de Pedlatn'a "vol. b?

NO 2

Rev. Chil. Pediatr. 57(2). 201-213, 1986

Glomerulonefritis Membranoproliferativa (GNMP).Correlaciones Clinico — Patologicas y Terapeuticas

Dr. Rodrigo Uri'zar E.1, Dr. Jorge Cerda2

Membranoproliferative Glomerulonephritis (MPGN)

Membranoprolifcrative glomcruloncpluitis is a chronic progressive entity leading to end stage renal disease ingreater than 50% of cases after 5 years of diagnosis. Clinically, it often presents insidiously with hcmaturia-protei-nuria, hypocomplementemia, nephrotic syndrome, arterial hypertension or combinations thereof. Acute andprogressive renal failure may also occur. Ultrastructurally, type 1 shows primarily intramesangial and subendothelialdeposits whereas type 2 displays a partial or complete replacement of the lamina dcnsa by a denser deposit, hence,the name of dense deposit disease. Greater than 80% of MPGN 2 patients show a circulating autoantibody (anabnormal IgG, C3Nef) which blocks the €3 convertase mactivator of the alternative pathway of complementactivation whereas in type 1 MPGN hypocomplementemia may be mediated by activation of the classical pathway.Circulating or "in situ" immune complex (1C) mediation and thrombocytopathic mechanisms seem to play majorroles in producing, maintaining and enhancing progression of inflammation and sclerosis that leads to end stage renaldisease. Thus, decreased platelet survival, platelet antigen deposition in glomerular capillaries and platelet release ofmyointimal Mstiocyte and mesangial cell growth factors have been demonstrated. The early treatment of theseabnormalities has, for the first time, demonstrated in a consistent way, that the use of prednisone increasessignificantly the patient survival. More recently, similar results have been reported in a prospective double blindplacebo control study using aspirin and dipyridamolc in patients with MPGN type 1 only, Prednisone. aspirin anddipyridamole are potent antiplatelet aggregatin and antiplatelet release agents. Thus, it stands to reason, and it isstrongly recommended to initiate early treatment of both types of this enti ty, or for that matter of any otherprogressive and scleiosing glomerulopathy, with a combination of these 3 substances given for a prolonged period oftime. It is these clinicians' conviction that this form of therapy is fully indicated in MPGN regardless of thehistopathology and that therapeutic inertia is no longer justifiable.(Key words: Membrano proliferative Glomerulonephritis. Inmune Complex. Trombocytopathic Mechanism.Treatment. Aspirin. Dipyridanole. Prednisone).

El sindrome nefn'tico cronico—progresivo,produce insuficiencia renal terminal (1RT) en unnumero importante de pacientes17. Una entidadre present a tiva de este proceso, la GNMP, ha sidodescrita recientemente por Gotoff45 y West ycolaboradores1 °6. quienes definieron las basesclinico- patologicas de esta nefropati'a. Las carac-ten'sticas serologicas, inmunohistopatologicas yultraestructurales permiten distinguir claramentea la GNMP de otras glomerulopati'as agudas ocronicas (Tabla 1). La presencia de hipocom-plementemia persistente y la microscopia elec-

1. New York State Department of Health and AlbanyMedical College, Division of Pediatiic NephrologyAlbany, New York, USA jfUri'zar).

2. Depaxtamento de Fisiologi'a — Centro de Nefrologfa.Facultad de Medicina, Montevideo, Uruguay (Cerda).

tronica diferencian dos variedades fundamenta-les: Los depositos electronicos nodulares, granu-larcs y extend! dos (agregados) localization en elsubepitelio, subendotelio y dentro de la matrizmesangica identifican a la GNMP de Tipo 1. En elTipo 2, se encuentra un deposito de densidadmayor y de composicion qui'mica ligeramcntedistinta de la membrana basal glomerular (mbg)normal7- 4 2- 4 8- 56- 5B- 5 9- 55, a la cualreemplaza parcial o completamente (distributionsegmentaria o difusa)58-59 . Este deposito seobserva tambien en la membrana basal de lacapsula de Bowman y de los tubulos renales.Cabe destacar que los depositos subepiteliales ysubendoteliales coexisten frecuentemente enambos tipos de GNMP. Por lo tanto, su presenciay localization no proporcionan'an un criteriohistopatoiogico definitive para diferenciar unatercera variedad, la GNMP de Tipo 318~31t

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92 95, que se caracterizana por presentar unamezcla de depos'itos granulares epimembranosos,subendoteliales, mesangicos e intrarnembranosos.Por otra parte, la mbg que generalmente semantiene intacta en el Tipo 1, presenta lamina-cion y duplicacion en el Tipo 2; mientras que enel Tipo 3, las alteraciones de la mbg se asociarfana depositos epimembranosos juxtapuestos adepositos densos subendoteliales48 ' 92^94. Sinembargo, por las razones mencionadas antes, lavariedad 3 no es aceptada universalmente comouna forma individual de esta nefropati'a sino quese la consideran'a parto del espcctro histopatolo-gico de los dos tipos fundamentales. Swainson ycolaboradores95 han propuesto que los casos condepositos epimembranosos y subendoteliales ycon alteraciones significativas de la mbg descritospor Strife y colaboradores94 sean subclasificadoscomo GNMP Tipo I a.

En la rnicroscopia de luz se destacan claumento de tamano y la lobulacion del glomeru-lo. La proiiferacion y expansion periferica delmesangio (celulas y matriz) rcsultan en la inter-posicion de este entre la mbg y el endotelio. Laimpregnacion argentica de seccioncs finas, per-mite apreciar clararnente este fenomeno queconstituye el doble contorno ("tram track" o"rieles de tranvi'a") parietal periferico caracte-n'stico de la GNMP Tipo 1. Lesiones similarespero debidas a otros mecanismos que no debenconfundirse con las descritas se observan me-diante inmunofluorcscencia en la variedad 2. Lasglomerulonefritis semejantes a la forma mem-branoproliferativa Tipo 1 se encuentran en pa-cientes bacteremicos con endocarditis subaguda,con vasculitis, con infecciones virales e infesta-ciones parasitarias o en procesos de coagulacionintravascular con compromise renal. La inrnuno-

fluorescencia ha sido resumida en la Tab la l .Cabe destacar que los depositos importantes deC3 aislado o acompanado de inmunoglobulinas seencuentran en ambos tipos de GNMP; contornosdobles producidos por la localizacion de C3 enlas porciones perifericas de la mbg pero no en eldeposito denso y los anillos intramesangicos (C3

alrcdedor de depositos mesangiales) se han des-crito solo en el Tipo2 5 8 ' 5 9 . Ejemplos de lainmunohistopatologia y ultracstructura renal dela GNMP se muestran en las Figuras 1 a 4.

La sintonimia de esta enfermedad es multiplee incluye denominaciones tales como: GN hipo-complementemica cronica y lobular, GN mixtamembranoproliferativa, GN parietoproliferativa,GN mesangioproliferativa cronica y GN mesan-giocapilar. La frecucncia de la GNMP no seconoce con exactitud y varia, en las series publi-cadas, entre el 5% de todas las biopsias renalesrealizadas en algunos servicios hasta un 22% detodas las glomerulopatias2- 2 1 > 4 6^4a. 8 5 - 9 2 -no, 111 Nuestra impresion personal es, sinembargo, que esta entidad presenta ciertas pre-ferencias geograficas y que su numero es proba-blemente mayor que lo estimado alcanzando ta!vez a mas de un 25% de las glomerulonefritis'.cronicas activas en la poblacion pediatrica. En'centros europeos particularmente en Francia seha notado una disminucion del mimcro de casosde GNMP diagnosticados en los ultimos anos (Dr.Renee Habib, comunicacion personal).

Si bien la histopatologia caracten'stica permitela separacion. de los grupos fundamentales, noexiste una presentacion y/o manifestacionescli'nicas tipicas de una u otra forma de GNMP. Sedetectan algunas diferencias tempranas sin em-bargo, en rclacion a la edad de los pacientes; sinpredominio de un sexo sobre el otro. Nos permi-

Tabla 1.

Alteraciones inmunohistopatologicas, Ultraestlucturales y del Complemcnto Serico Observadas en laGlomerulonefritis Membranopioliferativa

CclulasPMNA MN

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timos insistir en la gran iniportancia clmica de loscases que muestran si'ndrome nefrotico o smto-mas y signos siniilares a una GN post estrepto-cocica (GNDA), en que el paciente ocasionatpresenta evidencia directa o indirecta de infec-cion estreptococica reciente, reforzando el diag--nostico de GNDA. En estos casos, en el pen'odoen que los si'ntomas de la nefritis aguda post in-fecciosa debieran desaparecer por complete (4 a6 semanas) aun se encucntran alteraciones uri-narias e hipoeompJementenia persistentes. Lamayon'a de los pacientes con GNMP presentan latn'ada compuesta de hematuria, proteinuria yvalores disminuidos de C3 sanguineo. Algunosenfermos dcmuestranjprogresion rapida hacia laIRT mientras qLie otros son refcridos al pediatranefrologo porque en el curso de le evaluacion deuna proteinuria-hematuria persistente, de ane-mia o de hipertension arterial, se detecta unaelevacion de la creatinina serica en presencia de

hipocomplementemia mantenida. Se considcranelementos de mal pronostico en pacientes jovencscon GNMP, el desarrollo o la presentacion consi'ndrome nefrotico, el compromiso precoz dc lafuncion renal, concentracioncs elevadas de factornefn'tico (C3 NeF) serico y abundantes semilunasepitelialcs ya sea en la biopsia inicial o encualesquiera otros pen'odos del curso dc la en-fermedad.

Se evidencia por lo tanto, que el impactoclinico dc la GNMP esta dado fundamentalmentepor su evolucion que, a pesar de ser prolongada,llcva irreversiblementc a la insuficlencia renal a lagran mayon'a de los casos19 ' 3 Q i 34- 4 5 > 4 7 > 58-so, 67, 7 0 ^ entrc 3 a 11 anos despues delconiienzo de la enfermedad. A este rcspecto, laspublicaciones de Antoine, Cameron, Davis, Habiby Swainson2- 19' 30' 4 6 > 47- 95 indican que 5 a10 anos del diagnostic*) dc la GNMP, 30 a 50% delos pacientes presentaban IRT.

Figura 1. Composicion miciofolografica dc un paciente con GNMP 1.a. Microscopia dc luz que dcmuestra aumento del tamano y lobulacion glomerular debido a hiperplasia

mcsangica. La perifcria de cada lobulo represents un "contorno doble" que se obscrva tambien en algunasasasinternas y en la Figura 1 b; 250X; metcrnamina argentica.

b. Abundantes L'contornos dobles" ("railroad track sign") se destacan claiamentc fflechas) niediante laimprcgnacion argentica; 500X.

c. Microfotografia elcctronica de bajo aumento en que se obscrva proliferacion celular y aumento de lamatriz y de las celulas mesangicas(m). Los pedicclios estan parcialmcnte fusionados, hay abundantes depositossubendoteliales e intramesangicos y aflujo de PMN (astcriscos). En el espacio subendotciial del capilar central yhacia la derecha del PMX, se observan numerosos depositos de mayor densidad electronics (flecha) quecorresponden a acumulos de fibrinogeno—fibrinaffj; mb, mernbrana basal; en, endotelio; e (blanca), eritrocito envenula interstitial (deiecha) y lumen capilar glomerular (izquierda); e (negra), epitelio parietal; cB, capsula deBowman; ep, epitelio visceral; tp, tubulo proximal. Glutaialdehido, acetato de uranilo-citrato plumbico, 4000X.

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Vol. 57NO 2

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Figura 2. Microfotogiafia electronica de un pacicnte con GNMP 1, en que se observa a mayor aumento lasalteraciones ultraestructuralcs descritas en la Figura 1. Notese la interposicion y expansion periferica delmcsangio(m) cntrc la membrana basal capilar (nib) y el cndotelio(en). Plaquetas(p), en diversos estados dcgranulacion aparecen acumuladas en el lumen capilar. La mb csta laminada, especialmente en el capilar delangulo superior izquicrdo de la fotografia. Los pedicelios(pe) estan fusionados y las cclulas epiteliales(ep)presentan edema citoplasmatico y abundante reticulo e inclusiones. eu, espacio urinario; en, cndotelio; 1 c, lumencapilar. Acetato dc uranilo, citrate plumbico, X8000.

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Figura 3. Esta figura esta constituida por las sccciones A y B en las que sc contrastan dos subtipos de GNMP 2.A,a. Dcpositos semilincares y acintados dc inmunofluorescencia uniformente positiva se obscrvan a lo largo

dc la pared capilai contcniendo granules y nodulos ocasionalcs. Antisuero dc conejo anti €3 humano, 25 OX.b. Depositos predominantementc granulares (flcchas) se mueslran en esta micr-ofotografia con antisuero de

conejo contra IgG humana, en el misnio paciente ilustrado en a y c. 28OX.c. Microfotografia electronica en la que se dcstaca el reemplazo total dc la membrana basal(mb) por un

deposito dense caracteri'stico de la GNMP 2 (subtipo difuso). Pcquefias intcrrupciones de estc material y laprcsencia de depositos subepitelialcs se sefialan nicdiante asteriscos pequcnos que tambicn indican dcpositosintramesangieos (angulo inferior dcrccho). Los asteriscos de mayor tamaho mucstian leucocitos PMN, uno de loscuales aparecc en el espacio urinario. m, mcsangio; en, cndotelio; cp, epitelio en quc se obseiva fusion dc lospcdicelios; e, critrocito en lumen capilar. Accto de uranilo, eitrato plunibico. 5000X. Este paciente present6hpmaturia, proteinuria progrestva y sfndrome nefrotieo sin oompromiso dc la funcion renal y sin dcsarrollo descmilunas epitcliales. La biopsia fuc practicada a los 3 mcses de eonocidas las alteiacioncs urinarias y dehipocomplemcntemia: la paciente recibio tratamiento combinado (Prednisona y dipiridamol) por 4 anos.

B,a. Esla microfotografia electronica muestra depositor antiguo.s densos intrarncmbranosos, de mayor grosor(distribucion sogmentaria, asteriscos) que aqucllos quc apareeen en la Figura 3, A, c; se observan ad em as algunosdepositos intramesangicos (asterisco). mb. membrana basal; cp, epitelio; m, mesangio; en, endotclio. 4500X.

b. La inmunofluorescencia indica claramcntc la localizacion, distribucion, tamano y giado dc agrcgamientode los dcpositos de C3, puestos en eVideneia mediantc antisuero de conejo contra C3 humano. 1200X.

Paciente que presento si'ndromc nefrotico iodiopatico resistentc a prednisona y que posteriormcnte demostrohipocomplemcntemia mantenida y hematuria. Biopsia renal practicada a los 3 anos dc iniciada la cnfcrmedad.

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I'igura 4. Micrograffa electronics de un pacicnte conGNMP I . Se observan depositos daramentc delineados(asteriseos) en ambos lados de la membrana basal(mb),la que aparccc atenuda y parcialmente laminada, Estasaltcracioncs corresponden'an a la GNMP 3 que no csuniversa 1mcnte aceptada como Mna cntidad separada delos tipos 1 y 2. 1 (Veasc tcxto). 1. leucocilo polimorfo-nuclear; en, endotclio; ep. epitcllo; cB. capsula deBowman. 6000X.

La etiologi'a de la GNMP se desconoce y supatogenia aun no se ha aclarado complctamente;es muy posible sin embargo que mecanismosinmunologicos tengan un rol importance en eldesarrollo y progresion dc la inflamacion glome-rular. La formation de inmunocomplejos (1C)circulates o "in situ1' ^> 3°' 31- 51- 5 2 - 64- 7 0-7 i . so requiere la participation de elementosamplificadores: del complemento y sus activado-res, dc las prostaglandinas y de la coagula-cjoni 3 ,s e LOS i£ circulantes no se detectanregularrnente en todos los casos de GNMP110 loque esta en desacucrdo con los hallazgos de lamicroscopi'a de inrnunofluorescencia que en lagran mayona de los pacientes demuestra deposi-tos granulares o nodulares que presumiblementerepresenten 1C agregados localizados en el glo-merulo. Es plausible sin embargo, que una canti-dad variable pero subliminal de 1C active lossistemas humorales-celulares que producen yperpetiian la inflamacion (y la esclerosis) glome-rular mediante la accion de enzimas proteoh'ticasproducidas por los leucocitos polimorfonucleares(PMN) y mononucleares (MN). Ambos tipos decelulas, responsables de la necrosis glomerular, seencuentran frecuentemente en la GNMP y enotras glo me rule pat fas humanas y experimen-tales76. La activacion sistemica del complementosen'a un fenomeno importante pero no esencialpara el desarrollo de esta enfermedad. Es posibleque una vez que la inflamacion se pone en

marcha, el consumo local de los factores com-plementarios (depositos tisulares) mantenga lafuncion flogogenica de este proceso. Esta activi-dad mi'nima pero constante de los sistemas dcamplifacion explican'a algunas de las caracten's-ticas de la GNMP: no todos los pacientes presen-tan hipocomplementemia; los niveles del com-plemento serico no se correlacionan en formaestricta con la gravedad y la progresion de laslesiones glomerulares; se encuentran depositosglomerulares de C3 en las biopsias de todos lospacientes en que se hacen (y en algunos deaquellos que han recibido un trasplante renal poresta enfermedad) independientemente de lasconcentraciones sericas de C3

1 9 > 1 1 7 ; la evolu-cion progresiva pero prolongada, refleja proba-blemente una inflamacion de poca intensidad;pacientes con cifras altas de factor nefriticopresentan una evolucion cli'nica mas grave y demenor duracion que aquellos en que se detectaactividad minima del factor nefritico. Se desco-noce aiin el significado real que este factor puedatener; se sabe sin embargo que es un autoanti-cuerpo (inmunoglobulina G) contra la convertasadel C3 activado por la vi'a alternativa,89 cuyaporcion mas pesada esta constituida por unacadena de mayor longitud que en la IgG normal.

Finalinente, un componente trombocitopaticoha sido descrito recientemente, y parece teneruna importancia fundamental en la patogenia dela GNMP, habiendose demostrado, en estos pa-cientes, disminucion de la vida media de lasplaquetas13- 16t 44> 50 localizacion de antigenosplaquetarios en los capilares glomerulares16' 27-28, 38, 50, 74 y liberation de substancias intra-plaquetarias altamente estimulantes del creci-miento y maduracion de celulas endoteliales,musculares, mesangicas e histiocitarias16- 2 7- 2 B -38, 5o , a i . SB £ste ultimo factor derivado de lasplaquetas (FDP), sen'a sintetizado bajo la influen-cia de macrofagos mononucleares provenientesde la medula osea y localizados en el glomeru-lo76. Estas celulas conjuntamente con las pla-quetas producen fibronectina que pavimenta lostejidos danados y estimula la adhesion de histio-citos u otras celulas y la production de colageno.El resultado final, esclerosis glomerular progre-siva e IRT, se observa cuando la colagenizacionha alcanzado un nivel critico.

La asociacion de la GNMP con la deficienciade antitripsina alfa l(ATotl) y con la lipodistrofiaparcial (LDP) constituye una caracteristica unicade esta nefropatia. Se han descrito aproximada-mente 7 pacientes con deficiencia de ATal93

que demostraban sfntomas y signos de enferme-dad hepatica, ausencia de dafio puknonar y quedesarrollaron GNMP de Tipo 1. Es importantedestacar que la hepatopati'a esta presente cuando

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se detecta la deficiencia de A Ted, mientras que laGNMP se desarrolla tardl'amente. El curso clihicode la nefropatia es independiente de la concen-tracion plasmatica de ATal que en mas del 60%.de los casos es del fenotipo MM o PIZZ; nume-rosos pacientes de ambos fenotipos sin embargo,no desarrollan glomerulonefritis. Debido a que laGNMP Tipo 1 se asocia con otras enfermedadeshepaticas en especial hepatitis cronica activa, esposible que la inflamacion glomerular este rela-cionada con el dano hepatico parenquimatoso ose deba a la antigenemia viral mantenida.

La GNMP de ambos tipos ha sido descrita enpacientes con LDP; casos con lipodistrofia total ode las extremidades asociados con "nefritis no sehan detectado hasta la fecha. Sissons y colabora-dores90 en su serie de 25 pacientes con lipodis-trofia comprobaron hipocomplementemia en 17(C3 disminuido con niveles normales de C4 yC2); en 14 de los 17 se detecto factor nefriticoen el suero. Los estudios ultraestructurales de-mostraron GNMP Tipo 2 en tres pacientesmientras que en otro, la GNMP era del Tipo 1.No fue posible la caracterizacion histologicaprecisa en otros 3 pacientes en quienes no seutilize microscopi'a electronica. Sissons y colabo-radores90 demostraron claramente que la LDPprecede al desarrollo de la GNMP en 5 a 20 anos;ademas destacaron que los pacientes con LDPpueden presentar normocomplementemia yausencia de glomerulopatia e hipocomplemen-temia sin GNMP (19 casos). Este trabajo indicatambien que el factor nefn'tico detectado en laLDP con o sin GNMP parece ser identico a aquelque se encuentra en la GNMP idiopatica deTipo 2 sin LDP. Conviene destacar que laactivacion mantenida del C3 caracteri'stica de laGNMP Tipo 2 no es unica ya que existen otrosfactores plasmaticos, ademas de la IgG anormal,que actiian en forma semejante sobre el com-plemento. Desde el punto de vista histologico noexiste diferencia entre la GNMP de pacientes cony sin LDP. Los autores9 ° proponen que lahipocomplementemia conduce a una opsoniza-cion deficiente que aumentan'a la susceptibilidaddel paciente a las infeccipnes, creando una anti-genemia persistente. Permanece aun sin aclarar laasociacion entre hipocomplementemia y LDP.

Numerosos regimenes terapeuticos se hanutilizado en un esfuerzo por contener el avanceprogresivo de la GNMP. Debido a la falta decontroles adecuados, al uso aislado o combinadode multiples drogas inmunosupresoras, antiinfla-matorias y antiagregantes de las plaquetas y a lairregularidad en la duration de los tratamientos,los resultados han sido variables y de escaso valorestadistico2- 23- 2 4« so, 46-48, 66, 96. Sin

embargo, a pesar de la falta de estudios al azar y

prospectivos, se aprecia claramente un efectofavorable de los antiagregantes plaquetarios(aspirina y dipiridamol) y de la prednisona(antiinflamatorio y antiagregante) en el curso dela GNMP, si bien los detalles de esta accion aunse desconocen.

Los hallazgos ch'nicos y de laboratorio citadosantes13- 16> 27- 2 8 > 3 B- 41- 4 4 > 5 0 p 74> 81

confirman la participation de las plaquetas en lapatogenia de las glomerulonefritis, ya sea que losmecanismos mediadores sean inmunologicos ono. Estos estudios demuestran que las alteracio-nes plaquetarias mejoran o se corrigen con el usode aspirina, dipiridamol y prednisona13' 14- 16>

17, 27. 28 , 33. 39, 41, 44, 50, 66, 69, 75, 8 1 ,

104, 112, 116 La aspirina y el dipiridamolinhiben la accion de enzimas plaquetarias comola ciclooxigenasa y la fosfodiesterasa respectiva-mente. Esta ultima disminuye la produccion detromboxano (TXA2) una substancia de alta po-tencia vasoconstrictora y agregante de las plaque-tas, por lo tanto predomina el efecto opuesto:vasodilatacion y antiagregamiento plaquetario,debido a la persistencia de la sintesis de prosta-ciclina por las celulas de la pared arteriolar, conel consiguiente aumento del tiempo de sangn'a yla ausencia o formation defectuosa de trombos.La antitrombosis producida por la aspirina estarelacionada con la dosis de este medicamento. Endosis altas (por ejemplo, 200 mg x kg) la aspirinaes trombogenica en el animal experimental75;estudios "in vitro" demuestran que con las can-tidades indicadas hay un aumento considerablede la adherencia de las plaquetas al endotelio,inducida por la trombina; el tejido arterial sehace protrombogenico. En humanos,la ingestionde 300 mg de aspirina aumenta el tiempo desangn'a mientras que diez veces esa dosis nodemuestra este efecto. En realidad, la dosis altabloquea el agregamiento plaquetario y la sintesisde TXA2 por a'proximadamente 2 horas. Dos atres di'as mas tarde, se observa un aumento deltiempo de sangri'a y finalmente a los 6 a 7 di'aslas alteraciones se normalizan, reflejando la esta-bilizacion de la sintesis de TXA2 y del agrega-miento plaquetario. Por lo tanto, los cambiossefialados parecen depender directamente de lasconcentraciones sangumeas de aspirina. De aquique la manipulacion del balance entre las accio-nes de TXA2 y PGI2 (prostaciclina) que regulanla funcion de las plaquetas circulantes "in vivo",determinan'a la produccion de estados pro oantitromboticos de alta importancia clinica.

Los inhibidores selectivos de la fosfodiesterasa(dipiridamol) serfan, hasta cierto punto, deactividad mas favorable que las dosis altas deaspirina. El dipiridamol permitiria que los endo-peroxidos plaquetarios continuen siendo utiliza-

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de Pad 1 atri'a NO 2

dos por la pared vascular o por otras celulasmanteniendo la sintesis de PGI2. Las dosisusuales o bajas de aspirina acetilan en formairreversible la porcion activa de la enzima por lotanto, bloquean en forma permanente la sintesisde TXA2. Las plaquetas asi afectadas no sinte-tizan proteina, de modo que una nueva ciclooxi-genasa viene a reemplazar a la enzima inactivasolo cuando se regeneran las plaquetas en lamedula osea y se entregan la circulacion.

Los corticosteroides adrenales (cortisona yotros derivados) bloquean la sintesis de PGI2 alinterferir con la liberation del acido araquidonicopor las celulas de la pared vascular11-40. Estashormonas, sin embargo, aumentan el numero deplaquetas circulantes al estimular directameite lamedula osea.

Basandonos en estos conceptos podriamosdeducir, tentativamente, que la interpretaciondada a los procesos inflamatorios humorales ycelulares conjuntamente con las alteracioneshemostaticas descritas, proporcionan una baseracional para la aplicacion de substancias antia-gregantes de las plaquetas y de prednisona en laGNMP. La revision de la literatura relacionadacon la terapia de la GNMP revela que el uso deantiagregantes y de prednisona ha sido exitoso enun numero importante de estos pacientes.Donadio y colaboradores33'35 y West yMcEnery69- 7 0- 110- in han publicado suscasuisticas recientemente. A pesar de que losresultados del estudio al azar y prospective pre-sentado por Donadio son altamente llamativos,los aumentos de la creatinina serica en el grupocontrol (sin tratamiento) comparada con la depacientes que recibieron terapia antiagregante(aspirina y dipiridamol solamente), no fueron designificacion estadi'stica. Ademas, el tratamientono modified la proteinuria, hematuria o los ni-veles de C3 plasmatico. Estos investigadorespostulan que la combination aspirina-dipirida-mol disminuye la interaction entre las plaquetasy la pared vascular y el consumo (deposito ydestruccion) plaquetario. Los autores indicantambien que las plaquetas de pacientes conGNMP transfundidas a individuos normales com-patibles normalizan su vida media, en tanto queel experimento inverso revela una dismincionsignificativa de la sobrevida de las plaquetas. Loshallazgos de Donadio y colaboradores coincidencon los de George y asociados44 quienes demos-traron destruccion selectiva de las plaquetas, sinalteraciones de los niveles de fibrinogeno yplasminogeno en pacientes con GNMP. Los estu-dios de Donadio y colaboradores33 indicanausencia de correlation entre el consumo pla-quetario y los niveles del complemento san-gui'neo y sus deposito en el glomerulo; la corre-

lacion fue estrecha, sin embargo, entre la des-truccion de plaquetas e inflamacion o prolifera-tion celular glomerular. Importante evidenciaadicional ha sido proporcionada recientementepor Clark27 y colaboradores quienes determi-naron que las plaquetas son mediadoras del dafiotisular (renal) y se consumen y depositan acti-vamente en el glomerulo. Mas aun, la inyeccionde adenosina difosfato en el conejo produce laformation de microtrombos plaquetarios los quese asocian a glomerulonefritis, glomeruloesclero-sis e hipertension arterial.57

El uso de aspirina y dipiridamol en la serie deDonadio y colaboradores33 produjo sangramien-to importante en 3 pacientes en los cuales eltratamiento debio ser suspendido. Otros, utili-zando estos agentes25-112, no han observadosangramiento serio en los pacientes. Nuestraspropias observaciones en ninos indican quecuando aspirina y dipiridamol se utilizan en losdosis recomendadas corregidas por Kg de peso(13 y 3 mg respectivamente) ocurren frecuente-mente sangramientos minimos o hematomascutaneos. Es difi'cil establecer si individuos (nifiosy adolescentes) cuya actividad fisica es conside-rable, desarrollaran sangramientos de importanciacomo complication de esta terapia. Sin embargo,mientras esta posibilidad exista recomendamosuna dosis menor que la citada anteriormente. Losestudios de West, McEnery y McAdams69' 7 Q i

94, no, 111 muestran, comparados con otros2 •30, 46—48 ^ ei porcentaje mas alto de sobrevida yel menor numero de complicaciones publicadashasta la fecha. Estos autores han usado predni-sona por via oral en dosis unica de 2 mg x kg xdia (maximo de 80 mg) cada 48 horas desde1964; el tratamiento fue continuado por unpen'odo mmimo de 2 anos al termino del cual serealizo una segunda biopsia renal66 '69-70. Ladosis de prednisona mencionada antes fue subse-cuentemente reducida o, en todo caso, se redujoen terminos relatives a la masa corporal debido alaumento de peso de los pacientes, cuya mayon'acontinue creciendo en forma satisfactoria. Otrosefectos colaterales fueron minimos. Estos inves-tigadores enfatizan ademas un problema clinicoimportante, cual es la reaparicion de la GNMPmeses o anos despues de suspendido el tratamien-to. Por lo tanto, recomiendan una dosis demantencion permanente de aproximadamente 15a 20 mg de prednisona en dosis oral unica dia pormedio. Con este regimen han sido tratados 66pacientes, 48 de los cuales han sido seguidoshasta por 20 anos. Cinco casos (10.4%) desarro-Uaron IRT y la sobrevida total del grupo es de80% a los 18 anos de seguimiento.111 Mientras91% de los pacientes tenian hipocomplemente-mia al comienzo de la terapia, el analisis de la

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poblacion en 1984 demostro que 93% de loscasos tem'an complementemia normal. La crea-tinina serica era menor de 3 mg x dl en 90% ymenor de 1,6 mg x dl en 86% de los pacientes. Lainformation proporcionada por estos estudios es,a nuestro juicio, de gran importancia clmica yaque indica en forma evidente que la prednisonaconstituye uno de los medicamentos de eleccionen el tratamiento de la GNMP.

Los parametros clinicos mas litiles para juzgarla mejoria del paciente son: normocomplemente-mia persistente en un enfermo previamentehipocomplementemico; desaparicion de la acti-vidad li'tica del plasma (factor nefn'tico) para elC3 en especial en portadores de GNMP Tipo 2;disminucion de la severidad de la histopatologiaen una segunda biopsia renal; normalization delsedimento urinario; desaparicion del sindromenefrotico; mantencion de la creatinina serica enniveles normales o su reduccion a la normalidad yfmalmente, como corolario de lo anterior, nor-malizacion de la filtration glomerular. La evalua-tion de la literatura publicada indica claramenteque solo en los pacientes tratados con prednisonaen la forma descrita se han logrado algunos o lamayon'a de los efectos indicados. Sin embargo, lacombination aspirina—dipiridamol tambien "haproporcionado por primera vez evidencia con-vincente que los agentes antiagregantes plaque-tarios son beneficiosos en la glomerulonefritishumana".16 For lo tanto, a nuestro juicio existeamplia justification en la actualidad, para utilizarde rutina la combination prednisona-aspirina—dipiridamol por un tiempo prolongado, en pa-cientes pediatricos y adultos con GNMP, inde-pendientemente de su tipo histologico. Estudioscolaborativos de esta enfermedad y el uso deprotocolos terapeuticos estandarizados a nivelnacional e international, son altamente necesa-rios para demostrar en forma cuantitativa, sinambiguedades, la validez de estos medicamentos,que por el momento parecen prometer el controlmas adecuado de la inflamacion glomerular pro-gresiva y lo que es aiin mas interesante, de laglomerulosclerosis en general.

RESUMEN

La GNMP, una entidad cronica y progresiva,frecuente en niflos y adultos, produce insuficien-cia renal terminal en un numero significative depacientes. Estudios inmunohistopatologicos per-miten distinguir las variedades 1 y 2 y posible-mente una tercera, cuyas manifestaciones clinicasparticularmente en el nifio menor son indistin-guibles y en algunos enfermos semejan una GNdifusa aguda de etiologia estreptococica o un

sindrome nefrotico idiopatico. En estos casos serequieren determinaciones seriadas del comple-mento serico (C3 y C4) y biopsia renal para eldiagnostico diferencial clmico y tipificacion histo-logica.

Debido a su progresividad, se han ensayadonumerosos regi'menes terapeuticos. En la actua-lidad, los estudios que demuestran la participa-tion de las plaquetas y de las celulas mononuclea-res en el proceso destructive glomerular pro-porcionan un trasfondo racional para el empleode medicaciones inhibidoras de la agregacion yactivation plaquetaria (aspirina y dipridamol) yantiinflamatorios de alta potencia como laprednisona. Estas substancias, usadas en conjuntodiariamente y en forma alternada, respectivamen-te, en regi'menes prolongados (3 a 5 anos o mas)e iniciados a los pocos meses de hecho el diag-nostico parecen haber logrado un control efecti-vo de la progresion de la glomerulopati'a singrandes efectos nocivos debidos al tratamiento.Su uso combinado ha aumentado significativa-mente la sobrevida de pacientes pediatricos yadultos en series clinicas publicadasrecientemen-te. Es nuestra conviction que el tratamientocombinado descrito (aspirina—dipridamol—prednisona) es la terapia de eleccion en la GNMPindependientemente de su tipo histologico y queotros tratamientos o la ausencia de este no esjust ifi cable.

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