genÉtica y genÓmica ¿quÉ sabemos y quÉ no...
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GENÉTICA Y GENÓMICA¿QUÉ SABEMOS Y QUÉ NO
SABEMOS?
Instituto Nacional de Medicina Genómica
GENES + AMBIENTE
Predicción y
Prevención
Diagnóstico
Tratamiento
' Medicina GenómicaAplicación de los conocimientos
de la genética molecular
a la medicina
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MEDICINA GENÓMICA
Un gen es una secuencia lineal organizada de nucleótidos (ACGT) en la molécula de DNA , que contiene la información necesaria para la síntesis de una molécula con función celular específica, normalmente proteínas.
El gen es considerado como la unidad de almacenamiento de información genética y unidad de herencia, por poder transmitir esa información a la descendencia.
El genoma es la totalidad de la información genética que posee un organismo en particular.
98% del genoma humano no codifica proteínas.
•Elementos de regulación
•RNA no codificante
• Telómeros
•Intrones
•Pseudogenes
•Otros
NUEVAS TECNOLOGÍAS
Secuenciación automatizada
Genotipificación masiva de SNPs
Análisis de expresión génica
Transcriptómica
Proteómica
Bioinformática y acceso a bancos de datos
COMPONENTE GENÉTICO DE LAS ENFERMEDADES
Contribución de factores ambientales
Contribución de factores genéticos
Etiología
ambiental
Etiología
multifactorial
Etiología Genética
a) monogénica
b) cromosómica
MONOGÉNICAS VS MULTIFACTORIALES
MONOGENICAS
Un solo gen responsable
Poca influencia del ambiente
Riesgo de recurrencia de acuerdo a forma de herencia
Gran número de enfermedades raras
MULTIFACTORIALES
Muchos genes contribuyen a predisposición
Se requieren factores ambientales
Riesgo de recurrencia empírico
Enfermedades comunes
LOGROS EN ENFERMEDADES DEBIDAS A MUTACIONES EN UN GEN
• Diagnóstico molecular– Prenatal
– Presintomático• Tratamiento
• Cambio en estilo de vida
• Evitar exposiciones
• Identificación de portadores
• Conocimiento de fisiopatología
• Nuevos tratamientos
ESTUDIO FAMILIAR EN FIBROSIS QUISTICA, MUTACION F508
1 2
I
II
1 23
II2 I1 I2 II3 N Pb
219202
ENFERMEDADES MULTIFACTORIALES
MONOGÉNICAS VS MULTIFACTORIALES
MONOGENICAS
Un solo gen responsable
Poca influencia del ambiente
Riesgo de recurrencia de acuerdo a forma de herencia
Gran número de enfermedades raras
MULTIFACTORIALES (Complejas)
Muchos genes participan en fisiopatología
Variantes genéticas predisponen
Se requieren factores ambientales
Riesgos de ocurrencia y recurrencia difieren
Enfermedades comunes
Predisposición a la Obesidad en un ambiente obesogénico
Ambiente Obesogénico
IMC
Obesidad Genetica (5% ?)
Fuerte predisposición
Ligera predisposición
Resistencia genética
PROYECTO DEL GENOMA HUMANO
• El Proyecto Genoma Humano fue un proyectointernacional de investigación científica con elobjetivo fundamental de determinar lasecuencia de pares de bases químicas quecomponen el DNA del ser humano, eidentificar y mapear los aproximadamente20.000-25.000 genes del genoma humanodesde un punto de vista físico y funcional.
EL PROYECTO DEL GENOMA HUMANO
Secuencia de los tres mil millones de pares de bases que conforman los cromosomas humanos y descifrar el código genético del ser humano
2001: Borrador de la secuencia del genoma humano
2003: versión final
POLIMORFISMOS MOLECULARES
Dos individuos no relacionados
comparten el 99.8% de la secuencia de su
genoma y el 0.2% restante representa
variaciones en el DNA
POLIMORFISMO = variación en la secuencia de DNA presente en al menos el 1% de la población normal
•Identificó variaciones comunes en 4 diferentes poblaciones.
•Identificó bloques de ligamiento en diferentes poblaciones.
•Es la base para estudios de escrutinio del genoma competo, que investigan si las variantes comunes pueden conferir susceptibilidad a enfermedades comunes.
IMPORTANCIA DE LOS POLIMORFISMOS
Participan en la diversidad humana normal, es decir, nos confieren individualidad en:
características físicas y fisiológicas
en susceptibilidad o resistencia a enfermedades
en la respuesta a medicamentos
GENOTIPIFICACIÓN POR MICROARREGLOS
www.inmegen.gob.mx
ESTUDIOS DE ASOCIACIÓN DE GENOMAS COMPLETOS
RIESGOS Y MÚLTIPLES GENES
Riesgo absoluto = 5 en 100Una variante genética confiere 20% más de riesgo El riesgo relativo para los portadores es 1.2 El riesgo absoluto es 6 en 100
LOGROS EN ENFERMEDADES COMPLEJAS
• Se ha demostrado:
– Nuevas variantes asociadas a enfermedades complejas.
– Diferencias genéticas entre los grupos étnicos.
– En México se han replicado hallazgos e identificado variantes exclusivas.
– La aplicación clínica para predecir riesgos no estará disponible en el corto plazo.
APLICACIONES EN CLÍNICA
En algunas enfermedades un set de variantes puede permitir estratificar población
– Ejemplo:
• Siete marcadores asociados a ca de mama identifican grupo de mujeres con 20% de riesgo absoluto (5% de las mujeres en UK)
VARIABILIDAD GENÉTICA EN EL METABOLISMO Y ACCIÓN DE LOS FÁRMACOS
Otros metaboli-zan lento y requieren dosis más bajas
Las personas responden diferente a la 6-mercaptopurina
La mayoría la metaboliza rapidamente
Pequeña proporción metaboliza tan lentamente que puede ser fatal
Esta diversidad se debe a variaciones en el gen de la enzima TPMT
La prueba genética permite administrar la dosis adecuada al perfil genético del individuo
ENZIMA TIOPURINA METILTRANSFERASA
Proteína HER-2/NEU como Objetivo
Células cancerosas creciendo
Paciente con cáncer de seno
Gen Her-2/neu
Factor de crecimiento Receptor HER-2/NEU
Anticuerpo Herceptina
El crecimiento
se retarda
Paciente con cáncer de seno
Factor de crecimientoLa Herceptin bloquea
al receptor
OBJETIVOS ACTUALES
– Identificar nuevas variantes y genes involucrados en patogénesis
– Comprender los mecanismos biológicos de las enfermedades
– Pruebas diagnósticas y predictivas y tratamientos con validez clínica
•COSTO POR SECUENCIAR 1 MILLÓN DE BASES: 100,000.00
DÓLARES
•TECNOLOGÍA NUEVA PERITE SECUENCIAR 1 MILLÓN DE BASES
SIMULTÁNEAMENTE POR 1 DÓLAR.
•LOS EXONES DE LOS APROXIMADAMENTE 23,000 GENES QUE
CODIFICAN PARA UNA PROTEÍNA CONTIENEN EL 90% DE LAS
MUTACIONES CON UN EFECTO FUNCIONAL MAYOR..
•ACTUALMENTE SECUENCIAR TODO EL EXOMA CUESTA APROX.
4,000 DÓLARES.
ANCESTRÍA POBLACIÓN NO. INDIVIDUOS
EUROPA CEPH, CEU, TSI, GBR, FIN , IBS
500
ASIA DEL ESTE CHB, CHS, JPT, VT, CHD
500
ASIA DEL SUR INDIA, PAK 500
AMERICA MXL, CLM, PEL 500
AFRICA YORUBA, KENIA, GAMBIA, ETC.
500
TOTAL 2500
HIPÓTESIS DEL GEN AHORRADOR (1962)
MUCHAS GRACIAS