ghirlanda

Giovanni GhirlandaIstituto di Patologia Medica

Policlinico A.GemelliUniversita’ Cattolica del Sacro

Cuore RomaRoma 23 giugno 2009

L’ asse entero insulareNuove possibilità terapeutiche

Bayliss WM & Starling EHThe mechanism of pancreatic secretion

J. Physiol 28:325-335, 1902

1. Denervated jejunum releases pancreatic juice when acidified

2. SI extracts release pancreatic juice from denervated pancreas

Blood-borne signal = secretin

DISCOVERY AND IDENTIFICATION OF GI TRACT PEPTIDES

LE INCRETINE

SecretinaGIPVIPPACAPGlucagonePeptidi glucagon-like

GLP-1GLP-2glicentinaoxintomodulina

• Stimolazione secrezione di insulina

• Azione trofica su cellule bersaglio

• Legame a recettori di membrana derivati dalla stessa famiglia

AZIONI

DIFFERENTIAL PRE-TRANSLATIONAL PROCESSING OF PREPROGLUCAGON

L-Cellule(ileo)

Proglucagon

GLP-1 [7–37]

GLP-1 [7–36 NH2]

K-Cellule(digiuno)

ProGIP

GIP [1–42]

GIP=glucose-dependent insulinotropic peptide; GLP-GIP=glucose-dependent insulinotropic peptide; GLP-1=glucagon-like peptide-1 1=glucagon-like peptide-1 Drucker DJ. Diabetes Care. 2003; 26: 2929–2940.Drucker DJ. Diabetes Care. 2003; 26: 2929–2940.

GLP-1 e GIP sono sintetizzati e secreti GLP-1 e GIP sono sintetizzati e secreti dall’intestino dopo l’assunzione di cibodall’intestino dopo l’assunzione di cibo

Ridotto Svuotamento

gastrico

< Glucagone

< ProduzioneEpatica Glucosio

> Uptakeglucosio

CNS< Assunzione di cibo

Isole pancreatiche

Tratto GI

> Insulina

Fisiologia della digestione: Incretine

GLP-1

GIP

L

K

Incretine: aumento della secrezione di insulina

carico orale

Time

Pla

sma

Insu

lin

Carico iv

Simile profilo glicemico Carico di glucosioIV od orale

Pla

sma

gluc

ose

IV

oral“Incretine”•GLP-1 (7-36)•GIP•Altre incretine?

Meccanismo della secrezione insulinica

insulina

RE

canali KATP

K+

Ca 2 +

GIP/GLP-1

PKAglucosio

-cellula-cellula

EffettoIncretina

EffettoIncretina

Diminuito effetto Incretinico nel diabete tipo 2

0.6

0.5

0.4

0.3

0.2

0.1

0

80

60

40

20

0

80

60

40

20

0

0.6

0.5

0.4

0.3

0.2

0.1

0

Control Subjects (n=8) Type 2 Diabetic Patients(n=14)

IR In

sulin

(m

U /

L)

(mU

/ L

)

(nm

ol / L

)

(nm

ol / L

)

Time (min) Time (min)

Adapted from Nauck M et. Diabetologia. 1986;29:46–52

18060 1200 0 60 120 180

● ●Oral glucose load○ ○ Intravenous glucose infusion

Ridotto GLP-1/normale GIP nel T2DM

20

10

0

IntactGLP-1(pmol/L)

Normal

Diabetic

0 50 100 150

100

50

0

Time (min)

GIP(pmol/L)

Normal

Diabetic

Insulin(pmol/L)

0 60 120 180

500

400

300

200

100

0

Diabetic

Normal

288

216

144

72

0

Glucose(mg/dL)

Normal

Diabetic

Time (min)

Anormale Dinamica di Insulina e Glucagone post prandiale nel Diabete Tipo 2

-60 0 60 120 180 240

360

330

300

270

240

110

80

140

130

120

110

100

90

120

90

60

30

0

Glucosio (mg%)

Insulina (μ/ml)

Glucagone (μIμ/ml)

Meal

(minutes)

Normals

Delayed/depressedinsulin response

Non-suppressed glucagon

Normals, n=11; Type 2 diabetes, n=12.Adapted with permission in 2005 from Muller WA et al. N Engl J Med. 1970;283:109–115. Copyright© 1970 Massachusetts Medical Society. All rights reserved.

Anormale Dinamica di Insulina e Glucagone post prandiale nel Diabete Tipo 2

-60 0 60 120 180 240

360

330

300

270

240

110

80

140

130

120

110

100

90

120

90

60

30

0

Glucosio (mg%)

Insulina (μ/ml)

Glucagone(μIμ/ml)

Meal

(minutes)

Type 2 diabetes

Normals

Delayed/depressedinsulin response

Non-suppressed glucagon

Normals, n=11; Type 2 diabetes, n=12.Adapted with permission in 2005 from Muller WA et al. N Engl J Med. 1970;283:109–115. Copyright© 1970 Massachusetts Medical Society. All rights reserved.

Effetti dell’Infusione di GLP-1 su Insulina e Glucagone sono Dipendenti dal Glucosio

Glucose

Glucagon

Once glucose levels fall, glucagon levels rebound

Once glucose levels fall, insulin levels decline

*P <0.05Patients with Type 2 DM (N=10)

mm

ol/

L 15.012.510.0

7.55.0

25020015010050

mg

/dL*

* * * * * *p

mo

l/L 250

200150100

50

40

30

20

10

0

mU

/L

* ** * * * * *

Infusion

Minutes

pm

ol/

L 20

15

10

5

0 60 120 180 240

* * * *

pm

ol/L

20

15

10

5

Placebo

GLP-1

Insulin

2.50

0

0 0

0

Adapted with permission from Nauck MA et al. Diabetologia. 1993;36:741–744. Copyright© 1993 Springer-Verlag.

L’inibizione della DPP-4 aumenta il GLP-1 attivo

GLP-1GLP-1inattivoinattivo

(>80% del pool)(>80% del pool)

GLP-1GLP-1attivoattivo

Pasto

DPP-4DPP-4

Rilascio diRilascio diGLP-1 GLP-1

intestinaleintestinaleGLP-1 tGLP-1 t½½=1–2 min=1–2 min

Inibitore

DPP-4

DPP-4=dipeptidil peptidasi-4; GLP-1=glucagon-like peptide-1Adattato da Rothenberg P, et al. Diabetes. 2000; 49(suppl 1): A39.

Abstract 160-OR. Adapted from Deacon CF, et al. Diabetes. 1995; 44: 1126-1131.

Incretine: potenziale intervento terapeutico

GLP-1 InattivoGIP Inattivo

DPPIV

Pasto

Incretine•GLP-1•GIP•Altre incretine

DPPIVInhibitor

GLP-1 or GLP-1 analogo

GLP-1 Attivo

15

10

5

0

Meal

DP-IV inibitore

Placebo

Relazioni Anatomiche fra Cellule L GLP-1+ DPP-IV+ Endotelio

Incretine e Diabete Tipo 2Incretine e Diabete Tipo 2

Inibitori della Dipeptidil Peptidasi -IV (DPP-IV)Inibitori della Dipeptidil Peptidasi -IV (DPP-IV)

Farmaci a disposizioneFarmaci a disposizione

SitagliptinSitagliptin

VildagliptinVildagliptin

Farmaci in progressoFarmaci in progresso

SaxagliptinSaxagliptin

AlogliptinAlogliptin

Sitagliptin Monotherapy vs PlaceboEffect on FBG over 24 weeks - All Patients Treated

P< 0.001 both comparisons to placebo

N=234

N=247

N=244

Treatment difference vs placeboSita 100 mg = -17.1 mg/dL (-0.95 mmol/L)Sita 200 mg = -21.3 mg/dL (-0.1.18 mmol/L)

Weeks

0 5 10 15 20 25

Fas

ting

Glu

cose

mM

/l

8.0

8.5

9.0

9.5

10.0 Placebo Sitagliptin 100 mg Sitagliptin 200 mg

Time - minutes

Pla

sm

a G

luco

se

mM

/L

Sitagliptin Monotherapy vs Placebo

Reduction in post-meal glucose AUC

Treatment difference vs placebo100 mg = -65.6 ± 7.2 mg/dL200 mg = -85.6 ± 7.1 mg/dL P<0.001 both comparisons vs

pbo

Solid= BaselineDotted = Week 24

Placebo Sitagliptin 100mg Sitagliptin 200mg

0 60 120 0 60 120 0 60 120

180

252

216

144

288

Weeks

0 5 10 15 20 25

Hem

oglo

bin

A1c

- %

6.8

7.0

7.2

7.4

7.6

7.8

8.0

8.2

8.4

8.6

Sitagliptin 100 mgSitagliptin 200 mgPlacebo

Sitagliptin Monotherapy vs PlaceboEffect on HbA1c over 24 weeks - All Patients Treated

Treatment difference vs placebo:Sitagliptin 100 mg = -0.79% P< 0.001 Sitagliptin 200 mg = -0.94% P< 0.001

Sitagliptin + Metformin vs Metformin alone

Effect on FBG over 18 weeks - All Patients Treated

Weeks

0 6 12 18 24

Pla

sma

Glu

cose

mg

/dl

140

150

160

170

180

190

MetforminSitagliptin 100 mg + Metformin

-25.4 mg/dL (1.44 mmol/L)pbo-subtracted

P< 0.001 vs placebo

N=224

N=453

Sitagliptin + Metformin vs Metformin alone Effect on Reduction in post-meal glucose AUC

Sitaglitpin 100 mg + Metforminq.d.

N=387

MetforminN=182

AUC -81.5 (-104.2, -78.6) mg*hr/dL; p<0.001

Baseline

24 weeks

Pla

sma

Glu

cose

- m

g/dl

140

160

180

200

220

240

260

280

300

0 60 120 0 60 120

Minutes after Initiation of Meal

Sitagliptin + Pio vs Pio alone

Inclusion criteria HbA1c 7 – 10%,

p< 0.001

N=163

N=174

Effect on HbA1c over 24 weeks - All Patients Treated

Weeks

0 6 12 18 24

Hem

oglo

bin

A1c

7.0

7.2

7.4

7.6

7.8

8.0

8.2 PioSitagliptin 100 mg + Pio

2

4

6

8

10

12

14

16

GL

P-1

(p

mo

l/L)

Placebo (19)

LAF237 (18)

60

80

100

120

-30 0 30 60 90 120 150

Glu

cag

on

(p

mo

l/L)

Placebo (19)

LAF237 (18)

0

50

100

150

200

250

300

-30 0 30 60 90 120 150

Insu

lin (

pm

ol/L

)

Placebo (19)

LAF237 (18)

125

175

225

275

Glu

cose

(m

g/d

L)

Placebo (19)

LAF237 (18)Glucose

Insulin

GLP-1

Time (min)Time (min)

Glucagon

Ahren B, et al., J Clin Endocrinol Metab. 2004 May;89(5):2078-84

Vildagliptin (LAF237) Reduces Meal-Related Glycemic Excursion in Subjects with Type 2 Diabetes

Adapted from Ahrén B, et al. Diabetes Care. 2004; 27(12):2874–2880.

MET = metformin; PBO = placebo; ITT = intent to treat

Vildagliptin Lowers HbA1c Over the Course of 1 Year in Subjects with Type 2 Diabetes

6.8

7.2

7.6

8.0

8.4

–4 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52

Week

Vildagliptin/MET (extension, ITT n = 42)PBO/MET (extension, ITT n = 29)Vildagliptin/MET (core, ITT n = 56)PBO/MET (core, ITT n = 51)

Hb

A1c

(%

)

P < .0001

P < .0001

–1.1 ± 0.2%

InsulinSecretion

Insulin Sensitivity

AdaptationIndex

Patients on Stable Metformin Therapy

Vildagliptin/metformin

Placebo/metformin

*P < .05 vs placebo; †P < .01 vs placebo

Adapted from Ahren B, et al. Diabetes Care. 2005;28:1936-1940.

Funzione -Cellulare e Sensitbilità all’ Insulina dopo Vildagliptin vs Placebo in Pazienti con Diabete Tipo 2

14

12

10

8

60 12 24 52

Time (wk)

0 12 24 52

Time (wk)

0.050

0.045

0.040

0.035

0.030

0.025pmol

/L 3

0min

/(m

mol

/L)

0 12 24 52

Time (wk)

300

275

250

225

200

* *

mL

· min

-1 ·

m -2

* * * * * †


Farmaci a disposizioneFarmaci a disposizione

IncretinomimeticiIncretinomimetici•Analoghi del GLP-1Analoghi del GLP-1

Incretine e Diabete Tipo 2 Incretinomimetici

Analoghi del GLP-1

Liraglutide (NN2211) -GLP-1 acilato, si lega all’albumina con:

-ridotta degradazione da parte della DPP-IV -ritardato e prolungato assorbimento dal sito di

iniezione

-ridotta clearance renale

Acilazione del GLP-1 comporta• Resistenza alla DPPIV• Ridotta eliminazione renale

GLP-1 è rapidamente degradato dalla DPPIV

His Ala Glu Gly ThrPhe Thr SerAsp

Lys Ala Ala Gln Gly Glu Leu Tyr Ser

Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Arg Gly

Val

Ser

Glu

Phe

GLP-1 (7-37)AtTIVo

Glu Gly Thr PheThr SerAsp


Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Arg Gly

Val

Ser

Glu

Phe

GLP-1 (9-37)INAtTIVo

DPPIV



Ile Ala Trp Leu Val Arg Gly Arg Gly

Val

Ser

Glu

Phe



Ile Ala Trp Leu Val Arg Gly Arg Gly

Val

Ser

Glu

Phe

palmitoil Glu

Liraglutide (NN2211)

Incretine e Diabete Tipo 2 Incretinomimetici

Agonisti del GLP-1

•Exenatide (Exendin 4, LY2148568) -Estratto dalla saliva di una lucertola del deserto (Gila Monster o Heloderma suspectum)

-Presenta una elevata omologia con il GLP-1 umano

-Resistente alla degradazione, lunga emivita

-Si lega agli stessi recettori del GLP-1 umano

Exendina-4 e GLP-1

• Exendin-4 ha parziale omologia aminoacidica GLP-1.

• Exendin-4 e GLP-1 si legano ai recettori pancreatici del GLP-1 in vitro.

Amino Acid Sequences:


IncretinomimeticiIncretinomimetici

Agonisti del GLP-1(Exenatide)Agonisti del GLP-1(Exenatide)Numerosi studi in corso nei diabetici tipo 2 Numerosi studi in corso nei diabetici tipo 2 hannohannodocumentato che questo farmaco:documentato che questo farmaco:

• aumenta sia la prima che la seconda fase aumenta sia la prima che la seconda fase delladella secrezione insulinica con un andamento secrezione insulinica con un andamento simile asimile a quello dei soggetti normaliquello dei soggetti normali• produce una significativa riduzione della produce una significativa riduzione della HbA1cHbA1c• produce una progressiva riduzione del pesoproduce una progressiva riduzione del peso corporeocorporeo• riduce i livelli di glucosio a digiuno e post-riduce i livelli di glucosio a digiuno e post-prandialiprandiali• migliora la funzione beta-cellularemigliora la funzione beta-cellulare

LiraglutideLiraglutide• Derivato acilato del GLP-1 con

lunga durata d’azione (emivita: 11-13 ore)

• Si autoassocia e si lega ai siti di legame per gli acidi grassi delle albumine plasmatiche

• L’albumina agisce come un reservoir per assicurare il legame del liraglutide al sito attivo

• Questo legame causa un profilo farmacocinetico che rallenta l’assorbimento e allunga l’emivita

• Monosomministrazione giornaliera

Effetti degli Incretino-mimetici

• Riduzione della glicemia a digiunoRiduzione della glicemia a digiuno

• Riduzione della glicemia post-prandialeRiduzione della glicemia post-prandiale

• Miglioramento del compenso metabolico Miglioramento del compenso metabolico

(HbA(HbA1c1c))

• Riduzione del peso corporeoRiduzione del peso corporeo

• Miglioramento dei fattori di rischio CV (?)Miglioramento dei fattori di rischio CV (?)

• ““Protezione” Protezione” ββ-cellule (?)-cellule (?)

Qual è l’efficacia degli incretino-mimetici ?

Exenatide riduce l’HbA1c dopo 30 settimane

Popolazione ITT; Media (SE); MET (N = 336), SFU (N = 377), MET + SFU (N = 733); *P <.005 vs placebo. Basale medio HbA1c da 8.2% a 8.7% a seconda dei gruppi dello studio.

DeFronzo RA, et al. Diabetes Care 28:1092-1100, 2005;B use JB, et al. Diabetes Care 27:2628-2635, 2004;

Kendall DM, et al. Diabetes Care 28:1083-1091, 2005

SFU (n=123) MET + SFU (n=247)

MET (n=113)

Vari

azio

ni H

bA

1c (

%)

Placebo BID Exenatide 5 µg BID Exenatide 10 µg BID

*

0.2

-0.6

*-0.8

0.1

-0.5

*

-0.9

-0.4

*

-0.8

*

-1

-0.5

0

0.5

0.1

*

Estensione Open-Label - Exenatide mantiene la riduzione di HbA1c per

156 settimane

Klonoff DC et al. Curr Med Res 24:275-286, 2008

Basale 8.2 + 0.1%

156° settimana-1.0% (95% CI: da -1.1 a -0.8%)

Trattamento (settimane)


Estensione Open-Label - Exenatide riduce progressivamente il peso

corporeo in 156 settimane


Basale 99.3 + 1.2 kg

156° settimana-5.3 kg (95% CI: da -6.0 a -4.5 kg

Trattamento (settimane)Vari

azi

on

e p

eso c

orp

ore

o d

al b

asale

(k

g)


Attualità in Diabetologia e Malattie Metaboliche ®

Effetti della somministrazione settimanale di una formulazione di exenatide a lungo rilascio (LAR) sul controllo metabolico e

sul peso in soggetti con DMT2

Kim D. et al. Diabetes Care 30:1487–1493, 2007

Effetto dell’exenatide LAR su HbA1cEffetto dell’exenatide LAR su BMI


Tempo (settimane) Tempo (settimane)

Med

ia (

S

E)

A1C

(%

)

Vari

azi

on

e M

ed

ia (

S

E)

pon

dera

le (

kg

)

Δ Media:

Δ Media:

Estensione Open-Label - Riduzione dei fattori di rischio cardiovascolare

dopo 3.5 anni di trattamento con exenatide (n = 151)


Fattore di rischio cardiovascolare Basale (media + SEM)

Variazione rispetto al basale

(media + SEM)

MediaVariazione %

Valore di p

Trigliceridi (mg/dl)

Colesterolo totale (mg/dl)

Colesterolo HDL (mg/dl)

Colesterolo LDL (mg/dl)

Pressione arteriosa sistolica

(mmHg)

Pressione arteriosa diastolica

(mmHg)


Liraglutide induce una riduzione continua

del peso corporeo fino a 3 kg

Vilsbøll T et al, Diabetes Care 30: 1608-1610, 2007


Tempo (settimane)

14° Settimana:1.2 kg

1.90 mg/die versus placebo

(p<0.039)

–3

–2

–1

00 2 4 6 8 10 12 14

Perd

ita d

i p

eso d

al b

asale

(k

g)

0.65 mg/die

1.25 mg/die

1.90 mg/die

Placebo

Valori medi

I livelli di GLP-1 con Liraglutide sono farmacologici;

I livelli di GLP-1 con un inibitore del DPP-4 sono fisiologici

Degn et al. Diabetes 2004;53:1187–94Mari et al. J Clin Endocrinol Metab 2005;90:4888–94

Tempo (h)

30

60

90

120

8 1612 20 240

GLP

-1 (

pm

ol/l)

Tempo (h)

30

60

90

120

8 1612 20 240

GLP

-1 (

pm

ol/l)

Somministrazione di Liraglutide

Livelli di GLP-1 dopo 7 gg di trattamento con liraglutide 6 µg/kg OD* (n=13)

Livelli di GLP-1 dopo 28 giorni di trattamento Con vildagliptin 100 mg BD (n=9)

Somministrazione di

Vildagliptin

*Livelli di GLP-1 con liraglutide calcolati come 1.5% free liraglutide

Exenatide (Exendina-4) Exenatide (Exendina-4) rimane in circolo più a lungo rimane in circolo più a lungo

del GLP-1del GLP-1

Tempo dopo bolo SC (ore)

Med

ia L

og

(S

E)

GL

P-1

pla

smati

co (

pM

)

50 nmol5 nmol

0.5 nmol

Tempo dopo bolo SC (ore)

Med

ia L

og

(S

E)

Exen

din

a-4

pla

smati

ca (

pM

)

Exendina-4 GLP-1

0 1 2 3 4 5 610

10

100

1000

10000

100000

0 1 2 3 4 5 610

10

100

1000

10000

100000

Parkes D, et al. Drug Dev Res. 2001;53:260-267

N = 4-7 (ratti); p<0.05

+++ Secrezione Insulina

++++ Secrezione Glucagone

±inibitoSvuotamento gastrico

NoSìPerdita di peso

Espansione massa β-cellulare

SìSì

NoSìNausea e vomito

NoSìPotenziale immunogenicità

GLP-1 + GIPSì

GLP-1

No

fisiologicafarmacologicaConcentrazione di GLP-1

OraleIniezioneSomministrazione

Inibitori del DPP-4Agonisti GLP-1R

Meccanismo d’azione

Attivazione del sensore del portale del glucosio

Agonisti del Recettore GLP-1 vs Inibitori DPP-4

Gli incretino-mimetici e gli inibitori del DPP-4 sono simili dal punto di vista terapeutico ?

Riduzione di HbA1c lievemente superiore con Exenatide rispetto a quanto osservato con farmaci inibitori del DPP-4, seppure con un certo grado di sovrapposizione (Exenatide: 0,8-1,2% vs inibitori del DPP-4: 0,6-1,0%).

Chiare differenze riguardo all’effetto di riduzione del peso corporeo (maggiore con Exenatide e Liraglutide rispetto a quanto osservato con inibitori del DPP-4).

Messaggi Chiave

In quali pazienti e quando intraprendere la

terapia basata sulle Incretine?

Diagnosi

Intervento su stile di vita + Metformina

No Si*A1C≥7%

No Si*A1C≥7% No Si*A1C≥7% No Si*A1C≥7%

Aggiungere Insulina basale#

- La più efficaceAggiungere Sulfonilurea

- La meno costosaAggiungere Glitazone

- No ipoglicemia

Intensificare Insulina# Aggiungere Glitazone Aggiungere Insulina Basale# Aggiungere Sulfonilurea

Aggiungere Insulina basale o intensificare insulina#

Insulina intensiva + Metformina ± Glitazone

No Si* No Si*A1C≥7%A1C≥7%

Aggiungere GLP-1 /DPP4-I- I meno costosi

In quale punto dell’algoritmo terapeutico collochiamo questi farmaci?

Nathan D et al Diabetes Care 2006; 29:1963

Pazienti con DMT2 che assumono metformina, sulfonilurea, o una combinazione di metformina e una sulfonilrea ma che non hanno ancora ottenuto un adeguato controllo glicemico.

Pazienti con DMT2 sovrappeso/Obesi: effetti favorevoli o neutri sul peso corporeo.

Anziani: bassa incidenza di ipoglicemia, sicuri e ben tollerati, migliorano il controllo glicemico anche in monoterapia.

Terapia con Incretine nel DMT2: :

in quali pazienti ?in quali pazienti ?

… “L’esperienza sulla terapia con inhibitori del DPP-4 in pazienti con insufficienza cardiaca congestizia di classe funzionale I-II secondo la New York Heart Association (NYHA) è limitata e quindi devono essere usati con prudenza in questi pazienti. Non c’è esperienza sull’uso degli inibitori del DPP-4 in studi clinici in pazienti con classe funzionale NYHA III-IV e quindi non è raccomandato l’uso in questi pazienti .”…

POTENZIALMENTE INDICATI IN :

Terapia con Incretine nel DMT2: :

in quali pazienti ?in quali pazienti ?

Pazienti con patologie cardiovascolari: no edema, effetti favorevoli o neutri sul profilo lipidico e sulla pressione arteriosa.

In quali pazienti e quando intraprendere la terapia basata

sulle Incretine ?

Nelle attuali Linee Guida Internazionali, i farmaci che agiscono sull’asse delle incretine non hanno una collocazione ufficiale. È possibile ipotizzare un loro impiego ottimale in pazienti diabetici che non raggiungono l’obiettivo terapeutico (HbA1c >7.0%) in associazione con metformina, sulfonilurea, o con combinazione di metformina e sulfonilurea; nei pazienti in sovrappeso; negli anziani.

Messaggi Chiave

Insulin secretionGlucagon secretion

Gastric emptying

Appetite

CardioprotectionCardiac output

Insulin biosynthesisBeta–cell proliferationBeta–cell apoptosis

Neuroprotection

Glucose production

Insulin sensitivity

Brain

Heart

GI tract

Liver

Muscle

Stomach

GLP-1

Summary of Incretin Actions on Different Target Tissues

Adapted from Drucker DJ. Cell Metab. 2006;3:153–165.

L’esperienza di un anno nei Centri Diabetologici Italiani

Prof Giovanni GhirlandaServizio di DiabetologiaDipartimento di Medicina InternaPoliclinico A. GemelliUniversità Cattolica Roma

EXENATIDE

HbA1c (%)

5,56

6,57

7,58

8,5

Baseline 4 mesi 8 mesi

*

* p<0,001 vs Baseline

EXENATIDE


BMI (Kg/m2)

30

32

34

36

38

40


*

EXENATIDE

Waist (cm)

100

105

110

115

120


*


EXENATIDE

FPG (mg/dl)

6080

100120140160180200


*


INIBITORI DELLA DPP-4

HbA1c (%)

5,5

6

6,5

7

7,5

8

8,5


*



BMI

(Kg/m2)

25

26

27

28

29

30



Waist (cm)

80

90

100

110

120



FPG (mg/dl)

6080

100120140160180200


*


Nel gruppo trattato con Byetta ci sono stati due pazienti che hanno interrotto il trattamento per un rialzo asintomatico delle amilasi, con un rapido ritorno alla normalità dopo la sospensione del farmaco.

Nel gruppo trattato con gli inibitori c’è stato un caso di interruzione del trattamento per la comparsa di intensa astenia dopo la somministrazione del farmaco

ghirlanda

Health & Medicine

intact glp

pool glp

intestinale glp

ridotto glp

analogo glp

mmoll n

glucose levels

diabetic patients n