glicogenolise glicogenese e gliconeogenese
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Glicogênese, glicogenólise e gliconeogênese
• O equilíbrio entre a síntese e a degradação do glicogênio depende das atividades relativas da glicogênio sintetase e da glicogênio fosforilase controladas por fosforilação e desfosforilação disparada por hormônios;
• GLICOGÊNESE: formação de glicogênio pela união das moléculas de glicose no fígado e nos músculos.
A insulina liga-se a um receptor de membrana, o qual muda de conformação e permite que a porção α da GTP ative a proteína G, que vai ativar a enzima adenilciclase. Esta enzima ativa outra enzima, a fosfodiesterase, que degrada AMPc3’5’ em AMP que ativa as fosfatases, as quais transformam fosforilase a em b e sintetase D em I.
• GLICOGENÓLISE: despolimerização do glicogênio armazenado nos tecidos, liberando glicose para a circulação.
O glucagon liga-se a um receptor de membrana, muda de conformação e permite que a porção α do GTP ative a proteína G, a qual ativa a enzima adenilciclase que transforma ATP em AMPc3’5’ que por estar em alta concentração ativa a proteína quinase que transforma fosforilase b em a e sintetase I em D.
• GLICONEOGÊNESE: elementos que não são carboidratos (proteínas e glicerol) transformam-se em glicose.
Tanto a glicogenólise quanto a gliconeogênese são respostas defensivas ou adaptativas para combater uma hipoglicemia.
Estes passos são os mesmos da glicólise, mais no sentido contrário
A GLICONEOGÊNESE não é o contrário da glicólise, as reações diferentes estão indicadas nas caixas
Na glicólise é utilizada a enzima fosfofrutocinase (PFK1), e requer de ATP
Na glicólise é utilizada a enzima hexocinase, e requer de ATP
GLICONEOGÊNESE
São indicados os átomos de carbono e os grupos fosfato
Estes passos são os mesmos da glicólise, mais no sentido contrário
Mitocôndria
Transp. de PIRUVATO
Piruvato
Piruvato (3C)
ATP
ADP + Pi
Oxaloacetato (4C)
Piruvato carboxilase
CO2
Ciclo de Krebs
Malato (4C)
Transp. de MALATO
Malato (4C)
Oxaloacetato (4C)
Fosfoenolpiruvato carboxicinase
GTP
GDP+ Pi
CO2
Fosfoenol-piruvato (3C)
Gliconeogênese
Citossol
Glicogênio é a forma de reserva de GLICOSE
Encontrado no citoplasma da células hepáticas (100 g) e musculares (400 g) sob forma de grânulos.
Grânulos de glicogênio tem tamanhos variáveis e contem as enzimas de síntese e degradação.
Uma cadeia principal com unidades de glicose em ligação - 1,4.
A cada dez resíduos da cadeia principal, ocorrem ramificações com ligação glicosídica - 1,6.
H O
OH
H
OHH
OH
CH 2OH
HO H
H
OHH
OH
CH 2OH
H
O
HH H O
OH
OHH
OH
CH 2
HH H O
H
OHH
OH
CH 2OH
H
OH
HH O
OH
OHH
OH
CH 2OH
H
O
H
O
1 4
6
H O
H
OHH
OH
CH 2OH
HH H O
H
OHH
OH
CH 2OH
HH
O1
OH
3
4
5
2
glycogen
Dois tipos de ligações:
14-alfa e 16-alfa glicosídica
Glicogênio Fosforilase catalisa a fosforólise da ligação (14) liberando glicose-1-fosfato.
glicogênio(n resíduos) + Pi glicogênio (n–1 resíduos) + glicose-
1-fosfato
- Atua nas extremidades não-redutoras até que restem 4 unidades de glicose.
- Requer piridoxal fosfato.
- É uma enzima regulatória.
Piridoxal Fosfato, um derivado da vitamina B6, é o grupo prostético da
Glicogênio Fosforilase
p y rid o x a l p h o sp h a te (P L P )
NH
CO
P
O O
O
O H
C H 3
CH O
H 2
A Glicogênio Fosforilase é uma enzima homodimérica sujeita a controle alostérico. Sofre transformações entre as conformações “relaxada” (ativa) e “tensa” (inibida)
PLP
PLP GlcNAc
GlcNAc
inhibitor
Human Liver Glycogen Phosphorylase PDB 1EM6
Pergunta: Por que um inibidor da Glicogênio Fosforilase é adequado para o tratamento do diabetes?
Uma classe de drogas
desenvolvida para o
tratamento do diabetes
(cloroindol-
carboxamidas), inibe a
Glicogênio Fosforilase
do fígado
alostericamente. Estes
inibidores ligam-se na
interface, estabilizando
a forma inativa (tensa).
PLP
PLP GlcNAc
GlcNAc
inhibitor
Human Liver Glycogen Phosphorylase PDB 1EM6
Enzimas de desramificação : a) oligo-glucantransferase, que remove um ramo com 3
unidades de glicose e transfere para um ramo adjacente.
B) amilo-alfa-1-6-glicosidase, que quebra as ligações glicosídicas a(16) nos pontos de ramificação, liberando
glicose.
H O
OH
H
OHH
OH
CH 2OH
HO H
H
OHH
OH
CH 2OH
H
O
HH H O
OH
OHH
OH
CH 2
HH H O
H
OHH
OH
CH 2OH
H
OH
HH O
OH
OHH
OH
CH 2OH
H
O
H
O
1 4
6
H O
H
OHH
OH
CH 2OH
HH H O
H
OHH
OH
CH 2OH
HH
O1
OH
3
4
5
2
glycogen
Transformação de Glicose-1-fosfato a Glicose-6-fosfato
g lu c o se -1 -p h o sp h a te g lu c o se -6 -p h o sp h a te
H O
OH
H
OHH
OH
CH 2OH
H
O P O 32
H H O
OH
H
OHH
OH
CH 2O P O 32
H
OH
HH O
OH
H
OHH
OH
CH 2O P O 32
H
O P O 32
H
E n zym e -S e r-O P O 32 E n zym e -S e r-O P O 3
2 E n zym e -S e r-O H
Enzima Fosfoglicomutase
glicose-1-fosfato glicose-6-fosfato
A Fosfoglicomutase também atua para que a glicose-6-P
originada na gliconeogênese seja convertida em glicose-
1-P para a síntese de Glicogênio
glicose-1-fosfato glicose-6-fosfato
No Fígado a Glicose-6-fosfato pela ação da glicose-6-fosfatase faz com que a Glicose seja liberada para o sangue
glicose-6-fosfato + H2O glicose + Pi
A glicose-6-fosfatase é essencial para o fígado manter a taxa de glicose no sangue. Esta enzima não existe na maior parte dos outros tecidos
No Músculo não há glicose-6-fosfatase
A Glicose-6-fosfato vai para a via glicolítica para produzir piruvato, NADH e ATP
Degradação do Glicogênio
GLICOGÊNIO
GLICOSE-1-P
GLICOSE-6-P
GLICOSE(sangue)
GLICÓLISE
GLICOGÊNIO FOSFORILASE
Síntese do Glicogênio
A Fosfoglicomutase também atua para que a glicose-6-P originada na gliconeogênese seja convertida em glicose-1-P para a síntese de
Glicogênio
glicose-6-fosfato glicose-1-fosfato
glicose-1-fosfato + UTP UDP-glicose + PPi
PPi + H2O 2 Pi
glicose-1-fosfato + UTP UDP- glicose + 2 Pi
Glicose-1-fosfato uridil transferase
OO
OHOH
HH
H
CH2
H
HN
N
O
O
OP
O
O
P
O
O
H O
OH
H
OHH
OH
CH2OH
H
O
H
OP
O
O
H O
OH
H
OHH
OH
CH2OH
H
O
H
OO
OHOH
HH
H
CH2
H
HN
N
O
O
OP
O
O
P
O
O
OP O
O
O
PPi
+
UDP-glucose
glucose-1-phosphate UTP
UDP-Glucose Pyrophosphorylase Glicose-1-fosfato uridil transferase
A uridina difosfato glicose (UDP-glicose) é o precursor para a síntese de glicogênio
OO
OHOH
HH
H
CH2
H
HN
N
O
O
OP
O
O
P
O
O
H O
OH
H
OHH
OH
CH2OH
H
O
H
UDP-glucose
A Glicogênio Sintase catalisa a síntese das cadeias de glicogênio
UDP-glicose é transferida para a hidroxila do C4 de um resíduo terminal de glicogênio (pré-existente) para
formar uma ligação (1 4)
glicogênio(n resíduos) + UDP-glicose
glicogênio(n +1 resíduos) + UDP
REGULAÇÃO DO METABOLISMO DO GLICOGÊNIO
Se a síntese e degradação não fossem reguladas haveria um gasto inútil de Energia
(idem glicólise e neogligogênese)
A Glicogênio Fosforilase e a Glicogênio Sintase são reguladas de forma recíproca por MODULADORES ALOSTÉRICOS e por FOSFORILAÇÃO (hormonal)
GLICOSE-6-PVia das Pentoses
Ribose +NADPHGlicogênio
Acetil CoA
Ciclo de Krebs
Piruvato
Glicólise Gliconeogênese
Glicose
Glicose
-6-fosfa
tase
Aminoácidos
Glicogenólise
Glicogênese