genómica de la impulsividad

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la compreNsiN de las Bases Biolgicas de la persoNalidad eN el siglo XXi:

geNmica de la impulsividad

David de lorenzoFacultat de Medicinauniversitat de lleida

gentica y ambiente en la determinacin de caracteres complejos

transcurra el ao 1911 en Wollaton Hall, un pequeo castillo de la campia inglesa, cerca de nottingham. Por azar, dentro de un viejo arcn con la inscripcin Documentos no importantes, se encontraron una serie de papeles, entre los que se encontraba una novela escrita en el siglo Xiii por un autor hasta entonces desconocido, Heldris de cornouailles (aunque el nombre es seguramente un pseudnimo). esta novela, Le Roman de Silence, narrada en Francs antiguo, describe la historia de Silence, la nica hija de una familia noble, presentada y educada por su familia como un hijo varn, para que pudiera heredar las posesiones familiares sin problemas. Aparte del lgico inters que la novela suscita para el conocimiento de la sociedad patriarcal inglesa en la edad Media, existe otra parte de esta novela que la ha hecho internacionalmente conocida: la disputa entre dos personajes, Nature y Culture, alegoras respectivamente de las bases biolgicas (Nature) y culturales (Culture) de la personalidad de Silence. independientemente del resultado final (gana la na-turaleza femenina de Silence, y sta se casa con el rey), la novela es una de las primeras evi-dencias escritas de uno de los mayores problemas de la psicologa actual: hasta qu punto son determinantes de la personalidad estos dos conceptos de la biologa y el ambiente?

este debate sera descrito de forma brillante en 1874 por Francis Galton, en su obra English Men of Science: Their Nature and Nurture. Galton describe la Natura y la Nurture como un juego de palabras que da nombre a dos grupos de elementos que forman nuestra personalidad: Nature es todo aquello que trae consigo una persona al mundo (y que co-rrespondera con lo que hoy da denominamos nuestra Biologa, o nuestras caractersticas innatas, como por ejemplo nuestra gentica), mientras que Nurture sera todo lo que influ-ye en una persona despus de su nacimiento (tambin conocido como el ambiente). esta enfrentamiento nature vs. nurture, innatismo frente a empirismo, o lo que es lo mismo, la importancia relativa de las cualidades innatas de una persona frente a sus experiencias

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personales ha sido y es uno de las ms importantes preguntas a resolver por la ciencia. uno de los mtodos cientficos ms relevantes para la dilucidacin de esta pregunta es el estudio de gemelos. los gemelos monocigticos provienen de un nico vulo fecundado por un nico espermatozoide, que accidentalmente se dividi en dos durante las primeras fases de su desarrollo. en este caso, los gemelos tienen genomas 100% idnticos y por tanto coinciden en todos los rasgos genticos (son gemelos idnticos, genticamente hablando). Gracias al estudio de gemelos monocigticos, podemos llegar a averiguar el papel que juega la gentica en la determinacin de caracteres complejos. De hecho, si el carcter tiene una determinacin nicamente gentica, la presencia de este carcter debe-r ser la misma en ambos gemelos. si el ambiente juega un papel ms o menos importante, habr discrepancias en la presencia del carcter en algunos de los gemelos (siendo esta discrepancia mayor cuanto mayor sea la influencia del ambiente en su aparicin).

A excepcin de algunos pocos ejemplos de caractersticas o enfermedades humanas debidas nicamente a factores genticos o ambientales, como puede ser la enfermedad de Huntington (prcticamente determinada al 100% por cambios en el ADn) o la infec-cin por el virus ViH (determinada por la exposicin al virus), la mayor parte de lo que somos est determinado conjuntamente por factores biolgicos (genticos) y ambienta-les. son las denominadas caractersticas complejas, y la impulsividad es uno de sus ejem-plos. los estudios de gemelos ayudan a dilucidar la proporcin de cada factor (gentica y ambiente) determinante en las diferencias interindividuales del carcter en estudio. la proporcin de la variacin poblacional de dicho carcter que est causada por las diferencias genticas existente entre ellos se denomina heredabilidad. la heredabilidad refleja por tanto la contribucin gentica a las diferencias en el grado de impulsividad entres los seres humanos.

un reciente meta-anlisis de 27.147 individuos, entre gemelos y miembros familiares naturales y adoptados, estim la heredabilidad del carcter impulsividad en un 45-50% a lo largo de las diversas edades (Bezdjiana et al, 2011). es decir, prcticamente la mitad de las diferencias en impulsividad son debidas a factores genticos, y la otra mitad a fac-tores ambientales. el valor es ligeramente mayor en nios que en adultos, implicando una mayor influencia de los factores ambientales en estas diferencias segn la persona avan-za en edad. existe por tanto una base gentica que explica las diferencias individuales en la impulsividad, y por tanto tiene sentido la bsqueda de genes candidatos. el problema es determinar no slo qu genes influyen en la impulsividad, sino tambin el nmero de ellos y su grado de influencia.

gentica de la impulsividad

la impulsividad es una caracterstica de la personalidad definida como la inclinacin de una persona a iniciar un determinado comportamiento sin un adecuado periodo de reflexin previo sobre las consecuencias de sus acciones. es un factor multidimensional, compuesto al menos de dos dimensiones: la accin impulsiva (desinhibicin) y la deci-sin impulsiva. en uno de los estudios ms completos de la impulsividad (Whiteside and lynam, 2001), se definen cuatro factores de la impulsividad:


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1. la urgencia (tendencia a actuar siguiendo impulsos)2. la falta de premeditacin (la incapacidad de reflexionar sobre las consecuencias de

un acto antes de iniciarlo)3. la falta de perseverancia (la incapacidad de permanecer concentrado en una tarea

aburrida o difcil)4. la bsqueda de nuevas sensaciones (la tendencia a buscar y disfrutar de actividades

que son nuevas y/o emocionantes).no es el objetivo de este artculo hacer una revisin sobre la definicin de impulsi-

vidad, aunque s es necesario destacar que es un factor complejo de definir, y por tanto los estudios genticos encaminados a descubrir aquellos genes que los determinan son difciles de llevar a cabo, sobre todo por la dificultad de definir unvocamente el fenotipo en estudio. A pesar de todo, la impulsividad es hoy da una de las caractersticas de la per-sonalidad ms estudiadas, debido a que est implicada en un gran nmero de trastornos conductuales, como por ejemplo en el trastorno de dficit de atencin con hiperactividad (ADHD, tal y como se conoce por sus siglas en ingls), personalidad antisocial y/o agre-siva, as como adicciones, manas y alteraciones del comportamiento alimentario. como ya se ha comentado previamente, la impulsividad se asocia con la bsqueda de nuevas sensaciones (Sensation Seeking), y ambas caractersticas conductuales interaccionan en-tre si en diversas patologas.

Adems de los estudios en gemelos, los ltimos avances en el campo de la genti-ca molecular han permitido detectar variantes genticas asociadas a la impulsividad. el ADn presenta una serie de diferencias en su secuencia, principalmente en el ADn no codificante, aunque existe tambin una diversidad considerable en el ADn codificante. estas diferencias en el ADn se reflejan en una maquinaria celular particular e individual, y son en parte responsables de la heredabilidad de los distintos caracteres humanos, in-cluidos los conductuales. la identificacin de estos factores genticos sufri un impulso significativo el 15 de febrero de 2001. ese da, la prestigiosa revista cientfica Nature publicaba una descripcin de 61 pginas del genoma humano (lander et al, 2001), primer resultado tangible del denominado Proyecto Genoma Humano. este proyecto, desarro-llado durante la ltima dcada del siglo XX por un consorcio internacional de centros de investigacin, tena como objetivo primario la lectura completa de todos los nucletidos de los que se compone el genoma humano. esta informacin es el primer paso hacia la comprensin de cmo la informacin gentica determina tanto las caractersticas fsicas como psicolgicas de un individuo, ya que permite descubrir mecanismos genticos, ms que estimar heredabilidades.

Durante esta ltima dcada, mltiples estudios se han dedicado a la bsqueda de variantes genticas asociadas a la impulsividad. la mayor parte de estos estudios se han centrado en los polimorfismos de genes relacionados con la actividad y/o sntesis de neurotransmisores como la serotonina y la dopamina, ya que existen mltiples evidencias de que tanto la actividad serotoninergica como la dopaminergica estn relacionadas con la impulsividad. la serotonina es el neurotransmisor ms ampliamente distribuido en el cerebro, y est

implicado en el control de las emociones. su actividad como mensajero en el cerebro


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est regulada, entre otros, por su transportador, el 5-Htt, que regula la concentracin de serotonina en el espacio intersinptico y por tanto su efecto en la neurona recepto-ra. Durante los ltimos aos, y gracias al avance en las tcnicas de neuroimagen, se ha observado la asociacin entre la actividad del 5-Htt y la excitabilidad del cortex pre-frontal y del sistema lmbico en respuesta a diferentes tipos de estmulos (lesch, 2007).

en el caso de la Dopamina, se sabe que el sustrato neural que regula la inhibicin del comportamiento (uno de los factores de la impulsividad) est bajo control dopami-nergico. Adems, los frmacos que tienen como diana el sistema dopaminrgico son muy eficientes a la hora de tratar los sntomas del trastorno con dficit de atencin con hiperactividad (Volkow et al, 2005).Dentro de estos dos sistemas, cuatro genes han sido especialmente estudiados: el gen

slc6A4 (transportador de la serotonina), el gen DRD4 (receptor D4 de la dopamina), el gen DAt (transportador de dopamina) y el gen coMt (catecol-o-metiltransferasa).

gen transportador de la serotonina (slc6a4)

el gen codificante del transportador de la serotonina (tambin abreviado como 5-Htt: 5-Hydroxytryptamine transporter) presenta varios polimorfismos que han sido amplia-mente estudiados en su relacin con la conducta. entre ellos, destacan el polimorfismo 5-HttlPR (5-HTT-linked polymorphic region) en su regin promotora y el 5-HttVntR (5-Htt Variable number of tandem Repeats) en el intrn 2, aunque de este ltimo no se tienen resultados concluyentes sobre su posible efecto en la impulsividad, por lo que no ser tratado aqu con detalle.

Figura 1: Representacin de la posicin 5 de los polimorfismos 5-HttlPR y rs25531 en el gen slc6A4, junto a otras variantes presentes en el mismo gen. observese el solapamiento de ambos polimorfismos, determinante de su ligamiento gentico. en rojo se representa la regin codificante (exones), y en azul las utRs (regiones 5 y 3 del ARnm no traducidas). Fuente: Heils et al (1996) y

lesch et al(1996).


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el polimorfismo 5-HttPlR consiste en una insercin/delecin de una repeticin de 43 pa-res de bases. existen dos variantes principales: una variante corta (s Short) con 14 copias de la repeticin y una variante larga (l Long) con 16 copias de la repeticin. se ha observado que el alelo l est asociado a una mayor transcripcin del ARnm del gen, aunque este efecto bien podra ser debido a un polimorfismo nucleotdico (el rs25531, con dos alelos, G y A) liga-do a esta variante. De hecho, los individuos con la combinacin de la variante l del 5-HttPlR y la variante A del snP rs25531 (combinacin conocida en la literatura cientfica como lA) presentan los mayores niveles de ARnm correspondiente, mientras que la combinacin lG tienen unos niveles de ARnm similares a los niveles del alelo s del 5-HttPlR.

A nivel bioqumico, la impulsividad se asocia con bajos niveles de actividad seroto-ninergica (incluyendo a la serotonina, sus metabolitos y sus enzimas inhibitorios como la MAo (Hennig, 2004). en el caso del 5-HttlPR, las diferentes variantes allicas de este polimorfismo influyen en la transcripcin del gen slc6A4, gen que controla la disponibi-lidad del neurotransmisor serotonina a travs de la regulacin de su absorcin desde el espacio extracelular (lesch et al, 1994). se ha observado que los individuos con al menos una copia del alelo s (efecto dominante) presentan una menor tasa de transcripcin del ARnm del 5-Htt, y por tanto una menor unin a ligando del transportador 5-Htt, una menor absorcin de serotonina, y una menor actividad serotoninergica, lo cual produce una mayor impulsividad que en los individuos homocigotos l/l (lesch et al., 1996). Ade-ms, el alelo s se observa en una mayor frecuencia en individuos agresivos, con proble-mas conductuales o de atencin e hiperactividad, as como con una alta tendencia a la bsqueda de nuevas sensaciones (Aluja et al, 2009).

receptor d4 de la dopamina (drd4)

uno de los receptores a los que la dopamina puede unirse es el receptor D4, que es activo en la corteza cerebral, la amigdala, el hipotlamo, el hipocampo, la pituitaria y los ganglios basales, aunque principalmente se expresa en la corteza prefrontal y el nucleo estriado. el gen que codifica dicho receptor contiene en su tercer exn un polimorfismo de tipo VntR de 48 bp, siendo las versiones con 2, 4 y 7 repeticiones las ms frecuentes (Asghari et al., 1995). la versin del gen con 7 repeticiones (7R) produce una menor efec-tividad en la respuesta a dopamina, y al ser esta respuesta clave en procesos de inhibicin conductual, est asociada a un menor control inhibitorio.

Figura 2: Polimorfismo VntR de 48 pares de bases en el exn 3 del receptor D4 de la Dopamina, que presenta diez variantes allicas de entre 2 y 11 repeticiones. en rojo se representa la regin codificante, que incluye el polimorfismo VntR, aunque ste se represente en gris. Grfico realizado

a partir del esquema original de Van tol et al (1992).


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este polimorfismo ha sido exhaustivamente estudiado desde que Benjamin et al. (1996) y ebstein et al. (1996) encontraron una asociacin significativa entre el alelo 7R y la bsqueda de nuevas sensaciones. Posteriormente se ha observado que este alelo con-fiere un mayor riesgo de padecer el trastorno de dficit de atencin con hiperactividad (ADHD), mientras que la variante con 4 repeticiones tiene un efecto protector frente a este trastorno (li et al, 2006). Al ser la impulsividad un factor comn en la bsqueda de nuevas sensaciones y el trastorno de dficit de atencin, y debido al hecho de que el alelo 7R se asocia con muchos otras caractersticas conductuales relacionadas con la impul-sividad (eisenberg et al, 2007; congdon et al, 2008, swanson et al, 2000), se ha sugerido que este polimorfismo del DRD4 podra influir en dicho factor comn, aunque los dife-rentes estudios realizados han mostrado una contribucin relativamente pequea de este polimorfismo en la impulsividad. Adems, las bases moleculares de dicha influencia no estn claras, a pesar de que se ha observado que el gen con la versin 7R del polimorfis-mo VntR produce un ARnm con una estabilidad reducida, en comparacin con los alelos 2R y 4R (schoots and Van tol, 2003). A pesar de todo, este polimorfismo sigue siendo uno de los ms estudiados en relacin con la gentica del comportamiento en general, y de la impulsividad en particular.

transportador de la dopamina (gen dat)

Al igual que el transportador de la serotonina, la protena derivada del gen DAt juega un papel crucial en la transmisin neuronal, al ser el responsable de la elimina-cin de la dopamina del espacio extracelular. el gen DAt tambin posee un polimor-fismo de tipo VntR, con alelos de diferentes tamaos, siendo las repeticiones de 9 y 10 unidades las ms frecuentes. los estudios moleculares parecen indicar una mayor expresin del gen en presencia del alelo 10R (Vanness et al, 2005), lo cual implicara una mayor reabsorcin de la dopamina y una menor disponibilidad de sta. como las regiones cerebrales que juegan un papel en la determinacin de la impulsividad (como el ncleo estriado) necesitan de la dopamina para realizar de manera ptima su funcin, se podra deducir que el alelo 10R del gen DAt podra estar asociado con una mayor impulsividad, y en concreto con un reducido control inhibitorio. sin embargo, los estudios de asociacin realizados hasta la fecha no muestran un resultado claro. en muchos casos, la medida del efecto de este polimorfismo en la impulsividad se realiza de manera indirecta, y en el caso del gen DAt, se ha estudiado principalmente en per-sonas con trastorno de dficit de la atencin con hiperactividad, habindose observado una pequea aunque significativa asociacin entre la variante 10R y dicho trastorno y su gravedad (Faraone et al., 2005). Adems, el alelo 10R, y ms en concreto el genotipo homocigoto 10/10, se ha observado asociado a la actividad inhibitoria cortical y a un mayor deterioro neuropsicolgico (Bellgrove et al., 2005), as como a impulsividad en respuesta a una tarea (loo et al., 2003).


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catecol-o-metiltransferasa (comt)

la catecol-o-Metiltransferasa regula los niveles de dopamina (as como sus parientes qumicos, la epinefrina y norepinefrina) favoreciendo su degradacin. Aunque se encuen-tra distribuida por todo el cerebro, su papel es especialmente importante en el cortex frontal, ya que esa regin carece del transportador de la dopamina (DAt), y por tanto la desaparicin de dopamina del espacio extracelular en esa regin del cerebro depende nicamente de la coMt.

existe un polimorfismo funcional (un cambio en la secuencia codificante del ADn que implica el cambio de un aminocido de la secuencia de la protena), ampliamente estudiado en su relacin con las diferencias individuales en la emocin y la cognicin. el polimorfismo, denominado rs4680, tiene dos posibles variantes: G y A, que deter-minan respectivamente la presencia de una Valina (Val) o una Metionina (Met) en el codon 158 de la protena. la variante con Metionina tiene una actividad enzimtica menor (de entre un 30%-50%, debido a que es menos termoestable) que la variante con Valina. como la funcin de la coMt es la degradacin de la dopamina, aquellas personas con la variante G (Val) tienen por tanto una mayor capacidad de regulacin de los niveles de dopamina extrasinpticos (manteniendo unos valores ms bajos) y una mayor facilidad de transicin entre estados neuronales. sin embargo, esta pro-piedad puede interferir con los mecanismos de control inhibitorios, predisponiendo a la impulsividad. en el caso de la variante con Metionina (alelo A), su menor actividad reduce el ruido cortical, favoreciendo por tanto el control inhibitorio y disminuyendo la impulsividad.

en diferentes estudios clnicos, el polimorfismo A/G en la coMt se ha observado aso-ciado al comportamiento agresivo, a la bsqueda de nuevas sensaciones y al trastorno de dficit de atencin con hipertactividad (ADHD). Y aunque no hay estudios que miden directamente la impulsividad o la inhibicin en relacin a este polimorfismo, su relacin con la actividad del cortex prefrontal y la inhibicin conductual parece estar clara.

interacciones genotipo-genotipo y genotipo-ambiente en la impulsividad

A pesar de las evidencias de la relacin entre las distintas variantes genticas y la impulsividad, los efectos que cada una de estas variantes individualmente tiene en la conducta son habitualmente bajos, lo cual es de esperar en el caso de un carcter no mendeliano como es la impulsividad, con un patrn de herencia polignico y en el que muy probablemente las interacciones epistticas juegan un papel importante. De hecho existen evidencias que indican que es ms importante el balance entre los sistemas sero-toninrgicos y dopaminrgicos en la funcin cerebral, que los propios niveles de seroto-nina o dopamina (Di Giovanni et al., 2008).


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A serotonina (5-Ht) B Dopamina (DA)

Figura 3: el estudio del balance entre los sistemas serotoninrgicos y dopaminrgicos en la funcin cerebral ser clave a la hora de entender las bases biolgicas de la impulsividad, ms que los niveles individuales de serotonina o dopamina. A: Representacin de la molcula de la serotonina, tambin conocida como 5-hidroxitriptamina, abreviadamente 5-Ht. B: Representacin de la molcula de la

dopamina, conocida tambin con el nombre qumico de 3-hidroxitiramina o simplemente DA.

un estudio reciente de la asociacin entre polimorfismos de genes relacionados con ambos neurotransmisores (Varga et al, 2012) y la impulsividad (medida a travs de la escala de impulsividad de Barratt, Bis-11) ha mostrado cmo la impulsividad era signifi-cativamente menor en aquellos individuos con la repeticin 7R, si adems presentaban una variante concreta del polimorfismo rs13212041 del gen 5-HtR1B, el receptor 1B de la serotonina (ver Figura 4).

Figura 4: efecto adivito de los alelos 7R del gen DRD4 y G del gen 5-HtR1B en la impulsividad (motora), medida como el valor medio de la escala de impulsividad de Barratt, Bis-11 (en el eje Y). Valores del eje X: Ambos ausentes- individuos sin ninguno de los dos alelos. uno presente- individuos con uno de los dos alelos, bien el 7R o el G. Ambos presentes- individuos con los dos alelos

en su genoma. Modificado de Varga et al (2012).

Ambos ausentes uno presente Ambos presentes

1,9

1,8

1,7


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el polimorfismo 1997 A/G (rs13212041) influye en la expresin del receptor de seroto-nina, y de hecho est asociado con alteraciones de la conducta: aquellos individuos que portan el alelo G presentan una menor agresividad que los homocigotos AA (conner et al., 2010), lo cual est en consonancia con los resultados de la Figura 4.

Podemos por tanto concluir que existe una interaccin significativa entre los poli-morfismos de los genes dopaminrgicos y serotoninrgicos, al menos en lo que respecta a la impulsividad. los futuros estudios sobre gentica de la impulsividad que tengan esta observacin en cuenta requerirn de tamaos muestrales ms grandes, pero podrn desvelar ms detalles de esta interaccin gen gen (Herrmann et al, 2007), que adems podra estar modulada por otros factores no genticos, como por ejemplo los factores ambientales (canli et al, 2006).

otras variantes genticas relacionadas con la impulsividad

en los ltimos aos se han descrito otros polimorfismos asociados con impulsividad en mayor o menor grado. De igual manera que los anteriores, son polimorfismos situados en genes que afectan directa o indirectamente la funcin de la serotonina o la dopamina. ejemplo de estos polimorfismos son: el rs1800497 y el rs12364283, ambos situado en el gen del receptor D2 de la dopa-

mina, DRD2. el rs1800497 presenta dos variantes c/t, en el que los portadores de la variante t poseen un nmero reducido de receptores de la dopamina en el cerebro. en este caso, adems de una mayor impulsividad, estos individuos muestran un mayor riesgo de dependencia al alcohol y al tabaco. el rs12364283, situado en el promotor del gen, altera su expresin y por tanto la cantidad de ARnm que se produce. Presenta dos variantes, A/G, estando la variante G asociada a una mayor impulsividad y mayor riesgo de esquizofrenia.

el rs6295, localizado en el Receptor de la serotonina 1A (5-HTR1A), con dos alelos c/G, y asociacin significativa entre la variante G y la impulsividad.

el rs79874540, polimorfismo c/t del gen receptor de la serotonina 2B (5-HTR2B), cuya variante t produce un codn de stop (y por tanto una protena truncada). este poli-morfismo se ha encontrado nicamente en la poblacin finlandesa, y est asociado a una forma severa de impulsividad (Bevilacqua et al, 2010).

Polimorfismo VntR de 30 pares de bases en el gen MAOA (Monoamin-oxidasa A), cuyo alelo de 3 repeticiones se ha observado asociado a impulsividad y otros trastor-nos de la conducta, as como adicciones.

seleccin Natural e impulsividad

en 1999, un estudio de la frecuencia de los distintos polimorfismos del gen Receptor de la Dopamina D4 (DRD4) mostr que las diferencias en las frecuencias de los diferentes alelos entre las poblaciones humanas era muy elevada (chen et al, 1999). Posteriores anlisis confirmaron dicha observacin (Ding et al, 2001), y el estudio detallado de la secuencia de ADn del gen llevaron a los investigadores a la hiptesis de que estas di-


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ferencias podan haber sido moldeadas por la fuerza de la seleccin natural. Dos datos ayudaron a encontrar una hiptesis que explicara las diferencias observadas:1. Aunque en aquella poca se conoca poco del papel que el gen DRD4 tena en la per-

sonalidad, s que se haba observado cmo algunas de las variantes del VntR presente en el exn 3 del gen (en general las variantes largas, y en particular la variante 7R) es-taba asociada a la bsqueda de nuevas sensaciones, uno de los factores asociados a la impulsividad, as como al trastorno de dficit de atencin con hiperactividad, ADHD.

2. el estudio de la frecuencia de los alelos largos del polimorfismo VntR mostr una co-rrelacin positiva entre la proporcin de alelos largos del polimorfismo VntR en el gen DRD4 en diferentes poblaciones humanas y el nmero de kilmetros recorridos por dichas poblaciones en macro-migraciones (migraciones que implican a un nmero elevado de personas) durante los ltimos 30.000 aos (ver Figura 5).

Figura 5: correlacin entre la proporcin de alelos largos del polimorfismo VntR en el gen DRD4 en diferentes poblaciones humanas y el nmero de kilmetros recorridos por dichas poblaciones en macro-migraciones (migraciones que implican a un nmero elevado de personas) durante los ltimos 30.000 aos. en la esquina superior izquierda se representa grficamente la expansin humana, indicando con flechas las principales migraciones). Fuente: chen et al, 1999 y Wikimedia.

la hiptesis propuesta era que el alelo 7R produca en su portador un mayor inters por migrar en busca de nuevas tierras, como consecuencia de una mayor intensidad del factor conductual bsqueda de nuevas sensaciones y una mayor impulsividad en estas personas. Por tanto, en la colonizacin de la superficie terrestre por parte del hombre durante los ltimos miles de aos, era ms probable que las poblaciones que llegaran ms lejos fueran aquellas en las que el alelo 7R era ms frecuente. Y efectivamente, las elevadas frecuencias de este alelo en poblaciones de sudamrica (las que ms recorrido


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han hecho desde el punto de partida africano: ver figura 5, grfico de la esquina superior izquierda mostrando las migraciones humanas) es un dato que apoya esta teora.

una tercera observacin, el hecho de que el efecto fenotpico del alelo 7R es ms pronunciado en varones que en mujeres, sugiri otra hiptesis para explicar estas dife-rencias en las frecuencias allicas. la segunda hiptesis propone que aquellos individuos portadores del alelo 7R tienen una ventaja reproductiva en sociedades donde los varones deben competir entre si, ya sea por el alimento, o por un estatus frente a otros varo-nes: la impulsividad y agresividad asociada a este alelo podra haberles conferido una ventaja evolutiva en estas condiciones de competitividad, competitividad que se hizo especialmente importante tras el descubrimiento de la agricultura, momento en el cual los hombres dispusieron de ms tiempo libre y la competicin por el liderazgo se hizo ms evidente (Harpending and cochran, 2002). Hoy da esta competicin ha sido amplia-mente reducida en su forma ms violenta y agresiva en la gran parte de las poblaciones humanas, y por tanto la ventaja selectiva que el alelo 7R poda tener ha desaparecido. se ha propuesto que la elevada prevalencia de los casos de trastorno de hiperactividad con dficit de atencin (ADHD) podra ser una consecuencia de esta desadaptacin entre nuestra gentica-biologa y la cultura social.

Quizs no es casualidad que el pueblo San (tambin denominados Bosqumanos o !Kung) del desierto de namibia, en frica, sean llamados el pueblo apacible (The Har-mless People) y la frecuencia del alelo 7R sea en ellos prcticamente cero, mientras que los Yanomamo de sudamrica, el pueblo feroz (The Fierce People), es uno de los grupos humanos con una mayor frecuencia del alelo 7R.

Bases biolgicas de los trastornos de la alimentacin y la impulsividad

los hbitos alimenticios individuales en los seres humanos provienen principalmente de una mezcla de varios factores, siendo los principales el ambiente sociocultural as como algunos aspectos fisiolgicos de regulacin a nivel del sistema nervioso central y ciertos controles perifricos como por ejemplo del tejido adiposo. Por dcadas, el aspecto gentico en este tipo de comportamiento humano no se haba tomado en consideracin debido principalmente a la influencia psicolgica del comportamiento, a la inherente im-precisin en la descripcin y a la heterogeneidad de los diversos fenotipos psicolgicos. esta imprecisin y heterogeneidad afecta la posibilidad de la descripcin de las bases bio-lgicas que puedan describir el comportamiento humano hacia la alimentacin. Al igual que en el caso de la impulsividad, la mayor parte de la informacin sobre el efecto de la gentica en los hbitos alimentarios proviene de estudios en gemelos. se puede decir que los hbitos alimentarios tienen un componente de heredabilidad altamente marcado, de entre un 30% a un 50%, llegando en algn estudio al valor del 80%. estos valores y los estudios realizados con animales muestran indicaciones claras de la importancia de la gentica en la determinacin de los hbitos alimentarios. De hecho, en estudios sobre el comportamiento alimentario patolgico como los casos de anorexia nerviosa, se ha ob-servado que el principal factor de riesgo a padecerlo es una historia familiar de la misma.


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Aunque el hambre es un motivo ligado a las necesidades biolgicas, existen factores psicolgicos que tambin estn involucrados en la regulacin del consumo de comida. el aprendizaje y las emociones juegan un papel poderoso al determinar que comer, cuando comer, e incluso cuanto comer. la gente ansiosa/impulsiva come por lo general ms de lo usual, y la que est deprimida puede perder su apetito por periodos largos. sin embargo, irnicamente los individuos que se deprimen despus de comenzar un nuevo rgimen de alimentacin saludable y ejercicio, a menudo pierden la disposicin para seguir adelante con l. el placer es otro factor que interviene en las conductas de motivacin de los hu-manos, y hay razones para pensar que los factores hedonistas controlan las conductas de motivacin. Poco se sabe sobre los mecanismos neuronales que subyacen al placer, pero parece razonable pensar que se superponen, o incluso que son los mismos mecanismos del encfalo los que estn involucrados en la recompensa y el refuerzo de la conducta aprendida.

Recientemente se ha descrito que las sensaciones de saciedad y hambre pueden estar reguladas por varios circuitos neuronales. en el caso de las sensaciones de saciedad, son importantes el ncleo hipotalmico ventromedial, dorsomedial y paraventricular. Para las sensaciones de hambre, el centro responsable sera el hipotlamo lateral. no obstante, aunque el hipotlamo es un centro importante en la regulacin del balance energtico, tambin existen otras regiones cerebrales como el bulbo raqudeo y estructuras corticales y estriatales que son esenciales para la modulacin del comportamiento alimentario. Por ejemplo, algunos circuitos neuronales del bulbo raqudeo parecen tener un papel esen-cial en la regulacin autonmica de la alimentacin, limitando el tamao de la comida ingerida a travs de la regulacin de las respuestas de saciedad. Y aunque la integracin de circuitos neuronales y seales de saciedad son similares en todas las personas, existen algunas diferencias en la respuesta hacia la alimentacin que estn causadas por las mismas variantes genticas que se han observado asociadas a la impulsividad.

la anorexia nerviosa y la bulimia

la mayor parte de los estudios recientes sobre trastornos de la alimentacin como la anorexia nerviosa y bulimia han centrado su investigacin en el efecto de los siste-mas de neurotransmisores serotoninrgicos, dopaminrgicos y opiaceos en la regulacin del balance energtico a nivel de sistema nervioso central. Por ejemplo, la sealizacin serotoninrgica suprime la ingesta de alimentos, mientras que la dopaminrgica est asociada con una mayor susceptibilidad a obesidad y vulnerabilidad a ser obeso. los trastornos en los sistemas de transmisin y recepcin de seales serotoninrgicas suelen ser ms frecuentes en individuos con anorexia y bulimina nerviosa y no solo durante la fase patolgica sino que tambin en fases posteriores a su recuperacin (lo cual sugiere su implicacin en la susceptibilidad para el desarrollo de trastornos de la alimentacin). el gen ms estudiado en este sentido es el receptor de la serotinina 2A (5-HT2A). los estudios sugieren que el alelo A de la variante rs6311 (-1438 G/A) en este gen muestra una mayor prevalencia en mujeres con anorexia nerviosa en comparacin con los controles (Bailer et al, 2005).


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el sistema dopaminrgico ha sido relacionado con la anorexia nerviosa principalmen-te por sus efectos en la modulacin del comportamiento alimentario, la actividad motora y los comportamientos de recompensa-motivacin en los cuales est implicado. Algunos investigadores han demostrado una menor cantidad de cido homovanillico (metabolito de la dopamina) en el lquido cefalorrquideo de individuos con anorexia nerviosa que los que presentan individuos con bulimina nerviosa o en los mismos controles. la inges-ta de comida produce un incremento en la liberacin de dopamina en los circuitos que median los efectos placenteros del acto de comer, mientras que la privacin crnica de alimentos que resulta en una disminucin de peso corporal tiende a disminuir los niveles de dopamina. Por lo tanto, el exceso de consumo de alimentos (como en el sndrome crnico compulsivo) o en la bulimina nerviosa puede ser debido a una sobre actividad de este sistema, mientras que la deprivacin de alimentos como en la anorexia nerviosa puede ser el resultado de un sistema ineficiente en la sealizacin de dopamina. Aunque desde un punto de vista fisiolgico parece prometedor la relacin, algunos estudios que han intentando relacionar diversos polimorfismos en el receptor de la dopamina D2 con la anorexia nerviosa no han tenido xito, y los pocos que han observado cierta relacin no han podido ser replicados. tampoco se ha estudiado con detalle la posible relacin o la base gentica comn que puede haber entre estos trastornos de la conducta alimentaria y otros trastornos como podra ser la impulsividad, aunque el hecho de presentar aso-ciaciones significativas con los mismos genes, y en ocasiones con las mismas variantes, puede llevar a pensar que hay un denominador comn a nivel biolgico.

perspectivas de futuro en el estudio de la impulsividad

Problemas presentes en el estudio de la impulsividad

Aunque todava queda un largo camino por recorrer en la comprensin de las bases biolgicas del comportamiento, el impacto que el conocimiento del genoma humano ha tenido en los estudios de las bases neurogenticas de la conducta es significativo. las ciencias genmicas nos permiten estudiar la variacin gentica entre seres humanos y medir su influencia en las diferencias conductuales, como por ejemplo en las diferencias en impulsividad. tericamente es posible, a travs de dichos estudios, realizar correlacio-nes entre polimorfismos genticos y el comportamiento humano, y llegar as a compren-der las bases genticas de las alteraciones de la conducta.

sin embargo, en la prctica diaria existen dos obstculos que limitan el estudio de la bases biolgicas de la impulsividad:1. la impulsividad no es una variable cualitativa, sino cuantitativa. A pesar de todo, se

siguen realizando los estudios de impulsividad a travs de la divisin de los individuos en categoras tipo casos y controles (principalmente en los estudios de asociacin), categorizacin que identifica y utiliza en muchas ocasiones criterios ms cercanos a la patologa que a la impulsividad, complicando as la identificacin de las variantes genticas realmente asociadas a la impulsividad (Gottesman y Gould, 2003).


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2. se confa excesivamente en mediciones subjetivas de impulsividad, o en caractersti-cas relacionadas con sta como la bsqueda de novedades, en vez de medir la impul-sividad per se.Para paliar estos dos problemas se ha propuesto el estudio en psiquiatra de Endo-

fenotipos en vez de fenotipos (Robbins et al, 2012). el Endofenotipo es un concepto procedente del mundo de la entomologa, y que entr en la psicologa cuando se aplic en el estudio de la esquizofrenia (Gottesman y shields, 1973). el objetivo es simplificar el estudio de caractersticas complejas, subdividiendo stas en caractersticas ms fcil-mente identificables (biomarcadores), asociadas a la caracterstica compleja en estudio (es decir, presentes en los individuos simultneamente), y que adems sea heredable. estos biomarcadores con herencia gentica y de los cuales es por tanto ms fcil identi-ficar las variantes genticas asociadas a ellos son los denominados Endofenotipos. estas variantes genticas as identificadas no tienen por qu ser variantes causativas del ca-rcter complejo en estudio (como tampoco el endofenotipo lo es), sino que simplemente estn asociadas con l. en el caso de la impulsividad, se ha propuesto usar medidas de la actividad cerebral o neuroimagen en determinados procesos cognitivos aislados, ms prximos a la base biolgica del proceso de impulsividad (congdon y canli, 2008). Por ejemplo, los estudios de neuroimagen en asociacin con los polimorfismos del gen trans-portador de la serotonina 5-Htt han mostrado resultados consistentes, apoyando el uso de esta tecnologa como un endofenotipo.

Perspectivas de futuro

cul ser el impacto de la neurogenmica en el estudio de la impulsividad? A cor-to plazo es difcil de precisar, pero lo que est claro es que su mayor contribucin a la comprensin de los procesos psicolgicos y sus patologas ser a medio y largo plazo. Previamente, ser necesario identificar los mecanismos moleculares asociados a la im-pulsividad, descubrir sus bases genticas (y variantes genticas que explican la diversidad existente) a travs de la integracin de los endofenotipos procedentes de MRis (as como otras tcnicas de neuroimagen) en estudios de asociacin a genoma completo (GWAs), y comprender cmo el ambiente modifica e interacciona con la gentica y la epigentica.

la integracin de toda esta informacin a travs del desarrollo de modelos estadsti-cos y computacionales que permitan la evolucin de la neurogenmica de ser una cien-cia bsicamente experimental, a ser una ciencia exacta sustentada en la experimentacin y la observacin, pero que pueda sistematizarse utilizando el lenguaje matemtico para expresar sus conocimientos.

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genómica de la impulsividad

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