GLICOCORTICÓIDES EM AFECÇÕES DO SISTEMA NERVOSO

MECANISMO D E AÇÃO

A . SPINA-FRANÇA *

Tem sido pouso estudado o modo pelo qual os corticosteróides a tuam em

afecções do sistema nervoso e constitui objeto desta revisão apresentar al­

guns dos pontos de vista atualmente aceitos sobre o problema. Tomando

como base dados reunidos por F o s t e r 2 1 , Mills 4 6 e G a n o n g 2 4 , o assunto será

analisado mediante algumas modulações que atendem ao interesse dos neu­

rologistas. A primeira é a de restringir o estudo aos glicocorticóides; a

segunda é a de adir tópicos relacionados ao hormônio adrenocorticotrófico e

ao fator liberador respectivo; a últ ima é a de considerar interrelações de

certas estruturas nervosas e esses hormônios.

GLICOCORTICÓIDES. ACTH E FATOR LIBERADOR DA CORTROFINA

Glicocorticóides — Os esteróides da córtex adrenal (CAD) apresentam e m co­m u m a estrutura básica (núcleo c ic lopentanoperidrofenantreno) , diferenciando-se entre si pelos agrupamentos que a e la se assoc iam. N a s íntese dos adrenosterói-des sucess ivos compostos são formados, principalmente a partir do colesterol, m e ­diante modif icações es truturais que e n v o l v e m processos enz imát icos complexos . Desempenham papel importante nesses processos o difosfopiridinanucleotídio ( D P N ) , o trifosfopiridinanucleotídio reduzido (TPNH) e o oxigênio .

A poucos corticosteróides é atribuída at iv idade hormonal: muitos são conside­rados produtos intermediários entre o colesterol e os hormônios propriamente ditos. Estes são grupados, segundo sua at iv idade biológica principal, em glicocorticóides, mineralocorticóides e andrógenos. Entre os mineralocorticóides (MC) des taca- se a aldosterona (ALD), cuja presença se evidencia a partir da zona g lomerulosa da CAD. O Cortisol (hidrocortisona) é o mais importante dos gl icocorticóides (GC) humanos , sendo secretado principalmente pela zona fasc icu lada . A corticosterona (CST) é outro dos hormônios desse grupo; ela é menos a t iva que o Cortisol, sendo produzida pelas zonas fasc iculada e g lomerulosa .

No homem o Cortisol (CH) é secretado e m maior quant idade que a CST, sendo aprox imadamente de 7 / 1 a re lação entre a produção diária de ambos (20 e 3 mg, respec t ivamente ) . É bem menor a produção diária de ALD (cerca de 0,15 m g / d i a ) " . A ALD, o CH e a CST têm ação mineralocorticóide e glicocorticóide, embora em

P a r t e d e s t a a t u a l i z a ç ã o foi a p r e s e n t a d a , como r e l a tó r i o , no I I I C o n g r e s s o B r a s i ­leiro de N e u r o l o g i a (Recife , j u lho -1968) .

* D o c e n t e - L i v r e de Cl ín ica N e u r o l ó g i c a d a F a c u l d a d e de Med ic ina d a U n i v e r s i ­d a d e de São P a u l o .

proporções bastante diversas* 0 . Considerando como 100 a potência gl icocorticóide do CH, a da CST seria 50 e a da ALD 0,1. Já em re lação à potência mineralo-corticóide, considerando como 100 a da ALD, seria 1,5 a da CST e 0,4 a do CH. Dos esteróides s intét icos muitos g o z a m de propriedade glicocorticóide superior à do CH; considerando como 1,0 a potência gl icocorticóide do CH e 0,8 a da cortisona, seria 5,0 a da prednisona e da prednisolona e 30 a da be tametasona e a da dexa-metasona .

Da CAD o CH passa à corrente sangüínea , na qual a maior parte fica l igada à a lbúmina e a fração da globul ina alfa-2 ( transcort ina) . Em condições normais a concentração do CH l igado a proteínas no sangue osc i la ao redor de 12,5 microg /100 ml. Parece que a capacidade de f ixar CH apresentada por proteínas p lasmát i cas a tua como s i s tema tampão que garante a quant idade de CH livre (cerca de 0,5 microg /100 m l ) , propiciando a ação biológica do hormônio, pois o CH livre é a porção a tuante dele. A concentração p lasmát ica de CH varia no decorrer do dia: os valores mais e levados ocorrem entre 6 e 10 horas e os mai s baixos entre meia noite e 4 horas. As variações de concentração próprias a esse ciclo circadiano podem sofrer var iações como aquelas observadas em pacientes com úlcera péptica *8.

Do p lasma o CH se distribui aos vários territórios do organismo, parecendo manter-se em equilíbrio com o liquido extracelular . Um aumento do CH p lasmá­tico, provocado por injeção desse hormônio, reduz-se à metade uma a duas horas depois. Esse decréscimo resulta de aumento da excreção urinaria de CH, de maior intensidade de sua metabol ização e de maior passagem dele para o espaço extra-vascular .

A maior parte do CH é metabol izada no f ígado no qual, entre outros metabo-litos, forma-se a cort isona que é t a m b é m um GC at ivo. Ela prat icamente não at in­ge a circulação, por ser metabol izada a seguir. Quando se administra cortisona, e la é transformada em CH antes de ser ut i l izada pelo organismo. O metabol i s ­mo da CST é semelhante ao do CH em quase todos os seus pontos.

É pequena a concentração de GC no s i s tema nervoso, quando comparada à de outros órgãos. Exper imentalmente já foi demonstrada a capacidade do encé­falo para metabol izar G C 2 8 . No homem, o CH e a CST são os principais corticos-teróides presentes no encéfalo, variando a concentração segundo a área conside­rada 1 8 . N o líquido cefalorraqueano (LCR) a concentração de CH é pequena, sendo encontrado apenas sob forma livre, em concentração que representa cerca da metade da que é at ingida por e s s a porção do CH no p l a s m a 4 6 . Após injeções intravenosas de CH, a concentração m á x i m a do LCR é observada cerca de 90 minutos depois; injeções intrarraqueanas de CH l evam t a m b é m a aumento da concentração p lasmá­tica desse hormônio, a qual a t inge o m á x i m o cerca de 11 horas depois

Adrenocorticotrofina — Para a identif icação das cé lu las que, na hipófise ante­rior, e laboram hormônio adrenocorticotrófico (ACTH), muito têm contribuído es tu­dos mediante microscopía eletrônica 3 9 , 4 0 . O ACTH é um polipeptídio const i tuído de cadeia de 39 amino-ácidos , dos quais os 24 primeiros representam a parte fun­damental do hormônio. Através da corrente sangüínea o ACTH at inge a CAD, sítio de sua ação específ ica.

Sabe-se que u m aumento no nível p lasmát ico de ACTH tende a cair à metade cerca de 10 minutos depois, m a s pouco se conhece quanto ao local de sua inat iva-ção ou ao modo pelo qual es ta se dá. O nível p lasmático de ACTH sofre varia­ções no decorrer do dia que se a s s e m e l h a m e precedem às variações c ircadianas do CH.

Fator liberador da corticotrofina — Na eminência mediana do hipotálamo é secretado o fator l iberador da corticotrofina (CRF), que a t inge a hipófise mediante o s i s tema porta da has te respect iva. O CRF é um dos 6 fatores produzidos no h ipotá lamo que inf luenciam a l iberação dos hormônios da hipófise anterior. Êle é um polipeptídio de cadeia curta, s emelhante à da vasopress ina ( A D H ) .

Dist intos núcleos do h ipotá lamo produzem os fatores l iberadores. As termina­ções nervosas que procedem das cé lulas desses núcleos terminam na eminencia mediana, junto às a l cas capi lares do s i s t ema porta, área e m que esses fatores ser iam a r m a z e n a d o s E s s a s terminações se a s s e m e l h a m às f ibras dos núcleos su-pra-óptico e paraventricular embora não contenham granulos de neurossecreção Evidências de secreção de CRF pela hipófise posterior são a tua lmente considera­das discut íveis 4 4 .

Conjuntamente, a eminência mediana do hipotálamo, o s i s tema porta de has te hipofisária e a hipófise anterior representam, na expressão de Sayers, uma «via final comum» .mediante a qual muitos inf luxos convergem e inf luem na secreção hormonal 2 \

INTERAÇÃO CRF-ACTH-GC

É por intervir num ou mais dos componentes do s i s tema CRF-ACTH-GC que vários fatores modulam a ação glicocorticóide. Tanto o CRF, como o ACTH e os GC são considerados fundamenta is no mecanismo de interatuação do qual resulta função hormonal adequada.

O CRF determina aumento da l iberação de ACTH por atuar diretamente sobre cé lu las da hipófise anterior Parece que a l iberação do ACTH pode ocorrer na ausênc ia de CRF e certos dados sobre a inibição da secreção do ACTH são dificil­mente expl icáveis a não ser que se admita a ex is tência de secreção oposta ao CRF, t a m b é m produzida no encéfalo m a s de natureza ainda d e s c o n h e c i d a , 5 .

Ê difícil, no homem, anal isar diretamente a secreção do ACTH, obrigando a que se jam ut i l izados métodos indiretos nos quais entram em consideração interrela-ções h ipotá lamo-h ipóf i so -adrena i s 7 0 e a correlacionar os resul tados aos conhecimen­tos obtidos por exper imentação em animais .

Através do s i s tema porta da has te hipofisária o ACTH pode inibir localmente a l iberação de novas quant idades de CRF. Tratamentos prévios com ACTH podem inibir a l iberação aguda de C R F 1 2 .

A ação precipua do ACTH ocorre na CAD, na qual incrementa a secreção dos GC (espec ia lmente do CH) mediante ação em s i s t emas enz imát icos intracelulares . Essa ação propicia, ao final de vár ias reações intermediárias , maior quantidade de T P N H necessário à s íntese h o r m o n a l M , 2 4 , 2 1 , *». N a secreção dos GC, as cé lulas da CAD são capazes de reconhecer, f ixar e / o u inat ivar o ACTH e esse processo ocorre na ausênc ia de modif icação ref lexa na secreção de A C T H 4 1 . A influência do ACTH na produção da ALD é pequena, não sendo considerada essencia l como a da angiotens ina II M .

Em pessoas normais, a adminis tração do ACTH produz rápido aumento do nível p lasmát ico de CH. Esse aumento depende da dose empregada, da potência da amostra, da duração da administração e da capacidade de resposta da CAD Quando 2,5 unidades de ACTH são adminis tradas por via intravenosa, o aumento de CH é da ordem de 50 a 100% em meia hora e de 100 a 200% em 4 horas. Se forem adminis tradas 4 unidades por hora, pela mesma via, o nível sangüíneo máx i ­mo de CH é at ingido cerca de 12 horas depois. A dose m á x i m a es t imulante é de 40 unidades de ACTH e o nível p lasmát ico m á x i m o de CH que se obtém osci la ao redor de 30-50 microg/100 ml, quer seja o ACTH administrado por via intravenosa ou intramuscular . Se for empregada es ta ú l t ima v ia o aumento de CH é nítido d u a s horas depois e se m a n t é m por cerca de 8 horas. Se o ACTH for administra­do por via intravenosa por um período de 8 horas, o maior aumento de metabo-litos de CH na urina ocorre nas 8 horas que se s e g u e m ao fim da administração. Quando são empregadas doses de ACTH ac ima do l imite m á x i m o est imulante , pode prolongar-se o período de produção m á x i m a de CH.

A concentração plasmát ica de CH influi na produção de novas quant idades desse hormônio mediante sua a tuação na CAD e na hipófise anterior. A ação dos GC sobre a CAD se faz por modificar a sensibil idade dela ao ACTH. N e m todos os GC

possuem essa propriedade: a dexametasona , por exemplo, é desprovida de tal a ç ã o 3 4 . Embora os conhecimentos sobre o modo e o local e m que se processa a ação dos GC na regulação da secreção do ACTH permaneçam o b s c u r o s 3 2 , admite-se que e s s e s mecanismos reguladores hormonais se jam secundários . É principalmente a través de receptores especial izados, s i tuados no s i s t ema nervoso central (SNC) que se pro­duz tal modulação 4 2 .

SISTEMA NERVOSO E INTERAÇÃO CRF-ACTH-GC

Receptores particularemente sensíveis aos níveis plasmáticos de CH e de outros adrenosteróides existem no mesencéfalo e no hipotálamo. Sua localiza­ção exata não é bem conhecida; sabe-se, por exemplo, que a resposta a GC varia conforme as diversas áreas h i p o t a l â m i c a s 1 0 . O aumento da concen­tração de GC no plasma leva a que a ação desses receptores se faça no sen­tido de reduzir a produção de ACTH e vice-versa; a ação deles se inicia rapidamente (2 minutos) e se faz através da via hipotálamo-sistema por-ta-hipófise anterior. O efeito depressor de alguns GC t e m sido comparado: considerando 1,0 o da prednisolona, é de 17,5 o da d e x a m e t a s o n a 3 1 .

Estímulos extero e interoceptivos podem modular a secreção do ACTH. É possível reconhecer pontos essenciais à análise e redistribuição de tais estímulos em impulsos inibidores ou facilitadores da secreção de A C T H 1 2 , embora ainda sejam escassos os conhecimentos sobre as vias pelas quais trafegam esses impulsos.

Impulsos resultantes da estimulação de nervos periféricos têm ação facilitadora sobre a secreção de ACTH. Após secções medulares comple­tas, as respostas a stress desencadeado a jusante do nível de secção são abolidas ou se tornam discretas e retardadas. N o mesencéfalo ex is tem áreas facilitadores e inibidoras; a ação das áreas inibidoras parece ser mais acentuada que a das facilitadoras. Os componentes do sistema límbico a tuam de modo variado: o núcleo amigdalóide, o lobo orbitario e o giro cíngulo têm ação facilitadora; o hipocampo tem ação inibidora. A parte ventral do hipotálamo participa também do controle da secreção do ACTH e para a eminência mediana convergem os diversos impulsos referidos 4 2 .

Estímulos resultantes de stress neurogênico parecem proceder do siste­ma límbico, via núcleos amigdalóides; os de stress somático, da parte alta do sistema reticular do tronco do encéfalo. Condições de stress determinam aumento da secreção de ACTH quase exclusivamente por estímulos media­dos pela via hipotálamo-porto-hipofisária. Quando o stress é intenso a quan­tidade de ACTH secretada é maior que a necessária para produzir o máximo de liberação de CH. A liberação de GC provocada por stress independe do nível plasmático de CH e a inibição dessa liberação não resulta desse nível ter atingido valores e l e v a d o s 3 2 . Estudantes de medicina durante fase de stress neurogênico acentuado, provocado por exames, apresentavam aumen­to do CH plasmático, que atingia níveis médios de 33,7 rfc 10,2 microg/100 ml 6 . Diversos tipos de estímulos somáticos podem desencadear aumento de GC. Alguns, como o trauma cirúrgico, dependem da integridade do sistema ner­voso periférico; outros, como a anóxia, podem atuar diretamente sobre o

sistema C R F - A C T H - G C 1 5 . Certos estímulos podem, ou não, desencadear o stress somático: no exercício físico, por exemplo, só quando se instala fadiga é que se verifica aumento de metabolitos urinarios de G C 6 4 .

Parece que os receptores encefálicos sensíveis aos níveis plasmáticos de CH, enviam também impulsos a outras áreas, modificando o ritmo de suas descargas neuronais. Atuando na região centrencefálica, podem determinar modificações da atividade elétrica cerebra l 9 . N a insuficiência adrenal o ritmo eletrencefalográfico torna-se mais lento que o normal; a administra­ção de GC pode determinar o aparecimento de ritmos rápidos 5 0 . E m ratos, os GC diminuem o limiar convulsígeno, enquanto os MC aumentam esse limiar. H á evidências da atuação de tais estímulos ao nível de outras es ­truturas do sistema nervoso; entre elas se encontram o aumento das sensi­bilidades olfatoria e gustatória que se observa na insuficiência adrenal.

A ação favorecedora do ADH sobre o conjunto CRF-ACTH-GC levou a supor que êle fosse o próprio CRF, fato não mais admitido 4 3 . 6 0 . O A D H parece agir no hipotálamo, promovendo maior liberação do CRF 1 4 > 3 0 . A ocitocina parece não participar diretamente no controle da secreção do ACTH 6 0 .

N ã o há indicações experimentais favoráveis à hipótese de que as mono--aminas do hipotálamo influam no sistema C R F - A C T H - G C 6 1 ; entretanto, na ausência de GC circulantes há aumento da excreção urinaria de catecola-minas 3 3 .

A epinefrina, a acetilcolina e a histamina são capazes de est imular dis­cretamente a secreção do A C T H 4 4 . A neostigmina determina aumento de GC no s a n g u e 4 9 . Drogas simpatomiméticas com ação central não atuam no s istema CRF-ACTH-GC, ao contrário das que t ê m ação central e perifé­rica. A ação destas últimas parece depender de quimiorreceptores periféri­cos, pois a secção do mesencéfalo resulta em abolição de seu e f e i t o 4 9 .

AÇÃO GLICOCORTICÓIDE

A ação dos GC se processa mediante a regulação de várias etapas do metabolismo intermediário, segundo mecanismos complexos e nem todos bem conhecidos 2 . 2 4 > 3 f i . Interferem eles, em especial, no metabolismo da água, de glicídios, lipídios e proteínas. Sal ientam-se entre os resultados de sua ação os aumentos dos níveis plasmáticos de glicose, amino-ácidos, ácidos graxos livres, lactato e piruvato. Da ação dos GC no metabolismo inter­mediário hepático resultam efeitos diversos, destacando-se o aumento da glicogênese e da gliconeogênese.

N o s processos metabólicos intracelulares de outros tecidos destacam-se a est imulação da lipólise provocada pelos GC e sua atuação no metabolis­mo intracelular da glicose, mediante interferência na produção de vários en­zimas. Os GC provocam também diminuição gradual da capacidade celular e m absorver amino-ácidos, secundária à diminuição de elementos proteicos lábeis intracelulares necessários à integridade funcional dos processos de

transporte pela membrana c e l u l a r 3 7 . A diminuição desses elementos é devida à ação inibidora que t êm os GC sobre a síntese proteica em tecidos per i fér icos 6 7 . Essa ação se processa por interferencia nos processos enzi-máticos que operam ao nível de mitocôndria, do núcleo e, especialmente, de m i c r o s o m a s 6 8 . Da interferência resulta também inibição da síntese pro­teica, com o que são comprometidos o crescimento celular, mitoses e a for­mação de anticorpos. Embora essa ação seja verificada em vários tecidos periféricos, ela parece ser mais acentuada no t imo e em tecidos linfoblásti-cos 1 3 .

A ação dos GC é mais evidente em relação aos mecenismos metabólicos acima apontados. Mediante processos semelhantes podem eles participar do metabolismo de outros compostos. Essa participação pode ser de tipo di­reto e de tipo permissivo. Neste , os GC não atuam na reação mas sua presença é necessária para que ela se dê. É o caso da necessidade da pre­sença dos GC para que se processe o efeito calorígeno das catecolaminas na suplencia energética de emergência. Também a resposta dos músculos lisos dos vasos periféricos à epinefrina e norepinefrina não ocorre na ausên­cia de GC.

A interferência dos GC no metabolismo da água pode resultar da ação glomerular direta, de insuficiente inativação hepática do ADH ou de inter­ferência nos osmorreceptores. N a insuficiência adrenal há comprometimen­to da excreção da sobrecarga de água, que é corrigida pela administração de GC.

Os mecanismos de atuação dos GC acham-se envolvidos na resposta ao stress, embora permaneça obscuro o modo de ação. O aumento dos GC que se verifica em tais situações e que pode ser reproduzido mediante a administração de ACTH ou de GC amplia os mecanismos fisiológicos, tra-duzindo-se por efeitos aproveitáveis em terapêutica. Sumariamente pode-se dizer que transparecem no sangue circulante e na atividade do sistema re-tículo-endotelial ( S R E ) . Observa-se no sangue circulante eosinofilopenia, basofilopenia e linfocitopenia, ao lado de aumento de polinucleares neutró-filos, de plaquetas e de hemácias. Sua ação sobre o S R E transparece pela diminuição dos nodulos linfáticos e do timo, por inibição da atividade mi-tótica das células linfoblásticas e por maior destruição de linfócitos.

Os fatos mencionados permitem compreender a atuação anti-inflamató-ria do ACTH e dos GC. E m doses terapêuticas, eles bloqueiam o compo­nente sistêmico da inflamação, reduzem a formação de anticorpos (após fase inicial de ativação de sua produção). N a sede do processo inflamatorio, os GC aumentam a habilidade de resposta vascular a aminas vasopressoras. Com isto diminuem o fluxo sangüíneo e a permeabilidade vascular, reduzin-do-se o edema e o afluxo de elementos figurados do sangue. A atividade fibroblástica é também inibida, resultando prevenção de enclasuramento bacteriano por fibrose e de aderências locais. A inativação de antígenos por anticorpos determina liberação local de histamina, resultando reação alér­gica de intensidade variável. Os GC não têm atuação sobre a histamina já liberada: eles diminuem ou abolem a produção de novas quantidades.

A administração de GC não implica em somação de seus efeitos com

os do GC endógenos; o aumento do nivel plasmático resultante da adminis­

tração de GC deprime ou inibe a atividade da CAD. É especialmente quan­

do, com a administração de GC, se pretende corrigir defeitos metabólicos

da elaboração de corticosteróides que está indicado o tratamento com doses

pequenas e a longo prazo 3 5 .

Quando se deseja atuação anti-iníiamatória ou anti-alérgica devem ser

adotados esquemas que garantam nível elevado de GC na sede principal da

afecção. Assim, devem ser utilizadas dosagens regularmente distribuídas,

não superiores às que permitem alcançar o efeito desejado e o seu uso deve

ser mantido só durante período de ação mais nítida. A maior ou menor

rapidez com que se pretenda alcançar o máximo efeito glicocorticóide bem

cerno a desejada intensidade desse efeito devem orientar a escolha do GC

a ser utilizado e a via de administração. Assim, a cortisona e a predniso-

na são ativos apenas quando transformados no organismo em CH e predi-

nisolona, sendo, portanto, contraindicadas para uso tópico. O acetato de

cortisona é absorvido lentamente quando empregado por via intramuscular;

quando usado por via oral, sua absorção é rápida. Quando se pretende obter

efeito rápido, deve-se dar preferência à utilização intravenosa de succinato

ou hemi-succinato de hidrocortisona, de fosfato de prednisolona, ou de fosfa­

to de dexametasona, todos de ação imed ia ta* 6 .

Adotando esses princípios consegue-se reduzir a ocorrência de efeitos

colaterais. Deles, a retenção de sódio é um dos principais e resulta da ação

mineralocorticóide secundária. GC sintéticos apresentam efeito mineralocor-

ticóide reduzido, sendo praticamente nulo o da dexametasona. A supressão

da função da CAD, o suprarrenalismo, às úlceras pépticas, a disseminação

de infecções são comuns entre os efeitos colaterais. Problemas de cresci­

mento 2 2 , miopatias s ecundár ia s 5 6 , quadros e n c e f a l í t i c o s 1 1 ou complicações

de encefalites em evolução 2 0 , bem como perturbações mentais 5 1 , convulsões

e edema cerebral também têm sido assinalados.

Cerno o ACTH influi na produção de outros adi enosteróides e como tem

ação pós-estímulo máximo existem defensores do seu emprego de preferên­

cia aos GC. A produção de outros GC com atividade mineralocorticóide e

capazes de medular a interrelação GC-MC — ação por vezes desejada em

t e r a p ê u t i c a 5 0 — é argumento alinhado também pelos defensores do em­

prego do ACTH. A possibilidade de o ACTH influir na atividade de ou­

tras glândulas endocrinas e as interrelações entre êle e outros hormônios da

hipófise são lembradas por alguns, já que observações experimentais suge­

rem essa h ipótese 3 - 2 9 > e 2 . O uso prolongado do ACTH pode levar à produ­

ção de anticorpos anti-ACTií , capazes de bloquear sua ação e a ação do ACTH

e n d ó g e n o 1 9 , o que contraindica tratamentos prolongados com ACTH, fato

discutível até certo ponto 2 2 .

AÇÃO GLICOCORTICÓIDE EM AFECÇÕES DO SISTEMA NERVOSO

Ao rever o emprego de ACTH e GC em moléstias do sistema nervoso, Foster 2 1 chamou a atenção para a escassez de dados experimentais sobre o assunto. Alguns dados vêm resultando do estudo da secreção de GC e de ACTH em afecções do âmbito neurológico, como a distrofia miotônica 6 9 e a esclerose m ú l t i p l a 3 7 e de desmielinizações associadas a insuficiência adre­nal 1 7 sem que, contudo, permitam conclusões até o presente. A análise dos registros acumulados nos últimos anos permite verificar que muitos dos in­sucessos terapêuticos resultam da aplicação inadequada dos princípios de ação desses hormônios e não de problemas relativos a uma ação específica em afecções do âmbito da neurologia, como sugerem alguns. A possível supe­rioridade de ação do ACTH parece resultar do seu emprego em condições que obedecem mais de perto aos mecanismos de ação já apontados, possi­bilitando a vigência de níveis elevados de CH por maiores prazos de tempo. A administração de vários tipos de GC em doses insuficientes ou em inter­valos superiores à sua meia-vida pode ser a causa dos insucessos às vezes observados. A ação mais satisfatória observada com o emprego da asso­ciação ACTH + GC, quando comparada a grupos de pacientes tratados com um ou com outro dos hormônios, pode estar relacionada a doses insuficien­tes de um e /ou de outro.

Os mecanismos de ação analisados justificam grande parte dos resultados terapêuticos e m vários grupos de afecções do SN. A análise de resultados obtidos em clínica neurológica e as considerações sobre a l ite­ratura respectiva foram motivo de estudo feito por Assis e T e t n e r 1 .

N a s afecções que têm como tipo a polirradiculoneurite ( P R N ) , ocorrem alterações próprias a processos hiperérgicos, tendo como órgão de choque principal as raízes raqueanas. A hiperemia e o edema local dão lugar a compressão dos cilindroeixos; cessado o fenômeno hiperérgico desaparece a compressão e as seqüelas dependerão do menor ou maior dano causado às fibras radiculares. Pela redução dos fenômenos alérgicos locais, justifica-se o emprego do ACTH e dos GC na fase aguda de PRN. Quanto mais preco-cemente forem alcançados níveis plasmáticos úteis e continuados de CH me­lhores serão resultados, pois diminui a possibilidade de o sofrimento radi­cular determinar lesão das fibras nervosas. Esses níveis úteis devem ser mantidos até que cesse o período em que se desenvolvem as reações hipe-rérgicas, já que a suspensão precoce do emprego dos hormônios pode acar­retar reagravamento do quadro. Pouco é de esperar da ação glicocorticói-de após a fase aguda, quando a lesão radicular se acha estabelecida. Me­diante esse mecanismo de ação é possível compreender também a ação satis­fatória dos GC na fase aguda de novos surtos de PRN. Permanecem em plano hipotético as indagações sobre a ocorrência de P R N em pacientes em tratamento por GC, fato esporadicamente r e g i s t r a d o 3 8 .

A redução do edema é o mecanismo aceito também para explicar a ação glicocorticóide favorável e m radiculopatias secundárias a outros tipos de compressão, nas quais melhores resultados são referidos quando os GC são administrados por via raqueana. O mesmo modo de ação pode explicar a

melhora observada no tratamento de paralisias faciais periféricas a frigore, quando o emprego é iniciado de modo precoce 6 S , bem como a melhora mais rápida em neurites retrobulares 5*.

Nos processos que obedecem a mecanismos patogênicos semelhantes aos da P R N mas em que há sofrimento do neuroeixo (radiculomielites, mielites ascendentes, certas mielites transversas) parece ser semelhante o modo de ação do ACTH e dos GC mas os resultados são menos satisfatórios. Isto parece devido a que o sofrimento neuronal provocado pelo edema ocorre de modo mais precoce e se torna irreversível em menor prazo de tempo.

Os mesmos mecanismos de ação possibilitam compreender observações quanto à ação de ACTH e dos GC em processos desmielinizantes: pratica­mente nula nas desmielinizações primárias, duvidosa na neuroaquilia e sa­tisfatória nas desmielizações secundárias a vacinações e doenças exantemá­ticas. Nes tas últ imas há paralelismo entre o maior ou menor comprome­timento vascular e ocorrência de edema perifocal e a maior ou menor pos­sibilidade de serem observados efeitos satisfatórios com a terapêutica hor­monal. Também dessa forma se explica o fato de que os efeitos satisfató­rios do emprego de ACTH ou GC na esclerose múltipla serem descritos nos surtos de agudização 8 > 5 S ; a evolução natural da doença, no entanto, não é influenciada.

Uma interferência na produção autoimuno-anticorpos parece ser o modo de atuação dos GC na miastenia grave. Falam a favor desse mecanismo de ação varias observações concernentes às modificações do t imo que podem associar-se à doença e que costumam beneficiar-se com o tratamento, bem bem como a piora por vezes verificada na fase inicial do tratamento 2 3 . È difícil admitir modo de ação ligado a outros fatores, especialmente quando se considera a ação dos GC nas afecções musculares; sua ação é nula nas miodistrofias primárias e mesmo certos GC podem desencadear miopatias, fato não observado em relação ao ACTH 5 6 . Em altas doses os GC têm-se mostrado úteis no tratamento da polimiosite.

Desde que seja possível controlar mediante antibióticos, quimioterápicos ou outros medicamentos os agentes etiológicos responsáveis por processos inflamatorios do S N C e /ou leptomeninges, torna-se possível utilizar GC em tais processos, sendo vários os mecanismos pelos quais os GC podem influenciar a evolução: em meningites bacterianas agudas, como resultado de sua ação anti-inflamatória geral e l o c a l 5 5 ; pela ação substitutiva do CH endógeno quando se acompanham de comprometimento da adrenal. Mediante a ação frenadora dos GC sobre a proliferação f ibroblás t ica 6 3 pode-se tentar mode­rar o desenvolvimento de espessamentos leptomeníngeos locais ou difusos. Essa ação representa um dos principais motivos do emprego dos GC na me-ningencefalite tuberculosa e em outras meningencefalites com tendência a desenvolver precocemente reações inflamatorias de tipo produtivo. Em pro­cessos inflamatorios crônicos, teriam ação semelhante, além de reduzir a produção local de imunoproteínas. O emprego de GC em doenças resultantes da agressão direta de vírus ao S N C é encarada como perigosa. N ã o se con­tando com medicamentos que ajam eficazmente sobre eles, a redução da rea­ção inflamatoria poderia facilitar sua disseminação ou potenciar sua ação.

A dor do herpes zóster costuma ser aliviada pelo emprego do ACTH ou de GC embora o decurso da doença não seja influenciado e haja risco de propa­gação do vírus ao neuroeixo.

A ação centrencefálica indireta dos GC pode sugerir explicação para os efeitos do ACTH nas hipsarritmias. Contudo, estudos satisfatórios sobre essa possibilidade ou qualquer outra, não foram desenvolvidos até o presente. Da mesma forma coloca-se o problema da ação dos GC e do ACTH nas epilepsias, recentemente analisado 5 0 . Também são difíceis de explicar cs resultados na na coréia de Sydenham, pois o próprio tipo de evolução da doença prejudica as avaliações.

Mediante a ação sobre a permeabilidade vascular, o ACTH e os GC são empregados visando influir na evolução de edema e tumefação c e r e b r a l 5 9 . A variabilidade dos resultados obtidos em clínica algumas vezes marcados por efeitos paradoxais — resulta da multiplicidade dos fatores envolvidos na gênese de tais condições. Muito se t em escrito, por exemplo, sobre sua ação no edema dos acidentes vasculares cerebrais, sem que conclusões possam ser firmadas. Por outro lado, o edema e a tumefação cerebral podem desen­cadear modificações metabólicas g e r a i s 7 quer por prejudicar a chegada de estímulos reguladores ao hipotálamo, quer por comprometê-lo diretamente. Agindo em conjunto ou isoladamente 4 , esses fatores podem provocar altera­ções do controle hipófiso-adrenal e da produção dos hormônios neuro-hipofi-sários. Os estudos sobre as perturbações metabólicas resultantes dessas disfunções conjugadas ainda se acham em estadios iniciais 5 . As tentativas terapêuticas neles baseadas não permitem ainda maiores conclusões.

Ao analisar as vantagens e desvantagens do emprego de corticosterói-des em afecções do sistema nervoso, Foster e m 1962, salientava que uma po­sição final sobre o assunto dependia de melhores conhecimentos sobre os processos patofisiológicos nelas envolvidos e sobre os mecanismos pelos quais os GC atuam sobre eles. Como vimos, pouco se progrediu nesse sentido desde então. Embora os mecanismos de ação dos GC em afecções do siste­ma nervoso pareçam ser quase sempre os mesmos pelos quais a tuam em processos situados em outros pontos da economia, não ocorreram avanços nos conhecimentos que permitam conclusões definitivas. Isto se deve à lacuna deixada pela falta de suficientes estudos experimentais sobre o assun­to, só parcialmente compensada pelos dados oriundos de observações clínicas.

R E S U M O

Aval iação dos conhecimentos sobre 0s possíveis mecan i smos da a t u a ç ã o glicocorticóide e m afecções do s i s t ema nervoso. Os dados sobre os h o r m ô ­nios glicocorticóides, a cor t icot rof ina e o fa to r l ibe rador da cor t ico t rof ina são revis tes , b e m como aqueles sobre a i n t e r a ç ã o respec t iva e o pape l de­sempenhado por e s t r u t u r a s do s i s t ema nervoso. As funções me tabó l i cas dos glicocorticóides s ão rev i s tas nos aspectos de m a i o r in te resse p a r a o t e m a , após o q u e é d iscut ida a a t u a ç ã o gl icocort icóide em diversos g rupos de afec­ções do s i s tema nervoso.

S U M M A R Y

Mode of action of glucocorticoids in diseases of the nervous system

L i t e r a t u r e da t a w e r e reviewed in o r d e r to eva lua t e t h e possible m o d e of

ac t ion of glucocort icoid hormones in diseases of t h e ne rvous sys tem. Severa l

r e p o r t s concern ing t o t h e glucocort icoid hormones , ad renocor t i co t roph in a n d

cor t ico t rophin- re leas ing fac tor as well as on t he i r i n t e rac t ion were quoted.

T h e ro le played by s t r u c t u r e s of t h e ne rvous sys t em in t h e cont ro l m e c h a ­

n isms of ho rmona l in t e rac t ion and severa l metabol ic a spec t s of g lucocor t i ­

coid act ion w e r e considered. Those r e l a t ed to t h e possible m e c h a n i s m s

a d m i t t e d t o explain the t h e r a p e u t i c ac t ion of glucocort icoids in severa l

diseases of t h e ne rvous sys t em w e r e pointed out .

R E F E R Ê N C I A S

1. ASSIS, J. L. & T E T N E R , J . — Cor t i eo t ro f ina e cor t icó ides e m n e u r o l o g i a : a v a l i a ç ã o c r í t i ca dos r e s u l t a d o s e m 518 p a c i e n t e s h o s p i t a l i z a d o s . Arq . N e u r o ¬ P s i q u i a t . (São P a u l o ) 26:273, 1968.

2 . B A R R E T T , A. M. — T h e ro le of p l a s m a free f a t t y a c i d s in t h e e l eva t i on of p l a s m a cho les t e ro l a n d phospho l ip s p r o d u c e d by a d r e n a l i n e . J. Endoc r . 36: 301, 1966.

3 . BEARN, J . G. — Role of t h e fetal p i t u i t a r y a n d a d r e n a l g l a n d s in t h e d e v e l o p m e n t of t h e fe ta l t h y m u s of t h e r a b b i t . Endoc r ino l . 80:979, 1967.

4 . B E R N A R D - W E I L , E. — Effec t s de l 'ocy toc ine d a n s les s y n d r o m e s de secre t ion i n a p p r o p r i é e d ' h o r m o n e a n t i d i u r é t i q u e e t en p a r t i c u l i e r chez les m a l a d e s can¬ c é r e u x . Schw. med . Wschr . 96:212, 1966.

5 . B E R N A R D - W E I L , E. & DAVID, M. — Assoc ia t ion ACTH-ocy toc ine d a n s le t r a i t e m e n t de l 'oedème ce r eb ra l des a c c i d e n t s v a s c u l a i r e s et des t r a u m a t i s m e s c r a n i e n s . P s y c h i a t . N e u r o l . (Base l ) 154:78, 1987.

6 . BRIDGES P . K. & JONES, M. T. — R e l a t i o n s h i p of p e r s o n a l i t y a n d p h y s i q u e to p l a s m a Cor t i so l levels in r e s p o n s e t o a n x i e t y . J . N e u r o l . N e u r o s u r g . P s y c h i a t . 31:57, 1968.

7 . CACIAGLI, P. & TUSINI , G. — I p o n a t r e m i a n e u r o g e n a . O m n i a med . t e r a p . 15:548, 1967.

8 . CENDROWSKI , W. S. — F o l l o w - u p on cor t i co to rph in t r e a t m e n t of m u l t i p l e sc le ros i s . P s y c h i a t . Neuro l . (Base l ) 154:65, 1967.

9 . C H A M B E R S , W. F . ; DUNIHUE, F . W.; SMITH, C. J.; BLANCHARD, R. R.; TAYLOR, C. H. & HILL, D. B. — Effect of v a s o p r e s s i n a n d a d r e n a l s t e r o i d s on cor t i ca l r e s p o n s e s evoked a t t h e m i d b r a i n level in a g e d r a t s . Geron to l . 12:65, 1966.

10. CHOWERS, I.; CONFORTI , N. & FELDMAN, S. — Effec t of co r t i cos t e ro ids on t h e h i p o t h a l a m i c co r t i co t rop in r e l e a s i n g fac to r a n d t h e p i t u i t a r y ACTH c o n t e n t . N e u r o e n d o c r i n o l . 2:193, 1967.

1 1 . CROMPTON, M. R. & T E A R E , R. D. — E n c e p h a l i t i s a f t e r t h e r e d u c t i o n of s te ro id m a i n t e n a n c e t h e r a p y . L a n c e t 2:1318, 1965.

12 . DALLMAN, M. F . & YATES, F . E . — A n a t o m i c a l a n d func t i ona l m a p p i n g of c e n t r a l n e u r a l i m p u t a n d feed b a c k p a t h w a y s of a d r e n o c o r t i c a l s y s t e m . P r o c . R. Soc. Med. 60:904, 1967.

1 3 . De VENUTO, F . & CHADER, G. — I n t e r a c t i o n s b e t w e e n Cor t i so l o r cor t i cos¬ t e r o n e a n d f r ac t i ons of r a t t h y m u s , b r a i n a n d h e a r t cell . B ioch im. B i o p h y s . A c t a 121:151, 1966.

14 . de W I E D , D.; BOHUS, B.; ERNST, A. M.; de JONG, W.; N I E U R V E H U I Z E N , W.; P I E P E R , E. E. M. & YASUMURA, S. — S e v e r a l a s p e c t s of t h e in f luence o f v a s o p r e s s i n on p i t u i t a r y - a d r e n a l a c t i v i t y . P r o c . R. Soc. Med. 60:907, 1967.

1 5 . EGDAHL, R. H. — E x c i t a t i o n a n d inh ib i t i on of ACTH secre t ion . P r o c . R. Soc. Med. 60:904, 1967.

16 . F A R E S E , R. V. — Q u a n t i t a t i v e c o m p a r i s o n on t h e e f fec ts of ACTH a d m i n i s ­t r a t i o n on t h e a c t i v i t i e s of so lub le cel l f r ac t ion a n d mic rosomes for incorpo­r a t i o n of a m i n o - a c i d in to p ro te in . Endoc r ino l . 76:795, 1965.

17 . F A R K A S - B A R G E T O N , E.; SARRUT, S.; P H I L I P P A R T , M. & LAUNAY, C. — D é m y é l i n i s a t i o n d u s y s t è m e n e r v e u x c e n t r a l a ssoc iée à u n e a t r o p h i e cor t ico¬ s u r r e n a l e . Rev . n e u r o l . ( P a r i s ) 117:627, 1967.

18 . FAZEKAS, I . G. & FAZEKAS, A. T. — Die C o r t i c o s t e r o i d e - F r a k t i o n n e n des m e n s c h i c h e n Geh i rns . Endokr ino l . 51:183, 1967. R e s u m o in E x c e r p t a Med. 8A, 21:1546, 1968.

19 . F L E I S C H E R , N. ; ABE, K.; LIDDLE, G. W.; O R T H , D. N. & NICHOLSON, W. E. — ACTH a n t i b o d i e s in p a t i e n t s r ece iv ing depot porc ine ACTH t o h a s t e n r ecove ry f rom p i t u i t a r y a d r e n a l s u p p r e s s i o n . J. cl in. I n v e s t . 46:196, 1967.

20. FONTAN, A.; BATTIN, J . J . & GAMBETTI , P . — L e u c o e n c é p h a l i t e s c l e r o s a n t e s u b a g u ë , c o r t i c o t h e r a p i e p ro longée , v a r i c e l l e g r a v e . E s s a i d ' i n t e r p r é t a t i o n d u c a r a c t è r e o e d e m a t e u x et n é c r o s a n t des l és ions . J . n e u r o l . Sci. 4:455, 1967.

2 1 . FOSTER, J . B. — T h e u s e of a d r e n a l s t e ro id s in d i s e a s e s of t h e n e r v o u s s y s t e m . In Modern T r e n d s in Neu ro logy , ed. por D. W i l l i a m s , vol . 3, pg . 292. B u t t e r w o r t h s , Londres , 1962.

22 . F R I E D M A N , M. & GREENWOOD, F . C. — T h e ef fec ts of p ro longed ACTH or cor t i cos te ro id t h e r a p y in ch i l d r en on g r o w t h a n d on p i t u i t a r y a d r e n a l func t ion . P roc . R . Soc . Med. 60:910, 1967.

2 3 . GANDIGLIO, G. & P I N E L L I , P . — EMG a n a l y s i s of m y a s t h e n i c ACTH de­t e r i o r a t i o n . E u r o p . N e u r o l . 1:2, 1968.

24 . GANONG, W . F . — R e v i e w of Medica l P h y s i o l o g y . E d . 2 . L a n g e Med .

P u b l . , Los A n o s (Cal i f . ) , 1965, pg. 288 .

2 5 . GANONG, W . F . — N e u r o e n d o c r i n e i n t e g r a t i n g m e c h a n i s m s . In N e u r o e n ¬ docr ino logy , e d . por L. M a r t i n i & W . F . G a n o n g , vo l . 1, p g . 1 . A c a d e m i c P r e s s , New York, 1966.

26 . GANONG, W . F . ; BORYESKA, A. T . & S H A C K E L F O R D , R . — Effect of

r en in on a d r e n o c o r t i c a l s ens i t i v i t y to ACTH a n d a n g i o t e n s i n I I . in dogs .

E n d o c r i n o l . 80:703, 1967.

2 7 . GRANT, J . K . ; G R I F F I T H S , K . & LOWE, M. — Biochemica l i n v e s t i g a t i o n s of t h e a c t i o n s of co r t i co t roph in on t h e a d r e n a l co r t ex . P r o c . R. Soc . Med . 60:906, 1967.

2 8 . GROSSER, B . I . — 1 1 - b e t a - h y d r o x y s t e r o i d m e t a b o l i s m by m o u s e b r a i n a n d

g l ioma 2 6 1 . J . N e u r o c h e m . 13:475, 1966.

29 . GUILLEMIN, R . — H y p o t h a l a m i c con t ro l of c o n c o m i t a n t sec re t ion of ACTH a n d TSH. P roc . R . Soc . Med . 60:903, 1987.

30 . HEDGE, G. A . ; YATES, R . M. & YATES, F . E . — Si te of a c t i on of v a s o ­p ress in in c a u s i n g co r t i co t roph in r e l e a s e . Endoc r ino l . 79:328, 1966.

3 1 . H E D N E R , L . P . — Q u a n t i t a t i v e a s s a y of t h e a c u t e h y p o t h a l a m o - p i t u i t a r y d e p r e s s i n g effect of co r t i cos t e ro ids in m a n . J . Endoc r . 37:57, 1967.

3 2 . HODGES, J . R . — T h e in f luence of co r t i cos t e ro ids on t h e s t r e s s - i n d u c e d r e l e a s e of co r t i co t roph in . P roc . R . Soc . Med. 60:905, 1967.

3 3 . IMMS, F . J . & J O N E S , M. T . — C a t e c h o l a m i n e exc re t ion a n d a d r e n o c o r t i c a l h o r m o n e s . J. Endoc r . 38 :xv i i , 1967.

34 . JAMES, V. H. T. & LANDON, J . — S o m e o b s e r v a t i o n s on t h e cont ro l of Cor­t isol sec re t ion in m a n . P roc . R. Soc. Med. 60:907, 1967.

3 5 . J E F F E R I E S , W. Mc. K. — Low d o s a g e g lucocor t i co id t h e r a p y . Arch . i n t . Med. 119:265, 1967.

36 . KLAUSNER, H. & H E I M B E R G , M. — Effec t of a d r e n a l c o r t i c a l h o r m o n e s on r e l e a s e of t r i g l y c e r i d e s a n d g lucoce by l iver . Amer . J. P h y s i o l . 212:1236, 1967.

3 7 . KOSTYO, J. I. & REDMOND, A. F . — Role of p ro t e in s y n t h e s i s in t h e inh ib i to ry ac t i on of a d r e n a l s t e ro id h o r m o n e s on a m i n o - a c i d t r a n s p o r t by m u s c l e . Endocr ino l . 79:531, 1967.

3 8 . KRÜGER, E.; LANG, U. & K Ü H N E R , K. — P o l y n e u r i t i s G u i l l a i n - B a r r é im Ver l au fe von K o r f i k o s t e r o i d - L a n g z e i t B e h a n d l u n g e n . P s y c h i a t . N e u r o l . (Base l ) 154:266, 1967.

3 9 . KUROSOMI, K. & KOBAYASHI, Y. — C o r t i c o t r o p h s in t h e a n t e r i o r p i t u i t a r y g l a n d of n o r m a l a n d a d r e n a l e c t o m i s e d r a t s a s r e v e a l e d by e l ec t ron mic roscopy . Endoc r ino l . 78:745, 1986.

40 . LE BEAU, J.; FONCIN, J. F . & NICOLAIDIS , S. — N e u r o l o g i c a l a n d p h y s i o ­logical c o m m e n t s on t h e sec t ion of t h e p i t u i t a r y s t a l k in h u m a n s ( m i s c h o t o ¬ m y ) . Arq. N e u r o - P s i q u i a t . (São P a u l o ) 25:239, 1967.

4 1 . LIPSCOMB, H. S. & CRITCHLOW, B. V. — A s t u d y of c o m p e n s a t o r y a d r e n a l

h y p e r t r o p h y a n d h y p e r f u n c t i o n . P r o c . R. Soc. Med. 60:905, 1967.

42 . MANGILI , G.; MOTTA, M. & M A R T I N I , L. — Cont ro l of a d r e n o c o r t i c o t r o n i c h o r m o n e secre t ion . In N e u r o e n d o c r i n o l o g y , ed. por L. M a r t i n i & W. F . G a n o n g , vol . 1, pg. 297. A c a d e m i c P r e s s , N e w York, 1966.

4 3 . Mc CANN, S. M.; A N T U N E S - R O D R I G U E S , J. & N A L L A R , R. — P i t u i t a r y A d r e n a l co r t i ca l levels in h u m a n ce reb rosp ina l fluid. C a n a d . Med. Assoc. J .

44 . Mc CANN, S. M. & D H A R I V A L , A. P . S. — H y p o t h a l a m i c r e l e a s i n g f a c t o r s a n d n e u r o v a s c u l a r l ink b e t w e e n t h e b r a i n a n d t h e a n t e r i o r p i t u i t a r y . In Neuroendoc r ino logy , ed. por L. M a r t i n i & W. F . G a n o n g , vol . 1, pg . 261. A c a d e m i c P re s s , N e w York, 1966.

4 5 . Mc K E R N S , K. — H o r m o n e r e g u l a t i o n of t h e gene t i c p o t e n t i a l t h r o u g h t h e p e n t o s e p h o s p h a t e p a t h w a y . B iochem. B iophys . A c t a 121:207, 1966.

46 . MILLS, I . H. — Clinical Aspec t s of A d r e n a l F u n c t i o n . B lackwe l l Scient i f ic Publ . , Oxford, 1964.

4 7 . MOTTA, M.; F R A S C H I N I , F . ; PIVA, F . & M A R T I N I , L. — H y p o t h a l a m i c m e ­c h a n i s m s c o n t r o l l i n g a d r e n o c o r t i c o t r o p h i n sec re t ion . P r o c . R. Soc. Med. 60: 903, 1967.

4 8 . MURPHY, E. P . ; COSGROVE, J . B. ; Mc ILQUHAM, M. C. & P A T T E E , J . C. — A d r e n a l co r t i ca l levels in h u m a n ce reb rosp ina l fluid. C a n a d . Med. Assoc. J . 97:13, 1967.

4 9 . NAUMENKO, V. — Role of a d r e n e r g i c a n d cho l ine rg ic s t r u c t u r e s in t h e con t ro l of t h e p i t u i t a r y - a d r e n a l s y s t e m . Endoc r ino l . 80:69, 1987.

50 . O P DE COUL, A. A. W. — T h e effect of ACTH a n d co r t i cos t e ro ids on t h e b ra in . P h y c h i a t . N e u r o l . N e u r o c h i r . ( A m s t . ) 69:385, 1966.

5 1 . P O H L , O. & HAITS , G. — ü b e r die Cor t i cos t e ro id -Depres s ion . N e r v e n a r z t 37: 406, 1967.

52 . P O R T E R , J . C.; D H A R I W A L , A. P .S. & Mc CANN, S. M. — R e s p o n s e of t h e a n t e r i o r p i t u i t a r y - a d r e n o c o r t i c a l a x i s t o pur i f ied C R F . Endoc r ino l . 80:679, 1967.

5 3 . R A I T I , S.; K O W A R S K I , A.; M O R R I S Jor. , R. E. & MIGEON, C. J. — S o m e a s p e c t s of t h e con t ro l of a l d o s t e r o n e sec re t ion in m a n . Bul l . J . H o p k i n s Hosp . 119:276, 1966..

54 . RAWSON, M. D. & L I V E R S E D G E , L. A. — T r e a t m e n t of a c u t e r e t r o b u l b a r n e u r i t i s w i t h c o r t i c o t r o p h i n . L a n c e t 2:1044, 1966.

5 5 . REYNOLDS, R. C. — P n e u m o c o c c a l m e n i n g i t i s . T h e effect of a d r e n a l s t e r o i d s on t h e level of consc iousnes s . Bul l . J . H o p k i n s H o s p . 119:276, 1966.

56 . R I N N E , U. K. — S t u d i e s on m y o p a t h y d u r i n g co r t i co t roph in t r e a t m e n t in m u l t i p l e sc le ros i s p a t i e n t s . P s y c h i a t . N e u r o l . (Base l ) 153:226, 1967.

57 . R I N N E , U. K. — Cor t i co t roph in s ec re t i on c a p a c i t y in m u l t i p l e sc le ros i s . E u r o p . Neuro l . 1:221, 1968.

5 8 . R I N N E , U.; S O N N I N E N , V. & TUOVINEN, T. — Cor t i co t roph in t r e a t m e n t in m u l t i p l e sc le ros i s . A c t a neu ro l . s c a n d i n a v . 44:207, 1968.

5 9 . ROVIT, R. L. & HAGAN, R. — S te ro ids a n d c e r e b r a l e d e m a : t h e e f fec ts of g lucocor t i co ids on a b n o r m a l c a p i l l a r y p e r m e a b i l i t y fo l lowing c e r e b r a l i n ju ry in c a t s . J . N e u r o p a t h , e x p e r i m e n t . N e u r o l . 27:277, 1968.

6 0 . SAWYER, W. H. & MILLS, E . — Con t ro l of v a s o p r e s s i n sec re t ion . In Neu¬ roendocr ino logy , ed. por L. M a r t i i n & W. F . Ganong , vol . 1, pg. 187, A c a d e m i c P r e s s , N e w York, 1966.

6 1 . SMELIK, P . G. — ACTH sec re t ion a f t e r dep le t ion of h y p o t h a l a m i c m o n o a m i n e s

by r e s e r p i n e i m p l a n t s . N e u r o e n d o c r i n o l . 2:247, 1967.

6 2 . STARK, E.; VARGA, B. & ACS, Z. — An e x t r a a d r e n a l effect of c o r t i c o t r o p h i n . J. Endocr . 37:247, 1967.

6 3 . S T R I C K L A N D Jor. , G. T. & MOSER, K. M. — Sarco idos i s w i t h a L a n d r y - ¬ G u i l l a i n - B a r r é s y n d r o m e a n d c l in ica l r e s p o n s e to co r t i cos t e ro ids . Amer . J. Med. 43:131, 1967.

6 4 . SUZUKI, T.; OTSUDA, K.; MATSUI, H.; OHUKUSI, S.; SAKAI, K. & HARADA, Y. — Effect of m u s c u l a r exe rc i se on a d r e n a l 17 -hydrox ico r t i cos t e ro id sec re t ion in t h e dog. Endoc r ino l . 80:1148, 1967.

6 5 . SYTCHEV, Y. M. — Le t r a i t e m e n t h o r m o n a l des n e v r i t e s du n e r v e f ac i a l . J . N e u r o p a t o l . P s i q u i a t . (Moscou) 65:1335, 1985.

6 6 . TARQUINI , B.; D E L L A CORTE, M. & ORZALESI , R. — C i r c a d i a n s t u d i e s on p l a s m a Cor t i so l in s u b j e c t s w i t h pep t i c u lce r . J. Endoc r . 38:475, 1967.

6 7 . UETE, T. — Mode of a c t i o n of g lucocor t i co ids : E a r l y ef fec ts of t r i a m c i n o l o n e on a m i n o - a c i d i n c o r p o r a t i o n in to v a r i o u s t i s s u e s in vivo. Biochim. B i o p h y s . A c t a 121:386, 1966.

6 8 . UETE, T. — Mode of a c t i on of g lucocor t i co ids : T h e inh ib i t ion of a m i n o - a c i d i n c o r p o r a t i o n in vitro fo l lowing a d m i n i s t r a t i o n of t r i a m c i n o l o n e . Bioch. B iophys . A c t a 121:395, 1966.

6 9 . W I N K L E R , G. & KUHN, E. — B e i t r a g zu r N e b e n n i e r e n r i n d e n f u n k t i o n bei D y s t r o p h i a m y o t o n i c a . D t sch . Z. N e r v e n h e i l k . 191:91, 1967.

7 0 . WYNN, V. — T h e a s s e s s m e n t of h y p o t h a l a m i c - p i t u i t a r y a d r e n o c o r t i c a l func t ion in m a n . P roc . R. Soc. Med. 60:909, 1967.

Clínica Neurológica — Faculdade de Medicina, Universidade de São Paulo — Caixa Postal 3461 — São Paulo. SP — Brasil.