genética de la distrofia muscular de...
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Genética de la distrofia muscular
de Duchenne/Becker
Jesús Molano
Unidad de Genética Molecular
Hospital Universitario La Paz
Madrid
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Definición: Grupo de enfermedades caracterizadas por debilidad muscular
progresiva y cambios degenerativos en el tejido muscular .
Su herencia es de tipo mendeliano
Distrofias musculares mas frecuentes: Distrofia muscular de Duchenne/Becker
Distrofias miotónicas 1y 2
Distrofia muscular de cinturas escapulohumeral y pélvica
Distrofia muscular de Emery-Dreifuss
Distrofia muscular facioescapulohumeral
Distrofia muscular oculofaríngea
Distrofias musculares congénitas, etc.
Distrofias musculares hereditarias
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Degeneración muscular progresiva con desaparición de
tejido muscular y aumento del tejido conjuntivo. Pueden
llevar alteraciones cardiacas asociadas
Anatomía patológica en las distrofias musculares
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Músculo normal
Músculo de distrofia
de Duchenne
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Distrofia muscular de Duchenne
•Enfermedad grave •Degeneración muscular y fibrosis •Miocardiopatía dilatada •Leve déficit intelectual •Esperanza de vida: 20 años
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10-15 años:
• Necesidad de aparatos ortopédicos y silla
de ruedas.
• Escoliosis.
• Cardiopatía y problemas respiratorios.
• Fallecimiento antes de los 20 años.
1-4 años:
• Inicio de los síntomas
• Dificultad para andar y levantarse.
• Maniobra de Gowers
5-10 años:
• Hiperlordosis.
• Pseudohipertrofia de pantorrillas.
• Debilidad en brazos y cuello.
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Distrofia muscular de Duchenne/Becker:
Herencia mendeliana ligada al
cromosoma X recesiva
•La enfermedad la padecen exclusivamente los varones
•Solamente las mujeres pueden transmitir la
enfermedad
•La probabilidad de una mujer portadora de tener un
hijo afectado es de 1 en 4
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Herencia mendeliana ligada al
cromosoma X recesiva
25% 25% 25% 25%
Padres
Gametos
Descendientes
X X X Y
Madre Padre
No portadora Portadora Sano Enfermo
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Herencia en la distrofia muscular de
Duchenne/Becker
• 1/3 de los casos son debidos a mutaciones de novo
en la línea germinal materna
• Aproximadamente el 60-65 % de los casos se
deben a deleciones de gran tamaño en el gen de la
distrofina
• Algunos pacientes sufren una forma leve de la
enfermedad llamada distrofia muscular de Becker
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Cromosoma X
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Características de la distrofina y de su gen
Gen de la distrofina Proteína distrofina
>2000 Kb 427 Kdalton
14 Kb mRNA 3685 aminoácidos
79 exones
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Cohen y Muntoni. Heart 2004;90:835–841
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Chakkalakal et al. FASEB J. 19, 880–891 (2005)
Retina
Sistema nervioso
Sistema nervioso
Todos los tejidos
Músculo, cerebro
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El diagnóstico genético de la
distrofia muscular de Duchenne
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No anda a los 16-
18 meses
Antecedentes
familiares de
DMD
Elevacion de
transaminasas
Valoración de
CK
Analisis del
gen DMD
Distrofinopatia:
diagnostico confirmado
Biopsia
muscular
Secuenciacion gen
DMD
No es DMD
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Exón 1 Exón 40
Primer Y Primer X
Exón 1 Exón 40
Ligasa
PCR
Producto amplificado 1 Producto amplificado 40
Multiplex Ligation-dependent Probe Amplification
(MLPA)
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Pacientes de distrofia muscular de Duchenne
analizados en la Unidad de Genética Molecular.
Hospital Universitario La Paz (1992-2012):
n=150
Pacientes con del/dup: 93 (62%)
Pacientes sin del/dup: 57 (38%)
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Control
Deleción exones 51-55
Analisis del gen DMD mediante la técnica de MLPA
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Delecion exon 34
Control
Analisis del gen DMD mediante la técnica de MLPA
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0
0,2
0,4
0,6
0,8
1
1,2
1,4
1,6
1,8
EX20
EX31
EX32
EX33
EX34
EX35
EX36
EX37
EX38
EX39
DMD-17 CONTROL
DMD-66
Analisis del gen DMD mediante la técnica de MLPA
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Con la técnica de MLPA
se detectan casí todas las deleciones y
duplicaciones de gran tamaño en el gen
DMD (60-70% de los pacientes de
distrofia muscular de Duchenne/Becker)
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x x x
VARON MUJER
Amplificación por PCR de regiones delecionadas en varones
y en mujeres
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3 1 2
Aitor
Marcadores DNA
3'-CA = a,b,c
Str-50 =a,b,c,d
DYS-I = A,B,C
a b
- d
B C
b
-
B
b
-
B
a
d
C
a
a
B
a
d
C
a
b
A
c a
d a
b
-
B
b
c
b
c
A
b
b
B
b
-
B
b
c
A
b
d
C
II
III
IV
DMD-092
c -
d a
d a
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Análisis de MLPA de una mujer
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0
0,2
0,4
0,6
0,8
1
1,2
1,4
1,6
1,8
EX05 EX06 EX07 EX08 EX09 EX10 EX21 EX22
DMD-394
DMD-516
DMD-527
DMD-452
DMD-572
Deleción de exones 8-9-10 en portadora de Duchenne
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1 2
1
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Mujeres con antecedentes de distrofia de Duchenne
y mutación conocida analizadas mediante MLPA
Total mujeres 120
Portadoras 66
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![Page 31: Genética de la distrofia muscular de Duchenne/Beckergustavolorenzo.es/conferencias/enfer/2012/m5c1.pdfHerencia en la distrofia muscular de Duchenne/Becker • 1/3 de los casos son](https://reader031.vdocuments.net/reader031/viewer/2022011812/5e23b0d7e8928c102978c337/html5/thumbnails/31.jpg)
Mujeres con antecedentes de DMD y sin muestra y
sin datos del paciente que resultaron portadoras:
9
![Page 32: Genética de la distrofia muscular de Duchenne/Beckergustavolorenzo.es/conferencias/enfer/2012/m5c1.pdfHerencia en la distrofia muscular de Duchenne/Becker • 1/3 de los casos son](https://reader031.vdocuments.net/reader031/viewer/2022011812/5e23b0d7e8928c102978c337/html5/thumbnails/32.jpg)
Los exones del gen DMD
www.dmd.nl
![Page 33: Genética de la distrofia muscular de Duchenne/Beckergustavolorenzo.es/conferencias/enfer/2012/m5c1.pdfHerencia en la distrofia muscular de Duchenne/Becker • 1/3 de los casos son](https://reader031.vdocuments.net/reader031/viewer/2022011812/5e23b0d7e8928c102978c337/html5/thumbnails/33.jpg)
Formas clínicas de distrofinopatía según
la deleción que presenta el paciente
En fase alterada En fase correcta
Distrofia de Duchenne 96 4
Distrofia de Becker 16 84
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La forma clínica se corresponde con el tipo de deleción(frameshit/non-
frameshift) Patient ID Deleted exons as
detected by MLPA
analysis
Clinical form as
predicted by the
frameshift hypothesis Actual disease
HDL 45-50 DUCHENNE DUCHENNE
RPG 45-54 DUCHENNE DUCHENNE
JFA 8-27 DUCHENNE DUCHENNE
RCC 11-17 DUCHENNE DUCHENNE
AMS 45 DUCHENNE DUCHENNE
ACS 18-41 DUCHENNE DUCHENNE
JSL 45 DUCHENNE DUCHENNE
VAG 8-30 DUCHENNE DUCHENNE
JDM 51-55 DUCHENNE DUCHENNE
JHG 43-45 DUCHENNE DUCHENNE.
JMG 56 DUCHENNE DUCHENNE
JRP 46-47 DUCHENNE DUCHENNE
JBC Pm-44 DUCHENNE DUCHENNE
MGF 45-54 DUCHENNE DUCHENNE
EOG 45-55 BECKER BECKER
MRF 45-53 BECKER BECKER
CAV 45-53 BECKER BECKER
DGJ 45-52 DUCHENNE DUCHENNE
FDG 53-55 DUCHENNE DUCHENNE
PAV 45-51 BECKER BECKER
APD 8-11 DUCHENNE DUCHENNE
JGG 45-47 BECKER BECKER
MG 14-29 BECKER BECKER
MAC 12-20 DUCHENNE DUCHENNE
JCP 34 BECKER BECKER
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Secuenciación del gen DMD (79 exones mas
Promotor)
1. Si no se encuentra deleción o duplicación en paciente con sospecha
clínica, historia familiar o biopsia muscular positiva
2. Secuenciación del mRNA en aquellos casos que cumplen los criterios
del punto 1 y no se ha encontrado la mutación después de secuenciar
todos los exones.
3. Cuando el MLPA detecta una deleción de un exón que resulta ser una
falsa deleción
4. Busqueda en familiares de la mutación previamente encontrada en el
paciente
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Tipo de mutación Nº de
pacientes Fracción (%)
Deleciones 82 54,6
Duplicaciones 11 7,3
Mutaciones
puntuales 6 4
No detectada 51 34
TOTAL 150 100
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Mutación (DNA) Efecto sobre proteína
c.6292C>T p.Arg2098Stop
c.2712_2713insC p.Met905HisFsX18
c.8608C>T R2870X
c.1735_1736delGA p.Glu579Argfs*12
c.2666_2667insA p.Arg889Gln_fs30X
c.961-1G>A
GUIDELINES FOR MUTATION NOMENCLATURE www.hgvs.org
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Tipos de diagnóstico genético
Directo:
Se busca la mutación causante
Indirecto: Se analizan marcadores de DNA
ligados al gen mutado
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![Page 40: Genética de la distrofia muscular de Duchenne/Beckergustavolorenzo.es/conferencias/enfer/2012/m5c1.pdfHerencia en la distrofia muscular de Duchenne/Becker • 1/3 de los casos son](https://reader031.vdocuments.net/reader031/viewer/2022011812/5e23b0d7e8928c102978c337/html5/thumbnails/40.jpg)
5' DYS II 1,2 Kb 5' exón 1 Dp427b 8 220 0,77
STR-4-5 8,4 Kb 5' exón 5 8 133 0,64
STR44 13,8 Kb 3' exón 44 12 196 0,86
P20-CA 40 Kb 5' exón 45 246 >0,80
STR45 1,2 Kb 3' exón 45 13 172 0,89
STR48 9 Kb 5' exón 49 4 128 0,7
STR49 Intrón 49 19 249 0,93
STR50 Intrón 50 6 241 0,72
STR 63-I ó DMD1-2c Intrón 55-57 5 251 0,51
3' DYS (ó 3'CA) Exón 79 5 133 0,34
AFM184xg5 >20 Kb 3' exón 79 11 0,87
AFM112xf2 >20 Kb 3' exón 79 5 120 0,61
3'-19n8 148 0,58
DYS3+17 254 0,76
Marcadores de DNA utilizados en el diagnóstico de la distrofia de Duchenne
![Page 41: Genética de la distrofia muscular de Duchenne/Beckergustavolorenzo.es/conferencias/enfer/2012/m5c1.pdfHerencia en la distrofia muscular de Duchenne/Becker • 1/3 de los casos son](https://reader031.vdocuments.net/reader031/viewer/2022011812/5e23b0d7e8928c102978c337/html5/thumbnails/41.jpg)
1 2
1 2
I
II
A
B c d
a
b c D
a
b C d
A
B c d
A
c d
B a
b c D
Diagnóstico de portadoras de distrofia de Duchenne
a
b C d
a
b C d
![Page 42: Genética de la distrofia muscular de Duchenne/Beckergustavolorenzo.es/conferencias/enfer/2012/m5c1.pdfHerencia en la distrofia muscular de Duchenne/Becker • 1/3 de los casos son](https://reader031.vdocuments.net/reader031/viewer/2022011812/5e23b0d7e8928c102978c337/html5/thumbnails/42.jpg)
1 2
1 2 3 4
1
I
II
III
A
B c d
a
b c D
a
b C d
A
B c d
a
b c D
A
c d
B
a
b
C d
a
b C d
a -
C d
A
c d
B a
b c D
Diagnóstico prenatal de distrofia de Duchenne
![Page 43: Genética de la distrofia muscular de Duchenne/Beckergustavolorenzo.es/conferencias/enfer/2012/m5c1.pdfHerencia en la distrofia muscular de Duchenne/Becker • 1/3 de los casos son](https://reader031.vdocuments.net/reader031/viewer/2022011812/5e23b0d7e8928c102978c337/html5/thumbnails/43.jpg)
Tratamiento de la distrofia de Duchenne
Prednisona
Terapia génica
![Page 44: Genética de la distrofia muscular de Duchenne/Beckergustavolorenzo.es/conferencias/enfer/2012/m5c1.pdfHerencia en la distrofia muscular de Duchenne/Becker • 1/3 de los casos son](https://reader031.vdocuments.net/reader031/viewer/2022011812/5e23b0d7e8928c102978c337/html5/thumbnails/44.jpg)
Duan, D. Human Molecular Genetics, 2006
![Page 45: Genética de la distrofia muscular de Duchenne/Beckergustavolorenzo.es/conferencias/enfer/2012/m5c1.pdfHerencia en la distrofia muscular de Duchenne/Becker • 1/3 de los casos son](https://reader031.vdocuments.net/reader031/viewer/2022011812/5e23b0d7e8928c102978c337/html5/thumbnails/45.jpg)
Los exones del gen DMD
www.dmd.nl
X X
![Page 46: Genética de la distrofia muscular de Duchenne/Beckergustavolorenzo.es/conferencias/enfer/2012/m5c1.pdfHerencia en la distrofia muscular de Duchenne/Becker • 1/3 de los casos son](https://reader031.vdocuments.net/reader031/viewer/2022011812/5e23b0d7e8928c102978c337/html5/thumbnails/46.jpg)
Mann et al. Proc.Nat.Acad. Sci. 2001
Resultado de la remoción del exón
23 del gen DMD del raton mdx
Tincion con anticuerpos anti-beta-sarcoglicano de músculo de ratón mdx después
de la inyección intramuscular de OA-25
Ratón mdx Ratón mdx+OA-25
![Page 47: Genética de la distrofia muscular de Duchenne/Beckergustavolorenzo.es/conferencias/enfer/2012/m5c1.pdfHerencia en la distrofia muscular de Duchenne/Becker • 1/3 de los casos son](https://reader031.vdocuments.net/reader031/viewer/2022011812/5e23b0d7e8928c102978c337/html5/thumbnails/47.jpg)
![Page 48: Genética de la distrofia muscular de Duchenne/Beckergustavolorenzo.es/conferencias/enfer/2012/m5c1.pdfHerencia en la distrofia muscular de Duchenne/Becker • 1/3 de los casos son](https://reader031.vdocuments.net/reader031/viewer/2022011812/5e23b0d7e8928c102978c337/html5/thumbnails/48.jpg)