glukokortikoider; farmakodynamik och farmakokinetik
DESCRIPTION
Glukokortikoider; Farmakodynamik och farmakokinetik. G Tobin 2005. 21-kolsteroid hormon från kolesterol produceras i binjuren Glukokorticoider kraftfullaste medlen för behandling av inflammatoriska sjukdomar. KORTIKOSTEROIDER. antiinflammatorisk & immunosuppressiv behandling vid Astma - PowerPoint PPT PresentationTRANSCRIPT
G Tobin, 2005
Glukokortikoider;Farmakodynamik och farmakokinetik
G Tobin 2005
G Tobin, 2005
• 21-kolsteroid hormon från kolesterol
• produceras i binjuren
• Glukokorticoider kraftfullaste medlen för behandling av inflammatoriska sjukdomar
KORTIKOSTEROIDERKORTIKOSTEROIDER
G Tobin, 2005
• antiinflammatorisk & immunosuppressiv behandling vid– Astma– Infl tarmsjukdomar – allergisk rhinitis – eksem– Allvarliga allergiska lämedelsreaktioner – rheumatoid arthrit – Organtransplantationer
• Vid vissa cancerformer– Hodgkin’s disease, acute lymphocytic leukaemia
• Substitutionsterapi vid binjurebarksinsufficiens
Kortikosteroider används för:Kortikosteroider används för:
G Tobin, 2005
The hypotalamic-pituitary-adrenal axis
G Tobin, 2005
The hypotalamic-pituitary-adrenal axis
Hypotalamus – corticotrophin releasing hormone (CRH)Hypofysen – corticoptrophin (adrenocorticotrophic hormone (ACTH)Binjurebark – glukokortikoider, mineralokortikoid (RAAS)
G Tobin, 2005
•Aktiviteten av kortikosteroider beror på en hydroxylgrupp på kol-11. •De vanliga kortikosteroiderna, kortison and prednison, är inaktiva tills de är omvandlade tills sina motsvarande 11-hydroxyl föreningar kortisol and prednisolon.
KortikosteroidderivatKortikosteroidderivat
G Tobin, 2005
Verkningsmekanism av kortokosteroider Verkningsmekanism av kortokosteroider
• Steroider verkar på receptorer i cytoplasman• Den aktiverade receptorn bildar ett steroidreceptorkomplex• I cellkärnan binder komplexet till “steroidresponsive
elements” i DNA • Inducerar eller undertrycker transkription av specifika gener
G Tobin, 2005
Effekter av glukokortikoider• Regulatoriska:
– negativ feedback på hypofys och hypothalamus
• Metabola: – a) minskat cellulärt upptag av glukos, samt ökad
glukoneogenesis (hyperglukemi)– b) proteinkatabolism och minskad syntes– c) ökad lipolys– d) hämning av vitamin D3-medierad induktion av
osteocalcingenen i osteoblaster
• Antiinflammatoriska och immunosuppressiv
G Tobin, 2005
Inflammation
• Icke-adapterande (innate) reaktion – medfödd och icke-immunologisk; ospecifik
• Adapterande immunoreaktion – specifik
G Tobin, 2005
Icke-adapterande reaktion
Antigen presenting cell
Toll receptor
TNFalfa
IL-1
Vaskulära effekter;Permeabilitetsökning,VasodilatationKomplementsystemet
Cellmedierade effekter;Diverse celler (neutrofiler, monocyter, lymfocyterEndotelceller, mastceller, makrofager) gerProstaglandinerBradykininerHistaminNOCytokinerM fl
NF-KB + IkB
NF-KB
IkB
Glukokortikosteroider
G Tobin, 2005
Kortikosteroids hämmar fosfolipaskaskaden:
Syntes och frisättning av lipocortin-1 (fosfolipase A2-
inhibitoriskt glykoprotein; kallas även annexin)
Inducerar Ik-B produktion – binder Nf-kB
Minskar cytokinproduktion
Minskar histaminfrisättning
Hämning av inflammationsvägarHämning av inflammationsvägar
G Tobin, 2005
Adapterande immunoreaktion
Antigen presenting cell
antigen
ThP
Th2
Th1
B-lymfocyt
ab
Sensitiserad T-lymfocyt
Cytokiner(IL-2, IFN)
IL-2IL-4
IL-2
Glukokortikosteroider
MakrofagerCytotoxiska T-celler
G Tobin, 2005
Antiinflammatorisk vs Antiinflammatorisk vs immunosuppressiv effektimmunosuppressiv effekt
• Immunosuppressiva medel inhiberar cell- eller humoral-medierade immunsvar (adapterade reaktion)
• Antiinflammatoriska medel motverkar ickespecifika inflammatoriska celler såsom makrofager, neutrofiler, basofiler och mastceller (icke-adapterade reaktioner)
• Kortikosteroider har både antiinflammatorisk och immunosuppressiv effekt
G Tobin, 2005
Biverkningar
• Minskat infektionssvar• Hämning av endogen GC syntes• Metabola effekter• Iatrogent Cushings syndrom• Tillväxthämning hos barn• Osteoporos• Eufori• Katarakt• Oral svampinfektion• Magsår? M fl
G Tobin, 2005
Farmakokinetik
• Oralt, IV eller IM
• Hydrokortison bundet till kortikosteroid-bindande globulin (77 %; ej syntetiska)
• Lägre bindning till albumin, som binder båda typer.
• Hydrokortison 10 % obundet i plasma
• Halveringstid: 90 min
• Biologisk effekt efter 2-8 h
G Tobin, 2005
Relativa biologiska effekterPreparat Antiinfl.
effektMineralk.effekt
Ekvivalent glukokort.dos
Effektduration
Hydrokortison
(kortisol)
1 ja 20 mg Kortverkande
(8-12 h)
Kortisonacetat 0.8 ja 25 mg Kortverkande
(8-12 h)
Prednisolon 3 nej 5 mg Intermediär
(12-36 h)
Betametason 25 nej 0.6 mg Långverkande
(36-72 h)
Dexametason 25 nej 0.75 mg Långverkande
(36-72 h)
Metylprednisolon 5 nej 4 mg Långverkande
(36-72 h)
G Tobin, 2005
Behandlingsregimer
• Gränsvärde för sänkt engogen GC produktion: prednisolon >20 mg i 3 w
– Kan kräva extra tillförsel vid svår stress, inkl op.– Ev varannandagsterapi; ofta omöjligt pga
grundsjukdomen– Nedtrappning vid utsättande