genome medicine -...
TRANSCRIPT
![Page 1: Genome Medicine - neurologia.publicacionmedica.comneurologia.publicacionmedica.com/contenido/images...This Provisional PDF corresponds to the article as it appeared upon acceptance](https://reader034.vdocuments.net/reader034/viewer/2022050314/5f76308fc2794f6d0d619a1f/html5/thumbnails/1.jpg)
This Provisional PDF corresponds to the article as it appeared upon acceptance. Copyedited andfully formatted PDF and full text (HTML) versions will be made available soon.
The membrane-spanning 4-domains, subfamily A (MS4A) gene cluster contains
a common variant associated with Alzheimer's Disease
Genome Medicine 2011, 3:33 doi:10.1186/gm249
Carmen Antunez ([email protected])Merce Boada ([email protected])
Antonio Gonzalez-Perez ([email protected])Javier Gayan ([email protected])
Reposo Ramirez-Lorca ([email protected])Juan Marin ([email protected])
Isabel Hernandez ([email protected])Concha Moreno-Rey ([email protected])Francisco Jesus Moron ([email protected])
Jesus Lopez-Arrieta ([email protected])Ana Mauleon ([email protected])
Maitee Rosende-Roca ([email protected])Fuensanta Noguera-Perea ([email protected])
Agustina Legaz-Garcia ([email protected])Laura Vivancos-Moreau ([email protected])
Juan Velasco ([email protected])Jose Miguel Carrasco ([email protected])Montserrat Alegret ([email protected])
Martirio Antequera-Torres ([email protected])Salvadora Manzanares ([email protected])
Alejandro Romo ([email protected])Irene Blanca ([email protected])
Susana Ruiz ([email protected])Anna Espinosa ([email protected])
Sandra Castano ([email protected])Blanca Garcia ([email protected])
Begona Martinez-Herrada ([email protected])Georgina Vinyes ([email protected])
Asuncion Lafuente ([email protected])James T Becker ([email protected])
Jose Jorge Galan ([email protected])Manuel Serrano-Rios ([email protected])
Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative (adni) ([email protected])Enrique Vazquez ([email protected])
Lluis Tarraga ([email protected])Maria Eugenia Saez ([email protected])
Oscar L Lopez ([email protected])Luis Miguel Real ([email protected])
Agustin Ruiz ([email protected])
Genome Medicine
© 2011 Antunez et al. ; licensee BioMed Central Ltd.This is an open access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License (http://creativecommons.org/licenses/by/2.0),
which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited.
![Page 2: Genome Medicine - neurologia.publicacionmedica.comneurologia.publicacionmedica.com/contenido/images...This Provisional PDF corresponds to the article as it appeared upon acceptance](https://reader034.vdocuments.net/reader034/viewer/2022050314/5f76308fc2794f6d0d619a1f/html5/thumbnails/2.jpg)
ISSN 1756-994X
Article type Research
Submission date 23 April 2011
Acceptance date 31 May 2011
Publication date 31 May 2011
Article URL http://genomemedicine.com/content/3/5/33
This peer-reviewed article was published immediately upon acceptance. It can be downloaded,printed and distributed freely for any purposes (see copyright notice below).
Articles in Genome Medicine are listed in PubMed and archived at PubMed Central.
For information about publishing your research in Genome Medicine go to
http://genomemedicine.com/info/instructions/
Genome Medicine
© 2011 Antunez et al. ; licensee BioMed Central Ltd.This is an open access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License (http://creativecommons.org/licenses/by/2.0),
which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited.
![Page 3: Genome Medicine - neurologia.publicacionmedica.comneurologia.publicacionmedica.com/contenido/images...This Provisional PDF corresponds to the article as it appeared upon acceptance](https://reader034.vdocuments.net/reader034/viewer/2022050314/5f76308fc2794f6d0d619a1f/html5/thumbnails/3.jpg)
��
�
���� �������� ��� ��������� ��������� �� ������� ���� �������� ������ � ���������������������������������� ��!������
������ ��� ������ ������ ����������� ����� �� ��� ����� ��� !�"���� ��#� ��� $�%�&�� $��'�� �(���� �� !)�����'��� *&�+��� ,����� ��� ���-�� ������$�# �� .����&��� !�&�&� ���/ �� !�&�&� (/%� �������0�� �� ��)��/����������$�&����$������.)�&����1�2)������������2)&����(�2� �����'����(�)���3�"���&������)���!)��3���&�� ��!�&����2)��������&�� �����&��������2�����������������4)����5����&���6��"�������� ����&�����7�����$��� ��*��������� ��6)&���$)� �����8&%��&����6�������&��9��������������'������2�9������'� �,�������������2���3�#�&��� &)��/� (�:)������ !���&� 5� ���;��<�� !�&�� !��2�� ���� �� � ��)��� 6������$'�&=�� � -�����>&� ?�&��&��1�)�����2�2�*������"���8��4)��3� 4)� ��(�)'&�5����2�������'��8)2����6�� ��@&����(�(/%� <��()�&���2)���$��� ����2)&�'�$)� A�
�B�?�������C����C�"��&��#�,�&%�����3��2�����������D���������B�������������2�����)������&E����F��F�8����������6%���
�B�� -���)��.�)�������"��B�!)�������&���)����2���7��)�������)�������F�FF��6%����
�B������#��������:�.)����/��8B�*&���)�������G����1�)��������&�%������&���������������4)�&����6������������������� ��<F=F�H��6%���
�B�,�&%�����C�"��&������3�����I,�+�����*&���)�����$��������C�"��&�����)�J���������������B�K3,*$�C�L������������+���������������������6E1�F=�HF������#��������3����&��6%���
B�?�%��������:�6��)��)����������&��1������D��"��B��-����&�?��M���6�"������&E���FH���6%���
0B������#�C����C�"��&��#�,�&%�����(���� �����+��������&�����&���������0������������=F�0��6%���
<B�� -�����I&�?�&��&��$�&����-������B�?�%������&��:�1�)����2#���&#�-����#�����&#�-���2#B�C�"��&��#��:�����&+)�2-�6�-�����:�����������FF�(��-��%�6�����������&+)�2-������� ����� �0��CB6B�
=B�?��+���&�$�&����-�(�+������#�������������$�&����-�.�)�������C�"��&��#�,�&%�������'����6�������&��8�N��=F�F����������6%���
�
������+)�����4)���#�
A�����&%�����O���)� P������DB�&�
![Page 4: Genome Medicine - neurologia.publicacionmedica.comneurologia.publicacionmedica.com/contenido/images...This Provisional PDF corresponds to the article as it appeared upon acceptance](https://reader034.vdocuments.net/reader034/viewer/2022050314/5f76308fc2794f6d0d619a1f/html5/thumbnails/4.jpg)
��
�
��������
"�#������
*���������������:#��"���������&&������������ -�����>&�?�&��&��K?L�M�����)�������2�����
M�����&&��������&�)�#�K�Q6L����-��6%��&-�%�%)�����B��
$�������
Q��2���#%������=����"��)��&�)&�2��-��::#�����D�1&%�*�� FR��-�%B���&��%����:���<�&%�������
?� %�����&� ��� =F�� ������&� M��-� );�M� ��2���"�� &���)&� :���� �-�� 6%��&-� 2������
%�%)������M�������)�������)���������&�)�#B�5�������&���-��%�M����:��-��&�)�#��M�����+����
�)����&)��&�M��-��-�&���:�:�)����-���%)+�����Q6�����&��&�+#��%%�#�2����������4)����#��������
:�����&������-��&������%)���������-��&�M-��-�M�����-�����# ���M��-���2��+���������Q6B�
� ��%�������� &��%��� M��-� ��FF� &%������� ?� %�����&� ��� ��F�� ������&� M�&� 2���#%��� ���
��:�����)���Q6�:���2&B��
%�������
��������#&�&��:��)�������������%�������%������������&��&�����M���)&������:�������"���
2�����M���� &�2�:����� �&&�������� �:� ?�M��-����+����&%��2� �������&� &)+:����#� �
K����L� 2��� ��)&���� K�&� 0�HHF�� �S�B�F8����� ���&� ������ K@$LSFB==�� �B�BH TUFB= �FBH�V��
S�F��=����&�&�����������������&LB��
&���������
@)�� ��&)��&�)���&����� �-�� ��%��������:� ����������� �::���&� ���+��2��Q6�����&��&� ���
�&������2�����������:������%��D���&��&�&B�
��
'�������O� �Q6�� 61��� �&&�������� &�)���&�� � -�����>&� ?�&��&��� �����)���� �%��������2#��
�)��2�����&
![Page 5: Genome Medicine - neurologia.publicacionmedica.comneurologia.publicacionmedica.com/contenido/images...This Provisional PDF corresponds to the article as it appeared upon acceptance](https://reader034.vdocuments.net/reader034/viewer/2022050314/5f76308fc2794f6d0d619a1f/html5/thumbnails/5.jpg)
��
�
"�#������
�
� -�����>&���&��&��K?L��&��-����&���������)����2������"��%��-���2#��::�����2�-)��&B�
5-�� %��"������ �:� ?� �&� ��%���#� 2��M�2� �)�� ��� �� ����)�)&� �����&�� �� ��:�� �D%�����#� ��
��"���%��� ��)����&U�VB� ?� �&� ��&������� �� ���%��D� �)����2������"�� ��&������ M-��-�
�����&���%��2��&&�"���)����� ��&&� �� �-��+����� ��)&�2�����"�&����2���2���"��%-���#%���
M-��-���&�M��-��-������-��:��-��%�����B���
��-�)2-�?�������2#��&�%����#�)���&������2������:�����&�&�������%��#���%�"������������?B�*�
:������-����2��&�������2��)���%���:)���%���������)�����&��������������������-�"��
+��� ��&���+��� :��� �������� ?U���VB� � �����&&��#� ��&)::������ ������ ������� ����
����� ���&���%�� �&� ����&�� )�"��&���#� �&&�������� M��-� ���������� ?U VB� � � *� &%���� �:�
��&����-� �::���&� �� ?� 2�����&�� )���� "��#� ������#�� �� ��-��� 2������ ��&;� :������ -�&� +���
��&�&����#� �&&�������� ��� ?� %-���#%�B� ,�M�"���� ������ ��"���&� �� 2����� M����
�&&�������� &�)�#� K�Q6L� ���-�4)�&� -�"�� %��������� �-�� �&������� �:� :�)�� )�����"��&����
������Q6� &�2�:����� K%W D8�=L� 2������ ���;��&� �&&�������� ��� ?� M-��-� ���� �������� ����
� ������� �������������2��&U0�=VB�1����-�����&)�������"���:����2������&�)���&�-�&�+���
��&�&����#�"���������:���?���-����-���-�&������B�
�
�
![Page 6: Genome Medicine - neurologia.publicacionmedica.comneurologia.publicacionmedica.com/contenido/images...This Provisional PDF corresponds to the article as it appeared upon acceptance](https://reader034.vdocuments.net/reader034/viewer/2022050314/5f76308fc2794f6d0d619a1f/html5/thumbnails/6.jpg)
��
�
$�������
���������������������
*� ������ ��� �����:#� �M�?� �&&�������� 61�&��M����&�2��� �� �M� ��&����������Q6� �� �-��
6%��&-� %�%)�����B� Q�� 2���#%��� ���=� ���"��)��&� )&�2� ::#�����D� 1&%� *� � FR� �-�%� �&�
%��"��)&�#� ��&���+��UHVB� � � &��%��� �:� ��<� &%������� ?� %�����&� ���2�&��� �&� %�&&�+��� ���
%��+�+���?� ������������M��-�1*1�?6�?$?���������U�FV�+#��)����2�&�&���� �-��3��2�����
���D����C�"��&��#�,�&%��������)�����K6%��L����=F��������&�M��-�);�M���2���"��&���)&�
:���� �-�� 6%��&-� 2������ %�%)������ M���� ���)���� �� �)�� ������� &�)�#B� ���� K6?L� �2�� ���
����)������ M���� <HB�� K0B=L� #���&� �� ��&�&� ��� �BF� K=BHL� �� ������&B� 5-�� �����&%���2�
)�+���KTL��:�:������&��%��&�M������=�K<�B TL�������=�K� B�TL���&%����"��#B�����K6?L��2��
���?����2�&�&�����&�&�M�&�<0B��K0BHL�#���&B�*:��������&���M�&��+������:�������-�+�����
����B� *$�� �%%��"��� :��� �-�&� ��&����-� M�&� �+������ :���� �-�� ��2����� ���&��#� �:� ,����-�
K���)����� )�/���� ��� �)����L� ��� ��:���&� ��� �-�� Q����� �������� &&�������>&�
?�����������:�,��&�;�B�
5�� �����&���-��%�M����:��)��&�)�#�����������&�����2�������::���&��M�����+�����)����&)��&�
M��-� �-�&���:� :�)����-���%)+�����Q6U�����V� ��Q6�����&��&� �� �-�����#&�&� ���)��O� �L� �-��
� -�����I&� ?�&��&�� 1�)�����2�2� *������"�� K?1*L� ��2��)����� &�)�#� M-��-� �&� ������ ���
�����:#�2�+�����;��&��:�?�+#�)&�2�*��)����0�FX)���%���:��������D��&�"��1�)�����2�2�
���-�4)�&B���������:��=<�����#�?���&�&������H�������#�������&�M�����������#������:�������+��
���)�������-�&�&�)�#U� VB�?1*�?����)&������-��%��%��������:��-�&���������M�����+������:����
�-��� -�����I&�?�&��&��1�)�����2�2�*������"��K?1*L�����+�&�U�0V�B�5-��?1*�M�&���)�-���
���FF��+#��-��1�������*&���)�����2�2�K1*L���-��1�������*&���)����:������������*��2�2�
�������2�����2� K1*�*�L�� �-��.�������?�)2�����&������� K.?L��%��"����%-������)������
���%���&� ��� ��%��:��� ��2�� ����&�� �&� �� Y0F��������� �#���� %)+����%��"���� %�����&-�%B�
5-��%�����#�2�����:�?1*�-�&�+��������&��M-��-���&��������2�������&��������2�2�K�$*L��
%�&����� ���&&��� ����2��%-#� K�85L�� ��� ��-��� +����2����� ���;��&� ���� �������� ��� �-��
%��2��&&��� �:� ����� ��2���"�� ��%������� K��*L� ��� ����#� � -�����I&� ��&��&�� K?LB�
?������������:�&�&���"�����&%���:������;��&��:�"��#�����#�?�%��2��&&����&���������������
��&����-��&�����������&������"���%��M���������&������������-�����::����"��&&���&�M����
�&� ��&&�� �-�� ����� ��� ��&�� �:� �������� �����&B� 5-�� �����%��� *"�&��2����� �:� �-�&� �������"�� �&�
���-����QB�Q�������?��3������������������C�"��&��#��:�����:�������6��.����&��B�?1*�
�&��-����&)����:��::���&��:���#����� �"�&��2����&�:������+�������2���:���������� �&���)���&�
![Page 7: Genome Medicine - neurologia.publicacionmedica.comneurologia.publicacionmedica.com/contenido/images...This Provisional PDF corresponds to the article as it appeared upon acceptance](https://reader034.vdocuments.net/reader034/viewer/2022050314/5f76308fc2794f6d0d619a1f/html5/thumbnails/7.jpg)
�
�
���%��"�������%������&�����&)+7���&�-�"��+�������)�����:�����"��� F�&���&�����&&��-��CB6B�
��������B�5-���������2�����:�?1*�M�&��������)���=FF���)��&���2�&� ����HF�����%������%������
�-�� ��&����-� �� �%%��D������#� �FF� ��2���"��#� ������ ������ ���"��)��&� ��� +�� :����M��� :��� ��
#���&�� �FF� %��%���M��-���*� ��� +�� :����M��� :����� #���&� ��� �FF� %��%���M��-� ����#� ?� ��� +��
:����M���:�����#���&BZ�.���)%����������:���������"�&���?1*>&�M�+%�2�U�0V�B�+L���?�&�)�#�
M-��-����)��&�=F����&�&������2��-��1*1�?6�?$?����?6��*3����������:���%��+�+���?����
<<0��������&)+7���&�M��-�)��:����#�-�&���#��:����������-���M����2���#%���)&�2�::#�����D�
FFR�����-�%����#�&���U�����<VB��L�5-��1�������*&���)����:�2�2�K1*L����������&����)��
:���(����@&���� -�����>&�?�&��&��6�)�#B�?����:�����-�&�&�)�#����2����#����)������H= ���&�&�
��� ��F H� ������&� 2���#%���M��-� *��)���� ,)��� 0�FX)��� %���:���� U��VB� ,�M�"��� )&�2�
:����#� ����&�%��"�����M���D��)�������� �������� ������&� ���;�%����#���� ��&��%��� :����#B��
������ �:� ��F<<� ��&�&� ��� =<0� )�������� ������&�M���� ���2�+��� :��� �)�� &�)�#B� �L� 5�81��Q6�
&�)�#� ���)���� 0��� (@?� ��&�&� ��� �F�� ������&� :���� �� �)��%��-���2����� ��-���� ��� �H<�
(@?� ��&�&� ��� ���� ������&� :���� �� �������� ��-���� ���� 2���#%��� M��-� ::������D� FFR�
����-�%����#�&���U��VB�
22��2�����������"����+���:����,�����������U<V����,)������BU�=V�M������&��)&����&�[��&�����\�
��%��������&�)���&B�"����+��������:����,������������ ���)�����������@$��&������&����%�"��)�&�
:����-��<�����%�&�2��&�:�����-����&�)�#��:���H�����&�&����<�=�=�������&B�����%��-�&�"����&��
�:� �������� @$� �&������&� ��� %�"��)�&� :��� � ��FF�� 61�&� M�&� �+������ :���� ,)� ��� ��B�
&)%%�������#���������B�5-�&������������&%���������-���Q6���&���+������-������)&���%��
�-������)��&���F�����&�&�������=0�������&B�
.����#�����%��������&��%���M��-����FF�&%�������?�%�����&����2�&����&�%�&&�+������%��+�+���
?� ������������M��-�1*1�?6�?$?����������+#��)����2�&�&����.)����/��8� �����������
K6%��L� ���,�&%����� �������+����� K������L�� ���2�M��-����F�� 2������ %�%)������ ������&�
M�&�)&��B�����K6?L��2���������)���������-�&�&��%���M����=�BF�K<B<L�#���&�����&�&���� �B<�
K��B�L���������&B�5-�������&%���2�)�+���KTL��:�:������&��%��&�M������ H�K<�BFTL�����
�� �F�K0<B�TL���&%����"��#B�����K6?L��2�����?����2�&�&�M�&�<<BH�K<B0L�#���&B�
������ ��!�"��#��$#��%��&�����"���'��
Q�� %��:������ �� �D��&�"�� 4)����#� ������� �� �-�� :�"�� ����&��&� M��-� ���"��)��� 2���#%�&�
���)���� �� �-�� ���#&�&� K�)������ ?1*�� ��?�� 1*�� 5�81L� )&�2� ::#�����D� ����#%�2�
��&����&�:�M����������;U�HVB�.����)��2���#%���&��%��&����#����"��)��&�M��-���&��%��������
������+�"��H�T�M��������������������M��-��-����#�&���$�+)&��(�����������M��-��������+�&�
![Page 8: Genome Medicine - neurologia.publicacionmedica.comneurologia.publicacionmedica.com/contenido/images...This Provisional PDF corresponds to the article as it appeared upon acceptance](https://reader034.vdocuments.net/reader034/viewer/2022050314/5f76308fc2794f6d0d619a1f/html5/thumbnails/8.jpg)
0�
�
K�$(��L���&�������2����-������M��-���:�)���%��������&��M-��-� ��%��"�&����������&� ����&��
&��%��&B�6��:���%������&�D�M�&����%����� ��� &�D��&&�2���+#��-����&����]�2���#%�&�����
��&���%����&� M���� ��&��"��� ��� &��%��&� ����"��B� .��� ���� ����&��&�� �-�� %��2���� ���%-�����
$�%��&������� �:� $������&-�%&� K�$$LU�FV� M�&� )&��� ��� �-��;� &��%��� ��������&&� ��� ���
��������%��������&��%�����D)%&���)%�������&���������������&B�61�&�M����&�����������-�"��
�������������+�"��H T�K�����-���&�����������������+����2��)%��M��-�����-�����&��L�������
������������:��4)��#��+�"���T�K�2��������-���&�����������������+����2��)%��M��-�����-�
����&��LB� 61�&� �-��� ��"������ 2��&&�#� :���� ,���#�Q��+��2� �4)���+��)�� K%�"��)�W�F��L� ��
�������&��%��&�M������&������"��B�Q����&������"���61�&�M��-���&�2�:�����#���::����������
�:���&&�2�&&�K%�"��)�W D�F��L�+��M�����&������������&��%��&�M��-�����-�����&��B�
5�� �&)��� ���� 61�&� ����&&� ���� ����&��&�M���� �#%��� �������2� ��� �-�� &����?1� &������ ���-�
����&���M�&� ������ ��� )&�2�,�%��%�%-�&���� ����� �&� �-�� ��:������ &��B�Q�����2������-�
&�)�#�M��-��-��,�%��%��8C�&��%��&�������%�����2���#%������&B�61������&�M����:��%%���K�:�
�#%��� �� �%%�&���� &����L� ��� ����"��� K�:� &����� ��)��� ��� +�� )��)+����#� �&&�2��L� �&�
���&&��#B�Q����&������"���61�&��-���M����&�2�:�����#��&&��������M��-�[&�)�#�&���)&\B�5-���
�&��M�� ��+����� ������� ���"��)��&� :���� ���-� &�)�#� �&� ��&�&� ���,�%��%� �8C� ���"��)��&� �&�
������&���������"���61�&�M��-�%�"��)�&�&��������-���F�0�������&��:����&&�������B�
�$!�(!�����#��#������%��&�����"�!�'��
�����%������%���&����#&�&�M�&����������)��M��-�8*�[email protected]�U������V�����"��)����%�%)������
����D�)��� M��-�� ���-� %�%)������� ��� ��� �����:#� ���"��)��&� �&� �)�����&B� Q�� ��� �-��
6�$5���%��2����M��-���:�)���%��������&���D��)��2��-����&����]����;��&B�5������� ��
�-�� �::���� �:� (?� �� �-�� ���#&�&��M�� ��&�� ��&�� �D��)�������;��&� �� -�2-� (?� KM��-� �-�� ���%�
%���M�&�� �%���� �� ���;L� ��� ��2���2�� (?� ��2��&� ��%������ %��"��)&�#� ��� ��������� �� �)��
%�%)�����B� *��"��)��&� �����:�����&��)�����&�K0�&���������"�����&������������2�����:��-��
��%� ���%����%��� ���%���&L�M���� ����"��� :�������� &)+&�4)��� ���#&�&B� ������#&�&�M�&�
�)� M��-�� ���-� ����&���� ��� ��&�� ��2��-��� M��-� ��-��� ,�%��%� �)��%��� ��� M����M����
%�%)�����&��������������"��)��&��:���::�������-������&B�
��� ���!#��
6������::�����%���:���&�M����)&������-��:�"���Q6����# ����M����%)����2���#%�&�)&�2�
,�%��%�%-�&�����8C�:�)���&�KS0FL��&���:������%����)&�2��M����::��������-�����2��&O�
���;� U�HV�������-U��VB�������M���� ��%)������M�&����������)��M��-�%��;�����2���#%��
![Page 9: Genome Medicine - neurologia.publicacionmedica.comneurologia.publicacionmedica.com/contenido/images...This Provisional PDF corresponds to the article as it appeared upon acceptance](https://reader034.vdocuments.net/reader034/viewer/2022050314/5f76308fc2794f6d0d619a1f/html5/thumbnails/9.jpg)
<�
�
����&�M��-�-�2-�4)����#�&����&�M����)&��� ��&)+&�4)����&&�����������#&�&B���&���&&��������
��&)��&�M������&����%)����M��-����-��BF�������:�����-����&�&���#��:���%)����2���#%�&B�
:���������-�&��4)����#�����������%��%������#�&��%&���-���)�����&�)�#�;�%����F�����H�61�&�:���
��H� ��&�&� ��� <0H� ������&^� �-�� ?1*� ����&��� ;�%�� ��<H��=H�� 61�&� :��� �0�� ��&�&� ��� �H��
������&^� �-����?�����&��� ;�%�� ����0� <<� 61�&� :��� <=�� ��&�&� ���<<�� ������&^� �-��1*�
����&���;�%����<�=�00��61�&�:���H=<���&�&����=F��������&B^�����-��5�81�����&�����������
����<� 0=�61�&� ��< <���&�&�����0=�������&B�� �������:�0H0�<F<�61�&�M���������� �������
�Q6�&�)���&�M-����&���FH=��= ������H ��<H<�61�&�M�������������������&��:�)������M��
&�)���&���&%����"��#B�
����!(��!#��)��#�"�!�)�
5-���6����)&����%��#���%-�&���&� 0�HHF�M�&�2���#%��������FF���&�&�������F��������&�
:�����-��6%��&-�%�%)�������)&�2�$�����������$���)%�������.�)���&�����$�&�����8��2#�
5��&:���K.$85LB�������&����%��+�&���%��#���:����-�&��2���#%�2�%�������&�����&)����� ���
����������� :�������5�+���6�B�5-��%�������&�M����%��:������ �� �-��(�2-��#�����_��=F�6#&����
�&��)����K$��-��?��2�&���&LB�����:�#����$��������&�M����%��:����������:����"��)����:��F�
`��)&�2��F�2��:�2������?1��FB �`���:����-���%��:�������%�������FB�F�`�����-����������
%��+��������`(��:�(��=F�����#%�2���&����K ]��$��-��?��2�&���&�������#LB�Q��)&�����
�����������)������&��%��:�H a��:��� �����:����M���+#�� ��#���&��:�H a��:����F�&���� a��:����F�
&�������<�a��:����F�&��B������2��)�"�&�M����H b��:��������&�K���%�2�������B��a�E&L��0�a��:���
�F�&�K���%�2�������:��a�E&L���Fb��:����F�&�K���%�2�������:��a�E&L�����0=b��:���F�&K���%�2�
������:�FB� a�E&LB�*��-����&��&��%��:����-������2��)�"���������)�)&�:�)������������2�&����M�&�
%��:������+#��-��&#&������������4)�&�������2�&����%���a�B������2�%��;&����2���#%������&�
M�����+������+#�)&�2��-��(�2-��#����_�=F�&�:�M����K$��-�LB� *������������:����2���#%�&�
&�������� ��$� ��%����&� M���� +�������������#� &�4)����� )&�2� &������� ��%�����#�
�������%-���&�&����-�4)�&B�
���#(!��!#������"�!��
C��7)&����&�2������)&���������K���:L��&&�����������#&�&�M��-�����-����%�����&��%�������
�:��-�����+����&��%����M�&����������)��)&�2����;B�Q�����+���������:�����-�&��:�"���Q6�
����&��&�)&�2���������#&�&�����������;�&������2���#��-�&�����;��&����������������&��:�)��
�:� �-�&�� &�)���&� K��FH=��= � 61�&LB� 5-�� ��&�� %����&�2� ��� ��&�&���� ��&)��&� :���� �-�&��
&�2������)&����#&�&�M�������%���������-���22��2������&������&��"����+���:����,������������
![Page 10: Genome Medicine - neurologia.publicacionmedica.comneurologia.publicacionmedica.com/contenido/images...This Provisional PDF corresponds to the article as it appeared upon acceptance](https://reader034.vdocuments.net/reader034/viewer/2022050314/5f76308fc2794f6d0d619a1f/html5/thumbnails/10.jpg)
=�
�
U<V���,)� ��� ��U�=VB� .����#� �� ��%�������� &��%��� �:� ���FF� ��&�&� ������F�� ������&� :���� �-��
6%��&-�%�%)������M�&�)&������"���������&� 0�HHFB���-�)2-��-��������&)��&��:��-��&�)�#�����
)��7)&�����&������&����%�"��)�&�:�����-������������&����)���"���������2�&������2��&&��������&�
M������&��)&��������7)&���&������&�:����-�����+����6%��&-�&��%��&�K�)������Q6�����-��
$�%����L�+#��2���&�D������@8�8c�&���)&�)&�2�(�2�&�����%���������;B��:������������#&�&����
.���&�� %���� :������;��� �&� 0�HHF� ���)��2� �-�� :�"�� ���2���� �Q6�� %�)&� �-�� �M�� [�� &�����\�
��%����������-��:������%������M�&�����M��-�6������FBF�K�����2��6�������5]L������������B�
![Page 11: Genome Medicine - neurologia.publicacionmedica.comneurologia.publicacionmedica.com/contenido/images...This Provisional PDF corresponds to the article as it appeared upon acceptance](https://reader034.vdocuments.net/reader034/viewer/2022050314/5f76308fc2794f6d0d619a1f/html5/thumbnails/11.jpg)
H�
�
%���������!���������
5-����������#&�&��:��-��:�"���Q6�K�)������?1*����?��1*�����5�81L����)������������
�:���FFH���&�&������FF0�������&B���������:�0H0�<F<�61�&�M������������������Q6�M-����&�
��FH=��= �61�&�M�������������������&��:�)��&�)���&B�.�2)�����&-�M&�����-�����%����M��-�
�-����&)��&��:��-�&��Q6���������#&�&B�Q�������:����&�"�����&�2��&����&���:��-���:�)����
%��"��)&�#���%������?������ K��������� :�������5�+���6�LB�5-����#��Q6�&�2�:�������&)��� K%S�
�B<�D�F�� L������&%���������&�F�F��<�����-����&�����H�������;�����������<=;+�)%&������
:���� �-�� ����� ���)&B� @�-��� &)22�&��"�� &�2��&� M���� �������� �� �-����&���� �� K�&< 0� �=�
��������� ;+���M&������:�����-���������)&L���-����&�������K�&< 0� �=�����&����<�=�L��
����)���%��� ��2��&�M��-�� �-����&���� ��B� *� :����� ���2� �-�� ��%� �FF����;��&�� � �M����
�������� �� �-�B� ��� K��������� :���� ��� .�2)��� 6�LB� �-�B� ��� �����&� &�"����� ���%�����
&)22�&��"�� �&&�������� &�2��&� ���)��2� �-�� *��� ���)&� K%��;� �&&�������� ��� �&�F=�=�� ��
%S�BF�8� L�������� 2��� :����#� ��)&���� K%��;� �&&�������� ��� �&<0�0����� %S B�=8�0L�� ����
K�&� F��=��%S�B<H8�0L����M&���������� ��K�&�H�� =��%S�B F8��L�������M&������%)����"��
2����$1���F�=�F �K�&<H� F���%S<B�<8� LB�
Q���-������)�������[��&�����\���%���������:��)����&)��&�)&�2��22��2����������:����,������
��� ��� KM-��-� ���)��&� �-�� ��%� <��� &�2��&� :���� �-���� &�)�#�� ��#� �:� �-��� ��&�� �������� ��
�-����&���� ��L� ��� ,)� ��� ��� K�� ���%��-�&�"�� ��;� �:� � ��FF�� 61�&� 2���#%��� �� �-����
�Q6LU<���=VB���-�)2-���������+#��-��)�+����:�61�&��"����+���:�����-�&��&�)���&���-���M�
��������#&�&� #������� 4)���� �����&��2� ��&)��&� M��-� �� ������ �:� �<����;��&� �+�"�� �-�� �Q6�
&�2�:��������"���K���������:�������5�+���6�LB�6�"�����&�2��&�+���2������;�M�?�����O������
M��-� ��2-�� 61�&������ �� K�-���� 61�6�� �-����&�� &�2�:����� +��2� �& �0=���� %S�BH08�HL��� ��
K�& 0H�����%S�B��8�=L���������K�&<���<���%S�B��8�HLB���&����%�������M��:�)��:�)��61�&�
�-���+���2��������2������-����&������4������%��"��)&�#���%�������&��Q6�&�2�:�����:���
?B�5-���M�%��;�:���?��&���������M��-���-���������)&��������-����&��&�2�:�����61�&�M�&�
�&� 0�HHF�K@$O�FB=<^�%S��BF�8��FLB��
6����M��-�"��%��"��)&�#�%)+��&-�����%��������&�)���&��:�������� ������� ���������&�2��&�
�� �-��6%��&-�%�%)�����U=����V��M���������� ��� ��%���������#� �&� 0�HHF� �����FF���&�&����
���F��������&� :�����-��6%��&-�%�%)�����B� *�%������#�� �-����&)����:� �-�&��M� ���%�����
��%�����M�&�:)��#���&�&����#�����2���&�2�:�����@$��:�FBHF�KH T�*OFB=��FBH=^�%SBF�LB�?��������
��&)��&� :��� �-�� ���2���� 6%��&-� �Q6� ����&���� 6%��&-� ��%����� &��%���� ��� �-�� ���+����
6%��&-�����&��� ������&���+��� ����������� :���� �� 5�+��� 6�B�Q�� :���������)���"������� ��2�&����
![Page 12: Genome Medicine - neurologia.publicacionmedica.comneurologia.publicacionmedica.com/contenido/images...This Provisional PDF corresponds to the article as it appeared upon acceptance](https://reader034.vdocuments.net/reader034/viewer/2022050314/5f76308fc2794f6d0d619a1f/html5/thumbnails/12.jpg)
�F�
�
��2��&&��������� :��� �-�� ���+���� 6%��&-� &��%��� �� M-��-� M�� ��7)&���� :��� �2��� &�D� ���
����B�5-����7)&����@$��&�������M�&�"���)���#�)�-�2���K@$�FB=<^�H T�*O�FB<���BF�^�%SFB��L�
&)22�&��2��-����-���+&��"����::�����&�����:�)�����+#��2���&�D�����@8����)��&����&B�
.����#�����+��2��-�&��M���%�������� ����:������������#&�&���2��-���M��-��-��:�"�����2����
�Q6���� �-�� �M��[�� &�����\� ��%�������&�#����&���@$��:�FB==� KH T�*�FB= �FBH�^�%S�B�8���L�
M-��-��D����&��-������%�����-��&-����:�����&��2��)���%������%���&�&�K�B�B��%W 8�=LB���������:�
�F��=�� ��&�&� ��� ������� ������&� ���� ���)���� �� �-�&� ���+���� ���#&�&B� 5-����2��)����:�
�::�����&���&�&��������&&�&�)���&��M��-���������&������&�+��M���FB<�����FBH��K6���.�2)����LB���
@)�� ��&)��&�%���� ��� �-���D�&������:� ���M�?� ���)&� ��������M��-������� ��)&���� ��� ��4��B�
�����������#���)��2��-�����:��2��:��-�&���)&���%���M�����%������������&�-�"������2���
����-�2�&�����������)&��&���2����2��������)&�����"��"�������?U� ���0VB���������#���-��
61�����;��&���&���+������-���-����&�)���&�������::������+)���-�#�������#��=��=<��+%��%���B�
,�M�"�����)��&�2����&����&�������&�H�=H���K��%������+#�1�7������B���F��LU�<V�M-��-��&���#�H�;+�
���������������&� 0�HHFB��*��#���&���%��;����;��&��+&��"������-�&��&�)���&���������������
�-��&����-�%���#%���+���;����-�"������������::����&� ��������������M-��-�&���2�#�&)22�&��
�-����-�#���������;�2��-��&����:)�������"�����B��
*�� �&� ��%������ ��� ������ �-��� �-���� �D�&�&� &��%��2� �"����%%�2� +��M��� �-�&�� &�)���&B�
1���-���&&����� ���&���-����:)�������&��&��������� ���)��&�)�#�K���%��&�2�<=FH� ���"��)��&��
��TL� ��� ��� �"����%� M��-� %��"��)&� %)+��&-��� M��;&B� *�%������#�� ��������#&�&� )&�2� ��#�
�-�&�� ���"����%%�2� &��%��&� ��&�� �������� �� &�2�:����� �&&�������� ��� �-������� ��2���
@$SF�=H<� KH T�*� F�=�=�� F�H0�^� %SFBFF�=LB� 5-���:����� �)�� &�)�#� ��)��� +�� ��&������� ��
���%����� ��%�������� �:� �-�� �"��"����� �:� �-�� ������ 2��� ��)&���� �� ?B� 5-��
���)������ �:� �-���� ���%����� &�)���&� ����-�2� �-�� &���� ����)&��� +#� ��%��#�2�
��::����� 61�� %���:���&�� ��%)������ ���-��&� ��� ����&��&� )���&����&� �-�� &���2�-� ���
��&�&���#� �:� �-�&� �M�?� ���)&�� ��� ���&�� �� 8)��%��� %�%)�����&B� � .)��-��� &�)���&�M���� +��
���&&��#���������+��������&��"��"�������?�������2#�����-�����-���2��)%&B�
5-�������:����#����)��&�������&���0�%�����2)�&B�8��-�2���-�&�+���%��+�+�#�2��������+#�
�� ���&����� ��&����� �:� �����-����&����� �)%�������&� �)��2� "����+����� �"��)���B��
C:���)����#���-�&�2���:����#��&�%����#��-�������� ������-�)2-�������������)��#�-�&�������#�
+��� &-�M� :��� &�"����� ���+��&� �-�&� ��)&����� ���)��2� ����� K�?�FL�� ����� ���
������U�=VB��,�M�"�����-��:)�������-)��&��:���#���-������+��&������&��+&�)������
![Page 13: Genome Medicine - neurologia.publicacionmedica.comneurologia.publicacionmedica.com/contenido/images...This Provisional PDF corresponds to the article as it appeared upon acceptance](https://reader034.vdocuments.net/reader034/viewer/2022050314/5f76308fc2794f6d0d619a1f/html5/thumbnails/13.jpg)
���
�
�������2�������"��"������:������:����#����+��&��&�����-�������%����%�����&�����
���)����&&)�&��&�&)&%�����U�=VB�
5-���&� 0�HHF����;�����%&�+��M�����������������������+��&��:��-����)&���B�,�M�"����
M���������������������� (?�-�%���#%��+���;� &%��2��0�;+� �-��� ���%��&�&� �-�������+��&��:�
�-�� :����#� K������ ����+��� �����L� ��� �-�� ��%� :�)�� ������Q6� &�2�:����� ���;��&�
K��������� :���� ��� 5�+��� 6�L� B�Q��-� �-�� �"����+��� ����� ��� �&� ��::��)��� ��� ��������� �-�� %����&��
���������:� �-�� :)�������"�������&&��������M��-�?������"��M-��-�2�����)���+�� �-��+�&��
��������� :��� ?� ������2#B� .)��-�������� ��� ��#� +�� �-�� ��&�� �-��� �� :)������� �#�,(#�!�)�
"������M��-���-����)&������2-��+��������2��+#���&���2)��������-��:)������:���-������+��&�
�:� �-�� ��)&���� &��)�����)&�#B� $��&�4)���2� ��� :)������� &�)���&� �:� ����������)�����&�
��)���-��%���&��"���-�&�4)�&���B��
5-����&�������������2���M��-���-�����������+���;�������������&���%�������-���+��&����
�-��.����2����:����)�2��+)��&��%&���B�������&���&���&%�&�+���:����������2��-�������2���
��&%�&�� +#� +���2� �:� �����2�� ��� ����%����+�)�� *28� �-��� ����&� ��� ����� ����"����� ��� �-��
�����&�� �:� ��������&� K&)�-� �&� -�&�����LB� 5-�&� &�2��� ��&����� �&� ��&%�&�+��� :��� �-��
���:�&�����&� �:� �����2#U�HVB� *������ %��#���%-�&�&� M��-�� �-�� ����� 2��� -�"�� +���
�&&�������� M��-� &)&��%��+����#� ��� �&%������������� �&�-��U�FV�� ��� &���� �%��������2�����
&�)���&�&)22�&������;�+��M����&�-������?�U��V. ���&�4)���#����-#%��-���������;�+��M���
����� ��� ?�M�)��� ���� �M� �"������ �� :�"��� �:� �-�� ?� �)���:��������#� -#%��-�&�&��
&)22�&��2��������:����-�����)��&#&�������-��%��-�2��&�&��:�?B�5-����&���:�2��&�M��-��
�-�� ��������� +���;� ���� %����#� �-�������� ��� ��� ��� �&� ��� ��&#� ��� ��������� �� %��)&�+���
-#%��-�&�&�:����-���#��B��
![Page 14: Genome Medicine - neurologia.publicacionmedica.comneurologia.publicacionmedica.com/contenido/images...This Provisional PDF corresponds to the article as it appeared upon acceptance](https://reader034.vdocuments.net/reader034/viewer/2022050314/5f76308fc2794f6d0d619a1f/html5/thumbnails/14.jpg)
���
�
&����������
*� &)����#�� M�� ��%���� �� �M� 2������ ���)&� �&&��������M��-� ?B� @)��M��;� )���&����&� �-��
��%��������:��-�����+�������:��M��Q6������M��-��D�&��2�����&��&� ����������� �����:#�
�"��� &�2��&� �-��� ��� ��#� ����2�� �-��)2-� ��������#&�&B� Q�� ���� ��:����� �-��� �-��
�����&�2�&��%���&� ���:��Q6���-��2��M�2�)�+����:�%)+����#��"����+����Q6�����&��&���-��
-�2-������;��� ��&��#� ��� �-�� ��"���%�����:� �"��� &�����2��&� :����Q6������ ���#&�&�M����
-��%� �&������ �"��� 2������ &�2��&� �������� ��� ?� �� �-�� :)�)��� ��� ��2-�� �����+)��� ���
������&�2��-����&&�2�%������:�-�����+����#����)����2������"����&�����&B�
�
![Page 15: Genome Medicine - neurologia.publicacionmedica.comneurologia.publicacionmedica.com/contenido/images...This Provisional PDF corresponds to the article as it appeared upon acceptance](https://reader034.vdocuments.net/reader034/viewer/2022050314/5f76308fc2794f6d0d619a1f/html5/thumbnails/15.jpg)
���
�
������������
�8O� � -������ ������ 8�)�������^� ?O� � -�����>&� ?�&��&�^� ?1*O� � -�����I&� ?�&��&��
1�)�����2�2� *������"�^��@8O�%���%�%������8�2��^���O��#���������)�&����������2��^�
�*1�O�����2�2� ���2��������2��^��%O�+�&��%���^��$(��O���#�&���$�+)&��(�����������M��-�
�������+�&���&�������2����-�^��8C�,�%��%O�C��-���&����&�M��-����&��#�:�������-������
M�&���� 8)��%�^� �-�O� �-����&���^� �*O� ��:������ *���"��^� �(CO� ��)&����� 2��^� �$�O�
���%������ ���%���� K�+E�+L� ����%���� �� 2��^� ?:O� ?�2���� �:� .������^� .�O� ��&����
:������� �:� ���)�2��+)��&^� .?O� 5-�� .���� ��� ?�)2� ����&������^� .$85O� .�)���&�����
$�&�����8��2#�5��&:��^����O��$����&&��������+���2�%�������� 2��^���?O��)����
6���� �����+�����"�� 6�)�#� :��� ����#%���-���#%�� &&�������&� �� � -�����I&� ��&��&�� ���
(�2��)����� :����M�)%� �:� ����#%���-���#%�� &&�������&� �� � -�����I&� ��&��&�� ���
1�)�����2�2� ���%���� �:� ����#%���-���#%��&&�������&� �� � -�����I&� ��&��&�^��$$O�
���%-����� $�%��&������� �:� $������&-�%&^� �Q6O� ������Q���� &&�������� 6�)�#^� *��O�
-���2��+��� 2����� �� 2��^� *$�O� *&���)������ $�"��M� �����^� R+O� R���+�&�^� (?O� (�;�2��
?�&�4)���+��)�^� (@?O� (���� @&��� � -�����>&� ?�&��&�^� �+O� ��2�+�&�^� ��*O� ����� ��2���"��
��%������^� �?O� �������� ?�����^� �$*O� ��2����� ��&����� ���2�2^� �$1O� ��&&�2���
��+�)������ ����^� �6�O� ���+����&%��2� �������&�� &)+:����#� ^� �6��O� ���+����
&%��2� �������&�� &)+:����#������+��� �� 2��^��6��O����+����&%��2� �������&��
&)+:����#������+�����2��^��6��O����+����&%��2��������&��&)+:����#������+���
�� 2��^��6���O����+����&%��2� �������&�� &)+:����#� �� ���+��� ��� 2��^��6��8O�
���+����&%��2� �������&�� &)+:����#� �� ���+��� �8� 2��^� 1*O� 1������� *&���)��� ��
2�2^� 1*�*�O� 1������� *&���)��� �:� ����������� *��2�2� ��� ����2�����2^� 1*1�?6�?$?O�
1������� *&���)��� �:� 1�)����2����� ��� ����)�����"�� ?�&�����&� ��� 6���;�� ��� �-��
� -�����I&� ?�&��&�� ��� $������� ?�&�����&� &&�������^� @$O� @��&� �����^� ��O� �����%���
���%���^� ��$O� ���#����&�� �-��� $������^� �85O� ��&����� ���&&��� ����2��%-#^� �*�(�O�
�-�&%-����#���&�����+���2�����-����&&��+�#�%������2��^��681�O����&�������2��^��681�O�
���&����� �� 2��^� 6?O� 6������� ?�"�����^� 6��O� &����^� 61�&O� 6�2��� 1)���������
���#���%-�&�&^� 5�81O� 5��&�������� ������&� $�&����-� *&���)��B
![Page 16: Genome Medicine - neurologia.publicacionmedica.comneurologia.publicacionmedica.com/contenido/images...This Provisional PDF corresponds to the article as it appeared upon acceptance](https://reader034.vdocuments.net/reader034/viewer/2022050314/5f76308fc2794f6d0d619a1f/html5/thumbnails/16.jpg)
���
�
&�� ��������������
6�����)�-��&������������%���2������&�&O�$$�(��.!���!3��!����(�$�������!������$��$���*���
!!����86�� 83�� ��� $� ���� ��%��#��&� �� 1������D� 6(B� (�$�� 83� ��� $� ���� &-���-�����&� ��
1������D�6(B�5-��������2��)�-��&����������-����-�#�-�"�������%���2������&�&B�
��
![Page 17: Genome Medicine - neurologia.publicacionmedica.comneurologia.publicacionmedica.com/contenido/images...This Provisional PDF corresponds to the article as it appeared upon acceptance](https://reader034.vdocuments.net/reader034/viewer/2022050314/5f76308fc2794f6d0d619a1f/html5/thumbnails/17.jpg)
� �
�
������� �������������
�-������-�������� ����������+�&��������+�;���&��)����O��������!���*,����$��!(�������$�$��.1����(����(3���������5��6���6$��8��6����������,���3��(��!5���@((���6�$��(5��83��$���(�$��$B�
����������&����-��"��&���K6%��&-�&����&LO��������*,��!���@((��!5�B�
?1����2�����d����������#&�&O�$$�(��.!���!3��!����!!����86��(�$��$B�
����:�������&��6����&���������#&�&�d�*5�&)%%���O������!���$$(�����$��$���*���!!����86��$B�
Q�����&O������!���!5��d�$�M��-������+)���&��:������)�-��&B��
���7������&�2�d�.)��2O��������(5��83��(�$��$B�
���7�����"��&��O��������$B�
����)�-��&����������%%��"����-��:������)&���%�B�
�
�
��#������������
Q��M�)��� ��;����� �-�;�%�����&����������&�M-��%������%����� �� �-�&�%��7���B�5-�&�M��;�-�&�
+��� :)���� +#� �-�� .)����/� � -���)�� K�)����L�� �-�� ���&������ ��� 8�)����/� #� �������
K��+��������8&%�9�L�����%�����/�5����/2����������)�'�����2�����*?8�K��&�7��'�����
*�"���/�� !)��� ��� ���)�'�LB� 5-�� ?��+���&� $�&����-� (�+������#�� ����������� $�&����-�
.�)�����B�C�"��&��#�,�&%�������'����6�������&�-�&�+���&)%%������+#��*�8$����?��+���&�#�
8:��������&�����+/����&�&������&�K�*�8$?8�L^��*�8$?8���&���*6�***����7���B�Q����&������
���+���� ��� 5�81� �"�&��2����&� M-�� %��"����� �� :���� ����&&� ��� 2���#%�� ����� ��� ��-���
��&����-��&� "��� �������� �����%�&������&� � U��VB� 5-�� 2���#%��� ��� �&&�������� %-���#%��� �����
)&��� �� �-�� &�)�#�� [�)����6���� �����+�����"�� 6�)�#� :��� ����#%���-���#%�� &&�������&� ��
� -�����>&� ?�&��&�� K��?L\� M���� %��"����� +#� �-�� ���D�6���-R����� $d?� (������B� 5-��
����&��&� )&��� :��� ���#&�&� ��&���+��� �� �-�&� ��)&���%�� M���� �+������ :���� �+���� U��V�
�-��)2-� �+���� ����&&��� )�+��� %-&FFF��HB"�B%�B� .)��2� &)%%���� :��� �-�� [�������
��&����)�� :��� (���� @&��� � -�����>&� ?�&��&�\� M�&� %��"����� �-��)2-� �-�� ?�"�&��� �:�
1�)��&������� 1*B� 5-�� ������� ��&����)�� :��� (���� @&��� � -�����>&� ?�&��&�� ���)��&� ��
2�����M�����&&��������&�)�#�:)�����&�%�����:��-��?�"�&����:�1�)��&�������1*B�&&�&�����
M��-� %-���#%�� -����� ����� ��� 2���#%�� �����2�� �&� M���� �&� M��-� 2������ &�)�#�
������������M�&� %��"����� +#� ������� ��&����)�� :��� (���� @&��� � -�����>&� ?�&��&�B� 5-��
![Page 18: Genome Medicine - neurologia.publicacionmedica.comneurologia.publicacionmedica.com/contenido/images...This Provisional PDF corresponds to the article as it appeared upon acceptance](https://reader034.vdocuments.net/reader034/viewer/2022050314/5f76308fc2794f6d0d619a1f/html5/thumbnails/18.jpg)
�0�
�
����&��&� )&��� :��� ���#&�&� ��&���+��� �� �-�&� ��)&���%�� M���� �+������ :���� �+���� U��V�
�-��)2-��+��������&&���)�+���%-&FFF�0=B"�B%�B�.)��-��������������:�������������������
&-���2�:���1�)�����2�2�*������"��K?1*L�K1�������*&���)��&��:�,����-������CF���F��HF�LB�
?1*��&�:)����+#��-��1�������*&���)�����2�2���-��1�������*&���)����:������������*��2�2�
��� ����2�����2�� ��� �-��)2-� 2����)&� �����+)���&� :���� �-�� :����M�2O� ++�����
&���e����� ��� ��#��� 6�-���2� �-����� ��� ���&�����#��&� 64)�++�� 8�&��� ���+��� ��������
?�"���%����� 8��� ���%�������� ������-�� �8� ,����-������ ���D�6���-R����� *�2�����&��
!�-&�����!�-&���8���(���#������B�����%�����*�B������;������B��*�B��1�"����&�����:� ���
*��� .B� ,�::���(�� $��-��� 6�-���2����)2-�� 6#����� *�B�� �&� M���� �&� ��%��:��� %�����&� �-��
� -�����I&� &&�������� ���� -�����I&�?�)2�?�&��"��#� .�)�������M��-� %������%����� :����
�-��CB6B�.�������?�)2�����&������B����"����&�����������+)���&����?1*�����:�����������+#�
�-�� .�)������ :��� �-�� 1������� *&���)��&� �:� ,����-U��VB� 5-�� 2������ ��2�� ����� �&� �-��
1���-�������:�����*&���)���:���$�&����-����8�)�����������-��&�)�#��&������������+#��-��
� -�����I&�?�&��&�����%�����"��6�)�#�����-��C�"��&��#��:�����:������6��?��2�B�?1*����������
��&&��������+#��-��(�+������#�:���1�)���*��2�2�����-��C�"��&��#��:�����:������(�&�2���&B�
5-�&���&����-�M�&���&��&)%%������+#�1*,�2���&���F��F�F��H��RF���F�F ��������-��?���
.�)�����B� 5-�� �"�&��2����&�M��-��?1*� �����+)���� ��� �-����&�2���� ��%�����������:�
?1*���E���%��"����������+)���������%������%���� �����#&�&����M����2��:� �-�&� ��%���B�?1*�
�"�&��2����&����)���K���%�������&��2��"����+��������������:����0��.����6�LB�
!��������
�Q6������ :����6%��&-�%�����&� �&��"����+��� :���4)���:������&����-��&��:���� *$���%%��"���+#�
�-�� ���)����� )�/���� ��� ��� $�2�/� ����)����� K6%��LB� $�4)�&�� ��� ?�B� ��������� �
���2���K������B��)� P����B�&LB�
![Page 19: Genome Medicine - neurologia.publicacionmedica.comneurologia.publicacionmedica.com/contenido/images...This Provisional PDF corresponds to the article as it appeared upon acceptance](https://reader034.vdocuments.net/reader034/viewer/2022050314/5f76308fc2794f6d0d619a1f/html5/thumbnails/19.jpg)
�<�
�
�%���������
�B� ,�)M�!!��?)#�;����&��O�!���������������������(�)���� ���������� �����������*������!#���FF���+,-.0 �00�B�
�B� ������ �� �-�������,����� ���� �)���� ��� ���M� !�� ���M:���� .�� .����� (�� ��)::��� (��,�#�&���*�"�2�1��!���&�(�������BO�/����������������������������������������� ��������� �������������������������������0��������*���� $���HH���+�1.<F��<F0B�
�B� 6-����2���$��$�2��"�8*��(��2�f��$�2��"��8��(�"�&4)�����*;��������-��,��(�����(�����,�����R��5&)���5������(��.����!.����)���������&������6��+��6��$������*�����&&��(��1���(���-)��;�"�*��������?������;�&���6�&��)��������&;#�$!��Q�&���Q��?��6��"��,��,���&�!(�����;���;�3�������5� ��$8��$�&�&�?�������BO�&��������������������������� �������� �� ���������� ������� ���������0�� ������*� ��� $�� �HH ��+2-.< ��<0FB�
�B� (�"#�(�-��� 8�� Q�&��� Q�� ����;�7� ��� $����� ?��� @&-���� !�� �����2���� Q,�� f)� �8��!������?��6�-�����6?��Q�2�R�������BO�&�����������������������������3�����������������0��������������*��(!��(���HH ��,41.H<��H<<B�
B� �������8,��6�)���&����6������������Q!��6�-���-���?8����&;��������6������Q��$�&�&�?��,���&�!(��������;�3�����O�5����������� ��� � ������6��� �������������������#�������������0���������������������������*��(!��(���HH���,43.H���H��B�
0B� (��+���� !��� ,���-� 6�� 8"�� ��� ���%��� ?�� 6���2��&� R�� ,���)�� ��� ���+����&� @��e����;��?���)�������!��5�"���������(����)��(�������&�R������������&4)����.��.��"���1�����+��2��������)� ��� 82��+��2-&� 6�� ?�� ?�#� ��� ������ *�� .���;� �� ,���&����� 6������������8��,���@����������+������(�������?):�)������ !�����������(�"��������5���"��� �3����&�����������BO�5������������������������� ������������������&78���&%3������������������������0��������*������������FFH���3.�FH���FHHB�
<B� ,������ ?�� +��-��� $�� ,����2M���-� ��� 6��&� $�� �����&-� �� ,��&-�����(�� ��-M�� !6����&;"��� 3�� ?�M ���� R�� Q������&� �� !��&� 1�� 5-���&� ��� 6������� �� ���2�� $��(�"�&����6����M����!�������&�����()%����R�����#�����$)+�& ����?�����������(�M�������(#�-������2��R�����M�R6����&&������������2�?�����)��&&����5����6��,����&������� ��BO� 5���������� ��������� ������ ���������� ������ �� &78� �� 9:&�7$������������������������0��������*������������FFH���3.�F==��FH�B�
=B� 6�&-����� 6�� .�� %�����;� (�� *;������� ?�6��:��� (�� �)��&�� 3�� ������ ��� ��&� !���6���-� 3�� ����&&4)����� ���� (��+���� !��� ,������ ?�� 6�-��7"��&� 8��� $����� �(����� $��?�+�����6��(�2&����-�Q5��!�B��!�&&�&������;��� �36��?����2)�&�!.��,����2M���-����&%��)�� 5�� ,����� � *�� ���&��� �� R)����� (,�� R�)�&����� �!�� ?��;&�� ?Q�� 5 �)���� ���+��-���$���)� ����?)�f��$������ !*�� ��� ��BO�5�������������������������� �����������������������������������*�-�����F�F��+;+.�=����=�FB�
HB� ��#�� !������� !!���� ��� ����� ���6�� ��8�������� �(�������5��e�+������$�"��������6����&���$����� �(�����$�������.!��$�#��!(��������$�#����3���&���!�������&���!����������8��@�-������@�-����?���)������ ����$���������&�)���$��$����&���2����6)&������� ��� �!(��3� 4)� �8��$����(���$)� ���6������$��&��O�5�����������������������/ ���� � �����*��������#�!(���F�F��33.��0B�
�FB� ��R-�� ��� ?���-��� ?�� .��&���� ��� R�� ��� $�� ������ ?�� 6������ 8�O� &�������������� ��� ���������0�� ������.� �� ���� ��� ���� ):)&!/��!%!�� <��#� 5��� � ����������� ��������!� ���������=�������=���/����������#�>����������������0��!�����*��� $#�#)"��H=���+�.H�H�H��B�
��B� $����� 8���Q�+&���� !���#��&� !�� ,���#� !�� ?)�;��#� 5�� e�&��� 3(�� !�&-�%)��� R?������&�� !3��,)�(����?��,)��������!������2�?Q������R?�� (��2�Q6��,��+����$,������-�5��$�-����R���e-���6��(�)2�?����#���(�������M��(��R�����������&������?�����"��� �� ,�M���� ���� $�"��� $�� $�2��&� !�� ,)���� �(�� ���4)�&�� 6�� �����&�� $���
![Page 20: Genome Medicine - neurologia.publicacionmedica.comneurologia.publicacionmedica.com/contenido/images...This Provisional PDF corresponds to the article as it appeared upon acceptance](https://reader034.vdocuments.net/reader034/viewer/2022050314/5f76308fc2794f6d0d619a1f/html5/thumbnails/20.jpg)
�=�
�
��D������8�������BO�5�",������������������������0�����#����9?6�� �������������*��� $#���FF<��-�.<���<�FB�
��B� (��,��Q�����6��(��(��6��!����(��C%��#)�$��6)�-�(��,�&:����?������&��$�������#�!?��������������������1��?���&���$��?-�����?��8-������.������,,��.��� ����(����)�-����6������2����1���) ���?��,������6��,����2M���-����,&�)2��f��!�-&��!��R���#�??�� R���� $�� R����& � �� R�2� R6�� (�"�&���� 6�� (�#�82��&-� *�� ����-�M&� ���� ��� ��BO�&���������������������� ������ ��������������������������������������������������������*��$(.��� $#���FF=��4-.� � �B�
��B� Q�7&���8�����;��� �1?���-���f��$��-&����!,��.�+���R����-�2�$��(���!,�������5?�������� ?�� ?�� ����&���� $�� ������ ��� .����M�����-����� ��� 6M���� $�� .���)�� 5�����#�)D� $O� 5�����<���� ���������� ��� >������ 7���?���� ���������0�� !������%� ������� ":)3� �� &78� �� )������� &85"9,� �� :�������� ����� �9?6*� � #���������F����2.��FF��F=B�
��B� �)������6���Q������Q��5-���(!�������&��$���!��;��$��!�2)&��Q��5��7��M&;��!X��5�2��Q�� ���;���� (O� <��� ������ � ����� �������� �� ���������0�� ������.� �������������0��!������)���������� :�������� ��!):�*���/.�!��$��0�������FF ��3. �00B�
� B� �)������6���Q������Q��5-���(!�������&��$���!��;����!�2)&��Q��5��7��M&;��!X��5�2��Q�����;����(O��������������0���������������������������*��� $#!��)!�)���!��������FF ��3-.=0H�=<<��D��D��B�
�0B� �!):����� ���UMMMB���B)���B��)g?1*V��<B� .���%%���1��$�����Q�����6����+&��$�������������) ���?��R����& ���(�#�82��&-�*��
Q������&� !�� 1��-��&� 5�� Q-���-��� ��� ����-�M&� ��O� ������������������ ����������������� ��� �9?6� � ������ ������ ���� ����� ������� �������� ��� ��� �����������0��������*��� $#!��)���FFH����.<���<�=B�
�=B� ,)�]�����;���2�8��(�)�f���,����6��.�)�����,��R�� �8��?��-��������!�-�6��3��8����M�2-���� 6����&� ,O�$���������� ���� 5�����<���� ���������� /����� :��������� $���� ���@�����������":)3�7��������������������7���?�������������0��!�����*�� #�������F����4.��00�0B�
�HB� �)������6��1��������5�������M�R��5-���&�(��.�����������������?���������!��6;������������;;����*��?��#��!��6-�����O�97:)'.�������������������������������������� � �������������#��������*����-�* ���������FF<��A3. H� < B�
�FB� +���&�&� �$�� �-��#� 66�� ���;&��Q@�� ������ ($O�5%%.� �� ����� �� ��������� ������������ �������*��!#!�1#$���!(���FF���32.<���<��B�
��B� ������&��1�� ������ (�� $���-� ?O�9� ������ ���������� �� ���������*�� #���������FF0��,.��HFB�
��B� ������ (�� ������&�� 1!�� ���2�� $��� Q��+����� �8�� 6-����;� 1�� $���-� ?O� 9���� ����� ����������� ��������� ���� ������������ �����������������������������*������������FF0��+A.HF��HFHB�
��B� (�� f��Q������ �!�� ?�2� !�� 6�-���� ��� +���&�&� �$O�$&=.� ����� ��B����� �� ����� ����� ��� �������� � ���� ��� �� ���������� ����� ��*� ������ ��!���!#�� �F�F��+�.=�0�=��B�
��B� $����� �(����� $�� ������ ��� 6�� � �8�� ,����� � *�� ��)���� �� $�&����$���� ��������� �(�2������)������ ����$����(���(�%� ��������!����#��!���)� ������ ��� ����� ���5����2��(��$)� �O�5�",���������������������������#�������������0�����������/ �����9?6����������*�-�� �$�*����.��)!�)��FFH��3+.������HB�
� B� ,����2M���-����,������?��6��&�$�������&-���(��+����!��������&4)���������+��-���$��,��&-���� �(�� ��-M�� !6�� ��&;"��� 3�� ?�M ���� R�� !��&� 1�� 6������� �� 5-���&� ���$��-���&� �� *"��"� ?�� Q����M&�� ��� �-�%��� !�� (�"�&���� 6�� ��M���� !�� �����&�� ���()%����R�����#�����$)+�& ����?�����������(�M�������(#�-������M�R6����&&�����
![Page 21: Genome Medicine - neurologia.publicacionmedica.comneurologia.publicacionmedica.com/contenido/images...This Provisional PDF corresponds to the article as it appeared upon acceptance](https://reader034.vdocuments.net/reader034/viewer/2022050314/5f76308fc2794f6d0d619a1f/html5/thumbnails/21.jpg)
�H�
�
�������2�?�������BO�&��������������"&�2��$/��4�C$/���6��69=�3��&!++���&!,�9���������������������������0��������*������������F�����+.��H��� B�
�0B� 1�7����!)��������-����Q��Q�2�(6��3������7���1���)��&�!�������&��!���)D+�)��!?��!��"�;�����������R��(��&��8��������5?�����"���.�����::�$��:����1$��?��!�2����(��8"�&�?��6�-������!�������&4)���������8���;��5����1��f�);��6�����)�-�2�����R�)M��!6��1�M��#����R���������,���#�!��,)��������!���#��&�!��������������?�������.f������M���5�������BO�&�������������$/���C$/��46��&!,�9��&!++���69=�3������������������������������������0��������*������������F�����+.��0����B�
�<B� 1�7����!)��������-����Q��Q�2�(6��3������7���1���)��&�!�������&��!���)D+�)��!?��!��"�;�����������R��(��&��8��������5?�����"���.�����::�$��:����1$��?��!�2����(��8"�&�?��6�-������!�������&4)���������8���;��5����1��f�);��6�����)�-�2�����R�)M��!6��1�M��#����R���������,���#�!��,)��������!���#��&�!��������������?�������.f������M���5�������BO�&�������������$/���C$/��46��&!,�9��&!++���69=�3������������������������������������0��������*������������F��B�
�=B� e)������!����)�!���-���&�6!����&&�����6�&���Q��?��&�!�O�9������������������������$/������$6$324������������*�� #�������F�F��-.�H�0HB�
�HB� R���Q!�� 6)2��� �Q�� .)��#� 56�� $�&;�� R��� ���2��� 5,�� e�-���� ��� ,�)&&���� ?O� ������������������������8&/&*����#��������FF���3,.HH0��FF0B�
�FB� R���6,������!6��,����M�#�!Q��(���!5��6)-��,��1�-��?,�����;�,6O��� ������ ��������$/��,� ���3;1��D�&�� ������� ��������������� ���������������� �������������6����� ���� �>�� ����%3����� ��� ��������� ����� � ����� ��������� ��� � ����������������*���!���2������$)"��FF0��+4.=<<�==�B�
��B� 8��;&&��CR����� ����?��;����Q��.����2�����(�������&��1(O��������������������������������#�����������*�0��������$!��$��#)��0!�#$���FF=��,-.��=�� 0B�
��B� &�������"���� ����������U-��%OEEMMMB�������B��2EV���B� ��5�9�U-��%OEEMMMB�+�B��B�-B2�"E2�%V���B� >���������������)�����:������������=�����UMMMB:�-B��2V�
�
��
![Page 22: Genome Medicine - neurologia.publicacionmedica.comneurologia.publicacionmedica.com/contenido/images...This Provisional PDF corresponds to the article as it appeared upon acceptance](https://reader034.vdocuments.net/reader034/viewer/2022050314/5f76308fc2794f6d0d619a1f/html5/thumbnails/22.jpg)
�F�
�
>�������7������
�
>������3*� �$���� �������������������������5<�/��$�������!):��5��!���):������56)��� �������� � ����� ��� +�;;1� ����� �� +�;;4� �������B� � ������ �:� 0H0�<F<� 61�&� M������������������Q6�M-����&���FH=��= �61�&�M�������������������&��:�)��&�)���&B��
>������,*�$��������� ��>������ ������� ��3-4,11;�� �� ������?����%���� �?%�������1-E������������������������� ����������������� ������������������������B������$�>�� ������������������ �������������*� �5-�� :�2)���&-�M&��-�������;�+�����&�&���#��:� �-��@$�����&&�&�)���&B�
�
���������������
��������������3�
5����O� 5�+��� 6�B� ������&� ��� %��+�&� ��%��#��� :��� $��������� ��������� �:� �6�� ��)&�����&� 0�HHF����;���
?�&���%���O������)����*:��������:����&� 0�HHF�2���#%�2B��
��������������,��
5����O�5�+���6�B�5�%��FF���&)��&����-����������#&�&����)��2� ���������Q6�
?�&���%���O���&����&)��&��+���������)��&�)�#B�
5�+��� ��2��&O��,$O�-����&���^��O�������^��O�������^�1O1)�+����:� &�)���&� �� �-�������
���#&�&������+)��2�����-���"�������&��������:��-�����;��^��O%�"��)��:����:�D����::���&������^�
�K$LO%�"��)�� :���� ������ �::���&������^� @$O�������@��&� $����� �&������� :���� :�D��� �::���&�
�����^�@$K$LO�������@��&�$������&�������:�����������::���&������^��XO%�"��)�� :���
���-���I&�X�&����&���^�*O*��-�����2����#����DB��
��������������+�
5����O�5�+���6�B��Q6�%�)&��22��2����������:����,�����������B����,)������B�
?�&���%���O��Q6�&�2�:��������;��&��+�������:����!���!�!(#���%�������&B�
5�+��� ��2��&O��,$O�-����&���^��O�������^��O�������^�1O1)�+����:� &�)���&� �� �-�������
���#&�&������+)��2�����-���"�������&��������:��-�����;��^��O%�"��)��:����:�D����::���&������^�
�K$����LO%�"��)�� :���� ������ �::���&������^� @$O������� @��&� $����� �&������� :���� :�D���
�::���&������^�@$K$����LO�������@��&�$������&�������:�����������::���&������^�� XO%�
"��)��:������-���I&�X�&����&���^�*O*��-�����2����#����DB��
![Page 23: Genome Medicine - neurologia.publicacionmedica.comneurologia.publicacionmedica.com/contenido/images...This Provisional PDF corresponds to the article as it appeared upon acceptance](https://reader034.vdocuments.net/reader034/viewer/2022050314/5f76308fc2794f6d0d619a1f/html5/thumbnails/23.jpg)
���
�
����������������
5����O�5�+���6�B�������&� 0�HHF��.������#%����&���+)������::�����&������&�����&�2�:���������-��6%��&-�&����&B�
?�&���%���O��5�+�����&���+�2��-����&)��&��:��������)&������2������-��6%��&-���%)�����B��
��������������-�
5����O�.�2)���6�B���-�����%����M��-���&)��&�:�����-����������#&�&��:��-�� ���������Q6�:������;��&����-����&������B�
?�&���%���O�������Q6���&)��&��+������:����-����&������B�
��������������4�
5����O�.����6�B�� -�����>&�?�&��&��1�)�����2�2��������"��K?1*L�����"���"�&��2����&B�
?�&���%���O�.)�����&���:�?1*�����"�&��2����&�K��%-�+����������LB�
�
![Page 24: Genome Medicine - neurologia.publicacionmedica.comneurologia.publicacionmedica.com/contenido/images...This Provisional PDF corresponds to the article as it appeared upon acceptance](https://reader034.vdocuments.net/reader034/viewer/2022050314/5f76308fc2794f6d0d619a1f/html5/thumbnails/24.jpg)
Fig
ure
1
![Page 25: Genome Medicine - neurologia.publicacionmedica.comneurologia.publicacionmedica.com/contenido/images...This Provisional PDF corresponds to the article as it appeared upon acceptance](https://reader034.vdocuments.net/reader034/viewer/2022050314/5f76308fc2794f6d0d619a1f/html5/thumbnails/25.jpg)
NO
TE
: Wei
ghts
are
from
ran
dom
effe
cts
anal
ysis
Ove
rall
(I−
squa
red
= 0
.0%
, p =
0.7
54)
Har
old
(US
A)
Mur
cia
(Spa
in)
Hu
(US
A/C
anad
a)
Har
old
(Ger
man
y)
Gen
AD
A (
Can
ada)
Har
old
(UK
/Irel
and)
TG
EN
(U
SA
/Net
herla
nds)
NIA
(U
SA
)
Rep
lica
(Spa
in)
AD
NI (
US
A)
IDStu
dy
0.88
(0.
85, 0
.91)
0.87
(0.
79, 0
.97)
0.88
(0.
73, 1
.06)
0.90
(0.
78, 1
.04)
0.84
(0.
72, 0
.98)
0.89
(0.
77, 1
.03)
0.91
(0.
84, 0
.98)
0.74
(0.
63, 0
.88)
0.87
(0.
76, 1
.00)
0.90
(0.
83, 0
.98)
0.81
(0.
60, 1
.09)
Rat
io (
95%
CI)
Odd
s
100.
00
13.7
1
4.10
6.88
5.94
6.94
27.0
6
5.22
7.90
20.6
8
1.57
Wei
ght
%
1156
319
1034
555
782
2227
757
987
2200
164
case
s
2188
769
1186
824
773
4836
468
802
2301
194
cont
rols
0.39
0.40
0.39
0.38
0.37
0.39
0.37
0.37
0.41
0.36
MA
F_c
ases
0.42
0.43
0.41
0.43
0.40
0.41
0.44
0.40
0.44
0.41
MA
F_c
ontr
ols
0.88
(0.
85, 0
.91)
0.87
(0.
79, 0
.97)
0.88
(0.
73, 1
.06)
0.90
(0.
78, 1
.04)
0.84
(0.
72, 0
.98)
0.89
(0.
77, 1
.03)
0.91
(0.
84, 0
.98)
0.74
(0.
63, 0
.88)
0.87
(0.
76, 1
.00)
0.90
(0.
83, 0
.98)
0.81
(0.
60, 1
.09)
Rat
io (
95%
CI)
Odd
s
100.
00
13.7
1
4.10
6.88
5.94
6.94
27.0
6
5.22
7.90
20.6
8
1.57
Wei
ght
%
p=4.
40E
−11
*
1.5
.75
11.
25*
The
tota
l num
ber
of c
ases
and
con
trol
s ar
e 10
,181
and
14,
341
Fig
ure
2
![Page 26: Genome Medicine - neurologia.publicacionmedica.comneurologia.publicacionmedica.com/contenido/images...This Provisional PDF corresponds to the article as it appeared upon acceptance](https://reader034.vdocuments.net/reader034/viewer/2022050314/5f76308fc2794f6d0d619a1f/html5/thumbnails/26.jpg)
Additional files provided with this submission:
Additional file 1: Additional file 1.doc, 27Khttp://genomemedicine.com/imedia/1412785082555351/supp1.docAdditional file 2: Additional file 2.xls, 55Khttp://genomemedicine.com/imedia/2057619586555355/supp2.xlsAdditional file 3: AF3.eps, 246Khttp://genomemedicine.com/imedia/2812112615553808/supp3.epsAdditional file 4: AF4.xls, 23Khttp://genomemedicine.com/imedia/2129478125553809/supp4.xlsAdditional file 5: AF5.doc, 30Khttp://genomemedicine.com/imedia/1825467996555380/supp5.docAdditional file 6: Additional file 6.doc, 41Khttp://genomemedicine.com/imedia/2064822234555356/supp6.docAdditional file 7: Additional file 7.doc, 24Khttp://genomemedicine.com/imedia/6427276945553560/supp7.doc