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Gestione delle segnalazioni di eventi indesiderabili associati all’uso di prodotti cosmetici immessi sul

mercato dell’Unione Europea

Traduzione italiana delle “COLIPA Guidelines on the Managemen of Undesirable Event Reports”

edizione 23 Agosto 2005

UNIPRO, 09. Settembre 2005

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INDICE

Sezione I – Introduzione

1. Introduzione 2. Definizioni

Sezione II – Eventi indesiderabili

1. Gestione 1.1 Ricevimento 1.2 Registrazione – Apertura del caso 1.3 Informazioni e documentazione sul caso 1.4 Valutazione e classificazione 1.5 Chiusura del caso 1.6 Registrazione dati 1.7 Archiviazione

2. Azioni successive 2.1 Analisi dei dati 2.2 Azioni correttive

3. Relazioni sui dati

3.1 Relazioni aziendali interne 3.2 Inserimento nella raccolta di informazioni sul prodotto cosmetico (product information) prevista dalla legge 3.3 Informazioni per il consumatore

4. Gestione generale e conformità legale

4.1 Programma di Assicurazione Qualità 4.2 Procedure operative standard 4.3 Outsourcing 4.4 Conformità legale

Sezione III – Allegati

Allegato 1. Evento/effetto indesiderabile serio Allegato 2. Metodo per la valutazione del nesso causale Allegato 3. Esempio di documentazione relativa ad un caso Allegato 4. Esempio di informazione da fornire per un’indagine su una reazione cutanea

segnalata Allegato 5. Riferimenti legali e bibliografia

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Sezione I – Introduzione

1. Introduzione La gestione delle segnalazioni di eventi indesiderabili effettivi può essere definita come l’insieme delle attività preposte alla loro segnalazione, valutazione, comprensione e prevenzione. Per le aziende, queste segnalazioni rivestono un ruolo importante nella sorveglianza pos -marketing sulla sicurezza dei prodotti cosmetici.

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L’articolo 7 bis, paragrafo 1, lettera f), della Direttiva modificata del Consiglio 76/768/CEE (Direttiva Cosmetici) richiede che “i dati esistenti per quanto riguarda gli effetti indesiderabili per la salute umana provocati dal prodotto cosmetico in seguito alla sua utilizzazione” siano facilmente accessibili alle autorità competenti. La Direttiva 2003/15/CE, la VII modifica alla Direttiva Cosmetici, richiede inoltre che questi dati debbano essere facilmente accessibili anche al pubblico in conformità all’articolo 7 bis, paragrafo 1, lettera h) della Direttiva 76/768/CEE modificata (“Fatta salva la tutela, in particolare, della segretezza commerciale e dei diritti di proprietà intellettuale, gli Stati membri garantiscono che le informazioni richieste ai sensi delle lettere … e f) siano rese facilmente accessibili al pubblico con ogni mezzo idoneo, inclusi i mezzi elettronici.”). Il Colipa ha deciso di emanare queste linee guida sulla “Gestione delle segnalazioni di eventi indesiderabili associati a l’uso di p odotti cosmetic immessi sul mercato dell’Unione Europea” allo scopo di limitare le differenze nell’implementazione della legislazione in vigore, fornendo ampie istruzioni all’industria cosmetica sulle regole per ricevere, centralizzare, registrare ed analizzare le segnalazioni riguardanti eventi indesiderabili effettivi. La generazione coerente di dati di elevata qualità ed attendibilità dimostrerà ulteriormente l’alto livello di sicurezza del cosmetico e sarà di aiuto sia nella sorveglianza dei prodotti immessi sul mercato dell’UE, sia nel processo di valutazione della sicurezza. Il conformarsi a queste linee guida fornirà al pubblico ed alle autorità competenti nazionali un’ulteriore garanzia che i dati presentati sono accurati, credibili e rispettosi della protezione della privacy del consumatore e dei sanitari. L’implementazione di queste linee guida dev’essere supportata dalla Direzione dell’azienda e richiede la partecipazione e l’impegno del personale di tutti i reparti. La Direzione deve comunicare a tutti i livelli aziendali i principi sviluppati in tali linee guida. Queste linee guida dovranno essere riviste, se necessario, per un adeguamento del progresso tecnico/scientifico e degli sviluppi normativi in questo settore.

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2. Definizioni Per le finalità di queste linee guida, si applicano le seguenti definizioni:

2.1. Evento indesiderabile E’ qualsiasi evento avverso per la salute umana che sia:

• volontariamente segnalato da consumatori, sanitari, autorità competenti nazionali, avvenuto durante o dopo l’uso normale o ragionevolmente prevedibile di un prodotto cosmetico;

• non necessariamente correlato al prodotto. All’inizio, ogni evento segnalato dev’essere considerato come un effetto indesiderabile presunto. Diventerà un evento indesiderabile effettivo solo quando si avrà evidenza che sia realmente accaduto. Esempi di informazioni che devono essere considerate come evidenza sono: dettagli su identità e contatto di consumatori o sanitari, descrizione della reazione (natura e tempo di comparsa dei sintomi), completa identificazione del prodotto, ecc. Un evento indesiderabile presunto è chiaramente definito come completamente diverso dal reclamo aneddotico di natura non specificata da parte del consumatore o da relazioni di percezioni sensoriali che possono essere generalmente attese dall’uso normale e ragionevolmente prevedibile di uno specifico prodotto cosmetico.

2.2 Effetto indesiderabile E’ qualsiasi evento indesiderabile effettivo ragionevolmente attribuibile all’uso normale o prevedibile di un dato prodotto cosmetico coerentemente con l’articolo 7 bis, paragrafo 1, lettera f) della Direttiva Cosmetici. Effetti indesiderabili includono, ma non si limitano a, reazioni irritative o allergiche che possono interessare la pelle o gli occhi (2). In casi molto rari, un effetto indesiderabile può essere serio. Il termine “serio” non è sinonimo di “grave”. “Grave” è usato per descrivere l’intensità (gravità) dell’effetto come debole, moderata o grave. Il termine “serio” è usato per indicare l’esito o l’azione del paziente/dell’evento (vedere Allegato 1).

2.3. Valutazione del nesso causale E’ l’analisi dell’associazione causale, caso per caso, nel tentativo di determinare la probabilità che un ben identificato prodotto usato da un consumatore sia responsabile di un effettivo evento indesiderabile. La valutazione del nesso causale è pertanto strettamente individuale e si riferisce all’effetto sullo specifico consumatore. Non fornisce nessuna valutazione del rischio di un prodotto per la popolazione in generale. La probabilità di nesso causale è ottenuta dall’uso di un metodo standardizzato per la valutazione del nesso causale (vedere Allegato 2).

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Sezione II – Eventi indesiderabili

1. Gestione Ogni azienda deve garantire che sia messo in atto un adeguato sistema di gestione delle segnalazioni di eventi indesiderabili presunti, al fine di assicurare:

la responsabilità e l’affidabilità per i suoi prodotti cosmetici e la messa in atto di azioni appropriate, quando necessario.

In particolare, è responsabilità di ciascun’azienda cosmetica:

• registrare tutte le segnalazioni di eventi indesiderabili presunti in conformità alla Direttiva Cosmetici;

• documentare, indagare, convalidare e valutare ogni segnalazione di evento indesiderabile effettivo;

• classificare queste segnalazioni documentate in termini di relazione causale; • conservare la documentazione di ciascuna segnalazione; • valutare queste informazioni in termini di frequenza, significatività medica e cause; • garantire la protezione della privacy di sanitari e/o consumatori; • definire piani di azioni correttive quando appropriato; • inserire informazioni aggiornate e comprovate nella raccolta di informazioni sul prodotto

cosmetico (product information) prevista dalla legge; • essere in grado di rispondere a domande delle autorità competenti nazionali e/o del

pubblico in conformità ai requisiti della Direttiva Cosmetici. Per stabilire e mantenere questo sistema, le aziende devono nominare una persona che sia responsabile della gestione delle informazioni, in conformità a queste linee guida, in merito a tutti gli eventi indesiderabili presunti, segnalati all’azienda. Questa persona deve avere esperienza in tutti gli aspetti di tale sistema e, se non è lui/lei stesso/a un sanitario, deve poter consultare un professionista quando necessario.

1.1 Ricevimento Singole segnalazioni provenienti da consumatori, autorità competenti nazionali o sanitari possono essere inviate ad un’azienda in modi diversi (posta, posta elettronica, telefono, contatto diretto) e ricevuti da dipendenti diversi. L’azienda ha la necessità di garantire che tutte queste segnalazioni siano inviate senza ritardo alla persona competente. Durante questo primo contatto, bisogna tentare di ottenere le informazioni necessarie richieste per aprire un fascicolo sul caso.

1.2 Registrazione – Apertura del caso Un caso è aperto per ogni segnalazione di evento presunto ricevuta, se sono disponibili quattro tipi di informazione:

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• la natura del presunto evento indesiderabile; • la data di inizio dell’evento; • identificazione del prodotto cosmetico (ad es. nome esatto, categoria, tipo, numero di lotto); • identificazione del consumatore (ad es. iniziali, età, sesso) o di chi ha fatto la segnalazione,

se non è il consumatore (ad es. nome, indirizzo). Uno specifico numero di riferimento aziendale deve identificare ciascun caso. Questo numero di riferimento dev’essere inserito in tutti i documenti relativi al caso.

1.3 Informazioni e documentazione sul caso Tutte le segnalazioni di eventi indesiderabili presunti sono una preziosa fonte di informazione e devono ricevere un’adeguata attenzione. Tuttavia, per le finalità di queste linee guida e nel contesto delle disposizioni della Direttiva Cosmetici, sono considerati solo quegli eventi/effetti indesiderabili legati all’uso normale o ragionevolmente prevedibile di un prodotto cosmetico. Segnalazioni legate ad un abuso o uso improprio1 del prodotto, sebbene comunque importanti per i produttori di cosmetici, non rientrano nelle finalità di questo documento e devono essere classificate separatamente.

Ottenere informazioni significative In considerazione delle difficoltà poste dalla mancanza di dettagli in alcune segnalazioni di consumatori e per ottenere sufficienti informazioni, è importante che la persona responsabile esprima un giudizio in relazione a come tali segnalazioni debbano essere registrate, classificate e seguite. Nei contatti con i consumatori può essere usato un questionario standardizzato per garantire che si ottenga il maggior numero di informazioni al primo contatto con il consumatore. Un esempio della natura delle informazioni richieste è mostrato in Allegato 3. Quando necessario, il contatto iniziale con il consumatore dev’essere seguito da altri contatti con lo stesso o con il sanitario che lo segue al fine di completare le informazioni. Tutte le informazioni complementari ottenute durante i vari contatti, iniziale e successivi, devono essere documentate, datate ed incluse nel fascicolo sul caso. Ulteriori azioni successive o conferme mediche possono non essere necessarie per un evento indesiderabile apparentemente non effettivo. Un evento indesiderabile non effettivo sarà caratterizzato, in particolare, dall’impossibilità di ottenere informazioni che devono essere considerate come evidenza: dettagli su identità e contatto del consumatore o del sanitario, descrizione della reazione (natura e tempo di comparsa dei sintomi), completa identificazione del prodotto, ecc. _____________________________________________________________________________ 1 Impiego del cosmetico non conforme alla finalità prevista ed alle corrette condizioni d’uso e/o

alle istruzioni per l’uso e/o alle specifiche avvertenze riportate sul cosmetico.

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D’altro canto, se un evento indesiderabile è considerato effettivo devono essere ragionevolmente intrapresi passi ulteriori per ottenere il consenso informato volontario da parte del consumatore per prendere contatto con il sanitario che lo segue o avere direttamente dal consumatore le informazioni aggiuntive di rilievo sanitario.

• Assistenza dell’azienda Quando necessario, il consumatore dev’essere invitato dall’azienda a consultare un sanitario. L’azienda dovrebbe fornire al medico/dermatologo informazioni a supporto della diagnosi in termini di documentazione e/o risultati di test. In caso di indicazione di una reazione allergica, alcune raccomandazioni generali sono presentate in Allegato 4.

1.4 Valutazione e classificazione La valutazione di nesso causale dev’essere applicata a casi considerati effettivi e per i quali sono disponibili sufficienti e significative informazioni indipendentemente dalla fonte delle stesse (relazioni a seguito di contatti con il consumatore e sanitari). E’ possibile che il risultato di una valutazione iniziale si modifichi in successivi passaggi del processo valutativo per effetto di ulteriori informazioni ottenute da questionari dettagliati o da indagini sanitarie. Una valutazione di nesso causale dev’essere considerata definitiva solo se è improbabile che possano essere ottenute ulteriori informazioni che possano modificarla. Responsabile della valutazione di nesso causale dovrebbe essere una persona esperta nella gestione dei reclami e con un’adeguata esperienza professionale. In alcuni casi, nella valutazione di nesso causale potrebbe risultare opportuno cercare il supporto di un sanitario interno o esterno al fine di ottenere un’elevata attendibilità del risultato. Ciò dev’essere registrato nella documentazione sul caso e nella raccolta di informazioni sul prodotto cosmetico (product information) prevista dalla legge. La valutazione del nesso causale è ottenuta usando il metodo presentato in Allegato 2. Secondo questo metodo possono essere ottenuti cinque livelli di nesso causale: “molto verosimile”, “verosimile”, “dubbio”, “inverosimile”, “escluso”. E’ possibile che, attraverso l’indagine e la valutazione di nesso causale, sia chiaramente identificata una causa diversa dal prodotto cosmetico. In questa eventualità, la relazione tra l’effetto indesiderabile ed il prodotto è considerata come “esclusa”. Le classificazioni “dubbio” e “inverosimile”, non sono considerate come sufficientemente attribuibili all’uso di un determinato prodotto e pertanto non devono essere inserite nelle informazioni sul prodotto secondo l’articolo 7 bis, paragrafo 1, lettera f) della Direttiva Cosmetici. Tuttavia, casi discutibili (classificazione “dubbio”) possono fornire informazioni utili e devono essere analizzati attentamente e, se necessario, presi in considerazione per ulteriori valutazioni da parte dell’azienda.

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1.5 Chiusura del caso

Fintanto che l’azienda ha motivo di credere di poter ottenere ulteriori informazioni significative che possano cambiare la valutazione, il caso non dev’essere considerato chiuso. L’azienda ha la possibilità di chiudere il caso dopo un minimo di due contatti documentati senza risposta. Ogni caso chiuso deve chiaramente indicare il nome della persona competente in azienda che ha gestito il caso ed essere datata.

1.6 Inserimento dati Devono essere sviluppate specifiche procedure aziendali per l’inserimento dei dati, la codifica, il controllo e per garantire la coerenza e la confidenzialità delle informazioni. Bisogna considerare alcuni principi generali sull’inserimento dati.

ogni caso dev’essere identificato con un numero di riferimento univoco (vedere 1.2), nell’eventualità della restituzione di uno specifico prodotto da parte del consumatore, questo

dev’essere identificabile in modo univoco e legato al caso specifico, l’azienda deve usare una terminologia medica standardizzata per descrivere gli effetti

indesiderabili.

1.7 Archiviazione L’azienda deve definire chiare procedure per l’archiviazione e la distruzione di documenti molto vecchi. E’ responsabilità di ogni azienda, sulla base delle normative del singolo Stato membro dell’UE, specificare il periodo di conservazione delle pratiche. I tempi di archiviazione per effetti indesiderabili devono essere più lunghi di quelli per eventi indesiderabili. 2. Azioni successive

2.1 Analisi dei dati Un problema di salute umana può essere identificato da una sola segnalazione o, più verosimilmente, da parecchie segnalazioni simili per lo stesso prodotto. Se necessario, dev’essere effettuata un’analisi della tendenza prendendo in considerazione la natura, la gravità o la frequenza degli effetti indesiderabili. Altri fattori possono includere la predisposizione dei consumatori che hanno subito l’effetto indesiderabile. Pertanto, quando è identificato un problema per la salute umana, devono essere iniziate ulteriori analisi per stabilire, laddove possibile, il potenziale meccanismo dell’effetto indesiderabile. Per quanto concerne la misura della frequenza degli effetti indesiderabili, sono generalmente usati due principali indicatori:

una stima dell’incidenza: il numero di nuovi casi che avvengono durante un dato periodo; una stima del tasso di incidenza tra gli utilizzatori per quantificare la frequenza. Il tasso di

incidenza di un effetto indesiderabile è il rapporto tra il numero di nuove segnalazioni che

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avvengono durante un dato periodo ed il numero totale di prodotti venduti o il numero totale degli utilizzatori stimati in base al numero dei prodotti venduti (vedere 3.3).

2.2 Azioni correttive Se necessario, possono essere intraprese azioni a seguito della valutazione dei dati. Queste possono includere cambiamenti nelle istruzioni d’uso, nell’etichettatura, nelle avvertenze, nella formula o qualsiasi ulteriore comportamento necessario per proteggere la salute dei consumatori. 3. Relazioni sui dati

3.1 Relazioni interne aziendali E’ responsabilità di ciascun’azienda definire i tipi di relazione forniti alla direzione aziendale dalla persona responsabile. Per esempio, una relazione specifica ed immediata può essere richiesta quando è stato identificato un problema di sicurezza significativo. In altre situazioni, possono essere fornite relazioni periodiche. Queste relazioni devono esplicitamente essere svolte per qualsiasi nuovo problema di sicurezza si presentasse.

3.2 Inserimento nel dossier del prodotto cosmetico Tutti i casi classificati dall’azienda come “molto verosimile”, e “verosimile” devono essere considerati come sufficientemente attribuibili all’uso di uno specifico prodotto ed essere pertanto inseriti nella raccolta di informazioni (product informa ion) sul prodotto cosmetico, in conformità all’articolo 7 bis, paragrafo 1, lettera f) della Direttiva Cosmetici. Queste relazioni devono essere accessibili alle autorità competenti su richiesta.

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Può essere utile fare una specifica distinzione nella presentazione tra effetti indesiderabili che sono documentati da sanitari e quelli basati su semplici informazioni del consumatore.

3.3 Informazione al consumatore Sulla base delle disposizioni dell’articolo 7 bis, paragrafo 1, lettera f) della Direttiva 76/768/CEE, Colipa ha concordato con la Commissione UE e gli Stati Membri che gli effetti indesiderabili devono essere presentati in un modo coerente (2). Nella maggior parte delle situazioni, il numero reale degli effetti indesiderabili dev’essere usato per calcolare il valore corrispondente al numero di effetti indesiderabili per 1.000.000 di unità immesse sul mercato. In situazioni in cui il volume reale immesso sul mercato sia piccolo (come ad esempio un nuovo lancio o vendita attraverso la distribuzione selettiva), tale calcolo può portare ad un’impressione distorta. In queste situazioni, può essere fornito il numero reale di effetti indesiderabili. 4. Gestione generale e conformità legale

4.1 Programma di Assicurazione Qualità E’ preferibile, per la gestione di eventi indesiderabili, avere un programma documentato di assicurazione qualità per garantire che le attività effettuate siano in conformità con i principi sviluppati in queste linee guida.

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4.2 Procedure operative standard

Per le persone responsabili della gestione degli eventi indesiderabili potrebbe essere utile avere procedure operative standard scritte per definire la finalità, l’organizzazione e la gestione di queste attività.

4.3 Outsourcing Quando queste attività sono in parte, o totalmente, affidate a terzi, l’azienda dovrebbe informare, per iscritto, il mandatario che le attività devono essere svolte secondo queste linee guida.

4.4. Conformità legale Le aziende devono, in ogni caso, garantire di essere in regola con le pertinenti leggi e regolamenti nazionali. In particolare, l’azienda ed i suoi rappresentanti dovrebbero avere familiarità con l’adempimento degli obblighi per la raccolta, l’uso e la divulgazione delle informazioni personali in conformità con le norme nazionali che hanno adottato la direttiva europea sulla protezione dei dati personali (4). Nelle situazioni in cui il consumatore negasse esplicitamente il consenso a registrare i propri dati personali, il responsabile dovrebbe indicare nella scheda del caso che si tratta di una segnalazione da parte di un consumatore e che il nome ed i dettagli per il contatto sono stati segretati su richiesta dello stesso.

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Sezione III – Allegati

Allegato 1. Effetto/evento indesiderabile serio Per OMS/WHO (6) ed ICH (7), un serio effetto/evento avverso in seguito alla somministrazione di un farmaco è ogni effetto/evento che: • è fatale, • mette in pericolo di vita, • è permanentemente/significativamente invalidante, • richiede o prolunga la degenza in ospedale, • causa un’anomalia congenita, • necessita di un intervento per prevenire un danno od una menomazione permanente.

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Allegato 2. Metodo per la valutazione del nesso causale Lo scopo di questo metodo è fornire la base per una comprensione comune ed un approccio uniforme nelle valutazioni di nesso causale per effettivi eventi indesiderabili legati all’uso di cosmetici. All’inizio, ogni evento riportato dev’essere considerato come un presunto evento indesiderabile. Diventerà un effettivo evento indesiderabile quando ci sarà la prova che è effettivamente accaduto. Un evento indesiderabile inattendibile è caratterizzato, in particolare, dall’impossibilità di ottenere informazioni che possano essere considerate come prova (ad esempio identità del consumatore o del sanitario e dettagli per il contatto, descrizione della reazione, natura e del tempo di comparsa dei sintomi, identificazione completa del prodotto, ecc.). Si dovrà porre attenzione ad escludere la possibilità di segnalazione dolose da parte dei consumatori. Quando si è esclusa la possibilità di un evento indesiderabile inventato, la valutazione di nesso causale che ne consegue necessita di essere effettuata senza tener conto della fonte di informazione (ad esempio segnalazioni da parte del consumatore e relazioni di sanitari). Nel corso della procedura di raccolta di ulteriori informazioni, la valutazione circa l’attendibilità della segnalazione può modificarsi. Nel qual caso la segnalazione riportata può essere successivamente esclusa dalla valutazione finale di nesso causale. E’ importante notare che un’utile valutazione di nesso causale può essere effettuata solo se è disponibile un minimo di informazioni sulla storia del caso (in particolare sintomi e cronologia). Se queste informazioni minime non fossero ottenibili, il caso dovrebbe essere considerato come non classificabile e fino a quando possono essere ragionevolmente ottenute ulteriori informazioni in grado di modificare il giudizio, il caso stesso dovrà essere considerato come non chiuso. L’azienda ha, tuttavia, la possibilità di chiudere una segnalazione come "non classificabile" dopo un minimo di due contatti senza risposta documentabili. Il metodo della valutazione di nesso causale si basa sull’analisi di tre parametri chiave: • Sintomi • Sequenza temporale degli eventi (cronologia) • Indagine medica o riesposizione. E’ possibile che il risultato della valutazione iniziale di ognuno di questi parametri possa modificarsi in uno stadio successivo della procedura, come conseguenza di ulteriori informazioni ottenute attraverso questionari dettagliati o indagine medica. Una valutazione di nesso causale dovrebbe essere considerata “definitiva” se è improbabile che siano ottenute ulteriori informazioni che potrebbero modificare la valutazione dei tre parametri. I singoli parametri possono essere considerati con peso diverso nella valutazione globale di nesso causale, in base all’attendibilità della fonte d’informazione. Ad esempio, descrizioni imprecise da parte del consumatore sull’esatta natura dei sintomi o delle loro caratteristiche (ad esempio: sequenza temporale) dovrebbero essere soppesate con cura rispetto ai risultati di un’indagine medica o di una riesposizione controllata al prodotto da parte di un operatore professionale. E’ tuttavia necessario enfatizzare che, nella valutazione finale di nesso causale, tutti e tre i parametri devono essere vagliati ed il loro valore calibrato.

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Una persona qualificata con esperienza nella gestione delle segnalazioni ed in possesso di un’appropriata esperienza professionale dovrebbe essere responsabile della valutazione di nesso causale. In alcuni casi può essere opportuno ricorrere all’aiuto di un professionista esterno o intra-aziendale per ottenere un elevato grado di attendibilità nel risultato. Questo dovrebbe essere indicato nella documentazione della segnalazione e nella raccolta di informazioni sul prodotto cosmetico (product information). Sintomi Compatibilità della natura e localizzazione dei sintomi con l’uso segnalato del cosmetico e considerati possibili fattori di confusione che potrebbero da soli aver causato la reazione.

• Sintomo evocativo: un sintomo clinico e/o biologico che ci si può “ragionevolmente attendere” per questo tipo di prodotto ed è sufficientemente specifico da suggerire un nesso causale.

• Sintomo non evocativo: un sintomo clinico e/o biologico che non ci si può “ragionevolmente

attendere” per questo tipo di prodotto, che non è sufficientemente specifico da suggerire un nesso causale o che è spiegabile da altri fattori (ad esempio uso di altri prodotti come cosmetici, farmaci, prodotti per la casa, ecc. oppure una malattia in atto).

Se i sintomi non sono evocativi (ad esempio: non indicativi dell’effetto del prodotto), il livello finale della relazione causale è diminuito di un grado (da molto verosimile a verosimile, da verosimile a dubbio, da dubbio a inverosimile). Un numero di potenziali fattori concorrenti o cause alternative devono essere considerati con cura quando si effettua la valutazione dei casi.1. Sensibilità ai raggi UVA Molte persone sono sensibili all’esposizione alle radiazioni UVA, specialmente nella prima parte dell’anno. Le manifestazioni dell’eruzione polimorfa ai raggi UVA possono interessare fino al 14% delle donne e fino al 7% degli uomini. La sintomatologia di un rash cutaneo può essere facilmente confusa con una blanda risposta allergica ad un prodotto per uso topico. Bisognerà porre attenzione nell’escludere una sensibilizzazione agli UVA prima di ogni formale valutazione di nesso causale. Farmaci, prodotti erboristici, alimenti

1 Riferimenti utili:

a) Pao C, et al.(1994).Polymorphic light eruption; prevalence in Australia and England.Br J Dermatol.130(1):62-4.

b) Marzulli FN Maibach HI (1996) Photoirritation, Chapter16 in the book Dermatotoxicology 5th Ed, edited by Marzulli FN & Maibach HI, pub Taylor Francis, Washington DC.231-37.

c) Lane-Brown MM (2000) Photosensitivity associated with herbal preparations of St John’s Wort. Med J Austr, 172 (6): 302.

d) Palanisamy A et al. (2003). Photosensitivity reaction in a woman using an herbal supplement containing ginseng, goldenseal and bee pollen. J Toxicol Clin Toxicol, 41(6):865-7

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Esistono molti farmaci e prodotti erboristici noti per causare fototossicità/fotoallergia cutanea dopo somministrazione orale. Alcuni esempi sono:

Antibiotici: griseofulvina, acido nalidissico, sulfanilammidi, tetracicline. Chemioterapici: dacarbazina, 5-fluorouracile, vinblastina. Diuretici: idroclorotiazide, furosemide. Anti-infiammatori non steroidei: benoxaprofene, naprossene, piroxicam, acido tiaprofenico,

ketoprofene, diclofenac. Psoraleni (impiegati nella chemioterapia UV): 8-metossipsoralene, 5-metossipsoralene. Porfirine: ematoporfirina. Altri farmaci: amiodarone, clorpromazina, clorochina, tolbutamide, calcio antagonisti. Preparati erboristici: iperico, ginseng, idraste, polline d’api. Taluni alimenti: molluschi, frutta (ad esempio pomodori, fragole), spezie, ecc.

Uso contemporaneo di altri prodotti (compresi cosmetici e prodotti per la casa, ecc.) È risaputo che un consumatore può utilizzare diversi prodotti contemporaneamente e lo stesso consumatore può pensare che la causa dell’evento indesiderabile sia attribuibile ad un solo prodotto. Ciò deve tuttavia essere attentamente valutato attraverso un apposito questionario. Si deve prestare attenzione ad escludere resoconti aneddotici laddove vi siano dubbi o confusione legati all’uso contemporaneo di molti altri cosmetici. Sequenza temporale degli eventi (cronologia) La sequenza temporale degli eventi descrive la cronologia dell’impiego del prodotto e degli effetti indesiderabili, cioè il tempo fra l’applicazione del cosmetico sospetto e l’apparire dei sintomi come pure il tempo fra il termine di utilizzo e il miglioramento dei sintomi.

Cronologia compatibile: una sequenza temporale fra l’uso del prodotto ed il verificarsi dei sintomi, come pure fra la sospensione dell’uso del cosmetico ed il miglioramento dei sintomi, che è plausibile da un punto di vista medico e può essere ragionevolmente prevista per il tipo di utilizzo del cosmetico e l’effetto indesiderabile.

Cronologia incompatibile: la sequenza temporale del verificarsi e/o del miglioramento dei

sintomi non è plausibile da un punto di vista medico e non può essere ragionevolmente prevista per il tipo d’impiego del cosmetico e l’effetto indesiderabile. In questo caso la relazione fra effetto indesiderabile e cosmetico è da considerarsi come “esclusa”.

Cronologia non chiaramente compatibile: la sequenza temporale del verificarsi e/o del

miglioramento dei sintomi non è attesa da un punto di vista medico e non può essere normalmente prevista per il tipo di utilizzo del cosmetico e l’effetto indesiderabile.

Indagine medica, riesposizione I risultati di un’indagine medica specifica e/o il risultato di una riesposizione controllata al prodotto sospetto possono essere presi in considerazione. Il risultato di queste indagini o la riesposizione possono essere a supporto, dubbi o a sfavore di un legame causale. E’ possibile che un altro motivo non correlato al cosmetico sia chiaramente identificato tramite quest’indagine. In questo caso, la relazione fra effetto indesiderabile e prodotto è da considerarsi come “esclusa”.

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Rechallenge: riesposizione controllata al prodotto, considerando le condizioni di esposizione al momento in cui è accaduto l’evento. Se un echallenge è appropriato, dovrebbe essere preferibilmente effettuato sotto supervisione medica utilizzando specifici test corredati di protocolli adeguati. I risultati derivanti da una comunicazione di riapplicazione da parte del consumatore possono essere accettati dall’esperto dell’azienda come equivalenti ad un echallenge, se tali risultati sono sufficientemente relazionati e controllati.

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E’ importante notare che una valutazione di nesso causale può essere effettuata solo se esistono sufficienti informazioni sul caso (in particolare sintomi e cronologia).

Inverosimile Dubbio Verosimile Molto verosimile Verosimile Dubbio

Indagine medica specifica pertinente e/o rechallenge positivi

Indagine medica specifica pertinente e/o rechallenge negativi

Indagine medica specifica pertinente e/o rechallenge non effettuati o risultati dubbi

Indagine medica specifica pertinente e/o rechallenge positivi

Indagine medica specifica pertinente e/o rechallenge non effettuati o dubbi

Indagine medica specifica pertinente e/o rechallenge negativi

Cronologia non compatibile o sconosciuta

Cronologia compatibile

Sintomi

Sintomi: se I sintomi non sono evocativi (ad esempio: non a supporto dell’effetto del prodotto), il livello finale della relazione causale è diminuito di un grado (da molto verosimile a verosimile, da verosimile a dubbio, da dubbio a inverosimile)

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Cronologia compatibile: una sequenza temporale fra l’uso del prodotto ed il verificarsi dei sintomi come pure fra la sospensione dell’uso del cosmetico ed il miglioramento dei sintomi che è plausibile da un punto di vista medico e può essere ragionevolmente previsto per il tipo di utilizzo del cosmetico e l’effetto indesiderabile. Se la cronologia non è compatibile la relazione di nesso causale è esclusa.

Rechallenge: riesposizione controllata al prodotto, considerando le condizioni di esposizione al momento in cui è accaduto l’evento

Allegato 3. Esempio di documentazione relativa ad un caso Data del contatto Consumatore2

Nome o iniziali Dettaglio dei contatti Sesso Età (specialmente se è coinvolto un bambino) Caratteristiche di base, comprendenti dati medici rilevanti e notizie di interesse sul

precedente uso di cosmetici (es. storia di allergie, precedenti reazioni legate all’uso di un cosmetico).

Persona che riporta l’accaduto, se diversa dal consumatore:

Nome, Dettaglio dei contatti Qualifica (es. medico, dentista, farmacista, infermiera, consumatore od altra persona non

facente parte delle figure professionali sanitarie). Per quanto possano essere condivise le informazioni2: notizie essenziali sul consumatore,

compresi i dati medici rilevanti e le informazioni sull’uso precedente di cosmetici (episodi di allergia, precedente reazione ad un cosmetico).

Cosmetico indiziato

Categoria del prodotto Nome esatto, Numero di lotto (se possibile)

Condizioni d’impiego

Durata dell’applicazione In caso di errore nell’uso del cosmetico (es. uso sbagliato), la sequenza di eventi che ha

portato a quest’errore. Effetto indesiderabile

Segni/sintomatologia Cronologia (data di inizio dell’effetto, tempi in cui si verificano/migliorano i segni o i

sintomi) Importanza dell’effetto Diagnosi effettuata da un sanitario (se disponibile) Risultati dell’indagine medica e/o della riesposizione Decorso clinico dell’evento, trattamento medico compreso, se effettuato.

2 Importante:le informazioni relative al consumatore devono rispettare la protezione della privacy e dei

dati sensibili. Si veda il punto (4) della bibliografia

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Allegato 4. Esempio delle informazioni da fornire per un’indagine da parte

di un medico in merito ad una reazione cutanea (allergica) segnalata

Il dermatologo/allergologo dovrebbe dapprima esaminare la riproducibilità della reazione cutanea segnalata valutando, dove appropriato, il cosmetico finito come tale oppure in un’adatta diluizione (condizioni d’uso raccomandate o leggermente più elevate). Nel caso di una reazione allergica, al dermatologo che si sta occupando del consumatore dovrebbero essere forniti, in soluzioni adatte (pronte all’uso), campioni delle singole materie prime. Alla diluizione della sostanza in esame si dovrà porre attenzione per assicurarsi che le concentrazioni restino al di sotto della soglia di irritazione del corrispondente ingrediente cosmetico. La concentrazione dovrebbe, però, essere sufficiente per scatenare, senza dubbi, una reazione allergica. Come mezzo di diluizione potrà essere utilizzato un veicolo idoneo (es. vaselina, acqua, etanolo, ecc.) in base alla solubilità della singola sostanza. Gli ingredienti dovrebbero essere identificati con il nome INCI indicando i dettagli della concentrazione di diluizione ed il valore di pH. La/e sostanza/e che funge/ono da veicolo dovrebbero essere inviate, per motivi di controllo, nella forma e concentrazione utilizzate. Le materie prime, cioè quelle in concentrazione commerciale, dovrebbero essere inviate solo su richiesta poiché è spesso molto difficile per il dermatologo solubilizzare nel veicolo adeguato, alle concentrazioni necessarie per il test, le materie prime; eseguire il test con la sostanza pura potrebbe mettere il paziente a rischio di una reazione cutanea severa.

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Allegato 5. Riferimenti legali e bibliografia

1. Council Directive 76/768/EEC on the approximation of laws of the Members States relating to

cosmetic products. 2. Colipa. 7th Amendment of the Cosmetic Directive/ Technical Guidance Document on its

implementation. Explanatory Memorandum (1st July 2004). 3. Directive 2001/95/EC of the European Parliament and of the Council of 3 December 2001, on

general product safety. 4. Directive 95/46/EC of the European Parliament and of the Council of 24 October 1995, on the

protection of individuals with regard to the processing of personal data and on the free movement of such data.

5. Commission Guidelines on the Implementation of Article 7a.1.(h) of the Council Directive

76/768/EEC. 6. WHO/EDM/QSM/2002.2 Safety of medicines. A guide to detecting and reporting adverse drug

reactions. 7. ICH Guideline (E2A), CPMP/ICH/377/95