glomeruloscleroza focal segmentala

8/14/2019 Glomeruloscleroza focal segmentala

http://slidepdf.com/reader/full/glomeruloscleroza-focal-segmentala 1/56

Glomeruloscleroza focal segmentala

Prof. Dr. M. VoiculescuCentrul de Medicina Interna – Nefrologie Fundeni



Clasificarea clinica a glomerulonefritelor

• Anomalii asimptomatice ale probelor urinare- proteinurie subnefrotica si/sau hematurie microscopica fara

insuficienta renala, edeme sau hipertensiune






• Sindrom nefritic

- hematurie si proteinurie cu debut recent, insuficienta renala,

retentie de sare si apa → hipertensiune









• Glomerulonefrita rapid progresiva

- progresiunea catre insuficienta renala in zile-saptamani, de

cele mai multe ori cu debut de tip nefritic, asociate tipic cu prezenta

semilunelor la biopsia renala













• Sindrom nefrotic - proteinurie de rang nefrotic, hipoalbuminemie, hiperlipidemie,

edeme, predispozitie catre accidente trombotice si infectii













• Sindrom nefrotic - proteinurie de rang nefrotic, hipoalbuminemie, hiperlipidemie,

edeme, predispozitie catre accidente trombotice si infectii

• Glomerulonefrita cronica

- proteinurie persistenta cu sau fara hematurie cu afectare

progresiva a functiei renale



Clasificarea patogenica a glomerulonefritelor

• Interesare glomerulara- toti glomerulii (difuza)

- unii glomeruli (focala)

- extensia bolii pe glomerulii interesati: localizata (segmentala)

sau generala• Interesare celulara

- cresterea numarului de celule ( proliferativa)

- acumulare de neutrofile (exudativa)

• Leziuni celulare

- necroza celulara vizibila in microscopie optica (necrotizante)- leziuni ultrastructurale vizibile la microscopie electronica

(ingrosare a membranei)

• Modificari ale componenteleor glomerulare non-celulare

- acumulare de matrice (hialinoza) sau depozite imune

- locul depunerii (mesangial, subendotelial, subepitelial )



Sediul celular al leziunilor in glomerulonefrite



Celula endoteliala

Lumen

Prezenta unei cantitati anormale de proteine sau celule sugereaza patologie glomerulara




Celula endoteliala

Celula epiteliala

Lumen





Membrana bazala

Celula endoteliala

Celula epiteliala

Lumen





Celula mezangiala

Membrana bazala

Celula endoteliala

Celula epiteliala

Lumen





Celula mezangiala

Membrana bazala

Celula endoteliala

Celula epiteliala

Lumen

Afectarea celulelor mezangialeNefropatia IgA

Nefropatia IgM

GN mezangioproliferativa

Nefrita lupica clasa II OMS

Nefropatia diabetica

Leziuni de celule epitelialeNefropatia membranoasa

GN cu leziuni minimeGSFS

Nefrita lupica clasa V OMS


Leziuni de celule endotelialeGN asociata infectiilor

GN mezangiocapilara

GN cu Atc. anti MBGNefrita lupica clasa III si IV OMS

Vasculite

Crioglobulinemii

Sindromul hemolitic uremic





Celula mezangiala

Membrana bazala

Celula endoteliala

Celula epiteliala

LumenLeziuni de celule endoteliale

GN asociata infectiilor

GN mezangiocapilara

GN cu Atc. anti MBG

Nefrita lupica clasa III si IV OMS

Vasculite

Crioglobulinemii

Sindromul hemolitic uremic




Celula mezangiala

Membrana bazala

Celula endoteliala

Celula epiteliala

Lumen

Afectarea celulelor mezangialeNefropatia IgA

Nefropatia IgM

GN mezangioproliferativa

Nefrita lupica clasa II OMS





Celula mezangiala

Membrana bazala

Celula endoteliala

Celula epiteliala

Lumen

Leziuni de celule epitelialeNefropatia membranoasa

GN cu leziuni minimeGSFS

Nefrita lupica clasa V OMS





Glomeruloscleroza focala segmentala

- focal = numai unii glomeruli - segmental = numai unele parti aleglomerulului

Glomerloscleroza focal segmentala



Definitie (1):

- GMP caracterizata prin:

- leziuni scleroase asociate cu incluziuni hialine

- care inlocuiesc unul sau mai multe segmentedintr-unglomerul

- restul glomerulilor sunt normali sau cumoderata

hiperplazie mesangiala- exprimata clinic prin: proteinurie / s. nefrotic

curaspuns nefavorabil sau rezistenta la cortizon




Definitie (2):

- Comentariu la definitie:- GSFS este un tip de raspuns al rinichiului la

diverseagresiuni si nu o boala renala specifica.

- coexista cu alte boli glomerulare

- este considerata un subtip al GMP cu leziuni minimale




Etiologie• Primara (idiopatica)

- superimpusa s. nefrotic cu leziuni minime-

superimpusa glomerulopatiei cu hipercelularitatemesangiala- superimpusa LES, PAN, DZ

• Secundara- nefropatiei de reflux - consum heroina si alte substante-

nefrectomie partiala, agenezie unilaterala- obezitate masiva- s. Alport - sarcoidoza- HIV - neoplasme-

preeclampsie si eclampsie- rejet cronic de grefa




A. Microscopie optica (1):• Initial leziunile pot fi ingnorate• Mai afectati sunt glomerulii juxtamedulari

• In glomerul lobii lezati sunt localizati:- adiacent hilului glomerular - adiacent jonctiunii cu tubul contort proximal -33




A. Microscopie optica (2):-33

• Leziunea bine constituita:

- ocupa un lobul dintr-un glomerul - colaps cu ingrosarea peretelui vascular si al matricei

mesangiale incarcata cu colagen IV si laminin- lumenul capilar este obstruat - depozite eozinofilice (hialin)

- celule spumoase in lumenul tubular si ininterstitiu- celule epiteliale parietale din capsula Bowman

sunt maritesi vacuolate




A. Microscopie optica (3):

• Leziunea bine constituita:

- lobul sclerozat adera la capsula- celulele mesangiale sunt moderat hipertrofiate si gradul

hipertrofiei coreleaza cu evolutia defavorabila abolnavului

- atrofia tubulara este constanta si reprezinta unsemn major

- fibroza interstitiala este discontinua




A. Microscopie optica:




B. Microscopie imunofluorescenta:

• prezenta de IgM si C3:




C. Microscopie electronica:

• colapsul peretelui capilar

• ingrosarea MBG• depozite dense hialine subendoteliale• ingrosarea spatiului subendotelial • ingrosarea mesangiului •

celulele epiteliale parienterale vacuolizatesi desprinse de MBG

• celulele epiteliale viscerale (podocitele) au

piciorusele pierdute




C. Microscopie electronica:




Patogenie

• etiologia este necunoscuta• mai multi factori sunt incriminati • mai multe mecanisme patogenice sunt implicate• un mod de raspuns a glomerulului la diverseagresiuni


l l l f l



Factori patogenici incriminati

• imunologici • coagularea• procesul de imbatranire• proteinuria persistenta• afectarea primara a epiteliului visceral • sistemici

• hemodinamici • genetici


Gl l l f l



Factori imunologici

A. Raspuns umoral - IgM si C3 prezente in segmentele sclerozate

B. Raspuns celular - sunt prezente limfocite T4 si T8- tratamentul cu Interferon produce scleroza

glomerulara- monocite / macrofage activate → limfokine


Gl l l f l



Coagularea

• trombocite, polimeri fibrina, f. Willebrand - prezenti in leziunile scleroase

- consum crescut - antiagregantele trombocitare: raspuns terapeutic

(+)

- anticoagulantele: raspuns terapeutic (+)- cauza sau efect (?)

Procesul de imbatranire

• proces natural de imbatranire al nefronului accelerat de - captarea de catre glomerul a unor macromolecule

- disfunctii ale mesangiumului


Gl l l f l



Proteinuria persistenta• proteinuria precede modificarile celulareepiteliale

detectabile microscopic electronic.

• leziunile epiteliale preced alterarilesclerogene.

• leziunile sunt independente de factori hemodinamici

Intraglomerulari.• cresterea captarii proteinelor de catre celulele

mesangiale provoaca scleroza


Gl l l f l



Afectarea primara a epiteliului parietal • initial leziunile constau in hipercelularitatein spatiul

Bowman → modificari epiteliale → sclerozasegmentala

• in modelul experimental si uman al glomerulosclerozei

segmentale celulare epiteliale au vacuolizari,leziuni

degenerative si detasari → colaps vascular → sinechii →detasari de MBG → pierderi de proteine


Gl l l f l



11

44

22

33

Progresia leziunilor

renale




Cauze de podocitopenie

Podocit e

ApoptozaNevoie de

proliferare

Detasare

Podocitopenie

Glomeruloscleroza

ANG II

TGF-β↑ p21, p22, p57

α 3β 1

R.O.S↓ p21, p27

Gl l l f l



Factori sistemici • factor umoral care creste permeabilitateaMBG si rata

eliminarii proteinelor sugerat de rapidarecurenta dupatransplant


Gl l l f l



Factori hemodinamici: HTA

Dislipidemia• dieta hipercolesterolemica ↑ leziunile• medicatia hipercolesterolemianta ↓ leziunile

- scleroza focala glomerulara si ateroscleroza sunt procese patogenic

similare (?)

Factori genetici • GSFS agregheaza in familii si la gemeni univitelini • mai frecvent la populatia de culoare HLA-A28•

mai frecvent la caucazieni HLA-DR8, -DR7 si -DR4


Gl l l f l



Modificari primare mesangiale• alterarea functiei cel. mesangiale → acumularea de

macromolecule → leziuni → proliferare → scleroza.

• factori hemodinamici joaca un rol mai important in

captarea si localizarea macromoleculelor captate.

•

controlul cresterii cel. mesangiale- factori care stimuleaza cresterea celulelor mesangiale

- EGF

- PDGF

- ILGF

- TGF-α


- inhiba cresterea- heparina

- heparan sulfat

- factor atrial netriuretic

Gl l l f l



Glomerloscleroza focal segmentalaFactori de crestere relevanti în fibrozã si

apoptozã

PP

PP

S m a d

2/ 3

S m a d

2/ 3

Smad 4Smad 4PP

Smad 2/3Smad 2/3

Smad 4Smad 4PP

PP

Fibrozã

ApoptozãAnti-apoptozã

Smad 6/7Smad 6/7 P13K P13K FAK FAK

AKTAKT

PPPP

PP PP PP

Trombospondin

LAP

TGF-β R

SHH Gremlin

BMP7

BMP7R

Smad 1Smad 1

AMSH

C-met VEGFR

HGF VEGF

supravietuito

Glomerloscleroza focal



Glomerloscleroza focal segmentalaFactori de crestere relevanti în fibrozã si

apoptozã

PP

PP

S m a d

2/ 3

S m a d

2/ 3

Smad 4Smad 4PP

Smad 2/3Smad 2/3

Smad 4Smad 4PP

PP

Fibrozã

Apoptozã

Smad 6/7Smad 6/7

PPPP

PP

TGF-β R

BMP7

BMP7R

Smad 1Smad 1

AMSH




Glomerloscleroza focal segmentalaINSULTA INITIALA

ANTC, Imunocomplexe, HTA,

DZ, medicamente, masãrenalã redusã

Factori hemodinamici Proces inflamator

Hipertensiuneglomerularã

ANG II

Proteinurie

Celule mesangialePodocite

Celule tubulare

Activare / proliferareinfiltrare

Producere de mediatori inflmatori

ANG IIFactori de crestere

Citokine PG

Citokine fibrinogeniceIL-1, TNF-α ,PDGF, FGF,

TGF-βFibroblasti Miofibroblasti

Fibrozã

Insuficientã renalã în stadiu final ↑ ECM

↑ productia de colagen, fibronectinã, proteoglicani

Alte evenimenteintermediate

Macrofage Limfocite




Clinic• debut insidios• proteinurie → s. nefrotic•

edeme• hematurie (25-75%)• HTA (la copii = 33%; adulti = 50%)• IR (copii = 20%; adulti = 30%) → IRCr •

IR si s. nefrotic nu raspund sau recad dupaoprireacortizonului sau pe rinichiul transplantat

• plasmafereza reduce recurenta bolii





Modificari de laborator • poliglobulie• CIC ↑(30%)•

C1 si C3 = normal • hipercolesterolemia (43%)• insuficienta tubulara

• glicozurie• aminoacidurie• fosfaturie• acidoza tubulara proximala sau distala• scaderea capacitatii de concentrare





Evolutie• rezistenta la corticosteroizi = 50 - 90%• raspund la corticosteroizi = 10 - 50%, dar omare parte

devin mai tarziu rezistenti • la adult supravietuirea la

• 5 ani = 70%• 10 ani = 40%

•

la copii se descriu 3 tipuri de raspunsuri:• raspuns complet • cazuri rezistente sau care nu mai raspund ajung laIRC (25 - 40%)sau• raman cu proteinurie sau cu s. nefrotic





Indicatori de prognostic defavorabil • Histologici:

• fibroza interstitiala• hipercelularitate mesangiala

• Clinici:• varsta (adulti)• severitatea proteinuriei

• HTA• s. nefrotic persistent





Tratament • Tratamentul s. nefrotic

• malnutritia proteica• edemele• hiperlipidemia• hipercoagulabilitatea• infectiile• carentele de Fe, Ca, vit. D

• Tratament etiologic• antihipertensiv: IEC sau blocanti receptor AT1(ibersartan)• hipocolesterolemiant: statine (simvastatin,

pravastatin)





Tratament • Tratamentul patogenic

• corticosteroizi:- 60 – 80mg/M2/zi, oral – 4 sapt. urmate de 40mg/M2/zi,oral,

alte 4 sapt.

• raspund: copii = 30%; adulti = 20%

• imunosupresive- pentru cei care recad, nu raspund sau ramandependenti:

ciclofosfamida → clorambucil →ciclosporina





Tip Prognostic Strategii terapeutice

GN cu leziuniminime

-> 90% responsiva lacorticoterapie la copii

- Rezistenta lacorticoterapie/

recaderi la adulti

- Prednison oral 0,5-1mg/zi/kgc X 6 saptamaniapoi reducerea treptata adozelor

- Ciclofosfamida/ciclosporina la nonresponderii lacorticoterapie/recaderi

GSFS Scaderea RFG,

proteinurie de rangnefrotic, sindromulnefrotic sever =indicatii deimunosuporesie

- Prednison oral 0,5-1

mg/zi/kgc X 6 luni posibilareducerea treptata a dozelordupa trei luni

- Ciclofosfamida lanonresponderii lacorticoterapie (50% rata de

Strategii terapeutice


glomeruloscleroza focal segmentala

Documents