glaukooma haiguse tekke uurimine quebec populatsiooni nÄitel
DESCRIPTION
GLAUKOOMA HAIGUSE TEKKE UURIMINE QUEBEC POPULATSIOONI NÄITEL. ARSACS SPASTILISE ATAXIA UURIMINE PÕHJA QUEBEC POPULATSIOONIS. POAG (Primary open-angle glaucoma). - progressiivne nägemisnärvi degen e ratsioon 1) suletud nurga glaukooma 2) avatud nurga glaukooma (open-angle e. POAG ) - PowerPoint PPT PresentationTRANSCRIPT
![Page 1: GLAUKOOMA HAIGUSE TEKKE UURIMINE QUEBEC POPULATSIOONI NÄITEL](https://reader031.vdocuments.net/reader031/viewer/2022013105/568137a8550346895d9f5274/html5/thumbnails/1.jpg)
GLAUKOOMA HAIGUSE TEKKE UURIMINE GLAUKOOMA HAIGUSE TEKKE UURIMINE QUEBEC POPULATSIOONI NÄITELQUEBEC POPULATSIOONI NÄITEL
ARSACS SPASTILISE ATAXIA UURIMINE PÕHJA QUEBEC POPULATSIOONIS
![Page 2: GLAUKOOMA HAIGUSE TEKKE UURIMINE QUEBEC POPULATSIOONI NÄITEL](https://reader031.vdocuments.net/reader031/viewer/2022013105/568137a8550346895d9f5274/html5/thumbnails/2.jpg)
POAGPOAG (Primary open-angle glaucoma) (Primary open-angle glaucoma) -progressiivne nägemisnärvi degeneratsioon 1) suletud nurga glaukooma 2) avatud nurga glaukooma (open-angle e. POAG) 60-70% kõikidest glaukooma juhtumitest TIGR ( trabecular meshwork-inducible glucocorticoid
response) e. myocilin (MYOC) TIGR/MYOC mutatsioon on dominantne autosoomne
tunnus. Esineb rohkem kui 40 mutatsiooni TIGR/MYOC
kolmandas eksonis
![Page 3: GLAUKOOMA HAIGUSE TEKKE UURIMINE QUEBEC POPULATSIOONI NÄITEL](https://reader031.vdocuments.net/reader031/viewer/2022013105/568137a8550346895d9f5274/html5/thumbnails/3.jpg)
Geneetiliste uuringute Geneetiliste uuringute eesmärgikseesmärgiks
1) leida, millise geeni mutatsioon põhjustab POAG.
2) jälgida selle mutatsiooni levikut ja jaotust populatsioonis, mis aitab paremini aru saada nende seost glaukooma kliiniliste aspektidega.
![Page 4: GLAUKOOMA HAIGUSE TEKKE UURIMINE QUEBEC POPULATSIOONI NÄITEL](https://reader031.vdocuments.net/reader031/viewer/2022013105/568137a8550346895d9f5274/html5/thumbnails/4.jpg)
IIsoleeritud populatsioonidsoleeritud populatsioonide e uuringu eelisuuringu eelis
-lihtne mutatsiooni kandjate koguarvu kindlaks tegimine
-lihtsam defineerida ja analüüsida selle mutatsiooni tagajärjel tekkinud haiguse fenotüüpi
-lihtsam identifitseerida haiguse vastu suurema eelsoodumusega perekondi ja nende mutant geenide panust komplekshaiguste tekkimisele.
![Page 5: GLAUKOOMA HAIGUSE TEKKE UURIMINE QUEBEC POPULATSIOONI NÄITEL](https://reader031.vdocuments.net/reader031/viewer/2022013105/568137a8550346895d9f5274/html5/thumbnails/5.jpg)
Quebec populatsioonQuebec populatsioon
1608-1760. aa immigreerusid Prantsusmaalt
koosnes 8500st prantsuse immigrantidest
praegult Quebec provintsi elavad 6.mln elanikud
Viimase 300 aasta jooksul nende populatsioon on järjest kasvanud
leiti TIGR/MYOC geeni mutatsioone
![Page 6: GLAUKOOMA HAIGUSE TEKKE UURIMINE QUEBEC POPULATSIOONI NÄITEL](https://reader031.vdocuments.net/reader031/viewer/2022013105/568137a8550346895d9f5274/html5/thumbnails/6.jpg)
![Page 7: GLAUKOOMA HAIGUSE TEKKE UURIMINE QUEBEC POPULATSIOONI NÄITEL](https://reader031.vdocuments.net/reader031/viewer/2022013105/568137a8550346895d9f5274/html5/thumbnails/7.jpg)
GGllaauukkoomat põhjustavate oomat põhjustavate mutatsioonidemutatsioonide analüüs analüüs
20 erinevat kodeerimisjärjestuste kombinatsiooni analüüs
13-s on aminohappete kodeerimisjärjestuste muutused
9 on seotud gloucoomat põhjustavate mutatsioonidega
Gly367Arg (24-26), Gln368Stop (15,27-32), Lys423Glu(33) ja Pro481Leu (14)
kirjeldati kindlat alleel/haplotüüpe mustrit
![Page 8: GLAUKOOMA HAIGUSE TEKKE UURIMINE QUEBEC POPULATSIOONI NÄITEL](https://reader031.vdocuments.net/reader031/viewer/2022013105/568137a8550346895d9f5274/html5/thumbnails/8.jpg)
AAlleel/haplotüüpe mustlleel/haplotüüpe musterer
alleel/haplotüüpe muster ümbritseb haigusele vastuvõtlikkust põhjustava alleeli
tähtis asustaja efekti tuvastamisel ning geenide ja haiguse omavahelise assotsiatsiooni testimisel.
![Page 9: GLAUKOOMA HAIGUSE TEKKE UURIMINE QUEBEC POPULATSIOONI NÄITEL](https://reader031.vdocuments.net/reader031/viewer/2022013105/568137a8550346895d9f5274/html5/thumbnails/9.jpg)
Asustaja populatsiooni uuringAsustaja populatsiooni uuring
12 polümorfset markerit TIGR/MYOC geeni 1q24-q25 Arg126Trp, Thr293Lys, Gly367Arg,
Gln368Stop, Lys423Glu ja Ala445Val
![Page 10: GLAUKOOMA HAIGUSE TEKKE UURIMINE QUEBEC POPULATSIOONI NÄITEL](https://reader031.vdocuments.net/reader031/viewer/2022013105/568137a8550346895d9f5274/html5/thumbnails/10.jpg)
GGeneetilieneetilinene analüüs analüüs deletsioonide tuvastamiseksdeletsioonide tuvastamiseks
eesmärk selgeks teha:1) millised geneetilistest variatsioonidest on
tõelised haigust tekitavad mutatsioonid? 2)millised on mittepatogeensed polümorfismid?
Arg126Trp ja Ala427Thr
![Page 11: GLAUKOOMA HAIGUSE TEKKE UURIMINE QUEBEC POPULATSIOONI NÄITEL](https://reader031.vdocuments.net/reader031/viewer/2022013105/568137a8550346895d9f5274/html5/thumbnails/11.jpg)
TIGRTIGR//MYOC mutatsioonide MYOC mutatsioonide sagedussagedus
22,2% peredel, kellel esines autosoomne dominantne POAG haigus
4% glaukooma mitte põdevatel indiviididel 33,3% patsientidel esines Gln368Stop
asendus, mis on kõige sagedamiseks mutatsiooni variandiks uuritud indiviidide hulgast
![Page 12: GLAUKOOMA HAIGUSE TEKKE UURIMINE QUEBEC POPULATSIOONI NÄITEL](https://reader031.vdocuments.net/reader031/viewer/2022013105/568137a8550346895d9f5274/html5/thumbnails/12.jpg)
- eelnevalt kirjeldatud mutatsioonid ja uued, haigusega seotud mutatsioonid esinesid uuritud populatsioonis
-TIGR/MYOC esmasmutatsioonidel on üks ja sama “core” muster.
-Enamus esinevatest prantsuse-kanada populatsioonis TIGR/MYOC mutatsioonidega seotud glaukooma juhtumitest olid päritud väikese asustaja grupilt.
![Page 13: GLAUKOOMA HAIGUSE TEKKE UURIMINE QUEBEC POPULATSIOONI NÄITEL](https://reader031.vdocuments.net/reader031/viewer/2022013105/568137a8550346895d9f5274/html5/thumbnails/13.jpg)
Leiti tõenäosust (P) selle haiguse haplotüüpi säilitamist spetsiifilisel geneetilisel distantsil (rekombinatsiooni fraktsioon), kindla põlvkonna arvuga g.
P = (1 - )g
![Page 14: GLAUKOOMA HAIGUSE TEKKE UURIMINE QUEBEC POPULATSIOONI NÄITEL](https://reader031.vdocuments.net/reader031/viewer/2022013105/568137a8550346895d9f5274/html5/thumbnails/14.jpg)
Tõenäosus leida kas või ühte haplotüüpi, mis pärineks ühelt kindlalt eellaselt, g põlvkonnade möödudes on
> või = P
P< [ 1-(1 - )gn ]
kus n on haplotüüpide arv.
Gly367Arg, Gln368Stop, Thr293Lys ja
Arg126Trp.
näitasid haplotüüpi ülekande sagedust > kui 1cM
![Page 15: GLAUKOOMA HAIGUSE TEKKE UURIMINE QUEBEC POPULATSIOONI NÄITEL](https://reader031.vdocuments.net/reader031/viewer/2022013105/568137a8550346895d9f5274/html5/thumbnails/15.jpg)
Arvestades, et enamik prantsuse-kanada populatsiooni elanikud pärinesid ühest eellasest, mis oli umbes 10 põlvkonna tagasi ja nende mutatsioonide haplotüüpide arv on vastavalt:
nArg126Trp=3, nThr293Lys=4, nGly367Arg=3 ja nGln368Stop=7 kui <1cM, saime: PThr293Lys=0,33, PGly367Arg <0,26, PArg126Trp<0,26,
PGln368Stop<0,51
![Page 16: GLAUKOOMA HAIGUSE TEKKE UURIMINE QUEBEC POPULATSIOONI NÄITEL](https://reader031.vdocuments.net/reader031/viewer/2022013105/568137a8550346895d9f5274/html5/thumbnails/16.jpg)
JäreldusJäreldussellise väikese haplotüübi kandjad, võisid
oma mutatsiooni pärida mitmest erinevast eellasest, võrreldes nende indiviididega, kellel esinevad pikemad haplotüüpid.
-> Arg126Trp, Thr293Lys, Gly367Arg ja Gln368Stop mutatsioonide Quebec populatsiooni sisse toomisel osalesid mitu kandjaid.
![Page 17: GLAUKOOMA HAIGUSE TEKKE UURIMINE QUEBEC POPULATSIOONI NÄITEL](https://reader031.vdocuments.net/reader031/viewer/2022013105/568137a8550346895d9f5274/html5/thumbnails/17.jpg)
AAsustaja effekti ülemaailmse levikusustaja effekti ülemaailmse leviku
hüpoteesihüpoteesi toetustoetus
Gln368Stop kandjate seas leiti TIGR/MYOC markerite haplotüüpe ja vana mutatsiooni haplotüüpi musterid nii USA-s, Kanadas ja ka Austraalias.
Myocilin-mutatsioonidega perekondade genotüüpide võrdlemine kontroll indiviidide genotüüpidega võimaldab haiguslookuste piirkonnade kattumist lühendada.
See võimaldab kiirendada oletatava haigustekitava geeni otsingut.
![Page 18: GLAUKOOMA HAIGUSE TEKKE UURIMINE QUEBEC POPULATSIOONI NÄITEL](https://reader031.vdocuments.net/reader031/viewer/2022013105/568137a8550346895d9f5274/html5/thumbnails/18.jpg)
Spastiline ataxia Spastiline ataxia (ARSACS või SACS)(ARSACS või SACS)
on neurodegneratiivne autosomaalne retsessiivne haigus
esineb sageli Quebec populatsioonis alleeli sagedus on 1:22. geen asub 13.-nda kromosoomi pikas õlas
(13q11).
![Page 19: GLAUKOOMA HAIGUSE TEKKE UURIMINE QUEBEC POPULATSIOONI NÄITEL](https://reader031.vdocuments.net/reader031/viewer/2022013105/568137a8550346895d9f5274/html5/thumbnails/19.jpg)
ARSACSARSACS
-sensornärvi signaaliülekande häired - motoorse närvi madalam aktiivsus -hüpermüeliini moodustamine närvikius SACS geeni valk-sacsiin osaleb chaperon –
vahendatud valkude pakkimisel ekspresseeritakse kesknärvisüsteemi rakkudes ARSACS lookus asub D13S232 lookusest 0.42
cM distaalselt.
![Page 20: GLAUKOOMA HAIGUSE TEKKE UURIMINE QUEBEC POPULATSIOONI NÄITEL](https://reader031.vdocuments.net/reader031/viewer/2022013105/568137a8550346895d9f5274/html5/thumbnails/20.jpg)
CSLSJ populatsioonCSLSJ populatsioon
kõrge ARSACS-i sagedusega, pärineb Quebec populatsioonist
populatsiooni peamiseks väärtuseks on 1) suht väike haplotüübi segmentide suurus
2) iseloomustatakse eellases toimunud meiooside arvuga
3) haplotüüpide suurus on umbes 0,5 –1 cM.
![Page 21: GLAUKOOMA HAIGUSE TEKKE UURIMINE QUEBEC POPULATSIOONI NÄITEL](https://reader031.vdocuments.net/reader031/viewer/2022013105/568137a8550346895d9f5274/html5/thumbnails/21.jpg)
ARSACS patsientide ja ARSACS patsientide ja kontrollide DNA võrdluskontrollide DNA võrdlus
1 nukleotiidi deletsiooni 6,594 positsioonis lugemisraami nihe ja stopkoodoni kadumine g.5254C -> T stopkoodoni asendamine arginiiniga g.3945C->T, g.6603T->C, g.7731C->T,
g.10054C->T alaniini ->valiiniga.
![Page 22: GLAUKOOMA HAIGUSE TEKKE UURIMINE QUEBEC POPULATSIOONI NÄITEL](https://reader031.vdocuments.net/reader031/viewer/2022013105/568137a8550346895d9f5274/html5/thumbnails/22.jpg)
SACSIINSACSIIN SACS geeni produkt 437 kDa valk Homolooge ei ole C-term.- DnaJ motiiv N-term.- Hsp90 sarnane domään koosneb 3-st suurest segmendist ,7 tuuma lokalisatsiooni
signaali osaleb chaperon-vahendatud valkude pakkimisel sacsiin valgu struktuurne muutus -> teiste valkude
ebakorrektne pakkimine -> neurodegeneratiivse haiguse tekkimine.