jpg)
Starzenie i progerie
![Page 59: Genetyka człowieka II - IGiB :: root pl · Cechy i choroby wieloczynnikowe ... • somatyczne - budują organizm, ale nie przekazują potomstwu informacji genetycznej](https://reader031.vdocuments.net/reader031/viewer/2022013008/5c78587409d3f2cb498bb758/html5/thumbnails/59.jpg)
Starzenie
• Gromadzenie się uszkodzeń na poziomie komórek (senescencja) i organizmu w miarę upływu czasu
• Wzrost prawdopodobieństwa śmierci w miarę upływu czasu
![Page 60: Genetyka człowieka II - IGiB :: root pl · Cechy i choroby wieloczynnikowe ... • somatyczne - budują organizm, ale nie przekazują potomstwu informacji genetycznej](https://reader031.vdocuments.net/reader031/viewer/2022013008/5c78587409d3f2cb498bb758/html5/thumbnails/60.jpg)
Oblicza starzenia• Replikacyjne – ograniczenie zdolności podziałów
• Nie odgrywa istotnej roli w starzeniu u organizmów wielokomórkowych • Obserwowane w komórkach w hodowli – granica Hayflicka • Jeden z mechanizmów - telomery • Obserwowane u jednokomórkowców (drożdże)
• Chronologiczne – akumulacja uszkodzeń w komórkach i organizmie • uszkodzenia oksydacyjne • apoptoza i utrata komórek • uszkodzenia macierzy zewnątrzkomórkowej
![Page 61: Genetyka człowieka II - IGiB :: root pl · Cechy i choroby wieloczynnikowe ... • somatyczne - budują organizm, ale nie przekazują potomstwu informacji genetycznej](https://reader031.vdocuments.net/reader031/viewer/2022013008/5c78587409d3f2cb498bb758/html5/thumbnails/61.jpg)
Gromadzenie uszkodzeń• Nieuniknione (prawa fizyki) • Ważnym czynnikiem jest metabolizm tlenu • Systemy naprawiające i zapobiegające uszkodzeniom
• molekularne (naprawa DNA, białek itp.) • komórkowe (usuwanie komórek nowotworowych, zainfekowanych przez wirusy) • na poziomie organizmu
• układ odpornościowy • odnawianie się tkanek • gojenie się ran • behawior (mycie, usuwanie pasożytów)
![Page 62: Genetyka człowieka II - IGiB :: root pl · Cechy i choroby wieloczynnikowe ... • somatyczne - budują organizm, ale nie przekazują potomstwu informacji genetycznej](https://reader031.vdocuments.net/reader031/viewer/2022013008/5c78587409d3f2cb498bb758/html5/thumbnails/62.jpg)
Mechanizmy starzenia• Najważniejszym aspektem starzenia się u organizmów
wielokomórkowych jest gromadzenie się uszkodzeń i utrata komórek somatycznych • w większości nie dzielą się (postmitotyczne) • zasada najsłabszego ogniwa:
• mechanizmy kontroli liczby podziałów (np. telomery) nie są czynnikiem ograniczającym • mają znaczenie dla komórek ciągle się dzielących, np. macierzystych
![Page 63: Genetyka człowieka II - IGiB :: root pl · Cechy i choroby wieloczynnikowe ... • somatyczne - budują organizm, ale nie przekazują potomstwu informacji genetycznej](https://reader031.vdocuments.net/reader031/viewer/2022013008/5c78587409d3f2cb498bb758/html5/thumbnails/63.jpg)
Teorie starzenia• Bierne
• długość życia determinowana przez wydajność systemów naprawiających uszkodzenia i im zapobiegających
• Czynne • istnieją mechanizmy ograniczające długość życia (programowane
starzenie) • jeżeli tak, to musiał je wyselekcjonować dobór naturalny
![Page 64: Genetyka człowieka II - IGiB :: root pl · Cechy i choroby wieloczynnikowe ... • somatyczne - budują organizm, ale nie przekazują potomstwu informacji genetycznej](https://reader031.vdocuments.net/reader031/viewer/2022013008/5c78587409d3f2cb498bb758/html5/thumbnails/64.jpg)
Ewolucja starzenia się i śmierciTeoria Weismanna: Organizmy muszą starzeć się i umierać by zwolnić miejsce dla kolejnych pokoleń i zapewnić ewolucję gatunku
Problemy: • teleologia – dobór nie “planuje” na przyszłość • dobór grupowy (mutant, który by się nie starzał osiągnął by przewagę) • u wielu gatunków liczebność populacji nie osiąga górnej granicy
![Page 65: Genetyka człowieka II - IGiB :: root pl · Cechy i choroby wieloczynnikowe ... • somatyczne - budują organizm, ale nie przekazują potomstwu informacji genetycznej](https://reader031.vdocuments.net/reader031/viewer/2022013008/5c78587409d3f2cb498bb758/html5/thumbnails/65.jpg)
Program czy przypadek?• Większość organizmów w naturze
nie dożywa granicznego wieku
• Starzenie jako “efekt uboczny” • “disposable soma” – ciało
jednorazowego użytku • po wydaniu (i ew. odchowaniu)
potomstwa organizm spełnił swoją rolę, dobór nie będzie równoważył kosztów sprawniejszego zapobiegania uszkodzeniom
http://gslc.genetics.utah.edu/features/telomeres/images/factors_in_aging.gif
![Page 66: Genetyka człowieka II - IGiB :: root pl · Cechy i choroby wieloczynnikowe ... • somatyczne - budują organizm, ale nie przekazują potomstwu informacji genetycznej](https://reader031.vdocuments.net/reader031/viewer/2022013008/5c78587409d3f2cb498bb758/html5/thumbnails/66.jpg)
Współczesna synteza – disposable soma
• Kluczem jest gospodarka zasobami • Utrzymanie funkcji (powstrzymywanie starzenia) jest kosztowne • Rozród jest kosztowny • Na utrzymywanie funkcji nie przeznacza się więcej zasobów, niż
jest to niezbędne • nie inwestuje się w niepotrzebną trwałość
• Synteza teorii klasycznych • Nie wyklucza mechanizmów aktywnych
![Page 67: Genetyka człowieka II - IGiB :: root pl · Cechy i choroby wieloczynnikowe ... • somatyczne - budują organizm, ale nie przekazują potomstwu informacji genetycznej](https://reader031.vdocuments.net/reader031/viewer/2022013008/5c78587409d3f2cb498bb758/html5/thumbnails/67.jpg)
Rachunek kosztów i zysków
• Wiele badań potwierdza koncepcję disposable soma • Ujemna korelacja między długowiecznością a sukcesem
reprodukcyjnym w obrębie gatunku • wyselekcjonowane w laboratorium linie owadów i nicieni
![Page 68: Genetyka człowieka II - IGiB :: root pl · Cechy i choroby wieloczynnikowe ... • somatyczne - budują organizm, ale nie przekazują potomstwu informacji genetycznej](https://reader031.vdocuments.net/reader031/viewer/2022013008/5c78587409d3f2cb498bb758/html5/thumbnails/68.jpg)
Rachunek kosztów i zysków• U organizmów, które mają wysokie ryzyko śmierci z przyczyn
zewnętrznych czas życia jest krótki • np. małe gryzonie - wydłużenie życia nie dało by zysku ewolucyjnego,
bo duże prawdopodobieństwo śmierci (drapieżniki, głód, zima)
• U organizmów, które nie mają wielu zagrożeń zewnętrznych może ewoluować długowieczność • duże zwierzęta, drzewa itp. - kolejny rok życia to kolejne wydane
potomstwo
• Człowiek jest wyjątkiem - długie życie po ustaniu reprodukcji
![Page 69: Genetyka człowieka II - IGiB :: root pl · Cechy i choroby wieloczynnikowe ... • somatyczne - budują organizm, ale nie przekazują potomstwu informacji genetycznej](https://reader031.vdocuments.net/reader031/viewer/2022013008/5c78587409d3f2cb498bb758/html5/thumbnails/69.jpg)
Sirtuiny• Deacetylazy białek (histonów) zależne od NAD • Regulują (SIR2) starzenie u różnych organizmów
• Zwiększona aktywność wydłuża życie drożdży (replikatywne), C. elegans, Drosophila • U ssaków różne, sprzeczne wyniki
• mogą hamować apoptozę i promować nowotwory • mogą chronić przed neurodegeneracją i cukrzycą
• Resweratrol (czerwone wino) • aktywuje Sir2 in vitro • wydłuża życie drożdży, C. elegans, Drosophila • brak dowodów u ssaków
![Page 70: Genetyka człowieka II - IGiB :: root pl · Cechy i choroby wieloczynnikowe ... • somatyczne - budują organizm, ale nie przekazują potomstwu informacji genetycznej](https://reader031.vdocuments.net/reader031/viewer/2022013008/5c78587409d3f2cb498bb758/html5/thumbnails/70.jpg)
Ograniczenie pokarmowe• CR (caloric restriction)
• wydłuża życie u organizmów modelowych (Drosophila, C. elegans, mysz)
• sprzeczne wyniki u ludzi • Postulowany mechanizm – stosunek NAD/
NADH • obfitość pokarmu obniża poziom NAD, który
jest aktywatorem sirtuin • ale są też inne, niezależne od sirtuin
mechanizmy (np. mitochondrialny)Jeff Miller, University of Wisconsin - Madison
CR pełna dieta
![Page 71: Genetyka człowieka II - IGiB :: root pl · Cechy i choroby wieloczynnikowe ... • somatyczne - budują organizm, ale nie przekazują potomstwu informacji genetycznej](https://reader031.vdocuments.net/reader031/viewer/2022013008/5c78587409d3f2cb498bb758/html5/thumbnails/71.jpg)
Ograniczenie kaloryczne
• Ograniczenie kalorii przyjmowanych w pokarmie jest częstym sposobem wydłużenia życia (od nicieni po ssaki)
• Koszt – obniżona wydolność rozrodcza
![Page 72: Genetyka człowieka II - IGiB :: root pl · Cechy i choroby wieloczynnikowe ... • somatyczne - budują organizm, ale nie przekazują potomstwu informacji genetycznej](https://reader031.vdocuments.net/reader031/viewer/2022013008/5c78587409d3f2cb498bb758/html5/thumbnails/72.jpg)
Nieśmiertelność człowieka??• Za wiele aspektów starzenia się odpowiadają uszkodzenia w
komórkach, które nie są odnawiane (np. neurony) • Ograniczenie zdolności podziałów komórek somatycznych to ważny
mechanizm chroniący przed nowotworami • rak – choroba nieśmiertelnych komórek
• Koszt usuwania uszkodzeń wzrasta z wiekiem • Wydłużenie życia po ustaniu reprodukcji – człowiek jest i tak
wyjątkiem
![Page 73: Genetyka człowieka II - IGiB :: root pl · Cechy i choroby wieloczynnikowe ... • somatyczne - budują organizm, ale nie przekazują potomstwu informacji genetycznej](https://reader031.vdocuments.net/reader031/viewer/2022013008/5c78587409d3f2cb498bb758/html5/thumbnails/73.jpg)
Progerie
• Choroby genetyczne o fenotypach przypominających starzenie • Nie ma wszystkich objawów starzenia: progeria to nie jest
“przyspieszone starzenie”
![Page 74: Genetyka człowieka II - IGiB :: root pl · Cechy i choroby wieloczynnikowe ... • somatyczne - budują organizm, ale nie przekazują potomstwu informacji genetycznej](https://reader031.vdocuments.net/reader031/viewer/2022013008/5c78587409d3f2cb498bb758/html5/thumbnails/74.jpg)
Progeria Hutchinsona-Gilforda
• Bardzo rzadka (1/8 000 000 urodzeń), dominująca
• Mutacje laminy A – białko strukturalne jądra kom.
Eriksson et al. (2003) Nature 423:293-8
Scaffidi et al. (2005) PLoS Biology Vol. 3/11/ e395
![Page 75: Genetyka człowieka II - IGiB :: root pl · Cechy i choroby wieloczynnikowe ... • somatyczne - budują organizm, ale nie przekazują potomstwu informacji genetycznej](https://reader031.vdocuments.net/reader031/viewer/2022013008/5c78587409d3f2cb498bb758/html5/thumbnails/75.jpg)
Objawy starzenia w HGPS• Zanik podskórnej tkanki tłuszczowej • Łysienie • Wydatne oczy i nos • Nieproporcjonalnie mała żuchwa • Opóźnione ząbkowanie • Gruszkowaty tułów • Cienkie kończyny z wydatnymi stawami • Niski wzrost i waga • Problemy z układem krążenia i
oddechowym • Osteoporoza
http://www.unc.edu/courses/2004spring/engl/012/070/90424/
![Page 76: Genetyka człowieka II - IGiB :: root pl · Cechy i choroby wieloczynnikowe ... • somatyczne - budują organizm, ale nie przekazują potomstwu informacji genetycznej](https://reader031.vdocuments.net/reader031/viewer/2022013008/5c78587409d3f2cb498bb758/html5/thumbnails/76.jpg)
Różnice w porównaniu ze starzeniem
• U pacjentów płci męskiej nie ma problemów z prostatą • Nie ma zwiększonej częstości nowotworów czy zaćmy. • Rzadko występuje wysokie ciśnienie i cukrzyca • Nie ma neurodegeneracji, demencji, choroby Alzheimera