gmps 4ª ed

Precio: 20 €

Cuarta edición

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Normas de CorrectaFabricación

Medicamentos de uso humanoy uso veterinario

Normas de Correcta FabricaciónMedicamentos de uso humano y uso veterinario

Cuarta edición

NORMAS SOBRE MEDICAMENTOS DE LA UNIÓN EUROPEA

AGENCIA ESPAÑOLA DE MEDICAMENTOS Y PRODUCTOS SANITARIOS

Edita y distribuye: © MINISTERIO DE SANIDAD, POLÍTICA SOCIAL E IGUALDADAGENCIA ESPAÑOLA DEMEDICAMENTOS Y PRODUCTOS SANITARIOSC/ Campezo, 1. 28022 MadridISBN: 978-84-606-5183-3NIPO: 844-10-002-6 Depósito Legal: M-49082-2010Diseño original: www.elvivero.esImprime: Imprenta Nacional del BOE

Primera edición: 1999Segunda edición: 2002Tercera edición: 2008Cuarta edición: 2011

Normas de Correcta FabricaciónMedicamentos de uso humano y uso veterinario

7NORMAS SOBRE MEDICAMENTOS DE LA UNIÓN EUROPEA

Prólogo

Las Normas de Correcta Fabricación (NCF) se defi nen como «la parte de la garantía de calidad que asegura que los medicamentos son elaborados y controlados de acuerdo con las normas de calidad apropiadas para el uso al que están destinados».

La industria farmacéutica mantiene unos altos estándares para la ga-rantía de la calidad en el desarrollo, fabricación y control de los medicamen-tos. La existencia de un sistema para las autorizaciones de comercialización garantiza que los medicamentos son evaluados por una autoridad compe-tente para asegurar el cumplimiento de los requisitos vigentes relativos a seguridad, calidad y efi cacia. Asimismo, el disponer de un sistema de autori-zaciones de fabricación garantiza que todos los medicamentos que hay en el mercado europeo han sido fabricados únicamente por fabricantes autoriza-dos, cuyas actividades son inspeccionadas regularmente por las autoridades competentes. La autorización de fabricación es preceptiva para todo fabri-cante ubicado en la Unión Europea, independientemente de que sus pro-ductos sean vendidos dentro o fuera de ella.

La Comisión adoptó dos Directivas que establecen los principios y di-rectrices de las Normas de Correcta Fabricación de Medicamentos: la Directiva 2003/94/CE de medicamentos y medicamentos en investigación de uso humano, y la Directiva 91/412/CEE de medicamentos de uso veterinario. En la Guía de Normas de Correcta Fabricación se publican unas directrices detalladas de acuerdo a dichos principios, que sirven de base para evaluar las solicitudes de autorización de fabricación y para las inspecciones que se lle-van a cabo a los fabricantes de medicamentos.

La transposición de las citadas Directivas al ordenamiento jurídico es-pañol se realizó a través del Real Decreto 2183/2004, de 12 de noviembre (por el que se modifi ca el Real Decreto 1564/1992, de 18 de diciembre, por el que se desarrolla y regula el régimen de autorización de los laboratorios farmacéuticos e importadores de medicamentos y la garantía de calidad en su fabricación industrial) y por el Real Decreto 109/1995, de 27 de enero, por el que se regulan los medicamentos veterinarios. Estos reales decretos han sido derogados, total o parcialmente, por el Real Decreto 824/2010, de 25 de junio, por el que se regulan los laboratorios farmacéuticos, los fabricantes de principios activos de uso farmacéutico y el comercio exterior de medica-mentos y medicamentos en investigación, recogiendo éste, en su capítulo IV, los principios de las Normas de Correcta Fabricación.

8 SANIDAD

Los principios de las NCF y las directrices detalladas de los mismos son de aplicación a todas las operaciones que requieren la autorización a la que hace referencia el artículo 40 de la Directiva 2001/83/CE y en el artículo 44 de la Directiva 2001/82/CE, modifi cadas por las Directivas 2004/27/EC y 2004/28/EC, respectivamente, regulada a nivel nacional mediante el mencio-nado Real Decreto 824/2010, de 25 de junio.

En España, la Ley 29/2006, de 26 de julio, de garantías y uso racional de los medicamentos y productos sanitarios incorpora a nuestro ordenamiento jurídico la Directiva 2004/27/CE (que modifi ca la Directiva 2001/83/CE, por la que se establece un código europeo sobre medicamentos de uso humano) y la Directiva 2004/28/CE (que modifi ca la Directiva 2001/82/CE por la que se establece un código europeo sobre medicamentos de uso veterinario). El artículo 64 de la citada ley establece que los laboratorios farmacéuticos de-ben cumplir las Normas de Correcta Fabricación de medicamentos confor-me a las directrices establecidas en el marco europeo y que los fabricantes de sustancias activas utilizadas en la fabricación de medicamentos deben cumplir las Normas de Correcta Fabricación de sustancias activas.

La guía de NCF se estructura en dos partes de requisitos básicos y en anexos específi cos. La parte I abarca los principios para la fabricación de medicamentos y la parte II los aplicables a las sustancias activas empleadas como materiales de partida.

Los capítulos de la parte I sobre «requisitos básicos» están encabeza-dos por los principios que defi nen las Directivas 2003/94/CE y 91/412/CEE. El capítulo 1 «Gestión de calidad» defi ne el concepto fundamental de garan-tía de calidad, aplicado a la fabricación de medicamentos. De ahí en adelan-te, cada capítulo contiene un principio que señala los objetivos de la garantía de calidad de ese capítulo, y un texto dirigido a los fabricantes que detalla los aspectos esenciales a tener en cuenta para implantar ese principio.

La parte II se estableció más recientemente en base a la directriz desa-rrollada a nivel de la Conferencia Internacional de Armonización (ICH) pu-blicada como ICH Q7A sobre «sustancias activas farmacéuticas», la cual se implementó en principio como anexo 18 de las NCF para su aplicación vo-luntaria en 2001. De acuerdo con lo establecido por los artículos 47 y 51 de las Directivas 2001/83/CE y 2001/82/CE respectivamente, y sus modifi cacio-nes, la Comisión adoptaría y publicaría unas directrices detalladas para las sustancias activas empleadas como materiales de partida. Por ello, dicho anexo 18 ha sido reemplazado por la parte II de la Guía de NCF, de aplica-ción tanto al sector de humana como de veterinaria.

Además de las materias generales de las Normas de Correcta Fabricación recogidos en las partes I y II, hay una serie de anexos que deta-llan de forma específi ca determinadas áreas de actividad. Así por ejemplo, encontramos dos anexos específi cos para medicamentos de uso veterinario


y medicamentos inmunológicos de uso veterinario, y en un anexo específi co para medicamentos en investigación, porque si bien, los requisitos de las NCF son aplicables tanto a los medicamentos de uso humano como a los medicamentos de uso veterinario y medicamentos en investigación, existen algunos matices, respecto a su fabricación, que se incorporan en estas direc-trices detalladas mediante los anexos citados. En el caso de algunos procesos de fabricación les pueden ser de aplicación varios anexos simultáneamente (por ejemplo, los anexos sobre preparaciones estériles y/o radiofármacos y/o productos biológicos).

El capítulo 1 de la parte I de la Guía ha sido revisado recientemente para incluir aspectos de la gestión de riesgos para la calidad dentro del mar-co general de sistema de calidad.

El nuevo anexo 20 de la Guía de NCF corresponde a la directriz ICH Q9 de gestión de riesgos para la calidad. Es una guía sobre cómo ha de enfocarse de forma sistemática la gestión de los riesgos para la calidad faci-litando el cumplimiento de las NCF y de otros requisitos de calidad. Recoge los principios que deben aplicarse y los diferentes procesos, métodos y he-rramientas que pueden utilizarse a la hora de aplicar esta gestión. Mientras que la Guía de NCF está dirigida principalmente a los fabricantes, la direc-triz ICH Q9 tiene relevancia para otras guías de calidad e incluye apartados específi cos para las agencias reguladoras; no obstante, para que su contenido sea completo y coherente, la directriz ICH Q9 se ha transferido en su totali-dad a través del anexo 20.

Los anexos incorporan un glosario de términos empleados en los mismos y tras ellos se añade un glosario general de términos empleados en la Guía.

La Guía no está dirigida a cubrir los aspectos de seguridad del personal implicado en la fabricación, lo cual tiene especial importancia en la fabrica-ción de ciertos medicamentos tales como productos muy activos, biológicos y radiactivos. Todos estos aspectos se regulan en otras disposiciones, a nivel europeo o nacional.

La Guía de NCF se revisa de forma periódica. Las revisiones se publi-can en la página web de la Comisión Europea en la siguiente dirección:

http://ec.europa.eu/health/documents/eudralex/vol-4/index_en.htm

Así como en la web de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios que puede consultarse en el siguiente enlace:

http://www.aemps.es/actividad/sgInspeccion/NCF-tabla_guias.htm

PRÓLOGO-INTRODUCCIÓN


ÍndicePrólogo 7

Directivas 25

Directiva 2003/94/CE de la Comisión, de 8 de octubre de 2003, por la que se establecen los principios y directrices de las prácticas correctas de fabrica-ción de los medicamentos de uso humano y de los medicamentos en investi-gación de uso humano 27

Directiva 91/412/CEE de la Comisión de 23 de julio de 1991 por la que se establecen los principios y directrices de las prácticas correctas de fabrica-ción de los medicamentos veterinarios

37

PARTE I. REQUISITOS BÁSICOS PARA MEDICAMENTOS

Capítulo 1. Gestión de la calidad

Principio 49 Garantía de Calidad 49 Normas de Correcta Fabricación de medicamentos (NCF) 50 Control de calidad 52 Revisión de la calidad del producto 53 Gestión de riesgos para la calidad 54

Capítulo 2. Personal

Principio 55 Normas generales 55 Personal responsable 55 Formación 58 Higiene del personal 58

Capítulo 3. Locales y equipo

Principio 61 Locales 61 Normas generales 61 Zona de producción 62 Zonas de almacenamiento 63 Zonas de Control de Calidad 64 Zonas auxiliares 64 Equipos 65

12 SANIDAD

Capítulo 4. Documentación

Principio 67

Normas generales 67

Documentos necesarios 68

Especifi caciones 68

Especifi caciones de los materiales de partida

y de acondicionamiento 69

Especifi caciones de productos intermedios y a granel 69

Especifi caciones de los productos terminados 69

Fórmula Patrón y Método Patrón 70

Instrucciones de acondicionamiento 71

Protocolos de producción de lotes 71

Protocolo de acondicionamiento de lotes 72

Procedimientos y registros 73

Recepción 73

Muestreo 74

Ensayos 74

Otros 74

Capítulo 5. Producción

Principio 77

Normas generales 77

Prevención de la contaminación cruzada en la producción 78

Validación 79

Materiales de partida 80

Operaciones de elaboración productos intermedios y a granel 81

Materiales de acondicionamiento 82

Operaciones de acondicionamiento 82

Productos terminados 84

Materiales rechazados, recuperados y devueltos 84

Capítulo 6. Control de calidad

Principio 87

Normas generales 87

Buenas prácticas de laboratorio en control de calidad 88

Documentación 88

Muestreo 89

Ensayos 90

Estudios de estabilidad en curso 91

ÍNDICE


Capítulo 7. Fabricación y análisis por contrato

Principio 95

Normas generales 95

Agente contratante 95

Agente contratado 96

Contrato 96

Capítulo 8. Reclamaciones y retirada de productos

Principio 99

Reclamaciones 99

Retiradas 100

Capítulo 9. Autoinspección

Principio 103

PARTE II. REQUISITOS BÁSICOS PARA SUSTANCIAS ACTIVAS

USADAS COMO MATERIALES DE PARTIDA

1. Introducción

1.1 Objetivo 107

1.2 Alcance 108

2. Gestión de la calidad

2.1 Principios 110

2.2 Gestión de riesgos de la calidad 111

2.3 Responsabilidades de las Unidades de Calidad 112

2.4 Responsabilidades de las actividades de Producción 113

2.5 Auditorías internas (Autoinspecciones) 113

2.6 Revisión de la calidad del producto 114

3. Personal

3.1 Cualifi cación del personal 114

3.2 Higiene personal 115

3.3 Consultores 115

4. Edifi cios e instalaciones

4.1 Diseño y construcción 116

4.2 Servicios 117

ÍNDICE

14 SANIDAD

4.3 Agua 117

4.4 Áreas dedicadas 118

4.5 Iluminación 118

4.6 Aguas residuales y residuos 119

4.7 Higiene y mantenimiento 119

5. Equipos de proceso

5.1 Diseño y construcción 119

5.2 Mantenimiento y limpieza de equipos 120

5.3 Calibración 121

5.4 Sistemas informáticos 122

6. Documentación y registros

6.1 Sistemas de documentación y especifi caciones 123

6.2 Registros de uso y limpieza de equipos 124

6.3 Registros de materias primas, intermedios y materiales

de etiquetado y envasado de sustancias activas 124

6.4 Método patrón (registros maestros de producción y control) 125

6.5 Protocolo de producción

(registros de prevención de lotes y de control) 126

6.6 Registros del laboratorio de control 127

6.7 Revisión del protocolo de producción de lotes 128

7. Gestión de materiales

7.1 Controles generales 128

7.2 Recepción y cuarentena 129

7.3 Muestreo y análisis de los materiales recibidos para producción 130

7.4 Almacenamiento 131

7.5 Re-evaluación 131

8. Controles de producción y en proceso

8.1 Operaciones de producción 131

8.2 Plazos 132

8.3 Muestreo y controles en proceso 133

8.4 Mezcla de lotes de intermedios o sustancias activas 134

8.5 Control de la contaminación 135

ÍNDICE


9. Envasado y etiquetado de identifi cación de sustancias activas

e intermedios

9.1 Generalidades 135

9.2 Materiales de acondicionamiento 135

9.3 Emisión y control de etiquetas 136

9.4 Operaciones de acondicionamiento y etiquetado 136

10. Almacenamiento y distribución

10.1 Procedimientos de almacenamiento 137

10.2 Procedimientos de distribución 138

11. Controles de laboratorio

11.1 Controles generales 138

11.2 Análisis de intermedios y sustancias activas 140

11.3 Validación de métodos analíticos 141

11.4 Certifi cados de análisis 141

11.5 Controles de estabilidad de las sustancias activas 141

11.6 Fechas de caducidad y de reanálisis 142

11.7 Muestras de retención 143

12. Validación

12.1 Política de validación 143

12.2 Documentación 144

12.3 Cualifi cación 144

12.4 Enfoques en la validación de procesos 145

12.5 Programa de la validación del proceso 146

12.6 Revisión periódica de los sistemas validados 147

12.7 Validación de la limpieza 147

12.8 Validación de métodos analíticos 148

13. Control de cambios

13.1 Control de cambios 149

14. Rechazo y reutilización de materiales

14.1 Rechazo 150

14.2 Reprocesado 150

14.3 Retrabajo 151

14.4 Recuperación de materiales y disolventes 151

14.5 Devoluciones 152

ÍNDICE

16 SANIDAD

15. Reclamaciones y retiradas del mercado 152

16. Fabricantes y laboratorios contratados 153

17. Agentes intermedios, brokers, comercializadores, distribuidores,

reenvasadores y reetiquetadores

17.1 Ámbito de aplicación 154

17.2 Trazabilidad de las sustancias activas e intermedios distribuidos 154

17.3 Gestión de la Calidad 155

17.4 Reenvasado, reetiquetado y almacenamiento de las sustancias

activas e intermedios 155

17.5 Estabilidad 155

17.6 Transferencia de la información 155

17.7 Tratamiento de reclamaciones y retiradas del mercado 156

17.8 Tratamiento de las devoluciones 156

18. Consideraciones especiales para sustancias activas fabricadas

por cultivo o fermentación de células


18.2 Mantenimiento y documentación del banco celular 159

18.3 Cultivo celular/fermentación 159

18.4 Recolección, aislamiento y purifi cación 160

18.5 Etapas de eliminación o inactivación viral 161

19. Sustancias activas para uso en ensayos clínicos


19.2 Calidad 162

19.3 Instalaciones y equipos 162

19.4 Control de materias primas 163

19.5 Producción 163

19.6 Validación 163

19.7 Cambios 164

19.8 Controles de laboratorio 164

19.9 Documentación 164

20. Glosario 164

ANEXOS

Anexo 1. Fabricación de medicamentos estériles

Principio 173

General 173

ÍNDICE


Clasifi cación de salas limpias y dispositivos de aire limpio 174

Monitorización de las salas limpias y dispositivos de aire limpio 175

Tecnología de aislador 178

Tecnología de soplado/llenado/sellado 178

Productos sometidos a esterilización terminal 179

Preparación aséptica 180

Personal 180

Locales 182

Equipos 183

Desinfección 184

Elaboración 184

Esterilización 187

Esterilización por calor 188

Calor húmedo 188

Calor seco 189

Esterilización por radiación 189

Esterilización con óxido de etileno 190

Filtración de medicamentos que no pueden esterilizarse en su envase fi nal 191

Acabado de productos estériles 192

Control de calidad 193

Anexo 2. Fabricación de medicamentos biológicos para uso humano

Alcance 195

Principio 196

Personal 196

Instalaciones y equipos 197

Alojamiento y cuidado de los animales 198

Documentación 199

Producción


Sistema de lote de siembra y de banco de células 200

Principios de funcionamiento 201


Anexo 3. Fabricación de radiofármacos

Principio 203

Introducción 204

Ensayos clínicos 205

ÍNDICE

18 SANIDAD

Garantía de calidad 205

Personal 206

Locales y equipos

General 206

Producción estéril 207

Documentación 208

Producción 208


Muestras de referencia y de retención 210

Distribución 211

Glosario 211

Anexo 4. Fabricación de medicamentos veterinarios distintos

de los medicamentos veterinarios inmunológicos

Fabricación de premezclas para piensos medicamentosos 213

Fabricación de ectoparasiticidas 214

Fabricación de medicamentos veterinarios que contengan penicilinas 214

Conservación de las muestras (punto 1.4 viii y punto 6.14) 215

Medicamentos veterinarios estériles 215

Anexo 5. Fabricación de medicamentos inmunológicos veterinarios

Principio 217

Personal 218

Instalaciones 219

Equipos 222

Animales y sus alojamientos 223

Desinfección y/o eliminación de residuos 224

Producción 224


Medios 225

Sistema de lote de siembra y de banco de células 225

Principios de funcionamiento 226


Anexo 6. Fabricación de gases medicinales

Principio 231

Fabricación de las sustancias activas de gases 231

Fabricación de gases medicinales 232

Personal 233

ÍNDICE


Instalaciones y equipos

Instalaciones 233

Equipos 234

Documentación 235

Producción

Transvases y suministros de gases criogénicos y licuados 237

Llenado y etiquetado de botellas y recipientes criogénicos móviles 237


Transporte de gases envasados 242

Glosario 242

Anexo 7. Fabricación de medicamentos a base de plantas

Principio 245


Áreas de almacenamiento 246

Área de producción 247

Equipos 247

Documentación

Especifi caciones de los materiales de partida 247

Instrucciones de elaboración 249

Control de calidad

Toma de muestras 249

Anexo 8. Toma de muestras de materiales de partida

y de acondicionamiento

Principio 251

Personal 251


Material de acondicionamiento 253

Anexo 9. Fabricación de líquidos, cremas y pomadas

Principios 255


Producción 255

Anexo 10. Fabricación de medicamentos en aerosol presurizado

con dosifi cador, para inhalación

Principio 257

General 257

ÍNDICE

20 SANIDAD


Producción y control de calidad 258

Anexo 11. Sistemas informatizados

Principio 259

Personal 259

Validación 259

Sistema 260

Anexo 12. Uso de las radiaciones ionizantes en la fabricación

de medicamentos

Introducción 263

Responsabilidades 264

Dosimetría 264

Validación del proceso

Puesta en servicio de la planta 265

General 265

Irradiadores Gamma

Diseño 266

Mapeo de dosis 266

Irradiadores de haz de electrones

Diseño 267

Mapeo de dosis 268

Nueva puesta en servicio (Reanudación del servicio) 268

Instalaciones 268

Procesado

Irradiadores Gamma 269

Irradiadores de haz de electrones 270

Documentación 270

Control microbiológico 270

Anexo 13. Fabricación de medicamentos en investigación

Principio 271

Glosario 273

Gestión de la calidad 274

Personal 275

Locales y equipos 275

ÍNDICE


Documentación

Especifi caciones e instrucciones 275

Pedido 276

Expediente de especifi caciones del producto 276

Fórmula patrón y método patrón 277

Instrucciones de acondicionamiento 277

Registros de fabricación, control y acondicionamiento de lotes 277

Producción

Materiales de acondicionamiento 278

Operaciones de fabricación 278

Principios aplicables al producto de comparación 279

Operaciones de enmascaramiento 279

Código de aleatorización 279

Acondicionamiento 279

Etiquetado 280


Liberación de lotes 284

Envío 286

Reclamaciones 287

Retiradas y devoluciones

Retiradas 288

Devoluciones 288

Destrucción 288

Tabla 1: Resumen de la información del etiquetado 289

Tabla 2: Liberación de lotes de productos 290

Anexo 3. Contenido del certifi cado de lote 291

Anexo 14. Fabricación de medicamentos derivados de sangre

o plasma humanos

Principio 293

Glosario 294

Gestión de la calidad 295

Locales y equipos 296

Extracción de sangre y plasma 296

Trazabilidad y medidas posteriores a la extracción 297

Producción y control de calidad 298

Muestras de retención 300

Eliminación de la sangre, el plasma o los productos intermedios rechazados 300

ÍNDICE

22 SANIDAD

Anexo 15. Cualifi cación y validación

Principio 301

Planifi cación de la validación 301

Documentación 302

Cualifi cación

Cualifi cación del diseño 302

Cualifi cación de la instalación 302

Cualifi cación del funcionamiento 303

Cualifi cación de la ejecución del proceso 303

Cualifi cación de las instalaciones, sistemas y equipos establecidos

(en uso) 303

Validación de procesos

Generalidades 304

Validación prospectiva 304

Validación concurrente 305

Validación retrospectiva 305

Validación de la limpieza 306

Control de cambios 307

Revalidación 307

Glosario 308

Anexo 16. Certifi cación por una Persona Cualifi cada y liberación de lotes

Ámbito de aplicación 311

Principio 312

Introducción 312

Generalidades 313

Ensayo de lotes y liberación de productos fabricados en la CE/EEE 314

Ensayo de lotes y liberación de productos importados de un tercer país 317

Ensayo de lotes y liberación de productos importados de un tercer

País con el cual la CE tiene un acuerdo de reconocimiento mutuo 319

Obligaciones rutinarias de una Persona Cualifi cada 320

Glosario 321

Anexo 17. Liberación paramétrica

Principio 323

Liberación paramétrica 323

Liberación paramétrica para productos estériles 323

Glosario 325

ÍNDICE


Anexo 18. Normas de Correcta Fabricación de sustancias activas

Este Anexo se encuentra recogido como Parte II de la Guía

de Normas de Correcta Fabricación 327

Anexo 19. Muestras de referencia y muestras de retención

Ámbito 329

Principio 329

Duración del almacenamiento 330

Tamaño de las muestras de referencia y retención 331

Condiciones de almacenamiento 331

Acuerdos por escrito 332

Muestras de referencia – Generalidades 332

Muestras de retención – Generalidades 333

Muestras de referencia y retención de productos de

importación/distribución paralela 334

Muestras de referencia y retención en el caso de cierre de un

laboratorio fabricante 334

Anexo 20. Gestión de riesgos para la calidad

Prólogo y ámbito de aplicación 337

Introducción 338

Ámbito de aplicación 339

Principios para la gestión de riesgos para la calidad 339

Proceso general para la gestión de riesgos para la calidad 340

Responsabilidades 341

Inicio del proceso de gestión de un riesgo para la calidad 341

Valoración del riesgo 342

Control del riesgo 343

Comunicación del riesgo 344

Revisión del riesgo 344

Metodología para gestionar un riesgo 345

Integración de la gestión de riesgos para la calidad en las actividades

de la industria y de los agentes reguladores 346

Defi niciones 347

Bibliografía 349

Anexo I: Métodos y herramientas en la gestión de riesgos 351

Métodos básicos para facilitar la gestión de riesgos 351

ÍNDICE

24 SANIDAD

Análisis Modal de Fallos y Efectos (AMFE) 351

Análisis Modal de Fallos, Efectos y su Criticidad (AMFEC) 352

Análisis por Árbol de Fallos (AAF) 352

Análisis de Peligros y Puntos Críticos de Control (APPCC) 353

Análisis de Peligros de Operatividad (APO) 354

Análisis Preliminar de Peligros (APP) 354

Clasifi cación y fi ltración de los riesgos 355

Herramientas estadísticas de apoyo 356

Anexo II: Posibles aplicaciones de la gestión de riesgos para la calidad 357

Gestión de riesgos para la calidad como parte de la gestión

de calidad integrada 357

Gestión de riesgos para la calidad como parte de las actividades

reguladoras 359

Gestión de riesgos para la calidad como parte del desarrollo 359

Gestión de riesgos para la calidad de las instalaciones, equipos

y servicios 360

Gestión de riesgos para la calidad como parte de la gestión

de materiales 362

Gestión de riesgos para la calidad como parte de la producción 363

Gestión de los riesgos para la calidad como parte del control

del laboratorio y de los estudios de estabilidad 364

Gestión de riesgos para la calidad como parte del acondicionamiento

y etiquetado 364

GLOSARIO 365

ÍNDICE

DIRECTIVAS


Directiva 2003/94/CE

Directiva 2003/94/CE de la Comisión, de 8 de octubre de 2003, por la que se establecen los principios y directrices de las prácticas correctas de fabricación de los medicamentos de uso humano y de los medicamentos en investigación de uso humano

LA COMISIÓN DE LAS COMUNIDADES EUROPEAS,

Visto el Tratado constitutivo de la Comunidad Europea,Vista la Directiva 2001/83/CE del Parlamento Europeo y del Consejo,

de 6 de noviembre de 2001, por la que se establece un código comunitario sobre medicamentos para uso humano (1), cuya última modifi cación la consti-tuye la Directiva 2003/63/CE de la Comisión (2), y, en particular, su art. 47,

Considerando lo siguiente:

(1) Todos los medicamentos de uso humano fabricados o importados en la Comunidad, incluidos los medicamentos destinados a la exportación, deben fabricarse de conformidad con los principios y directrices de las prác-ticas correctas de fabricación.

(2) Estos principios y directrices fi guran en la Directiva 91/356/CEE de la Comisión, de 13 de junio de 1991, por la que se establecen los principios y directrices de las prácticas correctas de fabricación de los medicamentos de uso humano (3).

(3) El apartado 3 del art. 13 de la Directiva 2001/20/CE del Parlamento Europeo y del Consejo, de 4 de abril de 2001, relativa a la aproximación de las disposiciones legales, reglamentarias y administrativas de los Estados miem-bros sobre la aplicación de buenas prácticas clínicas en la realización de ensa-yos clínicos de medicamentos de uso humano (4), prevé que las directrices detalladas relativas a los elementos que deben tenerse en cuenta en la evalua-ción de los productos para la liberación de los lotes en la Comunidad se ela-borarán siguiendo las directrices de las prácticas correctas de fabricación.

28 SANIDAD

DIRECTIVA 2003/94/CE DE LA COMISIÓN

(4) Por consiguiente, es necesario ampliar y adaptar lo dispuesto en la Directiva 91/356/CEE para cubrir las prácticas correctas de fabricación de medicamentos en investigación.

(5) Puesto que, en aras de la claridad, han de adaptarse la mayoría de las disposiciones de la Directiva 91/356/CEE, ésta debe sustituirse.

(6) Para garantizar la conformidad con los principios y directrices de las prácticas correctas de fabricación, es preciso establecer disposiciones de-talladas sobre las inspecciones de las autoridades competentes y sobre de-terminadas obligaciones de los fabricantes.

(7) Todos los fabricantes deben aplicar un sistema efi caz de gestión de la calidad en sus operaciones de fabricación, que implique la implanta-ción de un sistema de garantía de la calidad farmacéutica.

(8) Deben establecerse los principios y directrices de las prácticas co-rrectas de fabricación en relación con la gestión de la calidad, el personal, las instalaciones y equipos, la documentación, la producción, el control de cali-dad, la subcontratación, las reclamaciones y la retirada de productos, y la autoinspección.

(9) Para proteger a los sujetos de los ensayos clínicos y garantizar la trazabilidad de los medicamentos en investigación, deben adoptarse disposi-ciones específi cas sobre el etiquetado de estos productos.

(10) Las medidas previstas en la presente Directiva se ajustan al dic-tamen del Comité permanente de medicamentos de uso humano, creado en virtud del art. 121 de la Directiva 2001/83/CE.

HA ADOPTADO LA PRESENTE DIRECTIVA:

Artículo 1. Ámbito de aplicaciónLa presente Directiva establece los principios y directrices de las prác-

ticas correctas de fabricación de medicamentos de uso humano cuya elabo-ración exige la autorización a que se refi ere el art. 40 de la Directiva 2001/83/CE, y de los medicamentos en investigación de uso humano cuya elaboración exige la autorización a que se refi ere el art. 13 de la Directiva 2001/20/CE.

Artículo 2. Defi nicionesA los efectos de la presente Directiva, se entenderá por:1) «medicamento»: todo producto que responda a la defi nición que

fi gura en el apartado 2 del art. 1 de la Directiva 2001/83/CE; 2) «medicamento en investigación»: todo producto que responda a la

defi nición que fi gura en la letra d) del art. 2 de la Directiva 2001/20/CE; 3) «fabricante»: toda persona que realice actividades para las que se

requiera la autorización a que se refi eren los apartados 1 y 3 del art. 40 de la Directiva 2001/83/CE o la autorización a que se refi ere el apartado 1 del art. 13 de la Directiva 2001/20/CE;



4) «persona cualifi cada»: la persona a que se refi ere el art. 48 de la Directiva 2001/83/CE o el apartado 2 del art. 13 de la Directiva 2001/20/CE;

5) «garantía de la calidad farmacéutica»: el conjunto de medidas adoptadas con objeto de asegurar que los medicamentos o los medicamen-tos en investigación sean de la calidad requerida para el uso al que están destinados;

6) «prácticas correctas de fabricación»: la parte de la garantía de cali-dad que asegura que los medicamentos son elaborados y controlados de acuerdo con las normas de calidad apropiadas para el uso al que están desti-nados;

7) «enmascaramiento»: la ocultación deliberada de la identidad de un medicamento en investigación de acuerdo con las instrucciones del promotor;

8) «desenmascaramiento»: la revelación de la identidad de los pro-ductos enmascarados.

Artículo 3. Inspecciones1. Los Estados miembros velarán, por medio de inspecciones repeti-

das como las previstas en el apartado 1 del art. 111 de la Directiva 2001/83/CE y de inspecciones como las previstas en el apartado 1 del art. 15 de la Directiva 2001/20/CE, por que los fabricantes respeten los principios y di-rectrices de las prácticas correctas de fabricación que establece la presente Directiva. Asimismo, los Estados miembros tendrán en cuenta la recopila-ción de los procedimientos comunitarios que ha publicado la Comisión en materia de inspecciones y los intercambios de información.

2. Para la interpretación de los principios y directrices de las prácticas correctas de fabricación, los fabricantes y las autoridades competentes ten-drán en cuenta las directrices detalladas a que se refi ere el segundo párrafo del art. 47 de la Directiva 2001/83/CE, publicadas por la Comisión en la «Guía de normas de correcta fabricación de medicamentos y de medica-mentos en investigación».

Artículo 4. Conformidad con las prácticas correctas de fabricación1. Los fabricantes velarán por que las operaciones de elaboración se

lleven a cabo de conformidad con las prácticas correctas de fabricación y con la autorización de fabricación. Esta disposición también se aplicará a los medicamentos destinados exclusivamente a la exportación.

2. Para los medicamentos y medicamentos en investigación importa-dos de terceros países, los importadores se asegurarán de que los productos hayan sido elaborados de conformidad con normas que sean, como mínimo, equivalentes a las normas sobre prácticas correctas de fabricación estableci-das por la Comunidad.

Además, los importadores de medicamentos se asegurarán de que es-tos productos hayan sido elaborados por fabricantes debidamente autoriza-

30 SANIDAD


dos para ello. Los importadores de medicamentos en investigación se asegu-rarán de que estos productos hayan sido elaborados por fabricantes notifi ca-dos y aceptados al efecto por las autoridades competentes.

Artículo 5. Conformidad con la autorización de comercialización1. Los fabricantes velarán por que todas las operaciones de elaboración

de medicamentos sujetas a una autorización de comercialización se lleven a cabo de conformidad con la información facilitada en la solicitud de autoriza-ción de comercialización aceptada por las autoridades competentes.

En el caso de los medicamentos en investigación, el fabricante se ase-gurará de que las operaciones de elaboración se lleven a cabo de conformi-dad con la información facilitada por el promotor con arreglo al apartado 2 del art. 9 de la Directiva 2001/20/CE, aceptada por las autoridades compe-tentes.

2. Los fabricantes revisarán periódicamente sus métodos de elabora-ción a la luz del progreso científi co y técnico y el desarrollo del medicamen-to en investigación.

Cuando sea necesario introducir un cambio en el expediente de la au-torización de comercialización o una modifi cación de la solicitud prevista en el apartado 2 del art. 9 de la Directiva 2001/20/CE, la solicitud de modifi ca-ción se presentará a las autoridades competentes.

Artículo 6. Sistema de garantía de calidadLos fabricantes establecerán y aplicarán un sistema efi caz de garantía

de la calidad farmacéutica en el que participarán activamente la dirección y el personal de los distintos departamentos implicados.

Artículo 7. Personal1. Los fabricantes deberán disponer de un número sufi ciente de per-

sonal competente y con las cualifi caciones adecuadas en todas sus instalacio-nes de fabricación para alcanzar el objetivo de garantía de la calidad farma-céutica.

2. Las tareas del personal directivo y de supervisión, incluido el per-sonal cualifi cado, responsable de la aplicación de las prácticas correctas de fabricación deberán defi nirse en la descripción de funciones. Las relaciones jerárquicas deberán defi nirse en un organigrama. Los organigramas y las descripciones de funciones se aprobarán con arreglo a los procedimientos internos del fabricante.

3. El personal a que se refi ere el apartado 2 deberá disponer de los poderes sufi cientes para desempeñar correctamente sus funciones.

4. El personal recibirá formación inicial y permanente de efi cacia comprobada, relativa, en particular, a la teoría y aplicación de los conceptos de garantía de la calidad y de prácticas correctas de fabricación, y, en su caso, los requisitos específi cos de elaboración de medicamentos en investigación.



5. Se establecerán y aplicarán programas de higiene adaptados a las actividades que vayan a llevarse a cabo. Estos programas incluirán, en parti-cular, procedimientos relativos a la salud, las prácticas de higiene y el vestua-rio del personal.

Artículo 8. Instalaciones y equipos1. Las instalaciones y equipos de fabricación deberán estar situados,

diseñados, construidos, adaptados y mantenidos en función de las operacio-nes previstas.

2. La disposición, el diseño y la utilización de las instalaciones y equi-pos de fabricación deberán permitir reducir al mínimo el riesgo de error y efectuar una limpieza y un mantenimiento efi caces con objeto de evitar la contaminación, la contaminación cruzada y, en general, cualquier efecto ne-gativo para la calidad del producto.

3. Las instalaciones y equipos que vayan a utilizarse en operaciones esenciales para la calidad de los productos deberán ser objeto de una cuali-fi cación y una validación apropiadas.

Artículo 9. Documentación1. Los fabricantes establecerán y mantendrán un sistema de docu-

mentación basado en especifi caciones, fórmulas de fabricación, instruccio-nes de elaboración y acondicionamiento, procedimientos y protocolos rela-tivos a las diferentes operaciones de elaboración que se lleven a cabo. Los documentos deberán ser claros, exentos de errores y actualizados. Deberán estar disponibles procedimientos previamente establecidos para las opera-ciones y las condiciones generales de elaboración, así como documentos es-pecífi cos para la fabricación de cada lote. Este conjunto de documentos de-berá permitir reconstituir el proceso de fabricación de cada lote y rastrear las modifi caciones introducidas durante el desarrollo de un medicamento en investigación.

En el caso de los medicamentos, la documentación relativa a los lotes deberá conservarse por lo menos hasta un año después de la fecha de cadu-cidad de los mismos o, por lo menos, hasta cinco años desde la certifi cación a que se refi ere el apartado 3 del art. 51 de la Directiva 2001/83/CE, el pe-ríodo que sea más largo.

En el caso de los medicamentos en investigación, la documentación relativa a los lotes deberá conservarse por lo menos hasta cinco años des-pués de la conclusión o interrupción ofi cial del último ensayo clínico en el que se utilizó el lote. El promotor, o el titular de una autorización de comer-cialización si fueran personas diferentes, será el responsable de que los regis-tros se conserven según lo establecido para la autorización de comercializa-ción de conformidad con el anexo I de la Directiva 2001/83/CE, en caso de que éstos sean necesarios para una futura autorización de comercialización.

32 SANIDAD


2. Cuando se utilice un sistema de tratamiento de datos electrónico, fotográfi co o de otro tipo en lugar de la documentación escrita, los fabrican-tes deberán primero obtener la validación del sistema demostrando que los datos estarán adecuadamente almacenados durante el periodo previsto. Los datos almacenados mediante estos sistemas deberán ser fácilmente accesi-bles en forma legible y se pondrán a disposición de las autoridades compe-tentes cuando los soliciten. Los datos almacenados en soporte electrónico estarán protegidos, mediante métodos como la realización de copias (de se-guridad) y la transferencia a otro sistema de almacenamiento, de forma que no sufran pérdidas ni daños, y se llevarán a cabo pruebas de control.

Artículo 10. Producción1. Las diferentes operaciones de producción se llevarán a cabo de

acuerdo con instrucciones y procedimientos previamente establecidos y de conformidad con las prácticas correctas de fabricación. Deberá disponerse de recursos adecuados y sufi cientes para la realización de controles durante el proceso de fabricación. Las desviaciones del proceso y los defectos de los productos se documentarán y serán objeto de una investigación en profun-didad.

2. Se adoptarán las medidas técnicas u organizativas oportunas para evitar mezclas y contaminaciones cruzadas. En el caso de los medicamentos en investigación, se prestará especial atención a la manipulación de los pro-ductos durante y después de las operaciones de enmascaramiento.

3. En el caso de los medicamentos, cualquier nueva fabricación o mo-difi cación importante de un proceso de fabricación de medicamentos deberá ser validada. Las fases críticas de los procesos de fabricación serán revalida-das periódicamente.

4. En el caso de los medicamentos en investigación, deberán validarse los procesos de fabricación en su totalidad en la medida que resulte adecua-do, teniendo en cuenta la fase de desarrollo del producto. Se validarán, al menos, las fases cruciales del proceso, como la esterilización. Todas las fases de diseño y desarrollo del proceso de fabricación se documentarán en su totalidad.

Artículo 11. Control de calidad1. Los fabricantes establecerán y mantendrán un sistema de control

de la calidad, que estará bajo la autoridad de una persona que tenga las cua-lifi caciones necesarias y sea independiente del proceso de producción.

Esta persona dispondrá de uno o más laboratorios de control, o tendrá acceso a los mismos, con el personal y equipo adecuados para llevar a cabo los análisis y pruebas necesarios en relación con los materiales de partida y los materiales de acondicionamiento, así como las pruebas de los productos intermedios y los productos acabados.



2. En el caso de los medicamentos, incluidos los importados de terce-ros países, podrá recurrirse a laboratorios contratados autorizados con arre-glo al art. 12 de la presente Directiva y a la letra b) del art. 20 de la Directiva 2001/83/CE.

En el caso de los medicamentos en investigación, el promotor garanti-zará que el laboratorio contratado se ajusta al contenido de la solicitud a que se refi ere el apartado 2 del art. 9 de la Directiva 2001/20/CE, aceptada por las autoridades competentes. En caso de importación de los productos de terceros países, el control analítico no será obligatorio.

3. Durante el control defi nitivo de los productos acabados previo a su venta o distribución, o a su utilización en ensayos clínicos, el sistema de con-trol de la calidad tendrá en cuenta, además de los resultados analíticos, infor-mación esencial como las condiciones de producción, los resultados de los controles durante el proceso, el examen de los documentos de fabricación y la conformidad del producto con sus especifi caciones, incluido el acondicio-namiento fi nal.

4. Se guardarán muestras de cada lote de productos acabados durante al menos un año a partir de la fecha de caducidad.

En el caso de los medicamentos en investigación, se guardarán mues-tras sufi cientes de cada lote de productos formulados a granel y de los prin-cipales componentes del acondicionamiento utilizados para cada producto acabado durante al menos dos años a partir de la fecha de conclusión o de interrupción ofi cial del último ensayo clínico en el que se utilizó el lote. De ambas fechas, se escogerá aquella que determine el período más largo.

A menos que la legislación del Estado miembro donde se realice la fabricación prevea un período más largo, deberán conservarse muestras de los materiales de partida, que no sean disolventes, gases o agua, utilizados en el proceso de fabricación durante un mínimo de dos años desde la liberación del producto terminado. Dicho período podrá reducirse si el período de es-tabilidad del material, indicado en la especifi cación pertinente, tiene una du-ración menor. Dichas muestras deberán ponerse a disposición de las autori-dades competentes.

Se podrán defi nir otras condiciones, mediante acuerdo con la autoridad competente, para el muestreo y la conservación de materiales de partida y determinados productos fabricados individualmente o en pequeñas cantida-des, o cuyo almacenamiento pudiera plantear problemas especiales.

Artículo 12. Contratos de ejecución de obra1. Cualquier operación de elaboración u operación relacionada que

se lleve a cabo en virtud de un contrato estará sujeta a un contrato escrito.2. El contrato precisará con claridad las responsabilidades de cada

parte y defi nirá, en particular, el cumplimiento de las prácticas correctas de

34 SANIDAD


fabricación que deberá respetar el contratista y la manera en que la persona cualifi cada responsable de la aprobación de cada lote asumirá sus responsa-bilidades.

3. El contratista no subcontratará ninguna parte de los trabajos que le hayan sido confi ados mediante el contrato sin la autorización escrita del que otorga el contrato.

4. El contratista cumplirá los principios y directrices de las prácticas correctas de fabricación y se someterá a las inspecciones que lleven a cabo las autoridades competentes de conformidad con lo dispuesto en el art. 111 de la Directiva 2001/83/CE y el art. 15 de la Directiva 2001/20/CE.

Artículo 13. Reclamaciones, retirada de productos y desenmascara-miento en caso de emergencia

1. En el caso de los medicamentos, los fabricantes implantarán un siste-ma de registro y examen de las reclamaciones, así como un sistema efi caz de retirada rápida y permanente de medicamentos de la red de distribución. El fabricante registrará y examinará toda reclamación relativa a defi ciencias. El fabricante informará a la autoridad competente de cualquier defi ciencia que pudiera provocar la retirada de un medicamento o restricciones anormales del suministro y, siempre que sea posible, indicará los países de des tino.

Las retiradas deben efectuarse de conformidad con los requisitos esta-blecidos en el art. 123 de la Directiva 2001/83/CE.

2. En el caso de los medicamentos en investigación, los fabricantes, en colaboración con el promotor del ensayo, implantarán un sistema de registro y examen de las reclamaciones, así como un sistema efi caz de retirada rápida y permanente de medicamentos en investigación que hayan entrado en la red de distribución. El fabricante registrará y examinará toda reclamación relativa a defi ciencias e informará a la autoridad competente de cualquier defi ciencia que pudiera provocar la retirada de un medicamento o restriccio-nes anormales del suministro.

En el caso de los medicamentos en investigación, se identifi carán todos los centros de ensayo y, siempre que sea posible, se indicará también el país de destino.

En el caso de los medicamentos en investigación con una autorización de comercialización, el fabricante del medicamento en investigación, en co-laboración con el promotor, notifi cará al titular de la autorización de comer-cialización cualquier defi ciencia que pueda guardar relación con el medica-mento autorizado.

3. El promotor implantará un procedimiento para que puedan identi-fi carse con rapidez los productos enmascarados cuando sea necesario para una retirada rápida con arreglo al apartado 2. El promotor garantizará que la identidad del producto enmascarado sólo se revele en caso necesario.



Artículo 14. AutoinspecciónLos fabricantes procederán a efectuar autoinspecciones repetidas

que formarán parte del sistema de garantía de la calidad para el control de la aplicación y el respeto de las prácticas correctas de fabricación y para proponer cualquier medida correctora necesaria. Se llevarán registros de tales autoinspecciones y de toda medida correctora que se adopte poste-riormente.

Artículo 15. EtiquetadoEl etiquetado de los medicamentos en investigación deberá garanti-

zar la protección del sujeto y la trazabilidad, permitir la identifi cación del producto y el ensayo, y facilitar el uso correcto del medicamento en inves-tigación.

Artículo 16. Derogación de la Directiva 91/356/CEEQueda derogada la Directiva 91/356/CEE. Las referencias a la Directiva

derogada se entenderán referidas a la presente Directiva.

Artículo 17. Transposición1. Los Estados miembros adoptarán y publicarán las disposiciones le-

gales, reglamentarias y administrativas necesarias para cumplir la presente Directiva a más tardar el 30 de abril de 2004. Comunicarán inmediatamente a la Comisión el texto de dichas disposiciones, así como una tabla de corres-pondencias entre las mismas y la presente Directiva.

Cuando los Estados miembros adopten dichas disposiciones, éstas ha-rán referencia a la presente Directiva o irán acompañadas de dicha referen-cia en su publicación ofi cial. Los Estados miembros establecerán las modali-dades de dicha referencia.

2. Los Estados miembros comunicarán a la Comisión el texto de las disposiciones básicas de Derecho interno que adopten en el ámbito regula-do por la presente Directiva.

Artículo 18. Entrada en vigorLa presente Directiva entrará en vigor el vigésimo día siguiente al de

su publicación en el Diario Ofi cial de la Unión Europea.

Artículo 19. DestinatariosLos destinatarios de la presente Directiva serán los Estados miembros.

Hecho en Bruselas, el 8 de octubre de 2003.

Por la ComisiónErkki LiikanenMiembro de la Comisión


Directiva 91/412/CEE de la Comisión

Directiva 91/412/CEE de la Comisiónde 23 de julio de 1991 por la que se establecen los principios y directrices de las prácticas correctas de fabricaciónde los medicamentos veterinarios

LA COMISIÓN DE LAS COMUNIDADES EUROPEAS,

Visto el Tratado constitutivo de la Comunidad Económica Europea,Vista la Directiva 81/851/CEE del Consejo, de 28 de septiembre de 1981, rela-tiva a la aproximación de las legislaciones de los Estados Miembros sobre medicamentos veterinarios 1, cuya última modifi cación la constituye la Directiva 90/676/CEE 2 y, en particular, su artículo 27 bis,

Vista la Directiva 90/677/CEE del Consejo, de 13 de diciembre de 1990, por la que se amplía el ámbito de aplicación de la Directiva 81/851/CEE rela-tiva a la aproximación de las legislaciones de los Estados Miembros sobre medicamentos veterinarios y por la que se establecen disposiciones adiciona-les para los medicamentos veterinarios inmunológicos 3,

Considerando que todos los medicamentos veterinarios fabricados o im-portados en la Comunidad, incluidos los medicamentos destinados a la expor-tación, deben fabricarse de acuerdo con los principios y directrices de las prác-ticas correctas de fabricación;

Considerando que, de conformidad con las legislaciones nacionales, los Estados Miembros pueden exigir el respeto de esos principios de prácticas correctas de fabricación en el curso de la fabricación de medicamentos des-tinados a pruebas clínicas;

Considerando que las directrices detalladas contempladas en el artícu-lo 27 bis de la Directiva 81/851/CEE han sido publicadas por la Comisión en

1 DO n.º L 317 de 6. 11. 1981, p. 1. 2 DO n.º L 373 de 31. 12. 1990, p. 15. 3 DO n.º L 373 de 31. 12. 1990, p. 26.

38 SANIDAD

DIRECTIVA 91/412/CEE DE LA COMISIÓN

consulta con los servicios de inspección farmacéutica de los Estados Miembros en forma de una Guía de las Normas de Correcta Fabricación de medicamentos;

Considerando que es necesario que todos los titulares de una autoriza-ción de fabricación asuman una gestión efi caz de la calidad de sus operacio-nes de elaboración, y que esto implica la aplicación de un sistema de Garantía de Calidad farmacéutica;

Considerando que los agentes que representan a las autoridades com-petentes deben informar acerca del cumplimiento de las prácticas correctas de fabricación y que estos informes deben ser remitidos a las autoridades competentes de cualquier Estado miembro que haya presentado al respecto una solicitud razonada;

Considerando que los principios y directrices de las prácticas correctas de fabricación deben referirse principalmente al personal, instalaciones y equipo, documentación, producción, control de calidad, contratos de ejecu-ción de obra, reclamaciones y retirada de productos y a la autoinspección;

Considerando que los principios y directrices que establece la presente Directiva se ajustan al dictamen del Comité para la adaptación al progreso técnico de las Directivas sobre la eliminación de los obstáculos técnicos al comercio en el sector de los medicamentos veterinarios creado por el artícu-lo 2 ter de la Directiva 81/852/CEE del Consejo, de 28 de septiembre de 1981, relativa a la aproximación de las legislaciones de los Estados Miembros sobre las normas y protocolos analíticos, toxicofarmacológicos y clínicos en materia de pruebas de medicamentos veterinarios 4, cuya última modifi ca-ción la constituye la Directiva 87/20/CEE 5,

HA ADOPTADO LA PRESENTE DIRECTIVA:

CAPÍTULO I

Disposiciones generales

Artículo 1Esta Directiva establece los principios y directrices a los que deben

ajustarse las Normas de Correcta Fabricación de medicamentos veterinarios cuya elaboración exige la autorización a la que se refi ere el artículo 24 de la Directiva 81/851/CEE.

4 DO n.º L 317 de 6. 11. 1981, p. 16. 5 DO n.º L 15 de 17. 1. 1987, p. 34.



Artículo 2A los efectos de esta Directiva será de aplicación la defi nición de medi-

camento establecida en el punto 2 del artículo 1 de la Directiva 65/65/CEE del Consejo 6, así como la defi nición de medicamento veterinario fi jada en el apartado 2 del artículo 1 de la Directiva 81/851/CEE. Además,

– por fabricante se entenderá todo titular de la autorización a la que se refi ere el artículo 24 de la Directiva 81/851/CEE;

– por persona cualifi cada se entenderá la persona a la que se refi ere el artículo 29 de la Directiva 81/851/CEE;

– por Garantía de Calidad farmacéutica se entenderá la totalidad des las medidas adoptadas con objeto de asegurar que los medicamentos veteri-narios sean de la calidad requerida para el uso al que están destinados;

– por Normas de Correcta Fabricación se entenderá la parte de la Garantía de Calidad que asegura que los medicamentos son elaborados y controlados de manera constante de acuerdo con las normas de calidad apropiadas para el uso al que están destinados.

Artículo 3Mediante la continua realización de las inspecciones a las que se refi ere

el artículo 34 de la Directiva 81/851/CEE, los Estados Miembros procurarán que los fabricantes respeten los principios y directrices a los que deben ajus-tarse las Normas de Correcta Fabricación que establece la presente Directiva.

Para la interpretación de estos principios y directrices a los que deben ajustarse las Normas de Correcta Fabricación, los fabricantes y los agentes de la autoridad competente seguirán las directrices detalladas a las que se refi ere el artículo 27 bis de la Directiva 81/851/CEE. Estas directrices deta-lladas están publicadas por la Comisión en la Guía de Normas de Correcta Fabricación de medicamentos y en sus anexos (Ofi cina de Publicaciones Ofi ciales de las Comunidades Europeas, Normas sobre medicamentos de la Comunidad Europea, volumen IV).

Artículo 4Los fabricantes procurarán que todas las operaciones de elaboración

se lleven a cabo de conformidad con las Normas de Correcta Fabricación y con la autorización de fabricación.

Para los medicamentos veterinarios importados de países terceros, los importadores se asegurarán de que los medicamentos hayan sido elaborados por fabricantes debidamente autorizados que se hayan ajustado a Normas

6 DO n.º 22 de 9. 2. 1965, p. 369/65.

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de Correcta Fabricación equivalentes, como mínimo, a las establecidas por la Comunidad.

Artículo 5Los fabricantes garantizarán que todas las operaciones de elaboración

sujetas a una autorización de comercialización se lleven a cabo de conformi-dad con la información facilitada en la solicitud de autorización de comer-cialización aceptada por las autoridades competentes.

Los fabricantes revisarán periódicamente sus métodos de elaboración a la luz del progreso científi co y técnico. Siempre que resulte necesaria una modifi cación en el expediente de la autorización de comercialización, la pro-puesta de modifi cación se presentará a las autoridades competentes.

CAPÍTULO II

Principios y directrices a los que deben ajustarse las Normas de Correcta Fabricación

Artículo 6. Gestión de calidadLos fabricantes establecerán y aplicarán un sistema efi caz de garantía

farmacéutica en el que participarán activamente la dirección y el personal de los distintos servicios implicados.

Artículo 7. Personal1. Los fabricantes deberán disponer de personal competente y con las

cualifi caciones adecuadas en todas sus instalaciones fabriles y en número sufi ciente para alcanzar el objetivo de garantía de la calidad farmacéutica.

2. Las tareas del personal directivo y de supervisión, incluido el per-sonal cualifi cado, responsable de la aplicación de las prácticas correctas de fabricación deberán defi nirse en la descripción de funciones. Las relaciones jerárquicas deberán defi nirse en un organigrama. Los organigramas y las listas de funciones se aprobarán con arreglo a los procedimientos internos del fabricante.

3. El personal a que se refi ere el apartado 2 deberá disponer de los poderes sufi cientes para poder desempeñar correctamente sus funciones.

4. El personal recibirá formación inicial y permanente sobre la teoría y la aplicación de los conceptos de Garantía de Calidad y de prácticas co-rrectas de fabricación.



5. Se establecerán y aplicarán programas de higiene adaptados a las actividades que se vayan a llevarse a cabo. Estos programas incluirán proce-dimientos relativos a la salud, la higiene y el vestuario del personal.

Artículo 8. Locales y equipo

1. Los locales y el equipo destinados a la fabricación deberán estar ubicados, diseñados, construidos, adaptados y mantenidos de forma conve-niente a las operaciones que deben realizarse.

2. La disposición, el diseño y utilización de los locales y equipo debe-rán tener por fi nalidad reducir al mínimo el riesgo de errores y hacer posible una limpieza y mantenimiento efi caces con objeto de evitar la contamina-ción, la contaminación cruzada y, en general, cualquier efecto negativo sobre la calidad del producto.

3. Los locales y el equipo destinados a la realización de operaciones de elaboración esenciales para la calidad de los productos deberán reunir las condiciones adecuadas.

Artículo 9. Documentación

1. Los fabricantes deberán disponer de un sistema de documenta-ción compuesto por las especifi caciones, fórmulas de fabricación, instruc-ciones de elaboración y acondicionamiento, procedimientos y protocolos relativos a las diferentes operaciones de elaboración que lleve a cabo. Los documentos deberán ser claros, exentos de errores y actualizados. Deberá disponerse de documentos previamente establecidos para las operaciones y las condiciones generales de elaboración, así como de documentos espe-cífi cos para la fabricación de cada lote. Este conjunto de documentos debe-rá permitir reconstituir el proceso de fabricación de cada lote. La docu-mentación relativa a los lotes deberá conservarse por lo menos hasta un año después de la fecha de caducidad de los mismos, o, por lo menos, hasta cinco años desde la certifi cación a que se refi ere el apartado 2 del artículo 30 de la Directiva 81/851/CEE.

2. Cuando se utilice un sistema de tratamiento de datos electrónico, fotográfi co o de otro tipo en lugar de la documentación escrita, los fabrican-tes deberán obtener la validación del sistema demostrando que los datos estarán adecuadamente almacenados durante el período de almacenamien-to previsto. Los datos almacenados mediante estos sistemas deberán ser fá-cilmente accesibles en forma legible. Los datos almacenados electrónica-mente estarán protegidos contra la pérdida y el deterioro (por ejemplo, du-plicación o copia de seguridad y transferencia a otro sistema de almace-namiento).

42 SANIDAD


Artículo 10. Producción

Las diferentes operaciones de producción se llevarán a cabo de acuer-do con instrucciones y procedimientos previamente establecidos y de con-formidad con las prácticas correctas de fabricación. Deberá disponerse de recursos adecuados y sufi cientes para la realización de controles durante el proceso de fabricación.

Se adoptarán las medidas técnicas y/o de organización adecuadas para evitar la contaminación cruzada y las mezclas de productos.

Cualquier nueva fabricación o modifi cación importante de un proceso de fabricación deberá ser validado. Las fases críticas de los procesos de fa-bricación serán revalidadas periódicamente.

Artículo 11. Control de calidad

1. Los fabricantes establecerán y mantendrán un departamento de control de la calidad. Este departamento será independiente de otros y esta-rá bajo la autoridad de una persona que tenga las cualifi caciones necesa-rias.

2. El departamento de control de calidad deberá disponer de uno o más laboratorios de control con el personal y equipo adecuados para llevar a cabo los análisis y pruebas necesarios en relación con los materiales de partida y los materiales de acondicionamiento, así como los controles de los produc-tos intermedios y acabados. Podrá autorizarse, de conformidad con el artícu-lo 12, el recurso a laboratorios externos una vez concedida la autorización a que se refi ere el apartado 2 del artículo 10 de la Directiva 81/851/CEE.

3. Durante el control defi nitivo de los productos acabados previo a su venta o distribución, el departamento de control de calidad, además de los resultados analíticos, tendrá en cuenta los otros elementos indispensa-bles como las condiciones de producción, los resultados de los controles durante el proceso, el examen de los documentos de fabricación y la confor-midad de los productos con sus especifi caciones (incluido el acondiciona-miento fi nal).

4. Se guardarán muestras de cada lote de productos acabados durante al menos un año a partir de la fecha de caducidad. A menos que en el Estado miembro donde se realice la fabricación se exija un período más largo, debe-rán conservarse muestras de los materiales de partida (que no sean disolven-tes, gases y agua) durante un mínimo de dos años desde la liberación del producto terminado. Dicho período podrá abreviarse si su estabilidad, men-cionada en la especifi cación pertinente, es inferior. Todas estas muestras de-berán ponerse a disposición de las autoridades competentes.



Para determinados medicamentos fabricados individualmente o en pe-queñas cantidades, o cuando su almacenamiento pudiere plantear proble-mas especiales, se podrán defi nir otras condicionas de muestreo y de conser-vación de muestras de acuerdo con la autoridad competente.

Artículo 12. Contratos de ejecución de obra

1. Cualquier operación de elaboración, o relacionada con la fabrica-ción, que se lleve a cabo en virtud de un contrato, estará sujeta a un contrato escrito entre la parte que encomienda la obra y el ejecutante.

2. El contrato deberá precisar las responsabilidades de cada parte y, en particular, el respeto de las prácticas correctas de fabricación por parte del ejecutante y la manera en que la(s) persona(s) cualifi cada(s) responsable(s) de la aprobación de cada lote asumirá(n) su plena responsabilidad.

3. El reejecutante no subcontratará ninguna parte de los trabajos que le hayan sido confi ados en virtud del contrato sin la autorización escrita de la otra parte contratante.

4. El ejecutante respetará los principios y directrices de las prácticas correctas de fabricación y se someterá a las inspecciones que lleven a cabo las autoridades competentes de conformidad con lo dispuesto en el artícu-lo 26 de la Directiva 81/851/CEE.

Artículo 13. Reclamaciones y retirada de productos

Los fabricantes deberán disponer de un sistema de registro y de exa-men de las reclamaciones, así como un sistema efi caz de retirada rápida y permanente de los medicamentos presentes en la red de distribución. Toda reclamación relativa a defi ciencias será registrada y examinada por el fabri-cante. El fabricante informará a la autoridad competente de cualquier defi -ciencia que pudiere provocar la retirada de un medicamento o restricciones anormales del suministro. Siempre que sea posible, se indicará también el país de destino. Toda retirada de un medicamento se efectuará de conformi-dad con el artículo 42 de la Directiva 81/851/CEE.

Artículo 14. Autoinspección

Los fabricantes procederán a efectuar autoinspecciones repetidas que formarán parte del sistema de garantía de la calidad para controlar la aplica-ción y el respeto de las prácticas correctas de fabricación y para proponer cualquier medida correctora necesaria. Se llevarán registros de tales autoins-pecciones y de toda medida correctora adicional.

44 SANIDAD


CAPÍTULO III

Disposiciones fi nales

Artículo 15Los Estados Miembros adoptarán las disposiciones legales, reglamen-

tarias y administrativas necesarias para cumplir la presente Directiva, a más tardar el 23 de julio de 1993. Informarán inmediatamente de ello a la Comisión.

Cuando los Estados Miembros adopten dichas disposiciones, éstas ha-rán referencia a la presente Directiva o irán acompañadas de dicha referen-cia en su publicación ofi cial. Los Estados Miembros establecerán las moda-lidades de la mencionada referencia.

Artículo 16Los destinatarios de la presente Directiva serán los Estados Miembros.

Hecho en Bruselas, el 23 de julio de 1991.

Por la ComisiónMartín BangemannVicepresidente

GUÍA DE NORMAS DE CORRECTA FABRICACIÓN DE MEDICAMENTOS DE USO HUMANO Y VETERINARIO

PARTE I

Capítulo 1Gestión de calidad

Principio

El titular de una autorización de fabricación debe fabricar medicamentos ga-rantizando que son adecuados para el uso al que están destinados, que cum-plen los requisitos de la autorización de comercialización y que no suponen ningún riesgo para los pacientes a causa de una inadecuada seguridad, calidad o efi cacia. Alcanzar este objetivo de calidad es responsabilidad de la dirección y requiere de la participación y del compromiso tanto del personal de distintos departamentos y niveles dentro de la compañía, como de los proveedores y distribuidores. Para conseguir este objetivo de calidad debe existir un sistema de calidad diseñado de forma lógica y correctamente implantado, que incor-pore las Normas de Correcta Fabricación, el Control de Calidad y la Gestión de Riesgos para la Calidad. Debe estar totalmente documentado y debe con-trolarse su efi cacia. Todas las partes que integran el sistema de Garantía de Calidad han de estar dotadas de personal competente así como de instalacio-nes, locales y equipos adecuados.

El titular de la autorización de fabricación así como la(s) persona(s) cualifi cada(s) tienen responsabilidades legales adicionales.

Los conceptos básicos de Garantía de Calidad, Normas de Correcta Fabricación, Control de Calidad y Gestión de Riesgos para la Calidad están interrelacionados; a continuación se describen dichos concepto con el fi n de mostrar su relación y su importancia en la producción y el control de medi-camentos.

Garantía de Calidad

1.1 La Garantía de Calidad es un concepto muy amplio que engloba todo aquello que, de forma individual o colectiva, puede afectar a la calidad de un producto. Representa el conjunto de medidas adoptadas con el objeto de garantizar que los medicamentos son de la calidad requerida para el uso al que están destinados. La Garantía de Calidad incorpora, por lo tanto, las normas de correcta fabricación pero también otros factores que están fuera del alcance de esta Guía.

50 SANIDAD

PARTE I

Todo sistema de Garantía de Calidad apropiado para la fabricación de medicamentos debe garantizar que:

i) los medicamentos se diseñan y desarrollan teniendo en cuenta los requisitos de las normas de correcta fabricación;

ii) las operaciones de producción y control se describen claramente y se adoptan las normas de correcta fabricación;

iii) las responsabilidades de la dirección se especifi can claramente;iv) se toman las medidas oportunas para que la fabricación, suminis-

tro y utilización de materias primas y de materiales acondiciona-miento sean correctos;

v) se llevan a cabo los controles necesarios sobre los productos inter-medios, así como los controles en proceso y las validaciones;

vi) el producto terminado se fabrica y se controla correctamente, se-gún procedimientos defi nidos;

vii) ningún medicamento se vende o se suministra sin que previamen-te una persona cualifi cada haya certifi cado que cada lote de fabri-cación se ha producido y controlado según los requisitos estable-cidos en la autorización de comercialización y cualquier otra dis-posición relativa a la producción, control y liberación de medica-mentos;

viii) se adoptan medidas satisfactorias que garantizan, en la medida de lo posible, que los productos se almacenan, distribuyen y poste-riormente se manejan de tal modo que la calidad se mantiene ín-tegra durante el periodo de validez;

ix) existe un procedimiento de autoinspecciones y/o de auditorías de calidad, que evalúa regularmente la efi cacia y la aplicación del sistema de Garantía de Calidad.

Normas de Correcta Fabricación de medicamentos (NCF)

1.2 Las Normas de Correcta Fabricación (NCF) son la parte de la Garantía de Calidad que asegura que la producción y el control de los productos concuerdan con el nivel de calidad adecuado a su uso previsto y según los requisitos de la autorización de comercialización o las especifi ca-ciones de producto.

Las NCF se aplican tanto a la producción como al control de calidad. Los requisitos básicos de las NCF son los siguientes:



i) se defi nen claramente todos los procedimientos de fabricación y se revisan sistemáticamente, en función de la experiencia adquiri-da; se debe poder demostrar que los procedimientos son capaces de producir de forma reproducible medicamentos de la calidad requerida y que cumplen sus especifi caciones;

ii) se validan los pasos críticos del proceso de fabricación y los cam-bios signifi cativos de los procesos;

iii) se proporcionan todos los medios necesarios para cumplir las NCF:

• personal adecuadamente formado y cualifi cado;• locales y espacio adecuados;• equipos y servicios adecuados;• materiales, envases y etiquetas correctos;• procedimientos e instrucciones aprobadas;• almacenamiento y transporte adecuados.

iv) las instrucciones y los procedimientos se escriben con un lenguaje claro y sin ambigüedades, de forma instructiva, adaptándolos en particular a la fi nalidad prevista;

v) se forma al personal para que realice correctamente los procedi-mientos;

vi) se registra, de forma manual y/o a través de otros medios, la fabri-cación de tal modo que se demuestre que todos los pasos descri-tos en los procedimientos e instrucciones se han seguido y que la cantidad y calidad del producto es la esperada. Cualquier desvia-ción signifi cativa ha de quedar totalmente registrada y debe ser investigada;

vii) los registros de la fabricación deben incluir la distribución y han de ser exhaustivos de modo que permitan trazar la historia com-pleta de un lote; estos registros han de ser fácilmente accesibles;

viii) la distribución (almacenamiento) de los productos minimiza cual-quier riesgo para su calidad;

ix) se dispone de un sistema para la retirada de cualquier lote de me-dicamento, bien sea desde los puntos de venta o desde el canal de distribución;

x) se estudian las reclamaciones relativas a los productos comercia-lizados, se investigan las causas de los defectos de calidad y se adoptan las medidas oportunas, no solamente en lo que concierne al defecto del producto sino para prevenir que se repitan.

52 SANIDAD

PARTE I

Control de calidad

1.3 El Control de calidad forma parte de las NCF; concierne al muestreo, las especifi caciones y el control así como a los procedimientos de orga-nización, de documentación y de liberación que garantizan que los análisis necesarios y adecuados han sido realmente efectuados y que las materias primas, los materiales de acondicionamiento y los produc-tos no se han liberado para su utilización, venta o distribución sin que su calidad haya sido juzgada como satisfactoria.

Los requisitos fundamentales de Control de calidad son los siguientes:

i) se dispone de instalaciones adecuadas, personal formado y pro-cedimientos adecuados para el muestreo, inspección y control de materias primas, materiales de acondicionamiento, interme-dios, graneles y producto terminado y, cuando corresponda, para el control de las condiciones ambientales en lo que a NCF se refi ere;

ii) el personal y los métodos para el muestreo de materias primas, material de acondicionamiento, producto intermedio, producto a granel y producto terminado están aprobados por Control de Calidad;

iii) se validan los métodos analíticos;iv) se hacen registros, de forma manual y/o a través de otros medios

de registro, que demuestran que realmente se han llevado a cabo los procedimientos requeridos de muestreo, inspección y control. Cualquier desviación ha de quedar totalmente registrada y debe ser investigada;

v) los productos terminados contienen las sustancias activas esta-blecidas en la composición cualitativa y cuantitativa de la autori-zación de comercialización, son de la pureza requerida, se en-cuentran en los envases adecuados y están correctamente etique-tados;

vi) los resultados de los controles y análisis de materias primas, in-termedios, graneles y producto terminado se registran y se eva-lúan con respecto a sus especifi caciones. La evaluación incluye la revisión y valoración de la documentación de producción así como la valoración de las desviaciones de los procedimientos es-pecifi cados;

vii) no se libera para su venta o distribución ningún lote de producto sin que previamente una Persona Cualifi cada haya certifi cado que cumple los requisitos de la pertinente autorización;



viii) se guardan sufi cientes muestras de referencia de materias primas y de productos para poder realizar, en caso de necesidad, contro-les futuros; los productos han de guardarse en su envase fi nal sal-vo en casos de envases excepcionalmente grandes.

Revisión de la calidad del producto

1.4 Se han de realizar revisiones de calidad regulares periódicas o escalo-nadas de los medicamentos comercializados, incluyendo aquellos pro-ductos destinados exclusivamente a la exportación; el objeto de estas revisiones es verifi car la repetibilidad de los procesos existentes, la pertinencia de las especifi caciones en curso tanto de materias primas como de producto terminado para destacar cualquier tendencia y para identifi car mejoras de proceso y de producto. Estas revisiones deben hacerse y documentarse, por lo general, anualmente teniendo en cuen-ta revisiones previas, y han de incluir al menos:

i) una revisión de las materias primas y materiales de acondiciona-miento, especialmente los de nueva procedencia;

ii) una revisión de los controles en proceso críticos y de los resulta-dos de los controles de producto terminado;

iii) una revisión de los lotes no conformes con las especifi caciones establecidas y su investigación correspondiente;

iv) una revisión de las desviaciones importantes o de los resultados no conformes, sus investigaciones y la efi cacia de las medidas co-rrectoras y preventivas adoptadas;

v) una revisión de todos los cambios realizados sobre los procesos o métodos analíticos;

vi) una revisión de las variaciones presentadas, concedidas o denega-das, de la autorización de comercialización, incluidas las de pro-ductos destinados exclusivamente a terceros países;

vii) una revisión de los resultados del programa de estabilidad en cur-so y cualquier tendencia negativa;

viii) una revisión de todas las devoluciones por calidad, denuncias y retiradas y de las investigaciones realizadas;

ix) una revisión de la idoneidad de las medidas correctoras anterior-mente adoptadas en los equipos o procesos de producción;

x) solo en el caso de nuevas autorizaciones de comercialización o de variaciones de la autorización de comercialización, una revisión de los compromisos posteriores a la comercialización;

54 SANIDAD

PARTE I

xi) el estado de cualifi cación de principales los equipos y dispositivos tales como sistemas de tratamiento de aire, sistemas de produc-ción y distribución de agua, de gases comprimidos…

xii) una revisión de los acuerdos contractuales tal y como los defi ne el capítulo 7, con el fi n de garantizar que están actualizados.

El fabricante y el titular de la autorización de comercialización, si difi e-ren, deben evaluar los resultados de esta revisión y valorar la necesidad de adoptar medidas correctoras o preventivas o bien de realizar una revalida-ción. Los motivos de tales acciones correctoras deben documentarse. Las acciones correctoras y preventivas que se acuerden deben completarse a tiempo y de forma efectiva. Los procedimientos han de describir la gestión y revisión de estas acciones y la efi cacia de estos procedimientos debe verifi -carse durante las autoinspecciones. Las revisiones de calidad pueden agru-parse por tipo de producto, por ejemplo, formas farmacéuticas sólidas, líqui-das, productos estériles, etc., cuando así se justifi que desde un punto de vista científi co.

Cuando el titular de la autorización de comercialización difi ere del fa-bricante, debe haber un acuerdo técnico entre las partes que defi na las res-ponsabilidades respectivas en el proceso de revisión de calidad. La persona cualifi cada responsable de la certifi cación del lote fi nal junto al titular de la autorización de comercialización debe garantizar que la revisión de la cali-dad se realiza de manera precisa y a tiempo.

Gestión de riesgos para la calidad

1.5 La gestión de riesgos para la calidad es un proceso de evaluación, con-trol, comunicación y revisión de los riesgos que afectan a la calidad de un medicamento que se realiza sistemáticamente. Se puede aplicar de forma tanto prospectiva como retrospectiva.

1.6 El sistema de gestión de riesgos para la calidad debe garantizar que:

– la evaluación de todo riesgo para la calidad se basa en el conoci-miento científi co y en la experiencia adquirida en los procesos; la evaluación ha de estar ligada en última instancia a la protección de los pacientes;

– el nivel de esfuerzo, de detalle y el volumen de documentación que suponga el proceso de gestión de riesgos para la calidad esté en relación con el nivel del riesgo.

En el anexo 20 de la Guía pueden encontrarse algunos ejemplos de procesos de gestión de riesgos para la calidad y sus aplicaciones.



Capítulo 2 Personal

Principio

El establecimiento y mantenimiento de un sistema satisfactorio de Garantía de Calidad y la correcta fabricación de medicamentos depende de las perso-nas. Por esta razón, debe haber sufi ciente personal cualifi cado para realizar todas las tareas que corresponden al fabricante. Cada persona debe compren-der claramente que responsabilidades le son atribuidas y estas responsabilida-des deberán fi gurar en instrucciones escritas. Todo el personal debe conocer las Normas de Correcta Fabricación que le afecten y debe recibir formación inicial y continuada, incluyendo instrucciones referentes a la higiene, según sus necesidades.

Normas generales

2.1 El fabricante debe disponer de una cantidad adecuada de personal con la cualifi cación y experiencia práctica necesarias. Una sola perso-na no debe acumular responsabilidades en exceso de forma que quede amenazada la calidad.

2.2 El fabricante debe disponer de un organigrama. El personal que ejer-za cargos de responsabilidad debe tener una descripción de sus tareas especifi cadas recogidas en un documento escrito y debe disponer de la autoridad sufi ciente para cumplir con su responsabilidad. Estas tareas pueden delegarse en otras personas con un nivel satisfactorio de cua-lifi cación. No debe haber lagunas ni superposiciones inexplicadas en las responsabilidades del personal que tenga relación con la aplicación de las Normas de Correcta Fabricación.

Personal responsable

2.3 El personal responsable se compone del responsable de Producción, del responsable del Control de Calidad, y, si al menos una de estas personas no es responsable de las tareas descritas en el artículo 51 de

56 SANIDAD

PARTE I

la Directiva 2001/83/CE 1 la Persona o Personas Cualifi cadas designa-das a tal fi n. Normalmente, estos puestos de responsabilidad deben ser ocupados por personal en dedicación exclusiva. Los responsables de Producción y de Control de Calidad deben ser independientes. En grandes organizaciones, puede ser necesario delegar algunas de las funciones recogidas en los puntos 2.5, 2.6 y 2.7.

2.4 Las obligaciones de la Persona o Personas Cualifi cadas se describen detalladamente en el artículo 51 de la Directiva 2001/83/CE y pueden resumirse de la forma siguiente:

a) en el caso de medicamentos fabricados dentro de la Comunidad Europea, una Persona Cualifi cada debe garantizar que cada lote se ha producido y ensayado/comprobado con arreglo a las directi-vas y la autorización de comercialización 2;

b) en el caso de medicamentos fabricados fuera de la Comunidad Europea, una Persona Cualifi cada debe garantizar que todo lote importado ha sido objeto, en el país importador, de las pruebas especifi cadas en la letra b) del apartado 1 del artículo 51;

c) una Persona Cualifi cada debe certifi car en un registro o docu-mento equivalente, cuando se realizan las operaciones y antes de la aprobación, que cada lote de producción cumple lo dispuesto en artículo 51.

Las personas responsables de estas tareas deben poseer la cualifi cación requerida en el artículo 49 3 de la misma Directiva y estarán de forma perma-nente y continua a disposición del titular de la autorización de fabricación para desempeñar sus responsabilidades. Estas responsabilidades pueden de-legarse, pero sólo en otra u otras Personas Cualifi cadas.

2.5 El responsable del departamento de Producción suele tener las si-guientes responsabilidades:

i) garantizar que los productos se fabrican y almacenan con arreglo a la documentación pertinente con el fi n de obtener la calidad prevista;

ii) aprobar las instrucciones relativas a las operaciones de produc-ción y garantizar su estricto cumplimiento;

1 Artículo 55 de la Directiva 2001/82/CE. 2 Con arreglo a la Directiva 75/319/EEC (actualmente codifi cado como Directiva

2001/83/EC) y la Jurisprudencia del tribunal de Justicia de las Comunidades Europeas (Asunto 247/81), los medicamentos que hayan sido controlados de forma adecuada en la EU por una persona cualifi cada no tienen que volver a someterse a control o comprobación en ningún otro Estado miembro de la Comunidad.

3 Article 53 of Directive 2001/82/EC.



iii) garantizar que los protocolos de producción son evaluados y fi r-mados por una persona autorizada antes de su envío al departa-mento de control de calidad;

iv) comprobar el mantenimiento de su departamento, locales y equipos;v) garantizar que se realizan las validaciones adecuadas;vi) garantizar que se da la formación inicial y continuada necesaria

para el personal de su departamento, y que dicha formación se adecua a las necesidades.

2.6 El responsable del departamento de Control de Calidad suele tener las siguientes responsabilidades:

i) aprobar o rechazar, según proceda, los materiales de partida, los materiales de acondicionamiento y los productos intermedios, a granel y terminados;

ii) evaluar los protocolos de cada lote;iii) garantizar que se realizan todas las pruebas necesarias;iv) aprobar las especifi caciones, instrucciones de muestreo, métodos

de ensayo y demás procedimientos de control de calidad;v) aprobar y controlar los análisis por contrato;vi) comprobar el mantenimiento de su departamento, locales y equipos;vii) garantizar que se realizan las validaciones necesarias;viii) garantizar que se da la formación inicial y continuada necesaria

para el personal de su departamento y que dicha formación se adecua a las necesidades.

En el capítulo 6 se recogen otras tareas del departamento de Control de Calidad.

2.7 Los responsables de Producción y Control de Calidad suelen compar-tir o ejercer conjuntamente ciertas responsabilidades relativas a la ca-lidad. Estas responsabilidades pueden incluir, sujetas a las disposicio-nes nacionales:

– autorización de procedimientos escritos y otros documentos, in-cluyendo sus modifi caciones;

– seguimiento y control de las condiciones ambientales de la fabri-cación;

– higiene industrial;– validación de procesos;– formación;– aprobación y control de proveedores de material;– aprobación y control de fabricantes contratados;

58 SANIDAD

PARTE I

- designación y control de las condiciones de almacenamiento de materiales y productos;

- conservación de protocolos;- control del cumplimiento de las Normas de Correcta Fabricación- inspección, investigación y muestreo con el fi n de controlar los

factores que puedan afectar a la calidad (del medicamento).

Formación

2.8 El fabricante debe asegurar la formación de todo el personal cuyo tra-bajo se desarrolle en zonas de producción o en laboratorios de control (incluyendo al personal técnico, de mantenimiento y de limpieza), y la de cualquier otro personal cuyas actividades puedan afectar a la cali-dad del producto.

2.9 Además de la formación básica en la teoría y en la práctica de las Normas de Correcta Fabricación, el personal de reciente contratación debe recibir una formación adecuada a las tareas que le sean asigna-das. También debe proporcionarse formación continuada y su efectivi-dad práctica debe evaluarse de forma periódica. Debe disponerse de programas de formación, aprobados por el responsable de producción o por el responsable de control de calidad, según convenga. Debe con-servarse un archivo de formación.

2.10 El personal que trabaje en zonas con riesgo de contaminación, como las zonas limpias o zonas donde se manejen sustancias muy activas, tóxi-cas, infecciosas o sensibilizantes, debe recibir formación específi ca.

2.11 Se restringirá el acceso de los visitantes o del personal no formado a las zonas de producción y control de calidad. Si esto fuera inevitable, se les dará información previa, especialmente sobre la higiene perso-nal y la ropa protectora que corresponda. Dichos visitantes deben ser objeto de estrecha supervisión.

2.12 El concepto de Garantía de Calidad y todas las medidas que puedan mejorar su comprensión y aplicación deben tratarse a fondo durante las sesiones de formación.

Higiene del personal

2.13 Hay que establecer programas detallados de higiene y adaptarlos a las diferentes necesidades de la fábrica. Estos programas deben incluir procedimientos relativos a la salud, prácticas higiénicas y ropa del per-



sonal. El personal que desarrolle su trabajo en las zonas de producción y control debe comprender y seguir estrictamente dichos procedimien-tos. La dirección de la empresa debe fomentar estos programas de hi-giene y discutirlos ampliamente durante las sesiones de formación.

2.14 Todo el personal debe someterse a examen médico en el momento de su incorporación. Es responsabilidad del fabricante asegurarse de que se dan instrucciones para que se pongan en su conocimiento los esta-dos de salud que puedan tener un impacto sobre la calidad de los pro-ductos. Tras el primer reconocimiento médico, deben realizarse otros siempre que sea necesario para el trabajo y la salud personal.

2.15 Es necesario garantizar, en la medida de lo posible, que no interviene en la fabricación de medicamentos ninguna persona afectada por una enfermedad infecciosa o con heridas abiertas en la superfi cie corporal.

2.16 Toda persona que penetre en la zona de fabricación debe llevar ropa protectora adecuada a las operaciones a realizar.

2.17 Se prohibirá comer, beber, mascar o fumar, así como guardar comida, bebida, tabaco o accesorios del fumador y medicamentos personales en las zonas de producción y almacenamiento. En general, debe prohi-birse cualquier práctica antihigiénica en las zonas de fabricación o en cualquier otra zona donde el producto pueda verse afectado negativa-mente.

2.18 Debe evitarse el contacto directo entre las manos del operario y el producto expuesto, y con cualquier parte del equipo que entre en con-tacto con los productos.

2.19 Hay que instruir al personal sobre el uso de los equipos lavamanos.2.20 En los anexos a la Guía se tratan los requisitos específi cos para la fa-

bricación de productos especiales, como por ejemplo los estériles.



Capítulo 3 Locales y equipos

Principio

Los locales y los equipos deben emplazarse, diseñarse, construirse, adaptarse y mantenerse de forma conveniente a las operaciones que deban realizarse. Su disposición y diseño debe tender a minimizar el riesgo de errores y a permitir una limpieza y mantenimiento efectivos para evitar la contaminación cruzada, la acumulación de polvo o suciedad y, en general, cualquier efecto negativo sobre la calidad de los productos.

Locales

Normas generales

3.1 Los locales deben situarse en un entorno que, considerándolo junto con las medidas necesarias para proteger la fabricación, presente un riesgo mínimo de provocar la contaminación de los materiales o pro-ductos.

3.2 Los locales deben mantenerse cuidadosamente, garantizando que las operaciones de reparación y mantenimiento no supongan ningún ries-go para la calidad de los productos. Los locales deben limpiarse y, en su caso, desinfectarse con arreglo a instrucciones detalladas recogidas por escrito.

3.3 La iluminación, temperatura, humedad y ventilación deben ser ade-cuadas de forma que no afecten negativamente, de manera directa o indirecta, a los productos farmacéuticos durante su fabricación y al-macenamiento ni a la precisión del funcionamiento de los equipos.

3.4 Los locales deben diseñarse y equiparse de forma que se consiga una máxima protección contra la entrada de insectos u otros ani-males.

3.5 Deben tomarse medidas para evitar la entrada de personal no autori-zado. Las zonas de producción, almacenamiento y control de calidad no deben utilizarse como lugar de paso por el personal que no trabaje en las mismas.

62 SANIDAD

PARTE I

Zona de producción

3.6 Con el fi n de minimizar el riesgo de graves problemas médicos debidos a la contaminación cruzada, debe disponerse de instalaciones separadas y diseñadas específi camente para los fi nes de producción de medicamentos especiales, como productos muy sensibilizantes (por ejemplo, penicilina) o preparados biológicos (como por ejemplo procedentes de microorga-nismos vivos). La producción de algunos otros productos, como ciertos antibióticos, hormonas, citotóxicos, medicamentos muy activos y de pro-ductos que no sean medicamentos, no debe realizarse en las mismas ins-talaciones. Para estos productos, en casos excepcionales, puede aceptarse el principio de trabajo por campañas en las mismas instalaciones, siempre que se adopten precauciones específi cas y se realicen las necesarias vali-daciones. La fabricación de productos tóxicos, como plaguicidas y herbici-das, no debe permitirse en locales utilizados para fabricar medicamentos.

3.7 Los locales deben disponerse preferentemente de forma que la pro-ducción pueda realizarse en zonas conectadas según un orden lógico, correspondiente a la secuencia de las operaciones y a los niveles re-queridos de limpieza.

3.8 La adecuación del espacio de trabajo y de almacenamiento durante el proceso debe permitir la colocación ordenada y lógica de los equipos y materiales de forma que se minimice el riesgo de confusión entre diferentes medicamentos o sus componentes, se evite la contamina-ción cruzada y disminuya el riesgo de omisión o ejecución errónea de cualquier fase de la fabricación o del control.

3.9 Cuando haya expuestos al ambiente materiales de partida o de acondi-cionamiento primario, o productos intermedios o a granel, las superfi -cies interiores (paredes, suelos y techos) deben ser lisas, sin grietas ni fi -suras, no deben liberar partículas y deben permitir su limpieza de forma fácil y efectiva y, en caso necesario, debe ser posible desinfectarlas.

3.10 Las conducciones, puntos de luz y ventilación y otros servicios deben diseñarse y situarse de forma que se evite la creación de recovecos difíciles de limpiar. En la medida de lo posible, estos equipos deben tener acceso desde el exterior de las zonas de fabricación para las ope-raciones de mantenimiento.

3.11 Los sumideros deben ser del tamaño adecuado y tener receptáculos con sifones. En la medida de lo posible, hay que evitar los canales abiertos pero, si son necesarios, deben ser poco profundos para facili-tar su limpieza y desinfección.

3.12 Las zonas de producción deben ventilarse de forma efi caz, con instala-ciones de control del aire (temperatura y, en caso necesario, humedad



y fi ltración) adecuadas a los productos manipulados, a las operaciones realizadas y al medio ambiente exterior.

3.13 La pesada de los materiales de partida debe realizarse normalmente en una sala de pesadas separada y diseñada para este uso.

3.14 En los casos en que se produzca polvo (por ejemplo, durante las ope-raciones de muestreo, pesada, mezclado, elaboración o acondiciona-miento de productos secos), deben tomarse medidas específi cas para evitar la contaminación cruzada y facilitar la limpieza.

3.15 Los locales para el acondicionamiento de medicamentos deben estar diseñados específi camente y dispuestos de forma que se eviten las confusiones y la contaminación cruzada.

3.16 Las zonas de producción deben estar bien iluminadas, especialmente donde se lleven a cabo controles visuales en línea.

3.17 Los controles durante el proceso pueden hacerse dentro de la zona de producción siempre que no supongan ningún peligro para la producción.

Zonas de almacenamiento

3.18 Las zonas de almacenamiento deben tener la sufi ciente capacidad para permitir el almacenamiento ordenado de las diversas categorías de materiales y productos: materiales de partida y acondicionamiento, productos intermedios, a granel y terminados, productos en cuarente-na, aprobados, rechazados, devueltos o retirados.

3.19 Las zonas de almacenamiento deben estar diseñadas o adaptadas para garantizar unas buenas condiciones de almacenamiento. En especial, deben ser limpias y secas y mantenerse dentro de unos límites acepta-bles de temperatura. En caso de que se necesiten condiciones especia-les de almacenamiento (por ejemplo, de temperatura o humedad), es-tas condiciones deben procurarse y comprobarse.

3.20 Las naves de recepción y despacho de mercancías deben proteger de las inclemencias del tiempo a los materiales y productos. Las zonas de recepción deben estar diseñadas y equipadas para permitir la limpieza, en caso necesario, de los envases del material de entrada antes de su almacenamiento.

3.21 Cuando la cuarentena se haga mediante almacenamiento en una zona separada, esta zona debe estar indicada claramente y su acceso debe quedar restringido al personal autorizado. Cualquier sistema eventual que sustituya a la cuarentena física debe proporcionar una seguridad equivalente.

64 SANIDAD

PARTE I

3.22 Normalmente debe existir una zona separada para el muestreo de ma-teriales de partida. Si el muestreo se realiza en la zona de almacena-miento, debe llevarse a cabo de forma que se evite la contaminación cruzada.

3.23 Debe disponerse de zonas separadas para el almacenamiento de ma-teriales o productos rechazados, retirados o devueltos.

3.24 Los materiales o productos muy activos deben almacenarse en una zona segura.

3.25 Los materiales de acondicionamiento impresos se consideran de im-portancia crítica para la conformidad del medicamento y debe pres-tarse especial atención a su almacenamiento seguro.

Zonas de Control de Calidad

3.26 Los laboratorios de Control de Calidad deben estar separados de las zonas de producción. Esto es especialmente importante en el caso de laboratorios de control de productos biológicos, microbiológicos y ra-dioisótopos, que también deben estar separados entre sí.

3.27 Los laboratorios de control deben estar diseñados de forma adecuada a las operaciones que deban realizarse en los mismos. Debe haber su-fi ciente espacio para evitar confusiones y contaminación cruzada. Debe disponerse del sufi ciente espacio de almacenamiento en condi-ciones adecuadas para las muestras y los archivos.

3.28 Puede ser necesario disponer de salas separadas para proteger instru-mentos sensibles del efecto de las vibraciones, interferencias eléctricas, humedad, etc.

3.29 Es necesario establecer requisitos especiales en los laboratorios que ma-nipulen sustancias especiales, como muestras biológicas o radiactivas.

Zonas auxiliares

3.30 Las salas de descanso y cantinas deben estar separadas de las demás zonas.

3.31 Las instalaciones de vestuarios, lavabos y servicios sanitarios deben ser de fácil acceso y adecuados al número de usuarios. Los servicios sanitarios no deben estar en comunicación directa con las zonas de producción o almacenamiento.

3.32 Los talleres de mantenimiento deben estar separados de las zonas de producción, en la medida de lo posible. Siempre que se conserven en



la zona de producción piezas y herramientas, deben mantenerse en espacios o cajones reservados a tal fi n y con acceso controlado.

3.33 Las áreas destinadas a albergar animales deben estar bien aisladas de las demás áreas, con instalaciones independientes de acondiciona-miento de aire y con entradas independientes (acceso para animales).

Equipos

3.34 Los equipos de fabricación deben estar diseñados, emplazados y man-tenidos de forma adecuada a su uso previsto.

3.35 Las operaciones de reparación y mantenimiento no deben suponer ningún peligro para la calidad de los productos.

3.36 Los equipos de fabricación deben estar diseñados de forma que pue-dan limpiarse a fondo de forma fácil. La limpieza debe realizarse con arreglo a procedimientos detallados recogidos por escrito y los equi-pos se conserven en estado limpio y seco.

3.37 Los equipos de lavado y limpieza deben seleccionarse y utilizarse de forma que no sean fuente de contaminación.

3.38 Los equipos deben instalarse de forma que se evite todo riesgo de error o contaminación.

3.39 Los equipos de producción no deben suponer ningún peligro para los productos. Las partes de los equipos de producción que entren en con-tacto con el producto no deben reaccionar con éste, adicionarse al mis-mo ni absorberlo de forma que quede afectada la calidad del producto y, en consecuencia, se origine algún peligro.

3.40 Para las operaciones de producción y control debe disponerse de ba-lanzas y equipos de medición de la escala y precisión adecuadas.

3.41 Los equipos de medición, pesada, registro y control deben calibrarse y comprobarse a intervalos defi nidos según métodos adecuados. Debe conservarse un archivo de estas pruebas.

3.42 Las conducciones fi jas deben estar rotuladas claramente para indicar su contenido y, cuando sea apropiado, la dirección del fl ujo.

3.43 Las conducciones de agua destilada, desionizada y, en su caso, de otros tipos deben tratarse con arreglo a procedimientos escritos que deta-llen los límites de la contaminación microbiológica y las medidas que deben tomarse.

3.44 Los equipos defectuosos deben retirarse, a ser posible, de las zonas de producción y control de calidad, o, al menos, deben quedar rotulados claramente como defectuosos.



Capítulo 4 Documentación

Principio

Una buena documentación constituye una parte fundamental del sistema de Garantía de Calidad. La documentación escrita claramente evita los errores propios de la comunicación oral y permite seguir la historia de los lotes. Las especifi caciones, fórmulas y método patrón, así como los procedimientos y registros deben estar exentos de error y presentarse en forma escrita. La legibilidad de los documentos es de importancia pri-mordial.

Normas generales

4.1 Las especifi caciones describen de forma detallada los requisitos que tienen que cumplir los productos o materiales utilizados u obtenidos durante la fabricación. Estas especifi caciones sirven como base de la evaluación de la calidad.

La fórmula patrón, el método patrón y las instrucciones de acondicio-namiento aplican a todos los materiales de partida utilizados y todas las operaciones de elaboración y acondicionamiento.

Los procedimientos indican la forma de realizar ciertas operaciones como las de limpieza, vestido, control del medio ambiente, muestreo, ensayos y equipos.

Los protocolos recogen la historia de cada lote de producto, incluyen-do su distribución, y también todas las demás circunstancias importan-tes que pueden afectar a la calidad del producto fi nal.

4.2 Los documentos deben diseñarse, prepararse, revisarse y distribuirse cuidadosamente, y deben ajustarse a las partes correspondientes de los expedientes de autorización de fabricación y comercialización.

4.3 Los documentos tienen que ser aprobados, fi rmados y fechados por personas autorizadas y adecuadas.

4.4 Los documentos deben estar redactados de forma que se evite toda ambigüedad; su título, naturaleza y objetivo deben fi gurar claramente. La disposición debe ser ordenada y de forma que permita una fácil comprobación. Los documentos reproducidos deben ser claros y legi-bles. La reproducción de documentos de trabajo a partir de documen-

68 SANIDAD

PARTE I

tos originales no debe permitir la introducción de ningún error en el proceso de reproducción.

4.5 Los documentos deben revisarse periódicamente y mantenerse actua-lizados. Cuando se haya revisado un documento, debe preverse un sis-tema para evitar el uso inadvertido de los documentos obsoletos.

4.6 Los documentos no deben ser manuscritos; sin embargo, cuando los documentos requieran la introducción de datos, estas entradas pueden escribirse a mano con letra clara, legible e indeleble. Debe dejarse es-pacio sufi ciente para permitir la realización de dichas entradas.

4.7 Cualquier modifi cación realizada en un dato escrito en un documen-to debe fi rmarse y fecharse; la modifi cación no debe impedir la lectu-ra del dato inicial. En su caso, habrá que indicar la causa de la modi-fi cación.

4.8 Los protocolos deben realizarse o completarse en el momento en que se lleva a cabo cada actividad y de forma que puedan seguirse todas las actividades signifi cativas relativas a la fabricación de los medicamen-tos. Los datos se conservarán en el archivo hasta, al menos, un año después de la fecha de caducidad del producto terminado.

4.9 Los datos pueden quedar registrados mediante sistemas electrónicos de tratamiento de datos, o medios fotográfi cos o de otro tipo fi able, pero deben conservarse procedimientos detallados relativos al sistema utilizado y hay que comprobar la exactitud de los registros. Si la docu-mentación se maneja con métodos electrónicos de tratamiento de da-tos, éstos sólo podrán ser introducidos o modifi cados en el ordenador por personas autorizadas y habrá que llevar un registro de cambios y supresiones; el acceso debe restringirse mediante el uso de contrase-ñas u otros medios y el resultado de la introducción de datos funda-mentales debe comprobarse independientemente. Los archivos de lo-tes conservados electrónicamente deben protegerse mediante copias de seguridad en cinta magnética, microfi lm, papel u otros medios. Es especialmente importante que se pueda acceder fácilmente a los datos durante el período en que se conserven.

Documentos necesarios

Especifi caciones

4.10 Debe disponerse de especifi caciones autorizadas y fechadas adecua-damente para los materiales de partida y acondicionamiento y para los



productos terminados; cuando corresponda, también existirán para productos intermedios o a granel.

Especifi caciones de los materiales de partida y de acondicionamiento

4.11 Las especifi caciones de los materiales de partida y acondicionamiento impreso o primario deben incluir, cuando corresponda:

a) una descripción de los materiales, con los puntos siguientes:

– denominación del producto y código interno de referencia;– referencia, en su caso, a una monografía de farmacopea;– proveedores aprobados y, a ser posible, productor original

de los productos;– una muestra del material impreso;

b) normas para el muestreo y ensayo o referencia a los procedimientos;c) requisitos cuali y cuantitativos con límites de aceptación;d) condiciones de almacenamiento y precauciones;e) período máximo de almacenamiento antes de repetir el examen.

Especifi caciones de productos intermedios y a granel

4.12 Debe disponerse de especifi caciones de productos intermedios y a granel si estos se adquieren o se expiden, o si los datos obtenidos con los productos intermedios se utilizan para la evaluación del producto terminado. Las especifi caciones deben ser similares a las especifi cacio-nes de los materiales de partida o de los productos terminados, según convenga.

Especifi caciones de los productos terminados

4.13 Las especifi caciones de los productos terminados deben incluir:

a) la denominación del producto y el código de referencia, en su caso;

b) la fórmula o su referencia;c) descripción de la forma farmacéutica y del material de acondicio-

namiento;d) instrucciones del muestreo y ensayo o referencia a estos procedi-

mientos;

70 SANIDAD

PARTE I

e) requisitos cuali y cuantitativos, con los límites de aceptación;f) condiciones de almacenamiento y precauciones especiales de ma-

nejo, en su caso;g) período de caducidad.

Fórmula Patrón y Método Patrón

Para cada producto y lote que se fabrique debe disponerse de la Fórmula Patrón y del Método Patrón autorizados ofi cialmente. Estos documentos pue-den combinarse para formar uno solo.

4.14 La Fórmula Patrón debe incluir:

a) la denominación del producto, con un código de referencia del producto correspondiente a su especifi cación;

b) descripción de la forma farmacéutica, actividad del producto y tamaño del lote;

c) lista de todos los materiales de partida que deben utilizarse, con sus cantidades respectivas, descritos con su denominación y una refe-rencia que sea exclusiva de cada material; debe mencionarse cual-quier sustancia que pueda desaparecer durante la elaboración;

d) declaración del rendimiento fi nal previsto con los límites de acep-tación, y de rendimientos intermedios signifi cativos, en su caso.

4.15 El Método Patrón debe incluir:

a) una declaración del emplazamiento de la elaboración y la maqui-naria principal que se vaya a utilizar;

b) los métodos, o su referencia, que se vayan a utilizar para preparar la maquinaria fundamental (por ejemplo, limpieza, ensamblaje, calibrado, esterilización);

c) instrucciones detalladas del proceso paso a paso (por ejemplo, comprobaciones de material, tratamientos previos, secuencia de la adición de materiales, tiempos de mezclado, temperaturas);

d) instrucciones de todos los controles durante el proceso con sus límites;

e) en caso necesario, los requisitos de almacenamiento a granel de los productos, incluyendo el envase, el etiquetado y las condicio-nes especiales de almacenamiento cuando corresponda;

f) cualquier precaución especial que deba tenerse en cuenta.



Instrucciones de acondicionamiento

4.16 Debe haber instrucciones de acondicionamiento autorizadas ofi cial-mente para cada producto, tamaño y tipo de envase. Normalmente estas instrucciones deben incluir o hacer referencia a los siguientes puntos:

a) denominación del producto;b) descripción de su forma farmacéutica, y actividad en su caso;c) tamaño del envase expresado en términos de número de unida-

des, peso o volumen del producto en el envase fi nal;d) relación completa de todos los materiales de acondicionamiento

necesarios para un tamaño normal de lote, en la que se incluyan las cantidades, tamaños y tipos, con el número de código o refe-rencia correspondiente a las especifi caciones de cada material de acondicionamiento;

e) en su caso, un ejemplo o reproducción de los correspondientes materiales de acondicionamiento impresos, y muestras que indi-quen donde deben marcarse el número del lote y la fecha de ca-ducidad del producto;

f) precauciones especiales que deban tenerse en cuenta, incluyendo el examen cuidadoso de la zona y del equipo/s para garantizar la disponibilidad de la línea antes de que empiecen las operaciones;

g) descripción de la operación de acondicionamiento, incluyendo cualquier operación auxiliar signifi cativa y el equipo/s que debe utilizarse;

h) pormenores de los controles durante el proceso con instrucciones sobre la toma de muestras y los límites de aceptación.

Protocolos de producción de lotes

4.17 Debe conservarse un protocolo de producción por cada lote que se elabore, que estará basado en las partes más importantes de la Fórmula Patrón y Método Patrón vigentes. Debe diseñarse el sistema de prepa-ración de estos protocolos para evitar errores de transcripción. En él deberá fi gurar el número del lote que se esté fabricando.

Antes de iniciar la elaboración, debe comprobarse y registrarse que el equipo/s y el lugar de trabajo están libres de productos, documentos o materiales anteriores no necesarios para el proceso que se va a reali-

72 SANIDAD

PARTE I

zar, y que el equipo/s están limpios y en situación adecuada para utili-zarse.

Toda información posterior debe quedar registrada cuando sea reali-zada cada una de las acciones del proceso de producción y, al fi nalizar, el registro debe ser revisado, fechado y fi rmado por la persona respon-sable de las operaciones de producción:

a) denominación del producto;b) fechas y horas del inicio, de las fases intermedias importantes y

del término de la producción;c) nombre del responsable de cada fase de la producción;d) iniciales de los operarios de las diferentes fases signifi cativas de la

producción y, en su caso, de la persona que supervise cada una de estas operaciones (por ejemplo, la pesada);

e) número de lote y/o número de control analítico, así como las can-tidades de cada material de partida pesadas en la realidad (con inclusión del número de lote y de la cantidad añadida de cual-quier material recuperado o reelaborado);

f) cualquier operación o acontecimiento importante en la elabora-ción y equipos principales utilizados;

g) registro de los controles durante el proceso, iniciales de la persona o personas que los realicen y resultados obtenidos;

h) cantidad del producto obtenida en diferentes fases importantes de la fabricación;

i) anotación de las incidencias que hayan surgido, incluyendo la jus-tifi cación de cualquier desviación, con autorización fi rmada, res-pecto a la Fórmula y al Método Patrón.

Protocolo de acondicionamiento de lotes

4.18 Debe conservarse un protocolo de acondicionamiento para cada lote total o parcialmente elaborado. Este protocolo se basará en las partes más importantes de las instrucciones de acondicionamiento y estará diseñado de forma que se eviten errores de transcripción. El protocolo debe llevar el número de lote y la cantidad de producto a granel que debe acondicionarse, así como el número de lote y la cantidad prevista de producto terminado que se vaya a obtener.

Antes del inicio de las operaciones de acondicionamiento, debe com-probarse y registrarse que el equipo/s y el lugar de trabajo están libres de productos, documentos o materiales anteriores no necesarios para



las operaciones previstas de acondicionamiento, y que los equipos es-tán limpios y en situación adecuada para su utilización.

La siguiente información debe consignarse en el momento en que se realice cada actividad y el protocolo, tras ser completado, debe ser re-visado, fi rmado y fechado por el responsable o responsables de las operaciones de acondicionamiento:

a) denominación del producto;b) fecha o fechas y hora de las operaciones de acondicionamiento;c) nombre del responsable que realice la operación de acondiciona-

miento;d) iniciales de los operarios de las diferentes fases importantes;e) registros de las comprobaciones de la identidad y conformidad

con las instrucciones de acondicionamiento, con inclusión de los resultados de los controles durante el proceso;

f) datos de las operaciones de acondicionamiento realizadas, con re-ferencias del equipo/s y las líneas de acondicionamiento utilizadas;

g) en la medida de lo posible, muestras del material de acondiciona-miento impreso que se haya utilizado, incluyendo muestras con el número del lote, fecha de caducidad y cualquier impresión suple-mentaria;

h) notas sobre cualquier problema especial, especifi cando cualquier desviación de las instrucciones de acondicionamiento con autori-zación escrita por la persona adecuada;

i) cantidades y número de referencia o identifi cación de todos los ma-teriales impresos de acondicionamiento y productos a granel produ-cidos, utilizados, destruidos o devueltos a almacén y las cantidades de producto obtenido, con el fi n de obtener el balance adecuado.

Procedimientos y registros

Recepción

4.19 Debe disponerse de procedimientos y registros escritos de la recep-ción de cada entrega de todo el material de partida y de acondiciona-miento primario e impreso.

4.20 Los registros de la recepción deben incluir:

a) denominación del material en el albarán de entrega y envases;b) denominación del producto dentro del laboratorio y/o código (si

es diferente del punto a);c) fecha de recepción;

74 SANIDAD

PARTE I

d) nombre del proveedor y, a ser posible, nombre del fabricante;e) número de lote o referencia del fabricante;f) cantidad total y número de envases recibidos;g) número de lote asignado tras la recepción;h) otras observaciones (por ejemplo, sobre el estado de los envases).

4.21 Debe disponerse de procedimientos escritos sobre el etiquetado inte-rior, cuarentena y almacenamiento de los materiales de partida, mate-riales de acondicionamiento y otros materiales, en su caso.

Muestreo

4.22 Debe disponerse de procedimientos escritos de muestreo que inclu-yan la Persona o Personas autorizadas para tomar muestras, los méto-dos y equipo/s que deben utilizarse, las cantidades que deben tomarse y cualquier precaución que deba observarse para evitar la contamina-ción del material o cualquier alteración de su calidad (véase el pun-to 13 del capítulo 6).

Ensayos

4.23 Debe disponerse de procedimientos escritos sobre los ensayos de los materiales y productos en las diferentes fases de la fabricación, descri-biendo los métodos y equipos que deben utilizarse. Las pruebas reali-zadas deben quedar registrada (véase el punto 17 del capítulo 6).

Otros

4.24 Debe disponerse de procedimientos escritos de aprobación y rechazo de materiales y productos, especialmente de la liberación o puesta en el mercado del producto terminado por parte de la Persona o Personas Cualifi cadas con arreglo a los requisitos del artículo 51 de la Directiva 2001/83/CE y artículo 55 de la Directiva 2001/82/CE.

4.25 Deben conservarse registros de la distribución de cada lote del pro-ducto para posibilitar su retirada del mercado en caso necesario (véa-se el capítulo 8).

4.26 Debe disponerse de procedimientos escritos y de los registros corres-pondientes de las actividades realizadas o de las conclusiones alcanza-das, en su caso, sobre:

– validaciones;– montaje del equipo/s y calibración;



– mantenimiento, limpieza y desinfección;– temas de personal, como formación, vestuario, higiene;– control de las condiciones ambientales;– control de la entrada de insectos y otros animales;– reclamaciones;– retirada de productos;– devoluciones.

4.27 Debe disponerse de instrucciones claras de funcionamiento de los equipos principales de fabricación y de control.

4.28 Los equipos más importantes deben tener un cuaderno en el que se registren, en su caso, las validaciones, calibraciones y operaciones de mantenimiento, limpieza o reparación, mencionando los datos y la identidad de las personas que realicen estas operaciones.

4.29 La utilización de los equipos más importantes y las zonas donde se hayan elaborado los productos deben quedar registrados conveniente-mente por orden cronológico.



Capítulo 5 Producción

Principio

Las operaciones de producción deberán seguir procedimientos claramente defi nidos y cumplir las Normas de Correcta Fabricación con el fi n de obtener productos de la calidad requerida con arreglo a las Autorizaciones de Fabricación y Comercialización.

Normas generales

5.1 La producción debe ser realizada y supervisada por personal compe-tente.

5.2 Toda manipulación de materiales y productos, como recepción y cua-rentena, muestreo, almacenamiento, etiquetado, fraccionamiento, ela-boración, acondicionamiento y distribución debe realizarse con arre-glo a procedimientos o instrucciones escritas y, en su caso, debe quedar registrada.

5.3 Todos los materiales que se reciben deben someterse a pruebas para garantizar que el envío corresponde al pedido. Los envases se limpiarán cuando sea necesario y se etiquetarán con los datos esta-blecidos.

5.4 Cualquier deterioro de los envases u otro problema que pueda afec-tar negativamente a la calidad de un material deberá investigarse, registrarse y ser objeto de un informe al departamento de control de calidad.

5.5 Los materiales de partida y los productos terminados deberán mante-nerse en cuarentena, física o administrativamente, inmediatamente después de su recepción o elaboración, hasta que se haya aprobado su utilización o distribución.

5.6 Los productos intermedios y a granel adquiridos como tales deben tratarse a su recepción como si fueran materiales de partida.

5.7 Todos los materiales y productos deben almacenarse en las condicio-nes adecuadas establecidas por el fabricante y de forma ordenada para permitir la separación de lotes y la rotación de las existencias.

5.8 Deberán realizarse comprobaciones de rendimiento y balance de can-tidades en la medida necesaria para garantizar que no existen discre-pancias que excedan los límites aceptables.

78 SANIDAD

PARTE I

5.9 No deberán realizarse de forma simultánea o consecutiva en la misma sala operaciones con distintos productos salvo que no haya peligro de confusión ni contaminación cruzada.

5.10 En todas las fases de la elaboración, los productos y materiales debe-rán protegerse de la contaminación microbiana o de otro tipo.

5.11 Durante el trabajo con materiales y productos secos, deberán adoptar-se precauciones especiales para evitar la producción y difusión de pol-vo. Esto afecta especialmente a la manipulación de materiales muy activos o sensibilizantes.

5.12 Durante todo el proceso, todos los materiales, envases de granel, equi-pos importantes y, en su caso, salas utilizadas deberán rotularse, o identifi carse de otra forma, con indicación del producto o material que se esté elaborando, su presentación (en su caso) y número de lote. Cuando proceda, esta indicación deberá mencionar también la fase de producción.

5.13 Las etiquetas aplicadas a los envases, equipos o locales deberán ser claras, inequívocas y de un formato aprobado por la empresa. Frecuentemente es útil utilizar colores para indicar la situación (por ejemplo, en cuarentena, aceptado, rechazado, limpio, ...) además de la expresión escrita.

5.14 Deberá comprobarse que las conducciones y otros elementos de los equipos utilizados para transporte de algunos productos de una zona a la otra están conectadas de forma correcta.

5.15 En la medida de lo posible, deberá evitarse cualquier desviación de las instrucciones o procedimientos. Si se producen desviaciones, éstas de-berán ser aprobadas por escrito por una persona competente, con par-ticipación del departamento de Control de Calidad cuando así con-venga.

5.16 El acceso a los locales de producción quedará limitado al personal autorizado.

5.17 Deberá evitarse utilizar para la producción de otros productos distin-tos a los medicamentos en las zonas y los equipos destinados a la pro-ducción de medicamentos.

Prevención de la contaminación cruzada en la producción

5.18 Deberá evitarse la contaminación de un material de partida o de un producto por otro material o producto. Este riesgo de contaminación cruzada accidental se origina por la liberación incontrolada de polvo,



gases, vapores, aerosoles u organismos procedente de materiales y pro-ductos en proceso, de residuos en la maquinaria y de la ropa de los operarios. La signifi cación de este riesgo varía según el tipo de conta-minante y de producto contaminado. Entre los contaminantes más pe-ligrosos fi guran los materiales muy sensibilizantes, los preparados bio-lógicos tales como microorganismos vivos, ciertas hormonas, citotóxi-cos y otros materiales muy activos. Los productos en los que la conta-minación tiene más importancia son los administrados por inyección, en grandes dosis y/o durante un tiempo prolongado.

5.19 La contaminación cruzada deberá evitarse mediante las medidas téc-nicas u organizativas adecuadas, por ejemplo:

a) producción en zonas separadas (necesarias para productos como penicilinas, vacunas vivas, preparados bacterianos vivos y algunos otros productos biológicos) o por campañas (separación tempo-ral) seguidas de la limpieza adecuada;

b) existencia de esclusas y sistemas de extracción de aire adecuados;c) disminución del riesgo de contaminación causado por la recircu-

lación o reintroducción de aire tratado insufi cientemente o no tratado;

d) uso de ropa protectora dentro de las zonas en que se elaboran productos con riesgo especial de contaminación cruzada;

e) uso de procedimientos de limpieza y descontaminación de efecti-vidad conocida, ya que la limpieza poco efi caz de los equipos es una fuente común de contaminación cruzada;

f) uso de sistemas cerrados de producción;g) pruebas para detectar residuos y utilización de etiquetas con la

situación de limpieza del equipo/s.

5.20 Las medidas adoptadas para evitar la contaminación cruzada y su efectividad se comprobarán periódicamente con arreglo a procedi-mientos establecidos.

Validación

5.21 Los estudios de validación deberán reforzar las Normas de Correcta Fabricación y se realizarán con arreglo a procedimientos defi nidos. Quedarán registrados sus resultados y conclusiones.

5.22 Cuando se adopte una nueva fórmula de fabricación o método de pre-paración, deberán tomarse medidas para demostrar su idoneidad para la elaboración rutinaria. Deberá demostrarse que el proceso defi nido,

80 SANIDAD

PARTE I

utilizando los materiales y los equipos especifi cados, origina un pro-ducto que presenta de forma homogénea la calidad requerida.

5.23 Deberán validarse las modifi caciones importantes del proceso de fa-bricación incluyendo cualquier cambio en los equipos o en los mate-riales que puedan afectar a la calidad del producto y/o a la reproduci-bilidad del proceso.

5.24 Los procesos y procedimientos deberán ser objeto de revalidación pe-riódica de forma crítica para garantizar que siguen siendo capaces de proporcionar los resultados previstos.

Materiales de partida

5.25 La adquisición de materiales de partida es una operación importante en la que debe participar el personal que conozca especialmente a fondo a los proveedores.

5.26 Los materiales de partida deberán proceder solamente de proveedores aprobados mencionados en la especifi cación correspondiente y, cuando sea posible, directamente del productor. Se recomienda que las especi-fi caciones establecidas por el fabricante para los materiales de partida se discutan con los proveedores. Es benefi cioso que todos los aspectos de la producción y control del material de partida en cuestión, inclu-yendo los requisitos de manipulación etiquetado y acondicionamiento, así como las reclamaciones y los procedimientos de devolución, sean discutidos con el fabricante o el proveedor de los mismos.

5.27 En cada entrega de material se comprobará la integridad de los enva-ses y sus cierres, así como la correspondencia entre el albarán de entre-ga y las etiquetas del proveedor.

5.28 Si una entrega de material está compuesta por diferentes lotes, cada lote deberá considerarse por separado a efectos de muestreo, ensayos y aprobación.

5.29 Los materiales de partida en la zona de almacenamiento deberán estar etiquetados de forma adecuada (véase el punto 13 del capítulo 5). Las etiquetas deben proporcionar al menos la siguiente información:

– la denominación del producto y el código interno de referencia, en su caso;

– un número de lote dado en la recepción;– en su caso, la situación del contenido (por ejemplo, en cuarentena,

en estudio, aprobado, rechazado);



– en su caso, fecha de caducidad o fecha a partir de la cual es nece-sario volver a analizarlo.

Cuando se utilicen sistemas de almacenamiento totalmente informati-zados, toda la información anterior no deberá necesariamente fi gurar de forma legible en la etiqueta.

5.30 Deberá haber procedimientos o medidas adecuadas para garantizar la identidad del contenido de cada envase de material de partida. Deberán identifi carse los envases de graneles de los que se hayan to-mado muestras (véase el punto 13 del capítulo 6).

5.31 Solo podrán utilizarse los materiales de partida que hayan sido apro-bados por el departamento de Control de Calidad y que no hayan pa-sado su fecha de caducidad.

5.32 Los materiales de partida sólo deberán ser fraccionados por personal designado a tal fi n, y siguiendo un procedimiento escrito para garanti-zar que los materiales son correctos, se pesan o miden de forma preci-sa y se ponen en recipientes limpios y etiquetados adecuadamente.

5.33 Toda porción de material pesada o medida, así como su peso o volu-men, debe someterse a comprobación independiente y esta compro-bación debe quedar registrada.

5.34 Los materiales fraccionados para su utilización en cada lote deben mantenerse unidos y etiquetados como tales de forma visible.

Operaciones de elaboración productos intermedios y a granel

5.35 Antes de iniciar cualquier operación de elaboración, deberá garanti-zarse que la zona de trabajo y los equipos están limpios y exentos de cualquier material de partida, producto, residuo de productos o docu-mentos no necesarios para la operación en curso.

5.36 Los productos intermedios y a granel deben mantenerse en las condi-ciones adecuadas.

5.37 Los procesos fundamentales deberán estar validados (véase «Validación» en el presente capítulo).

5.38 Deberán realizarse y registrarse los controles en proceso y controles ambientales que sean necesarios.

5.39 Deberá registrarse e investigarse cualquier desviación importante res-pecto al rendimiento previsto.

82 SANIDAD

PARTE I

Materiales de acondicionamiento

5.40 La adquisición, manipulación y control de los materiales de acondicio-namiento primario y material impreso recibirán una atención similar a la prestada a los materiales de partida.

5.41 Se prestará especial atención al material impreso. Este material se conservará en condiciones de seguridad adecuadas de forma que se evite el acceso no autorizado al mismo. Las etiquetas cortadas y demás material impreso suelto deberán conservarse y transportarse en enva-ses cerrados independientes para evitar confusiones. El material de acondicionamiento deberá utilizarse sólo después de haber sido apro-bado por el personal autorizado con arreglo a un procedimiento apro-bado y documentado.

5.42 Cada entrega o cada lote de material de acondicionamiento impreso o primario deberá recibir un número específi co de referencia o una se-ñal de identifi cación.

5.43 El material de acondicionamiento primario o impreso que haya que-dado obsoleto o caducado deberá destruirse y su eliminación quedará registrada.

Operaciones de acondicionamiento

5.44 Cuando se establezca un programa de operaciones de acondiciona-miento, deberá prestarse especial atención para minimizar el riesgo de contaminación cruzada, confusión o sustitución. No deberán acondi-cionarse diferentes productos en estrecha proximidad salvo que exista una separación física entre ellos.

5.45 Antes del inicio de las operaciones de acondicionamiento, será nece-sario asegurarse de que la zona de trabajo, las líneas de acondiciona-miento, las máquinas impresoras y el resto de la maquinaria están lim-pios y libres de cualquier producto, material o documento utilizado previamente, si estos no son necesarios para la operación en curso. El despeje de la línea se realizará con arreglo a una relación adecuada de comprobaciones.

5.46 La denominación y el número de lote del producto que se esté mane-jando deberán fi gurar en cada puesto o línea de acondicionamiento.

5.47 Todos los productos y materiales de acondicionamiento que se vayan a utilizar deben examinarse en el momento de su entrega al departa-mento de acondicionamiento para comprobar su cantidad, identidad y conformidad con las instrucciones de acondicionamiento.



5.48 Los recipientes utilizados para el llenado deben estar limpios antes de esta operación. Debe prestarse atención para evitar la presencia de cualquier contaminante, como fragmentos de vidrio y partículas metá-licas, y eliminarlos en caso de estar presentes.

5.49 En general, las operaciones de llenado y cerrado deben ir seguidas lo más rápidamente posible del etiquetado. En caso contrario, deben uti-lizarse procedimientos adecuados para garantizar la exclusión de con-fusiones o errores en el etiquetado.

5.50 Deberá comprobarse y registrarse la correcta realización de cualquier operación de impresión (por ejemplo, número de código, fecha de ca-ducidad) que se lleve a cabo independientemente o durante el acondi-cionamiento. Debe prestarse especial atención a la impresión a mano que debe revisarse a intervalos regulares.

5.51 Debe ponerse especial cuidado cuando se utilicen etiquetas cortadas y cuando se realice la sobreimpresión fuera de la línea. Las etiquetas en bobina son preferibles normalmente a las etiquetas cortadas, ya que ayudan a evitar confusiones.

5.52 Debe comprobarse que los lectores de código electrónicos, contadores de etiquetas o instrumentos similares funcionan correctamente.

5.53 La información impresa y grabada en el material de acondicionamien-to debe estar bien marcada y no decolorarse ni borrarse.

5.54 El control del producto en línea durante el acondicionamiento debe incluir al menos las siguientes comprobaciones:

a) aspecto general de los envases;b) si los envases están completos;c) si se utilizan los productos y materiales de acondicionamiento co-

rrectos;d) si son correctas las sobreimpresiones;e) funcionamiento correcto de los controles de línea.

Las muestras tomadas de la línea de acondicionamiento no deben vol-ver a la misma.

5.55 Los productos involucrados en un hecho inhabitual sólo podrán rein-troducirse en el proceso después de someterse a inspección, investiga-ción y aprobación por personal autorizado de modo especial. Esta operación deberá quedar registrada detalladamente.

5.56 Deberá investigarse y explicarse satisfactoriamente, antes de la apro-bación del producto, cualquier discrepancia signifi cativa o inhabitual observada durante el balance de la cantidad de producto a granel y materiales impresos de acondicionamiento con el número de unidades producidas.

84 SANIDAD

PARTE I

5.57 Tras la realización de una operación de acondicionamiento, deberá destruirse cualquier material de acondicionamiento que haya queda-do con el número del lote y esta destrucción quedará registrada. Deberá seguirse un procedimiento documentado si se devuelven a al-macén materiales impresos sin código de lote.

Productos terminados

5.58 Los productos terminados deberán mantenerse en cuarentena hasta su aprobación fi nal en las condiciones establecidas por el fabricante.

5.59 En el capítulo 6 (Control de Calidad) se describen la evaluación de los productos terminados y la evaluación de la documentación que es ne-cesaria para la liberación del producto.

5.60 Tras la liberación, los productos terminados se almacenarán como existencias utilizables en las condiciones establecidas por el fabri-cante.

Materiales rechazados, recuperados y devueltos

5.61 Los materiales y productos rechazados deberán marcarse claramente como tales y almacenarse aparte en zonas restringidas. Estos materia-les serán devueltos a los proveedores o, en su caso, reelaborados o destruidos. Cualquier medida adoptada deberá ser aprobada y regis-trada por personal autorizado.

5.62 La reelaboración de productos rechazados debe ser una medida ex-cepcional y sólo se permitirá si no queda afectada la calidad del pro-ducto fi nal, si se cumplen las especifi caciones y si se realiza con arreglo a un procedimiento defi nido y autorizado tras evaluación de los ries-gos implicados. Deberá conservarse un registro de la reelaboración.

5.63 La introducción total o parcial de lotes anteriores, conformes a la cali-dad requerida, en un lote del mismo producto en una fase determina-da de la fabricación deberá ser autorizada previamente. Esta recupe-ración se realizará con arreglo a un procedimiento defi nido tras eva-luación de los riesgos implicados, incluyendo cualquier posible efecto sobre la caducidad. Esta recuperación quedará registrada.

5.64 El departamento de Control de Calidad deberá considerar la necesi-dad de realizar pruebas suplementarias de cualquier producto termi-



nado que se haya reelaborado o al que se haya incorporado un pro-ducto recuperado.

5.65 Los productos devueltos del mercado que hayan salido del control del fabricante serán destruidos salvo que su calidad sea satisfactoria sin ninguna duda; estos productos pueden destinarse a su venta de nuevo, reetiquetado o incorporación a un lote posterior, sólo después de ha-ber sido evaluados a fondo por el departamento de control de calidad con arreglo a un procedimiento escrito. En esta evaluación deberá te-nerse en cuenta la naturaleza del producto, las condiciones especiales de almacenamiento que pueda requerir, su estado y antecedentes y el tiempo transcurrido desde su distribución. En el caso de que surgiera alguna duda sobre la calidad del producto, éste debería considerarse no adecuado para su redistribución o reutilización, aunque podría rea-lizarse una reelaboración química elemental para recuperar el princi-pio activo. Cualquier medida adoptada deberá registrarse convenien-temente.



Capítulo 6 Control de calidad

Principio

El control de calidad afecta al muestreo, especifi caciones y ensayos así como a la organización, documentación y aprobación de procedimientos que ga-ranticen la realización de los ensayos pertinentes y necesarios y la no apro-bación de los materiales para su uso ni de los productos para su venta o distribución hasta que su calidad haya sido considerada satisfactoria. El con-trol de calidad no se limita a operaciones de laboratorio, sino que debe inter-venir en todas las decisiones que puedan afectar a la calidad del producto. La independencia del control de calidad respecto a la producción se consi-dera fundamental para el funcionamiento satisfactorio del mismo (véase también el capítulo 1).

Normas generales

6.1 Cada titular de una autorización de fabricación debe tener un depar-tamento de control de calidad. Este departamento debe ser indepen-diente de los demás y estar bajo la autoridad de una persona con las cualifi caciones y experiencia adecuadas y con uno o más laboratorios de control a su disposición. Contará con los recursos adecuados para garantizar que todas las decisiones de control de calidad se realizan en la práctica de forma fi able.

6.2 Las principales obligaciones del jefe de control de calidad se resumen en el capítulo 2. El departamento de control de calidad tendrá tam-bién otras tareas, como establecer, validar e implementar todos los procedimientos de control de calidad, conservar las muestras de refe-rencia de materiales y productos, garantizar el etiquetado correcto de envases de materiales y productos, realizar el control de la estabilidad de los productos, participar en la investigación de reclamaciones rela-tivas a la calidad del producto, etc. Todas estas operaciones se realiza-rán con arreglo a procedimientos escritos y, en su caso, quedarán re-gistradas.

6.3 La evaluación de los productos terminados abarcará todos los factores signifi cativos incluyendo las condiciones de producción, resultado de los controles durante el proceso, revisión de la documentación de fa-

88 SANIDAD

PARTE I

bricación (acondicionamiento incluido), conformidad con la especifi -cación del producto terminado y examen del producto acabado fi nal.

6.4 El personal de control de calidad tendrá acceso a las zonas de produc-ción con fi nes de muestreo e investigación siempre que sea necesario.

Buenas prácticas de laboratorio en control de calidad

6.5 Los locales y equipos del laboratorio de control deberán cumplir los requisitos generales y específi cos de las zonas de control de calidad recogidos en el capítulo 3.

6.6 El personal, locales y equipos de los laboratorios deberán ser adecua-dos a las tareas determinadas por la naturaleza y la magnitud de las operaciones de fabricación. La utilización de laboratorios externos, con arreglo a los principios detallados en el capítulo 7 (Análisis por contrato), puede aceptarse por causas especiales, pero debe quedar refl ejado en los registros de control de calidad.

Documentación

6.7 La documentación de laboratorio debe seguir los principios dados en el capítulo 4. Una parte importante de esta documentación se refi ere a control de calidad y el departamento de control de calidad debe tener a su disposición los siguientes documentos:

– especifi caciones;– procedimientos de muestreo;– procedimientos de control y resultados de las pruebas (incluyen-

do los documentos de trabajo utilizados en el análisis y/o cuader-nos de laboratorio);

– informes y/o certifi cados analíticos;– datos del control ambiental, cuando sea necesario;– registros de validación de los métodos de ensayo, cuando sea apli-

cable;– procedimientos para la calibración de instrumentos y manteni-

miento de los equipos y registro de los datos obtenidos.



6.8 Cualquier documentación de control de calidad relativa a un lote debe-rá conservarse un año tras la fecha de caducidad del lote y, al menos cinco años desde la fecha de la certifi cación mencionada en el apartado 3 del art. 51 de la Directiva 2001/83/CE, aplicando siempre el período más largo; y el apartado 3 del art. 55 de la Directiva 2001/82/CE.

6.9 Respecto a algunos tipos de datos (por ejemplo resultados de pruebas analíticas, rendimientos, controles ambientales…) se recomienda que los registros se conserven de forma que se puedan evaluar las tendencias.

6.10 Además de la información incluida en el Protocolo del Lote, deben conservarse otros datos originales como cuadernos y/o registros de la-boratorio de forma que sea fácil su consulta.

Muestreo

6.11 La toma de muestras debe realizarse con arreglo a procedimientos es-critos y aprobados que describan:

– el método de muestreo;– los equipos que deben utilizarse;– la cantidad de muestra que debe tomarse;– instrucciones para la posible subdivisión de la muestra;– tipo y condiciones del envase que debe utilizarse para la muestra;– identifi cación de los envases muestreados;– Cualquier precaución especial a tener en cuenta, sobre todo en

relación con el muestreo de material estéril o nocivo;– las condiciones de almacenamiento;– instrucciones de limpieza y almacenamiento de los equipos de

muestreo.

6.12 Las muestras de referencia deberán ser representativas del lote de ma-teriales o productos de los que se tomen. También podrán tomarse otras muestras para controlar la parte más delicada de un proceso (por ejemplo, inicio o fi nal de un proceso).

6.13 Los envases que contienen las muestras deben llevar una etiqueta que indique el contenido, el número de lote, la fecha de muestreo y los envases de los que se han tomado muestras.

6.14 Orientación adicional sobre muestras de referencia y retención en el anexo 19.

90 SANIDAD

PARTE I

Las muestras de referencia de cada lote de producto terminado deben conservarse hasta un año tras la fecha de caducidad. Como regla gene-ral, los productos terminados deben mantenerse en su envase fi nal y ser almacenados en las condiciones recomendadas. Las muestras de materiales de partida (distintos de disolventes, gases o agua) deben conservarse durante al menos dos años tras la liberación del lote de medicamentos, si su estabilidad lo permite. Dicho periodo podrá acor-tarse si su estabilidad, de acuerdo con los datos de las especifi caciones, es menor. Las muestras de referencia deben tener un tamaño sufi cien-te para permitir llevar a cabo, en dos ocasiones, los controles analíticos completos del lote según lo especifi cado en la autorización de comer-cialización.

Ensayos

6.15 Los métodos analíticos deberán estar validados. Todas las operaciones de control descritas en la autorización de comercialización deberán realizarse con arreglo a los métodos aprobados.

6.16 Los resultados obtenidos se registrarán y comprobarán para asegurar que son coherentes entre sí. Todos los cálculos se examinarán detalla-damente.

6.17 Los ensayos realizados quedarán registrados en los correspondientes protocolos que incluirán, al menos, los siguientes datos:

a) denominación del material o producto y, en su caso forma farma-céutica;

b) número de lote y, en su caso, fabricante y/o proveedor;c) referencias de las especifi caciones y procedimientos de ensayos

pertinentes;d) resultados de los ensayos, con observaciones y cálculos, y referen-

cia a los certifi cados de análisis;e) fechas de los ensayos;f) iniciales de las personas que realicen los ensayos;g) iniciales de las personas que verifi quen los ensayos y los cálculos,

en su caso;h) declaración inequívoca de aprobación o rechazo (u otra decisión

sobre la consideración del producto), fecha y fi rma del responsa-ble designado.



6.18 Todos los controles durante el proceso, incluso los realizados en la zona de producción por personal de producción, deberán llevarse a cabo con arreglo a métodos aprobados por control de calidad y sus resultados quedarán registrados.

6.19 Deberá prestarse especial atención a la calidad de los reactivos de la-boratorio, material de vidrio y soluciones volumétricas, patrones de referencia y medios de cultivo; todo este material se preparará con arreglo a procedimientos escritos.

6.20 Los reactivos de laboratorio previstos para un uso prolongado se rotu-larán con la fecha de preparación y la fi rma de la persona que los haya preparado. La fecha de caducidad de reactivos inestables y medios de cultivo se refl ejará en la etiqueta, junto con las condiciones específi cas de almacenamiento. Además, en el caso de las soluciones volumétricas, se indicarán la última fecha de valoración y el último factor vigente.

6.21 Cuando sea necesario, deberá indicarse en el envase la fecha de recep-ción de cualquier sustancia utilizada en las pruebas (por ejemplo, reac-tivos y patrones de referencia). Deberán seguirse las instrucciones de uso y almacenamiento. En algunos casos puede ser necesario realizar una prueba de identifi cación y/o de otro tipo para comprobar los reac-tivos en el momento de su recepción o antes de su utilización.

6.22 Los animales utilizados para comprobar componentes, materiales o productos, se mantendrán en cuarentena antes de su utilización, cuan-do así convenga. Estos animales se mantendrán y controlarán de for-ma que quede garantizada su idoneidad para el uso previsto. Los ani-males estarán identifi cados y se llevarán registros adecuados que refl e-jen las circunstancias de su utilización.

Estudios de estabilidad en curso

6.23 Una vez comercializado un medicamento, debe controlarse la estabi-lidad en su envase fi nal y de acuerdo con un programa continuo y apropiado, que permita detectar cualquier cambio en su estabilidad (ej.: cambios en los niveles de impurezas o en el perfi l de disolución).

6.24 El propósito de los estudios de estabilidad en curso, es controlar el producto durante su periodo de validez, para comprobar que cumple con las especifi caciones establecidas en las condiciones de almacena-miento.

6.25 Esto es de aplicación a los producto en su envase fi nal, pero debe tam-bién considerarse la inclusión, en el estudio de estabilidad, del produc-to a granel. Por ejemplo, cuando el producto a granel se almacena du-

92 SANIDAD

PARTE I

rante un largo periodo, antes de ser acondicionado y/o enviado de una planta de fabricación a otra planta para su acondicionamiento, se debe evaluar y estudiar el impacto en la estabilidad del producto fi nal y bajo las condiciones ambientales a las que está sometido. Asimismo, se de-ben tener en cuenta los productos intermedios que son almacenados y usados durante largos periodos de tiempo. Los estudios de estabilidad de productos reconstituidos se realizan durante el desarrollo del pro-ducto y en principio no hay necesidad de una monitorización en curso. No obstante, cuando sea pertinente, debe monitorizarse también la estabilidad del producto reconstituido.

6.26 El estudio de estabilidad en curso debe describirse en un protocolo, según lo establecido en el capítulo 4 de esta guía y los resultados de-ben refl ejarse en un informe. Los equipos usados en los estudios de estabilidad en curso, (por ejemplo, las cámaras de estabilidad, entre otros) deben estar cualifi cados y mantenidos según las normas genera-les establecidas en el capítulo 3 y en el anexo 15 de esta guía.

6.27 El protocolo del estudio de estabilidad en curso debe abarcar el perio-do de validez del producto y debe incluir, pero no estar limitado, a los siguientes parámetros:

– Número de lote (es) por dosis y por tamaños de lote diferentes, si procede.

– Ensayos físicos, químicos, microbiológicos y biológicos de rele-vancia.

– Criterios de aceptación.– Referencia a los métodos de ensayo.– Descripción del sistema de cierre del envase(s).– Frecuencia de los ensayos (periodos de tiempo).– Descripción de las condiciones de almacenamiento (deben reali-

zarse según las condiciones ICH estandarizadas para ensayos a largo plazo, y en consonancia con las condiciones establecidas para el producto).

– Otros parámetros específi cos aplicables al medicamento en estudio.

6.28 El protocolo del estudio de estabilidad en curso puede diferir de las condiciones de los estudios a largo plazo inicialmente declarados en el expediente de registro, si se justifi ca y documenta en el protocolo (Por ejemplo la frecuencia de los ensayos o cuando se actualiza para adap-tarla a las recomendaciones de la ICH).

6.29 Los estudios de estabilidad deben ser realizados en un número de lo-tes y con una frecuencia que proporcione los datos sufi cientes para realizar un análisis de la tendencia de los parámetros. En el estudio de estabilidad debe incluirse por lo menos un lote por año de producto



fabricado, por dosis y tipo de acondicionamiento primario diferente, si fuera pertinente, a menos que esté justifi cado (por ejemplo, que no se haya fabricado durante el año). Para aquellos productos en los que la monitorización de la estabilidad en curso requiera ensayos en los que se utilicen animales y no se disponga de técnicas alternativas valida-das, la frecuencia del ensayo debe establecerse en base a una aproxi-mación riesgo-benefi cio. Puede aplicarse el principio de los diseños factoriales y matriciales si se justifi ca científi camente en el protocolo.

6.30 En ciertas situaciones, se deben incluir lotes adicionales en el estudio de estabilidad en curso. Por ejemplo, un estudio de estabilidad en cur-so debe realizarse después de cualquier cambio signifi cativo o desvia-ción importante del proceso de fabricación o de acondicionamiento. Se debe considerar la inclusión de lotes en los que haya habido opera-ciones de reelaboración, reprocesado o recuperación.

6.31 Los resultados del estudio de estabilidad deben estar disponibles para el personal responsable y en particular, para la Persona Cualifi cada. Cuando los estudios de estabilidad en curso son llevados a cabo en una planta diferente de la planta de fabricación del granel o del pro-ducto terminado, debe haber un acuerdo escrito entre ambas partes. Los resultados de los estudios de estabilidad en curso, deben estar dis-ponibles en la planta de fabricación, para poder ser revisados por la autoridad competente.

6.32 Deben investigarse los resultados fuera de especifi caciones así como cualquier tendencia fuera de lo esperado. Aquellos resultados fuera de especifi caciones o con tendencia negativa, signifi cativamente relevan-tes, se deben comunicar a las autoridades competentes. Debe analizar-se el posible impacto en los lotes en el mercado, de acuerdo al capítulo 8 de la presente guía y en consulta con dicha autoridad competente.

6.33 Deben documentarse y actualizarse en un informe, todos los datos ge-nerados en el estudio, incluyendo cualquier conclusión provisional. Este informe debe revisarse de forma periódica.



Capítulo 7Fabricación y análisis por contrato

Principio

La fabricación y análisis por contrato deberán defi nirse, aprobarse y controlarse correctamente para evitar malentendidos que puedan redundar en una calidad insatisfactoria del producto o del trabajo. Existirá un contrato por escrito entre el contratante y el contratado en el que se establezcan claramente las obligaciones de cada parte. El contrato delimitará la forma en que la Persona Cualifi cada, que aprueba cada lote de producto para su venta, ejerce su plena responsabilidad.

Nota:

El presente capítulo trata de las responsabilidades de los fabricantes en relación con las Autoridades Competentes de los Estados Miembros respecto a la concesión de Autorizaciones de Comercialización y Fabricación. En nin-gún caso interfi ere con la responsabilidad del contratante y contratado, res-pectivamente frente a los consumidores; este aspecto depende de otras dispo-siciones de la legislación nacional y comunitaria.

Normas generales

7.1 Se formalizará un contrato por escrito que cubra la fabricación y/o análisis acordados en el contrato y cualquier otro acuerdo técnico relacionado.

7.2 Todos los acuerdos de fabricación y análisis por contrato, incluyendo cualquier modifi cación de tipo técnico u otros acuerdos que se pro-pongan, deberán estar en consonancia con la Autorización de Comercialización del producto en cuestión.

Agente contratante

7.3 El contratante es responsable de evaluar la competencia del contrata-do para realizar de forma conveniente el trabajo necesario y de garan-

96 SANIDAD

PARTE I

tizar por medio del contrato que se siguen las Normas de Correcta Fabricación descritas en la presente guía.

7.4 El contratante suministrará al contratado toda la información necesa-ria para realizar las operaciones contratadas correctamente de acuer-do con la autorización de comercialización y cualquier otro requisito legal. El contratante comprobará que el contratado es totalmente consciente de cualquier problema relacionado con el producto o con el trabajo que pudiera originar un riesgo en sus locales, equipos, perso-nal, otros materiales y otros productos.

7.5 El contratante comprobará que todos los materiales y productos ela-borados que le sean entregados por el contratado cumplen sus especi-fi caciones o que los productos han sido aprobados por una Persona Cualifi cada.

Agente contratado

7.6 El contratado deberá disponer de locales y equipos apropiados, cono-cimientos y experiencia y personal competente adecuado para realizar satisfactoriamente el trabajo encargado por el contratante. La fabrica-ción por contrato podrá ser realizada sólo por un fabricante que sea titular de una autorización de fabricación.

7.7 El contratado comprobará que todos los productos o materiales que le sean entregados son adecuados para su fi n previsto.

7.8 El contratado no pasará a un tercero ninguna parte del trabajo que le haya sido confi ado con arreglo al contrato sin que el contratante lo haya estudiado y aprobado previamente. Los acuerdos celebrados en-tre el contratado y cualquier tercero deberán garantizar que la infor-mación de la fabricación y de los análisis esté disponible de la misma manera que entre el contratante y el contratado originales.

7.9 El contratado se abstendrá de cualquier actividad que pueda afectar negativamente a la calidad del producto fabricado y/o analizado para el contratante.

Contrato

7.10 Deberá redactarse un contrato entre el contratante y el contratado que especifi que sus responsabilidades respectivas respecto a la fabri-cación y control del producto. Los aspectos técnicos del contrato debe-



rán ser elaborados por personas competentes con un conocimiento sufi ciente de la tecnología farmacéutica, análisis y Normas de Correcta Fabricación. Todos los acuerdos de fabricación y análisis deben ser conformes a la autorización de comercialización y recibir la aproba-ción de ambas partes.

7.11 El contrato deberá especifi car la forma en que la Persona Cualifi cada que libera el lote para su venta garantiza que cada lote ha sido fabrica-do y comprobado para cumplir los requisitos de la Autorización de Comercialización.

7.12 El contrato debe describir claramente quién es responsable de la ad-quisición de materiales, comprobación y aprobación de materiales, realización de la producción y controles de calidad, incluidos los con-troles durante el proceso, y quién tiene la responsabilidad de tomar muestras y analizarlas. En el caso de análisis por contrato, el contrato deberá establecer si el contratado debe tomar muestras en los locales del fabricante.

7.13 El contratante deberá conservar, o tener a su disposición la documen-tación de producción, análisis y distribución, así como las muestras de referencia. Todo dato importante para evaluar la calidad de un pro-ducto en caso de reclamación o sospecha de algún defecto, debe ser accesible y estar especifi cado en los procedimientos de retirada de productos defectuosos del contratante.

7.14 El contrato debe permitir el acceso del contratante a las instalaciones del contratado.

7.15 En caso de análisis por contrato, el contratado debe aceptar que puede ser inspeccionado por las autoridades competentes.



Capítulo 8 Reclamaciones y retiradas de productos

Principio

Todas las reclamaciones y cualquier información relativa a productos posi-blemente defectuosos deben ser objeto de revisión a fondo con arreglo a procedimientos escritos. Con el fi n de prever todos los imprevistos y de acuerdo con el artículo 117 de la Directiva 2001/83/CE y artículo 84 de la Directiva 2001/82/CE, debe establecerse un sistema para retirar del merca-do, en caso necesario, de manera rápida y efi caz los productos defectuosos o sospechosos de serlo.

Reclamaciones

8.1 Deberá designarse un responsable para tratar las reclamaciones y de-cidir las medidas que deban adoptarse; este responsable contará con sufi ciente personal auxiliar. Si el responsable es diferente de la perso-na cualifi cada, esta última deberá ser informada de cualquier reclama-ción, investigación o retirada.

8.2 Deberá haber procedimientos escritos que describan las medidas a to-mar en caso de reclamación sobre posibles defectos en un producto, incluyendo la necesidad de considerar su retirada.

8.3 Cualquier reclamación relativa a un defecto en un producto deberá registrarse con todos los pormenores originales y someterse a investi-gación a fondo. El responsable de control de calidad deberá intervenir en el estudio de dichos problemas.

8.4 Si se descubre o sospecha un defecto en un lote, habrá que considerar si es necesario comprobar otros lotes para determinar si se han visto también afectados. En especial, deberán investigarse otros lotes que puedan contener partes reelaboradas del lote defectuoso.

8.5 Todas las decisiones y medidas adoptadas como resultado de una re-clamación deberán registrarse y se hará referencia a las mismas en los correspondientes protocolos del lote.

100 SANIDAD

PARTE I

8.6 Los registros de reclamaciones deberán revisarse periódicamente para buscar cualquier indicio de problemas específi cos o repetitivos que re-quieran especial atención y la eventual retirada de productos comer-cializados.

8.7 Se debe tener especial atención al establecer si una reclamación ha sido por causa de falsifi cación.

8.8 Se deberá informar a las autoridades competentes cuando un fabri-cante considere necesario tomar alguna medida en relación con una fabricación posiblemente defectuosa, deterioro de algún producto, de-tección de falsifi caciones o cualquier otro problema grave de calidad de un producto.

Retiradas

8.9 Deberá nombrarse un responsable de la ejecución y coordinación de la retirada de productos, así como el sufi ciente personal para tratar todos los aspectos de las retiradas con el grado adecuado de urgencia. Este responsable deberá ser independiente de la organización de ven-tas y comercialización. Si esta persona es diferente de la Persona Cualifi cada, éste último deberá ser informado de cualquier operación de retirada.

8.10 Deberá haber procedimientos establecidos por escrito, comprobados y actualizados periódicamente cuando sea necesario, con el fi n de or-ganizar las actividades de retirada.

8.11 En cualquier momento debe ser posible iniciar las operaciones de re-tirada con rapidez.

8.12 Todas las autoridades competentes de todos los países en que se hayan distribuido los productos deberán ser informadas rápidamente si se tiene la intención de retirar algún producto por ser, o poder ser, defec-tuoso.

8.13 El responsable o responsables de las retiradas deberán tener fácil acce-so a los registros de distribución, que contendrán sufi ciente informa-ción sobre los distribuidores mayoristas y sobre los clientes abastecidos directamente (con direcciones, números de teléfono dentro y fuera de la jornada laboral, lotes y cantidades entregadas), siendo este punto de aplicación también a los productos exportados y muestras médicas.

8.14 Los productos retirados se identifi carán y almacenarán independien-temente en una zona segura mientras se esté a la espera de una deci-sión sobre su destino fi nal.



8.15 Quedará registrada la evolución del proceso de retirada y se elaborará un informe fi nal, en el que se incluirá un balance entre las cantidades de los productos que se hayan entregado y las que se hayan recuperado.

8.16 La efectividad de las disposiciones sobre retiradas de productos deberá evaluarse con frecuencia.



Capítulo 9 Autoinspección

Principio

Será necesario realizar autoinspecciones para comprobar el grado de aplica-ción y cumplimiento de las Normas de Correcta Fabricación y proponer las necesarias medidas correctoras.

9.1 Los siguientes aspectos tendrán que examinarse periódicamente si-guiendo un programa preestablecido para verifi car su conformidad con los principios de Garantía de Calidad: asuntos de personal, locales, equipos, documentación, producción, control de calidad, distribución de medicamentos, medidas de tratamiento de reclamaciones y retira-das de productos y autoinspección.

9.2 Las autoinspecciones tendrán que ser realizadas de forma indepen-diente y pormenorizada por una persona o personas competentes nombradas a tal efecto por la empresa. También pueden ser útiles las inspecciones independientes realizadas por expertos ajenos a la em-presa.

9.3 Todas las autoinspecciones deberán quedar registradas. Los informes incluirán todas les observaciones realizadas durante las inspecciones y, en su caso, las propuestas de medidas correctoras. También quedarán registradas las declaraciones sobre las actividades emprendidas como consecuencia de la autoinspección.

PARTE II

Requisitos básicos para sustancias activas usadas como materiales de partida

La calidad de un medicamento, genérico o no, está ligada a la calidad de su proceso y, muy especialmente, a la calidad de sus componentes.

La adquisición de las materias primas, tanto si se trata de sustancias activas como de excipientes, es una operación importante y un punto crítico en el proceso de fabricación de los medicamentos.

Los fabricantes de materias primas y los responsables de las activida-des de inspección de las Normas Correctas de Fabricación de materias pri-mas han seguido de forma voluntaria los criterios establecidos en la Guía de la Conferencia Internacional de Armonización ICH Q7A para los principios activos, en la cual se defi nen los estándares de calidad para la fabricación y el control.

El Artículo 46.f de la Directiva 2001/83/EC y el Artículo 50.f de la Directiva 2001/82/CE modifi cadas respectivamente por la Directiva 2004/27/EC y la 2004/28/EC, establecen nuevas obligaciones a los titulares de una autorización de fabricación de un medicamento, entre ellas se incluye el deber de utilizar solo sustancias que hayan sido fabricadas conforme a las Normas de Correcta Fabricación para sustancias activas.

Las directivas también especifi can que los principios de las Normas de Correcta de Fabricación para sustancias deben ser recogidos mediante guías.

Los principios de las Normas de Correcta de Fabricación de sustancias activas usadas como materiales de partida se encuentran recogidos en la presente guía, que constituye la Parte II de la Guía de Normas de Correcta fabricación.


1. Introducción

Esta guía se publicó en noviembre del año 2000 como Anexo 18 de la Guía de NCF de la UE, refl ejando el acuerdo de la UE con la ICH Q7A. Desde enton-ces se ha venido usando de forma voluntaria por fabricantes e inspectores de NCF. El Artículo 46.f de la Directiva 2001/83/EC y el Artículo 50.f de la Directiva 2001/82/CE, directivas modifi cadas respectivamente por la Directiva 2004/27/EC y la 2004/28/EC, establecen nuevas obligaciones a los titulares de una autorización de fabricación de medicamentos, entre ellas se incluye el utilizar solo sustancias activas que hayan sido fabricadas conforme con las Normas de Correcta Fabricación para materiales de partida. Las di-rectivas también especifi can que los principios de las Normas de Correcta de Fabricación para sustancias activas deben ser recogidos mediante guías de-talladas. Los estados miembros han acordado que el texto del Anexo 18 debe ser la base de las guías detalladas para la Parte II de la Guía de NCF.

1.1 Objetivo

Este documento pretende proporcionar una guía sobre la aplicación de las normas de correcta fabricación (NCF) para la fabricación de sustancias acti-vas bajo un sistema apropiado de gestión de la calidad. Su propósito incluye también asegurar que las sustancias activas cumplan las exigencias pertinentes de calidad y pureza.

En esta guía, la defi nición de fabricación incluye todas las operaciones de recepción de materiales, producción, envasado, re-envasado, etiquetado, re-eti-quetado, control de calidad, liberación, almacenaje y distribución de sustancias activas y los controles relacionados con dichas operaciones. En ella, el término «debe» indica las recomendaciones que se espera que se apliquen, a no ser que demuestren ser inaplicables, modifi cadas mediante cualquiera de los anexos rele-vantes de la guía de NCF, o sean sustituidas por una alternativa que demuestre proporciona un nivel de garantía de calidad como mínimo equivalente.

La guía en su totalidad no cubre aspectos de seguridad del personal involu-crado en la fabricación ni aspectos de protección medioambiental. Estos contro-les son responsabilidad inherente del fabricante y están regidos por su correspon-diente legislación.

El objeto de la Guía no es defi nir requisitos para el registro ni modifi car las exigencias de las Farmacopeas. Esta Guía no afecta a la capacidad de las autori-dades competentes para establecer requisitos específi cos de registro de sustancias activas en el contexto de autorizaciones de fabricación / comercialización de me-dicamentos. Todos los compromisos indicados en la documentación de registro tienen que cumplirse.

108 SANIDAD

PARTE II. REQUISITOS BÁSICOS PARA SUSTANCIAS ACTIVAS USADAS COMO MATERIALES DE PARTIDA

1.2 Alcance

Esta guía se aplicará a la producción de sustancias activas para su utilización en medicamentos de uso humano y veterinario. Aplica a la fabricación de sustan-cias activas estériles sólo hasta el punto inmediatamente anterior, en el cual la sustancia activa se esteriliza. La esterilización y el proceso aséptico de sustancias activas estériles no entran dentro del ámbito de aplicación de esta guía, pero deben realizarse de acuerdo con los principios y directrices de las NCF estable-cidos por la Directiva 2003/94/CE e interpretados en la guía de NCF incluyendo su Anexo 1.

En el caso de ectoparasiticidas de uso veterinario además se pueden usar aquellos otros estándares que aseguren una adecuada calidad.

La guía excluye plasma y sangre completa, según la Directiva 2002/98/CE y los requisitos técnicos que apoyan esta directiva, por la que se establecen los re-quisitos para la extracción y verifi cación de la sangre. Sin embargo, sí incluye sustancias activas producidas empleando sangre o plasma como materias primas. Esta guía tampoco aplica a los graneles acondicionados de medicamento. Por otra parte si aplica a todos aquellos materiales de partida sujetos a cualquier de-rogación descrita en los anexos de la Guía de NCF, en particular los Anexo del 2 al 7 donde se pueden encontrar pautas suplementarias para ciertos tipos de sus-tancias activas. Estos anexos deberán sufrir una revisión, pero entretanto y sólo hasta que se complete esta revisión, los fabricantes pueden elegir continuar usan-do la Parte I de los requisitos básicos y los anexos relevantes para los productos cubiertos por esos anexos, o pueden aplicar ya la Parte II.

La sección 19 contiene recomendaciones aplicables solamente a la fabrica-ción de sustancias activas destinadas a la fabricación de medicamentos en inves-tigación, aunque se debe señalar que su aplicación en este caso, aunque recomen-dada, no está exigida por la legislación comunitaria.

Un «material de partida de una sustancia activa» es una materia prima, in-termedio o sustancia activa utilizada en la producción de una sustancia activa y que se incorpora como un fragmento estructural signifi cativo en la estructura de la sustancia activa. Puede ser un producto comercial, un material comprado a uno o más proveedores bajo contrato o acuerdo comercial, o fabricado en la misma empresa. Los materiales de partida de una sustancia activa normalmente tienen estructura y propiedades químicas defi nidas.

El fabricante debe designar y documentar las razones de la elección del punto en el cual se inicia la fabricación de la sustancia activa. Para procesos de síntesis, es el paso en el cual los materiales de partida de la sustancia activa entran en el proceso. Para otros procesos (p. ej. fermentación, extracción, purifi cación, etc.) la justifi cación debe realizarse según cada caso. La tabla 1 proporciona una orien-tación sobre el punto en el cual el material de partida de la sustancia activa se introduce normalmente en el proceso. Desde este punto en adelante, deben apli-


GUÍA DE NORMAS DE CORRECTA FABRICACIÓN DE MEDICAMENTOS

carse los principios pertinentes de las NCF a las etapas de fabricación de inter-medios o de sustancias activas tal como se describen en esta guía. Ello incluye la validación de los puntos críticos del proceso relacionados directamente con la calidad de la sustancia activa. Debe indicarse, sin embargo, que el hecho de que el fabricante decida validar una etapa del proceso, no defi ne necesariamente dicha etapa como crítica.

Las recomendaciones de este documento se aplicarían normalmente a las etapas en gris de la tabla 1. Ello no implica que deban completarse todos los pasos indicados. El nivel de exigencia de las NCF en la fabricación de sustancias activas debe incrementarse conforme evolucione el proceso hacia las etapas fi nales, purifi cación y envasado. El procesado físico de los sustan-cias activas, como granulación, recubrimiento o manipulación física del ta-maño de partícula (p. ej. molienda, micronizado...) debe llevarse a cabo como mínimo según las exigencias de esta guía.

Esta Guía no se aplica a los pasos anteriores a la introducción de los «mate-riales de partida de la sustancia activa».

En el articulado de esta guía el término «ingrediente farmacéutico activo» (del inglés API, «active pharmaceutical ingredient»), se usa repe-tidamente y debe considerarse intercambiable con el término «sustancia activa». El glosario de la sección 20 de esta Parte II debe aplicarse sólo en el contexto de la Parte II. Algunos de los términos están ya defi nidos en la Parte I de la Guía de NCF y estos deben aplicarse sólo en el contexto de la Parte I.

Tabla 1: Aplicación de esta Guía a la fabricación de sustancias activas

Tipo de fabricación Aplicación de esta Guía a las etapas (marcadas en gris) empleadas en el tipo de fabricación

Síntesis química Fabricación del

Material de partida

API

Introducción

del Material de

partida API en el

proceso

Fabricación de

intermedio(s)

Aislamiento y

purifi cación

Procesado físico

y envasado

API derivado de

fuentes animales

Recogida del

órgano, fl uido o

tejido

Troceado,

mezcla, y/o pro-

cesado inicial

Introducción

del Material de

partida API en el

proceso

Aislamiento y

purifi cación

Procesado físico

y envasado

API extraído de

fuentes vegetales

Recolección de la

planta

Troceado y ex-

tracción inicial

Introducción

del Material API

de partida en el

proceso

Aislamiento y

purifi cación

Procesado físico

y envasado

110 SANIDAD


Tipo de fabricación Aplicación de esta Guía a las etapas (marcadas en gris) empleadas en el tipo de fabricación

Extracto vegetal

usado como API

Recolección de la

planta

Troceado y ex-

tracción inicial

Extracción

adicional

Procesado físico

y envasado

API formado por

plantas molidas o

pulverizadas

Recolección de la

planta y/o cultivo y

cosecha

Troceado/

molienda

Procesado físico

y envasado

Biotecnología

Fermentación/

cultivo celular

Establecimiento

del banco de

células patrón y

de trabajo

Mantenimiento

del banco de cé-

lulas de trabajo

Cultivo celular y/o

fermentación

Aislamiento y

purifi cación

Procesado físico

y envasado

Fermentación

clásica para

fabricación de

un API

Establecimiento

del banco de

células

Mantenimiento

del banco de

células

Introducción

de células en la

fermentación

Aislamiento y

purifi cación

Procesado físico

y envasado

Nivel de exigencia de NCF

2. Gestión de la calidad

2.1 Principios

2.10 La calidad debe ser responsabilidad de todas las personas implicadas en la fabricación.

2.11 Cada fabricante debe establecer, documentar e implantar un sistema efectivo para gestionar la calidad, que incluya la participación activa de la dirección y del personal apropiado de fabricación.

2.12 El sistema para gestionar la calidad debe contemplar la organización estructural, los procedimientos, procesos y recursos, así como las accio-nes necesarias para asegurar que la sustancia activa cumplirán las es-pecifi caciones de calidad y pureza. Todas las actividades relacionadas con la calidad deben estar defi nidas y documentadas.

2.13 Debe haber una(s) Unidad(es) de Calidad, independiente(s) de Producción, que abarque(n) las responsabilidades de Garantía de Calidad (GC) y Control de Calidad (CC). Puede existir en forma de



unidades separadas de GC y CC, o como único individuo o grupo, de-pendiendo de la estructura y tamaño de la compañía.

2.14 Deben especifi carse las personas autorizadas para liberar intermedios y sustancias activas.

2.15 Todas las actividades relacionadas con la calidad deben registrarse en el momento en que se llevan a cabo.

2.16 Cualquier desviación de los procedimientos existentes debe justifi car-se y documentarse. Las desviaciones críticas serán investigadas, y la investigación y sus conclusiones estarán documentadas.

2.17 No se deben liberar o utilizar materiales antes de que se haya comple-tado satisfactoriamente la evaluación por la Unidad de Calidad , a no ser que existan sistemas apropiados que lo permitan (por ejemplo: li-beración bajo cuarentena descrita en la sección 10.20 o el uso de ma-terias primas e intermedios pendientes de una evaluación completa).

2.18 Deben existir procedimientos para notifi car a su debido tiempo a la dirección las inspecciones regulatorias, defi ciencias serias en NCF, de-fectos de los productos y acciones relacionadas (p. ej. reclamaciones relacionadas con la calidad del producto, retiradas del mercado, accio-nes regulatorias, etc.).

2.19 Para conseguir de forma fi able el objetivo de calidad, se tiene que di-señar de manera comprensible e implantar correctamente un sistema de calidad que incorpore las NCF, el control de calidad y la gestión de riesgos de calidad.

2.2 Gestión de riesgos de calidad

2.20 La gestión de riesgos de calidad es un proceso sistemático para eva-luar, controlar, comunicar y revisar los riesgos para la calidad de la sustancia activa. Se puede aplicar tanto de forma proactiva como re-trospectiva.

2.21 El sistema de la gestión de riesgos debe garantizar que:

– La evaluación de riesgos para la calidad se basa en el conocimien-to científi co, la experiencia sobre el proceso y en el fi n último que es la protección del paciente a través de la comunicación con el usuario de la sustancia activa.

– El nivel de esfuerzo, formalidad y documentación del proceso de gestión de riesgos para la calidad es coherente con el nivel de riesgo.

112 SANIDAD


Los ejemplos de los procesos y la aplicación de la gestión de riesgos para la calidad pueden encontrarse entre otros en el Anexo 20.

2.3 Responsabilidades de la(s) Unidad(es) de Calidad

2.30 La(s) unidad(es) de calidad debe(n) estar involucrada(s) en todos los temas relacionados con la calidad.

2.31 La(s) unidad(es) de calidad debe(n) revisar y aprobar todos los docu-mentos relacionados con la calidad.

2.32 Las principales responsabilidades de la(s) unidad(es) independiente(s) de calidad no pueden ser delegadas. Deben describirse por escrito, inclu-yendo como mínimo y no necesariamente limitándose a las siguientes:

1. Aprobar o rechazar todas las sustancias activas. Aprobar o recha-zar intermedios para su uso fuera del control del fabricante.

2. Establecer un sistema para aprobar o rechazar materias primas, intermedios, material de envasado y etiquetado.

3. Revisar la fabricación completa del lote y los registros del labora-torio de control de las etapas críticas del proceso antes de la libe-ración de la sustancia activa para su distribución.

4. Asegurarse de que las desviaciones críticas se investigan y se re-suelven.

5. Aprobar todas las especifi caciones y métodos patrón. 6. Aprobar todos los procedimientos que puedan afectar a la cali-

dad de los intermedios y sustancias activas. 7. Asegurar que se llevan a cabo auditorías internas (autoinspec-

ciones). 8. Aprobar a los fabricantes contratados de sustancias activas e in-

termedios. 9. Aprobar los cambios que puedan afectar a la calidad del interme-

dio o sustancia activa.10. Revisar y aprobar los protocolos e informes de validación.11. Asegurar que las reclamaciones relacionadas con la calidad se in-

vestigan y resuelven.12. Asegurar que se usan sistemas efectivos para el mantenimiento y

calibración de los equipos críticos.13. Asegurarse de que los materiales se analizan adecuadamente y se

comunican y registran los resultados.14. Asegurarse de que hay datos de estabilidad que justifi quen las

fechas de reanálisis o caducidad así como las condiciones de al-macenamiento de sustancias activas e intermedios, en su caso.



15. Llevar a cabo las revisiones de calidad del producto (tal como se defi ne en el apartado 2.5).

2.4 Responsabilidades de las actividades de Producción

2.40 Las responsabilidades para las actividades de producción deben des-cribirse por escrito y deben incluir como mínimo pero no necesaria-mente limitarse a:

1. Preparar, revisar, aprobar y distribuir instrucciones para la pro-ducción de intermedios o sustancias activas de acuerdo a procedi-mientos escritos.

2. Fabricar sustancias activas e intermedios de acuerdo con instruc-ciones previamente aprobadas.

3. Revisar todos los registros de fabricación de lotes y asegurarse de que éstos han sido completados y fi rmados.

4. Asegurar que se evalúan y se hace un informe de todas las desvia-ciones en producción, y que las desviaciones críticas se investigan y las conclusiones se registran.

5. Asegurar que las instalaciones de producción están limpias y, cuando sea necesario, desinfectadas.

6. Asegurar que se llevan a cabo las calibraciones necesarias y se guardan los registros.

7. Asegurar que se efectúa el mantenimiento de las instalaciones y equipos y se guardan registros.

8. Asegurar que los protocolos e informes de validación se revisan y aprueban.

9. Evaluar los cambios propuestos en los productos, procesos o equi-pos, y

10. Asegurar que los nuevos equipos e instalaciones y, cuando sea preciso, los modifi cados, se cualifi can.

2.5 Auditorías internas (Autoinspección)

2.50 Para verifi car el cumplimiento de los principios de NCF para sustan-cias activas, deben realizarse auditorías internas regularmente, de acuerdo con un calendario previamente aprobado.

114 SANIDAD


2.51 Las observaciones encontradas y acciones correctoras deben docu-mentarse y comunicarse a la dirección de la compañía. Las acciones correctoras acordadas se completarán en el tiempo previsto y de una manera efectiva.

2.6 Revisión de la calidad del producto

2.60 Se deben llevar a cabo revisiones periódicas de calidad de los sustan-cias activas con el objeto de verifi car la uniformidad del proceso. Dichas revisiones deben ser llevadas a cabo y documentadas anual-mente y deben incluir, como mínimo:

– Revisión de los controles en proceso críticos y resultados críticos del análisis de la sustancia activa.

– Revisión de todos los lotes que no cumplieron especifi caciones.– Revisión de todas las desviaciones críticas o no conformidades así

como de las investigaciones relacionadas con las mismas.– Revisión de cualquier cambio en los procesos o métodos analíticos.– Revisión de resultados del programa de seguimiento de estabilidad. – Revisión de todas las devoluciones, reclamaciones y retiradas de

producto relacionadas con la calidad.– Revisión de la idoneidad de acciones correctoras.

2.61 Los resultados de esta revisión deben evaluarse así como la necesidad de llevar a cabo acciones correctoras o revalidaciones. Deben docu-mentarse los motivos para estas acciones correctoras y efectuarse den-tro del plazo establecido y de una manera efectiva.

3. Personal

3.1 Cualifi cación del personal

3.10 Debe existir un número adecuado de personal cualifi cado, mediante la formación, entrenamiento y/o experiencia adecuadas, para realizar y supervisar la fabricación de intermedios y sustancias activas.

3.11 Deben especifi carse por escrito las responsabilidades de todo el perso-nal implicado en la fabricación de intermedios y sustancias activas.



3.12 La formación debe ser continuada y efectuada por personal cualifi ca-do, y debe cubrir como mínimo las operaciones particulares que reali-za cada trabajador y una formación de NCF en relación con las funcio-nes de cada empleado. Se deben mantener registros de formación. Periódicamente se debe evaluar la formación.

3.2 Higiene personal

3.20 El personal debe practicar buenas prácticas de salud e higiene.

3.21 El personal debe vestir ropa limpia y adecuada para las actividades de fabricación en las que esté involucrado y cambiarse siempre que sea necesario. Cuando sea preciso, debe llevarse material de protección adicional (protección de cabeza, cara, manos, brazos, etc.) para prote-ger a las sustancias activas e intermedios de contaminación.

3.22 El personal debe evitar el contacto directo con intermedios o sustan-cias activas.

3.23 Fumar, comer, beber, masticar chicle y el almacenamiento de comida debe restringirse a áreas específi cas y separadas de las áreas de fabri-cación.

3.24 El personal que sufra enfermedades infecciosas o lesiones corporales expuestas al aire no debe participar en actividades que puedan com-prometer la calidad de las sustancias activas. Cualquier persona que en cualquier momento (por examen médico u observación de un supervi-sor) tenga lesiones abiertas o una enfermedad aparente, debe ser ex-cluido del contacto directo con la sustancia activa, hasta que esta pre-misa sea subsanada o el personal médico competente determine que la inclusión de esta persona no pondrá en peligro la seguridad o cali-dad de la sustancia activa.

3.3 Consultores

3.30 Los consultores que asesoren sobre la fabricación y control de inter-medios o sustancias activas deben tener la sufi ciente educación, for-mación y experiencia, o combinación de ellas, en los temas para los que se les ha contratado.

3.31 Deben mantenerse registros que incluyan el nombre, dirección, cuali-fi caciones y tipo de servicio suministrado por estos consultores.

116 SANIDAD


4. Edifi cios e instalaciones

4.1 Diseño y construcción

4.10 Los edifi cios e instalaciones usados en la fabricación de intermedios y sustancias activas deben estar situados, diseñados y construidos para facilitar la limpieza, mantenimiento y operaciones necesarias según el tipo y etapa de fabricación. Asimismo, las instalaciones deben diseñar-se para minimizar una posible contaminación. Cuando se hayan esta-blecido especifi caciones microbiológicas para el intermedio o sustan-cia activa, las instalaciones se diseñarán debidamente para limitar la exposición a contaminantes microbiológicos patógenos.

4.11 Los edifi cios e instalaciones deben disponer de espacio sufi ciente para colocar ordenadamente los equipos y los materiales, para evitar confu-siones y contaminaciones cruzadas.

4.12 Si el mismo equipo ofrece una protección adecuada del material (p. ej. sistemas cerrados o de contención), puede instalarse al aire libre.

4.13 El fl ujo de materiales y personal a través del edifi cio o instalaciones debe diseñarse para evitar confusiones y contaminaciones cruzadas.

4.14 Deben haber áreas defi nidas u otros sistemas de control para las si-guientes actividades:

– Recepción, identifi cación, muestreo y cuarentena de los materia-les recibidos pendientes de aprobación o rechazo.

– Cuarentena de intermedios y sustancias activas antes de la apro-bación o rechazo.

– Muestreo de intermedios y sustancias activas.– Almacenamiento de materiales rechazados antes de su destino

fi nal (p. ej. devolución, reprocesado o destrucción).– Almacenamiento de los materiales aprobados.– Operaciones de producción.– Operaciones de envasado y etiquetado, y– Operaciones de laboratorio.

4.15 Se facilitará al personal instalaciones adecuadas para la limpieza y aseo. Dichas instalaciones estarán equipadas con agua caliente y fría, en su caso, jabón o detergente, secadores de aire o toallas de un solo uso. Estas instalaciones estarán separadas de las áreas producción, pero fácilmente accesibles. Cuando sea necesario, deben existir insta-laciones adecuadas para cambiarse y/o ducharse.



4.16 Las operaciones/áreas del laboratorio deben estar separadas de las áreas de producción. Algunas áreas del laboratorio (en particular, las dedicadas a controles en proceso) pueden estar situadas en las áreas de producción, siempre y cuando las operaciones del proceso de pro-ducción no afecten la exactitud de las medidas y las operaciones del laboratorio no afecten a los procesos de producción de intermedios o sustancias activas.

4.2 Servicios

4.20 Todos los servicios que puedan afectar a la calidad del producto (por ejemplo, vapor, gases, aire comprimido, calefacción, ventilación y aire acondicionado) deben estar cualifi cados, controlados de manera apro-piada, y deben tomarse las medidas oportunas cuando se excedan los límites. Existirán planos disponibles de estos servicios.

4.21 Cuando sea necesario, debe proporcionarse ventilación, sistemas de fi ltración de aire y extracción, adecuados. Estos sistemas deben ser di-señados y construidos para minimizar el riesgo de contaminación y contaminación cruzada, y deben incluir equipos para el control de la presión del aire, microorganismos (en su caso), polvo, humedad y tem-peratura apropiados según la etapa de fabricación. Se prestará espe-cial atención en las áreas donde la sustancia activa está expuesta al ambiente.

4.22 Si el aire recircula a las áreas de producción, se tomarán las medidas apropiadas para controlar el riesgo de contaminación y contaminación cruzada.

4.23 Las tuberías fi jas deben identifi carse de manera apropiada (mediante identifi cación individual de líneas, documentación, sistemas informáti-cos de control o medios alternativos). Deben estar situadas de manera que se eviten riesgos de contaminación de intermedios y sustancias activas.

4.24 Los sumideros deben ser de tamaño adecuado y cuando sea oportuno, estar provistos de roturas de aire o un dispositivo adecuado para pre-venir el refl ujo de líquido residual.

4.3 Agua

4.30 Debe demostrarse que el agua utilizada en la fabricación de sustancias activas es adecuada para el uso para el cual esté destinada.

118 SANIDAD


4.31 A no ser que se justifi que lo contrario, el agua de proceso debe cumplir, como mínimo, las guías de la OMS para la calidad del agua potable.

4.32 Cuando el agua potable es insufi ciente para asegurar la calidad de la sustancia activa y se requieran especifi caciones químicas y microbioló-gicas más estrictas, deben establecerse especifi caciones adecuadas para las propiedades físico/químicas, recuento microbiológico total, organismos patógenos y/o endotoxinas.

4.33 Cuando el agua utilizada en el proceso se trata para conseguir una calidad prefi jada, el proceso de tratamiento debe ser validado y con-trolado periódicamente con los límites de acción apropiados.

4.34 Cuando un fabricante de sustancias activas no estériles indique o es-pecifi que que éstos son adecuados para su uso en la fabricación de medicamentos estériles, el agua empleada en el aislamiento fi nal y los pasos fi nales de purifi cación deben controlarse y vigilarse mediante recuento microbiológico total, organismos patógenos y endotoxinas.

4.4 Áreas dedicadas

4.40 Para la fabricación de materiales altamente sensibilizantes, como peni-cilinas o cefalosporinas, se utilizarán áreas dedicadas, incluyendo servi-cios, equipos para el tratamiento de aire y/o equipos producción.

4.41 Debe considerarse el empleo de áreas dedicadas cuando se trate de ma-teriales de naturaleza infecciosa, de alta actividad farmacológica o toxi-cológica (p. ej. ciertos esteroides o citotóxicos) a no ser que se establez-can y mantengan procedimientos validados de limpieza y/o inactivación.

4.42 Se establecerán y aplicarán medidas adecuadas para evitar la contami-nación cruzada debida al personal, materiales, etc. que se trasladen de un área dedicada a otra.

4.43 Cualquier actividad de fabricación (incluyendo pesada, molienda o en-vasado) de productos no farmacéuticos altamente tóxicos, como herbici-das y pesticidas, no debe llevarse a cabo en edifi cios y/o en equipos utili-zados en la fabricación de la sustancia activa. Su almacenamiento y ma-nipulación deben realizarse de forma separada a las sustancias activas.

4.5 Iluminación

4.50 Debe existir iluminación adecuada en todas las áreas para facilitar la limpieza, mantenimiento y operaciones adecuados.



4.6 Aguas residuales y residuos

4.60 Las aguas residuales, desechos y otros residuos (p. ej. subproductos de la fabricación, sólidos, líquidos o gaseosos) deben eliminarse de los edifi cios y alrededores de una manera segura, higiénica y a su debido tiempo. Los contenedores y/o canalizaciones de deshechos deben es-tar claramente identifi cados.

4.7 Higiene y mantenimiento

4.70 Los edifi cios utilizados en la fabricación de intermedios y sustancias activas deben mantenerse, repararse adecuadamente y conservarse en estado limpio.

4.71 Debe de haber procedimientos escritos que asignen responsabilidades sobre la higiene y que describan los programas de limpieza, métodos, equipos y materiales a utilizar en la limpieza de edifi cios y servicios.

4.72 Cuando sea necesario, deben existir procedimientos escritos adecua-dos para el uso de raticidas, insecticidas, fungicidas y agentes fumigan-tes, de limpieza y desinfección para impedir la contaminación de equi-pos, materias primas, material de envasado/etiquetado, intermedios y sustancias activas.

5. Equipos de proceso

5.1 Diseño y construcción

5.10 Los equipos empleados en la fabricación de intermedios y sustancias activas deben tener el diseño y tamaño adecuados, estar situados co-rrectamente para el uso, limpieza, mantenimiento y desinfección (en su caso) al que están destinados.

5.11 Los equipos se construirán de forma que las superfi cies de contacto con materias primas, intermedios o sustancias activas no alteren la ca-lidad del intermedio o sustancia activa más allá de las especifi caciones ofi ciales u otras establecidas.

5.12 Los equipos de producción deben utilizarse solamente dentro del ran-go de operación cualifi cado.

120 SANIDAD


5.13 Los equipos principales (por ejemplo, reactores, contenedores) y las líneas de proceso permanentes, empleadas en la fabricación de un in-termedio o sustancia activa, deben identifi carse de manera apropiada.

5.14 Todas las sustancias asociadas al funcionamiento de equipos, como lu-bricantes, fl uidos calefactores o refrigerantes, no deben estar en con-tacto con intermedios o sustancias activas de manera que puedan alte-rar la calidad del intermedio o sustancia activa más allá de sus especi-fi caciones ofi ciales u otras establecidas. Cualquier desviación en este sentido, debe ser evaluada, para asegurar que no se produce un detri-mento en la idoneidad del fi n al que está destinado el material. Se de-ben utilizar lubricantes y aceites de grado alimentario siempre que sea posible.

5.15 Se deben utilizar equipos cerrados o de contención siempre que sea apropiado. Cuando se abran los equipos, o se utilicen equipos abiertos, deben tener tomarse las precauciones oportunas para minimizar el riesgo de contaminación.

5.16 Se debe disponer de planos actualizados de los equipos e instalaciones críticas (p. ej. instrumentación y servicios).

5.2 Mantenimiento y limpieza de equipos

5.20 Se deben establecer programas y procedimientos para el manteni-miento preventivo de los equipos, incluyendo la asignación de respon-sabilidades.

5.21 Se deben establecer procedimientos escritos para la limpieza de equi-pos, y su posterior aprobación para su utilización en la fabricación de intermedios o sustancias activas. Los procedimientos de limpieza de-ben ser sufi cientemente detallados para permitir a los operarios lim-piar cada tipo de equipo de una manera reproducible y efectiva. Deben incluir como mínimo:

– asignación de responsabilidades para la limpieza de equipos,– programas de limpieza, incluyendo, en su caso, programas de des-

infección,– descripción completa de métodos y materiales, incluyendo la dilu-

ción de los agentes de limpieza utilizados para limpiar los equipos,– cuando sea necesario, instrucciones para desmontar y volver a

montar cada parte del equipo, para asegurar la adecuada limpieza,– instrucciones para la eliminación o anulación de la identifi cación

del lote anterior,



– instrucciones para la protección del equipo una vez limpio, y para prevenirlo de contaminación antes de usarlo,

– si es necesario, inspección del equipo limpio antes de usarlo, y– cuando sea apropiado, establecimiento del tiempo máximo entre

el fi nal del proceso y la limpieza de equipos.

5.22 Los equipos y utensilios deben limpiarse, guardarse, y cuando sea ne-cesario, desinfectarse o esterilizarse para impedir la contaminación o arrastre de material que pueda alterar la calidad del intermedio o sus-tancia activa, más allá de las especifi caciones ofi ciales u otras estable-cidas.

5.23 Cuando los equipos se destinan a producción continua o en campaña de lotes sucesivos del mismo intermedio o sustancia activa, deben lim-piarse a intervalos apropiados para impedir el desarrollo o arrastre de contaminantes (p. ej. productos de degradación, niveles inaceptables de microorganismos, etc.).

5.24 Los equipos no dedicados deben limpiarse entre la fabricación de di-ferentes productos para evitar contaminación cruzada.

5.25 Se defi nirán y justifi carán los criterios de aceptación para los residuos y la selección de métodos y agentes de limpieza.

5.26 Los equipos deben estar identifi cados por medios adecuados en cuan-to a su contenido y estatus de limpieza.

5.3 Calibración

5.30 Los equipos de control, pesada, medida, seguimiento y ensayo que sean críticos para garantizar la calidad de intermedios y sustancias ac-tivas se calibrarán de acuerdo a procedimientos escritos y según un programa establecido.

5.31 En las calibraciones de dichos equipos se deben utilizar patrones tra-zables a patrones certifi cados, si existen.

5.32 Se deben mantener registros de las calibraciones efectuadas.

5.33 Debe conocerse y verifi carse el estatus de calibración de los equipos críticos.

5.34 No se deben utilizar los equipos que no cumplan los criterios de cali-bración.

5.35 Las desviaciones de las especifi caciones de calibración de los equipos críticos se deben investigar para determinar si han afectado a la cali-

122 SANIDAD


dad de los intermedios o sustancias activas fabricados en ese equipo desde la última calibración correcta.

5.4 Sistemas informáticos

5.40 Los sistemas informáticos relacionados con las NCF deben estar vali-dados. La profundidad y extensión depende de la diversidad, comple-jidad y criticidad de la aplicación informática.

5.41 Una cualifi cación de la instalación (IQ) y una cualifi cación de la ope-ración (OQ) apropiadas, deben demostrar la idoneidad del sistema informático (hardware y software) para realizar las tareas asignadas.

5.42 El software disponible comercialmente, que ha sido cualifi cado, no re-quiere el mismo nivel de análisis. Si un sistema existente no ha sido validado durante la instalación, puede hacerse una validación retros-pectiva si existe la información adecuada.

5.43 Existirán sufi cientes controles para impedir accesos no autorizados o cambios en los datos. Existirán controles para impedir la pérdida de datos (p. ej. si el sistema se apaga y los datos no se recuperan). Debe llevarse un registro de cualquier cambio efectuado en los datos, de la entrada anterior, de quien y cuando hizo el cambio.

5.44 Deben disponerse de procedimientos escritos para el funcionamiento y mantenimiento de los sistemas informatizados.

5.45 Cuando se introduzcan manualmente datos críticos, habrá una compro-bación adicional de la exactitud de los datos. Esta comprobación puede realizarla una segunda persona o el mismo sistema informático.

5.46 Se registrarán e investigarán los incidentes relacionados con los sistemas informáticos, que puedan afectar a la calidad de los intermedios o sustan-cias activas, o a la fi abilidad de los registros o resultados analíticos.

5.47 Todos los cambios hechos a un sistema informatizado deben realizarse de acuerdo a un procedimiento de control de cambios y ser formalmen-te autorizados, documentados y analizados. Se deben mantener regis-tros de todos los cambios, incluyendo modifi caciones y mejoras efec-tuadas en el hardware, software y otros componentes críticos del siste-ma. Estos registros demostrarán que el sistema se mantiene validado.

5.48 Si las averías o fallos del sistema pudieran causar la pérdida perma-nente de registros, debe disponerse de un sistema de copias de seguri-dad. Debe establecerse un procedimiento para asegurar la protección de los datos en todos los sistemas informatizados.



5.49 Los datos pueden registrarse por un segundo medio adicional, además del sistema informático.

6. Documentos y registros

6.1 Sistemas de documentación y especifi caciones

6.10 Todos los documentos empleados en la fabricación de intermedios y sustancias activas deben ser preparados, revisados, aprobados y distri-buidos de acuerdo a procedimientos escritos. Estos documentos pue-den estar en papel o en soporte electrónico.

6.11 Debe controlarse la emisión, revisión, sustitución y retirada de todos los documentos, guardando los historiales de revisión.

6.12 Debe establecerse un procedimiento para la retención de todos los documentos oportunos (p. ej. informes del historial de desarrollo, de escalado, de transferencia técnica, de validación de procesos, registros de formación, producción, control y distribución). Deben defi nirse los periodos de conservación de estos documentos.

6.13 Todos los registros de fabricación, control y distribución deben mante-nerse como mínimo hasta 1 año después de la fecha de caducidad del lote. Para sustancias activas con fecha de reanálisis éstos se manten-drán por lo menos hasta 3 años después de que se haya distribuido por completo el lote.

6.14 Las anotaciones en los registros deben ser indelebles y en los espacios destinados a tal efecto, efectuadas inmediatamente después de reali-zar la actividad y deben identifi car a la persona que realiza tal anota-ción. Las correcciones deben fecharse, fi rmarse y mantener la anota-ción original legible.

6.15 Los originales o copias de registros deben estar fácilmente disponibles, durante el periodo de retención, en el lugar donde se efectuaron las actividades descritas en tales documentos. Se aceptan registros que se puedan recuperar inmediatamente desde otro lugar, por medios elec-trónicos u otros medios.

6.16 Las especifi caciones, instrucciones, procedimientos y registros se pue-den guardar como originales o como fotocopias, microfi lms, microfi -chas u otras reproducciones exactas de los documentos originales. Cuando se utilicen técnicas de reducción, como microfi lms o registros

124 SANIDAD


electrónicos, debe disponerse del equipo adecuado para recuperar la información y el medio para hacer una copia en papel.

6.17 Se deben establecer y documentar especifi caciones para materias pri-mas, intermedios en su caso, sustancias activas, y material de etiquetado y envasado. Además, podrían ser también necesarias, para otros mate-riales, tales como material auxiliar del proceso, juntas y otros materiales usados durante la producción de intermedios o sustancias activas que puedan afectar críticamente a la calidad del producto. Para los controles en proceso se establecerán y documentarán criterios de aceptación.

6.18 Si se emplean fi rmas electrónicas en los documentos, éstas estarán au-tentifi cadas y aseguradas.

6.2 Registros de uso y limpieza de equipos

6.20 Los registros de uso, limpieza, desinfección y/o esterilización y mante-nimiento de los equipos principales, contendrán la fecha, hora (si es apropiado), producto y número de lote de cada lote procesado en ese equipo, y de la persona que realiza la limpieza y mantenimiento.

6.21 En equipos dedicados a la fabricación de un intermedio o sustancia activa, no será necesario el registro individual en cada equipo, si los lotes siguen una secuencia trazable. En estos casos, los registros de limpieza, mantenimiento y uso pueden formar parte del protocolo de fabricación del lote o guardarse aparte.

6.3 Registros de materias primas, intermedios, materiales de envasado y etiquetado de sustancias activas

6.30 Se deben mantener registros que incluyan:

– El nombre del fabricante, identidad y cantidad de cada envío de cada lote de materias primas, intermedios o materiales de envasa-do y etiquetado para sustancias activas; el nombre del proveedor; el/los número/s de control del proveedor (si se conoce/n) u otro número de identifi cación; el número asignado en la recepción y la fecha de recepción.

– Los resultados de cualquier ensayo o examen realizado, y las con-clusiones.

– Registros donde se observe la trazabilidad en el empleo de los materiales.



– Documentación del examen y revisión de material de envasado y etiquetado de la sustancia activa, para comprobar su conformidad con las especifi caciones establecidas, y

– La decisión fi nal sobre el rechazo de materias primas, interme-dios, materiales de etiquetado y envasado.

6.31 Debe disponerse de etiquetas-modelo, aprobadas, para compararlas con las etiquetas emitidas.

6.4 Método Patrón (Registros maestros de producción y control)

6.40 Para asegurar uniformidad de lote a lote, el método patrón para cada intermedio y sustancia activa se preparará, fi rmará y fechará por una persona y se revisará, fi rmará y fechará independientemente por otra persona de la unidad de calidad.

6.41 El método patrón debe incluir:

– El nombre del intermedio o sustancia activa que se va a fabricar, y un código de referencia identifi cativo del documento, si aplica;

– Lista completa de materias primas e intermedios designados con nombres o códigos lo sufi cientemente específi cos como para iden-tifi car cualquier característica especial de calidad;

– Una descripción exacta de la cantidad o proporción de cada ma-teria prima o intermedio a utilizar, con la unidad de medida. Si la cantidad no es fi ja, se debe incluir el cálculo para cada tamaño de lote o índice de producción. Las variaciones en las cantidades de-berán estar justifi cadas;

– Emplazamiento de la elaboración y maquinaria fundamental a utilizar;

– Instrucciones detalladas de producción, incluyendo:– secuencias a seguir, – rangos de parámetros de proceso a usarse, – instrucciones de muestreo y controles en proceso con sus lí-

mites de aceptación, en su caso,– plazos para completar cada paso del proceso y/o el proceso

total, según aplique, y– rangos de rendimiento esperados en determinadas fases o

instantes del proceso,– cuando sea conveniente, notas especiales o precauciones a

seguir, o referencias cruzadas a éstas, y

126 SANIDAD


– cuando sea conveniente, instrucciones de almacenamiento del intermedio o sustancia activa para asegurar que es apto para su uso, incluyendo materiales de envasado, etiquetado, condiciones especiales de almacenamiento con sus límites.

6.5 Protocolo de producción (registros de producción de lotes y de control)

6.50 Deben prepararse protocolos de producción para cada intermedio y sustancia activa, incluyendo información relativa a la producción y control de cada lote. Se revisarán antes de su emisión, para asegurar que se trata de la versión correcta, y de una reproducción exacta y le-gible del método patrón. Si el protocolo de producción del lote, se ex-trae de una parte separada del documento maestro, este documento deberá incluir una referencia al método patrón que se está usando.

6.51 Estos protocolos deben numerarse con un número único de lote o de identifi cación, y deben emitirse con fecha y fi rma. En producción con-tinua, el código del producto, junto con la fecha y hora, pueden servir como identifi cativo único hasta que se le asigne un número defi nitivo.

6.52 La anotación en el registro de producción (registro de producción de lote y de control) conforme cada paso del proceso se ha efectuado debe incluir:

– Fechas y, si es necesario, horas.– Identifi cación de los principales equipos usados (p. ej. reactores,

secadores, granuladores…).– Identifi cación específi ca de cada lote, incluyendo pesos y medidas,

y número de lote de materias primas, intermedios, o cualquier ma-terial reprocesado utilizado durante la fabricación.

– Resultados reales registrados de los parámetros críticos del pro-ceso.

– Cualquier muestreo realizado.– Firmas de las personas que realizan, supervisan o comprueban

directamente cada paso crítico del proceso.– Resultados de laboratorio y de controles en proceso.– Rendimiento real obtenido en determinados instantes o fases del

proceso.– Descripción del envase y etiqueta del intermedio o sustancia activa.– Etiqueta representativa de la sustancia activa o intermedio si se

ha puesto en el mercado.



– Cualquier desviación apreciada, su evaluación, investigación (cuando corresponda) o referencia a la investigación si se guarda por separado.

– Resultado del análisis fi nal para la liberación del lote.

6.53 Deben establecerse y seguirse procedimientos escritos para la investi-gación de las desviaciones críticas o el no-cumplimiento de especifi ca-ciones de un lote de intermedio o sustancia activa. La investigación debe extenderse a otros lotes que pudieran estar afectados por el mis-mo fallo o la misma desviación.

6.6 Registros del laboratorio de control

6.60 Los registros de laboratorio deben incluir datos completos de todos los análisis llevados a cabo, para asegurar que el producto cumple con los criterios y especifi caciones establecidos, e incluyendo ensayos y va-loraciones según se detalla:

– Descripción de las muestras recibidas para el análisis, incluyendo el nombre u origen del material, número de lote u otro código distintivo, la fecha de muestreo y, en su caso, la cantidad y fecha cuando se recibió la muestra para el análisis.

– Declaración o referencia de cada método analítico utilizado.– Declaración del peso o medida de muestra utilizada para cada

ensayo según requiera el método; datos o referencias cruzadas de la preparación y análisis de los patrones de referencia, reactivos y disoluciones patrón.

– Registro completo de todos los datos primarios generados por la instrumentación analítica durante cada análisis, incluyendo gráfi -cos, tablas y espectros, debidamente identifi cados con el material y el lote analizado.

– Registro de todos los cálculos realizados, relacionados con el aná-lisis, incluyendo por ejemplo, unidades de medida, factores de conversión y factores de equivalencia.

– Declaración de los resultados de los análisis comparados con los criterios de aceptación establecidos.

– La fi rma de la persona que realiza cada análisis y la/s fecha/s de ejecución y,

– Fecha y fi rma de una segunda persona indicando que los datos se han revisado en cuanto a exactitud, integridad y cumplimiento con los criterios establecidos.

128 SANIDAD


6.61 También deben conservarse registros completos de:

– Cualquier modifi cación de un método analítico establecido.– Calibración periódica de los instrumentos del laboratorio, apara-

tos, indicadores y dispositivos de registro.– Todos los análisis de estabilidad de las sustancias activas, y – Las investigaciones de resultados fuera de especifi caciones.

6.7 Revisión del protocolo de producción de lotes

6.70 Se establecerán y seguirán procedimientos escritos para la revisión y aprobación del protocolo de producción y registros del laboratorio de control de cada lote, incluyendo el envasado y etiquetado, para deter-minar el cumplimiento del intermedio o sustancia activa con las especi-fi caciones establecidas, antes de que el lote sea liberado o distribuido.

6.71 Antes de la liberación o distribución del lote de una sustancia activa, la unidad de calidad deberá revisar y aprobar los protocolos de produc-ción y registros de control del lote para las etapas críticas del proceso. Los registros de control y producción para los pasos no críticos pueden ser revisados por personal de producción cualifi cado o de otras unida-des siguiendo procedimientos aprobados por la/s unidad/es de calidad.

6.72 Todos los informes de desviaciones, investigaciones y de resultados fuera de especifi caciones deben considerarse como parte de la revisión del protocolo de producción y registros de control antes de ser libera-do el lote.

6.73 La/s unidad/es de calidad puede/n delegar en la unidad de producción la responsabilidad y autoridad para la liberación de intermedios, ex-cepto para aquellos enviados y transportados fuera del control de la compañía fabricante.

7. Gestión de materiales

7.1 Controles generales

7.10 Debe disponerse de procedimientos escritos de recepción, identifi ca-ción, cuarentena, almacenamiento, manipulación, muestreo, análisis y aprobación o rechazo de materiales.



7.11 Los fabricantes de intermedios y/o sustancias activas dispondrán de una sistemática para evaluar a los proveedores de materiales críticos.

7.12 Los materiales se deben comprar según una especifi cación acordada, a el(los) proveedores(es) aprobado(s) por la unidad de calidad.

7.13 Si el proveedor de un material crítico no es a su vez el fabricante de dicho material, el fabricante de la sustancia activa y/o intermedio debe conocer el nombre y la dirección del fabricante de materiales críticos.

7.14 El cambio en el origen de materiales críticos debe estar sometido al «Control de Cambios» (capítulo 13).

7.2 Recepción y cuarentena

7.20 En la recepción y antes de su aceptación, debe realizarse un examen visual de cada contenedor o grupo de contenedores de materiales para verifi car que el etiquetado es correcto (incluyendo la correlación entre el nombre utilizado por el proveedor y el asignado por la compañía si éstos fueran diferentes), y que no hayan sido dañados, no hay cierres rotos o indicios de manipulación o contaminación. Los materiales se mantendrán en cuarentena hasta que hayan sido muestreados, exami-nados o analizados, según corresponda, y aprobados.

7.21 Antes de que los materiales recibidos se mezclen con stocks existentes (p. ej. disolventes o stocks en silos), deben ser identifi cados como co-rrectos, analizados, y en su caso, aprobados. Debe disponerse de proce-dimientos para evitar descargas erróneas de material recibido junto con stocks existentes.

7.22 Si los graneles recibidos se disponen en contenedores no dedicados, debe asegurarse que se evita la contaminación cruzada procedente del contenedor. Las medidas para conseguirlo pueden incluir una o varias de las que se indican a continuación:

– certifi cados de limpieza;

– análisis de trazas de impurezas;

– auditorías al proveedor.

7.23 Deben identifi carse correctamente los tanques de almacenamiento de gran volumen, incluyendo sus colectores y líneas de carga y descarga.

7.24 Cada contenedor o grupo de contenedores (lotes) de materiales de-ben asignarse e identifi carse mediante un código distintivo, número de lote o número de recepción. Este número debe ser utilizado al regis-

130 SANIDAD


trar la ubicación de cada lote. Debe existir un procedimiento para identifi car el estatus de cada lote.

7.3 Muestreo y análisis de los materiales recibidos para producción

7.30 Como mínimo se debe realizar un ensayo para verifi car la identidad de cada lote de material, con la excepción de los descritos en 7.32. Puede utilizarse un certifi cado de análisis del proveedor en lugar de realizar otros ensayos, siempre que el fabricante disponga de un sistema para la evaluación de proveedores.

7.31 La aprobación de un proveedor incluye una evaluación que demuestre que el fabricante puede suministrar el material según especifi caciones y con un nivel de calidad constante (por ejemplo, históricos de cali-dad). Como mínimo se deben realizar 3 análisis completos antes de reducir los ensayos rutinarios. Se realizará como mínimo un análisis completo a intervalos adecuados y se comparará con el certifi cado de análisis. La fi abilidad de los Certifi cados de Análisis se verifi cará regu-larmente.

7.32 Los materiales auxiliares, los peligrosos o altamente tóxicos, otros ma-teriales especiales, o materiales transferidos de una unidad a otra de la misma empresa, no precisarán ser analizados, siempre que un certifi ca-do de análisis del fabricante demuestre que los materiales cumplen con las especifi caciones establecidas. La inspección visual de contene-dores y etiquetas, así como el registro de los números de lote, deben ayudar en la identifi cación de estos materiales. La no realización de ensayos de estos materiales, por parte del fabricante, debe justifi carse y documentarse.

7.33 Las muestras deben ser representativas del lote de material de donde son tomadas. Los métodos de muestreo deben especifi car el número de envases a muestrear, en qué lugar(es) del envase, así como la canti-dad de material a tomar de cada envase. El número de envases a mues-trear y el tamaño de muestra, deben basarse en un plan de muestreo que tenga en cuenta la criticidad del material, su variabilidad, el histó-rico de calidad del proveedor y la cantidad necesaria para el análisis.

7.34 El muestreo se realizará en un área defi nida al efecto, y con procedi-mientos que eviten la contaminación del material muestreado y de otros materiales.



7.35 Los envases de donde se extraen las muestras, deben abrirse con cui-dado y cerrarse de nuevo. Se marcarán indicando que se ha tomado una muestra.

7.4 Almacenamiento

7.40 Los materiales deben almacenarse y manipularse de manera que se evite su degradación, contaminación y contaminación cruzada.

7.41 Los materiales en cajas, bidones, y sacos, que puedan desprender fi -bras, deben almacenarse sin tocar el suelo y, cuando sea conveniente, adecuadamente separados para permitir su limpieza e inspección.

7.42 Los materiales deben almacenarse y durante un periodo de tiempo, de tal manera que no afecte negativamente a su calidad, y deberá contro-larse que se utilice primero el stock más antiguo.

7.43 Ciertos materiales, en los contenedores adecuados, pueden guardarse al aire libre, siempre y cuando las etiquetas identifi cativas se manten-gan legibles y los contenedores se limpien antes de su apertura y uso.

7.44 Los materiales rechazados deben identifi carse y controlarse bajo un sistema de cuarentena diseñado para evitar su uso no autorizado en producción.

7.5 Re-evaluación

7.50 Los materiales deben re-evaluarse, cuando sea oportuno, para deter-minar que son adecuados para su uso (p. ej. después de un almace-namiento prolongado o de una exposición al calor o humedad).

8. Controles de producción y en proceso

8.1 Operaciones de producción

8.10 Las materias primas para la fabricación de intermedios y sustancias activas deben pesarse o medirse en las condiciones apropiadas, de ma-nera que no se vean afectados negativamente para su uso. Los instru-mentos de pesada y medida, deben ser de la precisión y exactitud ade-cuada para el uso al que estén destinados.

132 SANIDAD


8.11 Si se produce una subdivisión de un material para su utilización poste-rior en operaciones de producción, el nuevo contenedor que recibe el material debe ser adecuado y debe ser identifi cado de manera que se tenga la siguiente información disponible:

– el nombre del material y/o código del artículo, – el número de control o de recepción,– el peso o medida del material en el nuevo contenedor, y– la fecha de reevaluación o reanálisis, en su caso.

8.12 Las operaciones críticas de pesada, medida o subdivisión deben super-visarse o someterse a un control equivalente. Antes de su empleo, el personal de producción debe verifi car que los materiales son los espe-cifi cados en el protocolo de producción de la sustancia activa o inter-medio en cuestión.

8.13 Otras actividades críticas deben ser supervisadas o sujetas a un control equivalente.

8.14 Se deben comparar para cada etapa designada del proceso, los rendi-mientos obtenidos con los esperados. Los rendimientos esperados con sus rangos apropiados, deben basarse en datos previos de laboratorio, de desarrollo en planta piloto o de fabricación. Se investigarán las desviacio-nes de rendimiento asociadas a procesos críticos, para evaluar su impacto o potencial impacto en la calidad resultante de los lotes afectados.

8.15 Cualquier desviación debe documentarse y explicarse. Cualquier des-viación crítica debe investigarse.

8.16 En las unidades principales de los equipos, debe indicarse el estatus de procesado, bien en cada unidad individual, bien mediante la documen-tación apropiada, mediante sistemas de control informático o median-te medios alternativos.

8.17 Los materiales para ser reprocesados o retrabajados deben ser debida-mente controlados para impedir su uso inadecuado.

8.2 Plazos

8.20 Si se especifi can plazos en el método patrón (ver 6.41), éstos deben respetarse para asegurar la calidad de los intermedios y sustancias ac-tivas. Las desviaciones deben documentarse y evaluarse. Los plazos pueden resultar inapropiados cuando se procese hasta un valor fi jado (p. ej. ajustes de pH, hidrogenación, secado hasta un valor predetermi-nado) ya que la fi nalización de las reacciones o de las etapas del pro-ceso se determinan por muestreo y análisis en proceso.



8.21 Los intermedios guardados para futuras operaciones se almacenarán en las condiciones apropiadas para asegurar su conservación.

8.3 Muestreo y controles en proceso

8.30 Deben establecerse procedimientos escritos para el seguimiento del progreso y el control de la efectividad de las etapas del proceso que puedan causar variabilidad en las características de calidad de los in-termedios y sustancias activas. Los controles en proceso y los criterios de aceptación deben defi nirse basándose en la información obtenida durante la etapa de desarrollo o por datos históricos.

8.31 Los criterios de aceptación y el tipo y cantidad de ensayos dependerán de la naturaleza del propio intermedio o sustancia activa fabricada, etapa del proceso o reacción que se efectúa y del grado de variabilidad que el proceso introduce en la calidad del producto. Pueden ser ade-cuados, controles en proceso menos estrictos en etapas iniciales, mien-tras que éstos serán más estrictos en las etapas fi nales (p. ej. etapas de aislamiento y purifi cación).

8.32 Los controles en proceso críticos (y el seguimiento del proceso críti-co), incluyendo los puntos y métodos de control, deben constar por escrito y estar aprobados por la/s unidad/es de calidad.

8.33 Los controles en proceso, pueden ser realizados por el personal cualifi -cado del departamento de producción, ajustando los parámetros del proceso sin aprobación de la unidad de calidad, siempre que los ajustes se hagan dentro de límites preestablecidos y aprobados por la/s unidad/es de calidad. Todos los ensayos y resultados deben quedar completa-mente documentados en los protocolos de producción del lote.

8.34 Existirán procedimientos escritos describiendo los métodos de mues-treo para el material en proceso, intermedios y sustancias activas. Los planes y procedimientos de muestreo deben efectuarse conforme a prácticas de muestreo con una base científi ca sólida.

8.35 El muestreo en proceso debe realizarse según procedimientos diseña-dos para evitar la contaminación del producto muestreado y otros in-termedios o sustancias activas. Se establecerán procedimientos que aseguren la integridad de las muestras después de su recogida.

8.36 Normalmente no son necesarias investigaciones de resultados fuera de especifi cación para los controles en proceso destinados al seguimiento y/o ajuste del proceso.

134 SANIDAD


8.4 Mezcla de lotes de intermedios o sustancias activas

8.40 A los efectos de esta guía, se entiende por mezcla, el proceso de com-binar materiales que formen parte de una especifi cación para producir un intermedio o sustancia activa homogéneo. La mezcla en proceso de fracciones de un lote individual (p. ej. diferentes cargas de centrífuga obtenidas de una cristalización) o la combinación de fracciones de dis-tintos lotes para continuar el proceso se considera una parte del pro-ceso de producción y no una mezcla.

8.41 La mezcla de lotes fuera de especifi caciones con otros lotes con el ob-jetivo de que cumplan especifi caciones, no está permitida. Cada lote incorporado a la mezcla debe haberse fabricado según un proceso aprobado analizado individualmente y comprobando que cumple las especifi caciones antes del mezclado.

8.42 Las operaciones aceptables de mezclado incluyen, pero no están nece-sariamente limitadas a:

– mezcla de lotes pequeños para aumentar el tamaño del lote,– mezcla de «porciones» (es decir, cantidades relativamente peque-

ñas de material aislado) de lotes del mismo intermedio o sustan-cia activa para formar un solo lote.

8.43 Los procesos de mezclado deben ser controlados y documentados ade-cuadamente y el lote mezclado debe analizarse para verifi car el cumpli-miento de las especifi caciones establecidas cuando corresponda.

8.44 El protocolo de lote del proceso de mezclado debe permitir la trazabi-lidad a los lotes individuales que constituyen la mezcla.

8.45 Cuando las características físicas de la sustancia activa son críticas (p. ej. sustancias activas destinadas para suspensiones o formas sólidas orales), las operaciones de mezclado deben validarse para demostrar la homogeneidad del lote mezclado. La validación debe incluir el aná-lisis de los parámetros críticos (p. ej. distribución de tamaño de partícu-la, densidad del granel, densidades aparentes) que puedan verse afec-tados por el proceso de mezclado.

8.46 Si la mezcla puede afectar de manera adversa a la estabilidad, deben llevarse a cabo estudios de estabilidad de los lotes mezclados.

8.47 La fecha de caducidad o reanálisis se debe basar en la fecha de fabri-cación de la porción o lote más antiguo en la mezcla.



8.5 Control de la contaminación

8.50 Los restos de materiales pueden unirse a lotes sucesivos del mismo intermedio o sustancia activa si existe un control adecuado. Algunos ejemplos serían restos adheridos a las paredes de un micronizador, capa residual de cristales húmedos que quedan en centrífugas tras una descarga, descarga incompleta de fl uidos o cristales desde un recipien-te del proceso al ser transferidos a la siguiente etapa del proceso. Todo ello no debe producir el arrastre de productos de degradación, o una contaminación microbiológica que puedan alterar negativamente el perfi l de impurezas establecido para la sustancia activa.

8.51 Las operaciones de producción se deben llevar a cabo de manera que impidan la contaminación de los intermedios o sustancias activas por otros materiales.

8.52 Se deben tomar precauciones para evitar la contaminación cuando se manipulen sustancias activas después de la purifi cación.

9. Envasado y etiquetado de identifi cación de sustancias activas e intermedios

9.1 Generalidades

9.10 Deben existir procedimientos escritos que describan la recepción, identi-fi cación, cuarentena, muestreo, examen y/o análisis, liberación, manipula-ción y almacenamiento de material de acondicionamiento y etiquetado.

9.11 El material de etiquetado y acondicionamiento debe cumplir las espe-cifi caciones establecidas. Los productos que no las cumplan, deben rechazarse para evitar su utilización en operaciones para las que no son adecuados.

9.12 Se mantendrán registros de cada recepción de etiquetas y material de acondicionamiento, indicando la recepción, examen o análisis, y si se ha aceptado o rechazado.

9.2 Materiales de acondicionamiento

9.20 Los envases deben proporcionar la protección adecuada al intermedio o sustancia activa contra el deterioro o contaminación que pudiera ocurrir durante el transporte o almacenamiento recomendado.

136 SANIDAD


9.21 Los envases deben estar limpios y, cuando lo precise la naturaleza del intermedio o sustancia activa, desinfectados para asegurar que son adecuados para el uso al que estén destinados. Los envases no deben ser reactivos, absorbentes o adicionarse al producto, pudiendo alterar la calidad del intermedio o sustancia activa más allá de los límites es-pecifi cados.

9.22 Si se reutilizan envases, éstos deben limpiarse siguiendo procedimien-tos documentados, y todas las etiquetas previas deben eliminarse o tacharse.

9.3 Emisión y control de etiquetas

9.30 El acceso a las áreas de almacenamiento de etiquetas estará limitado al personal autorizado.

9.31 Deberán emplearse procedimientos para la reconciliación de la canti-dad de etiquetas emitidas, utilizadas y devueltas, y evaluar las discre-pancias encontradas entre el número de etiquetas emitidas y el núme-ro de envases etiquetados. Cualquier discrepancia debe investigarse, y la investigación será aprobada por la/s unidad/es de calidad.

9.32 Cualquier exceso de etiquetas impresas con información del número de lote o cualquier impresión relativa a un lote debe ser destruido. Las etiquetas devueltas deben almacenarse de tal manera que se eviten errores y se proporcione una fácil identifi cación.

9.33 Las etiquetas obsoletas y anticuadas deben destruirse.

9.34 Las impresoras empleadas en la emisión de etiquetas para las opera-ciones de acondicionamiento deben controlarse para asegurar que la impresión se corresponde con lo especifi cado en el protocolo de pro-ducción del lote.

9.35 La identidad de las etiquetas impresas para un lote debe examinarse, así como la conformidad con las especifi caciones del protocolo maestro de producción. Deben documentarse los resultados de este examen.

9.36 El protocolo de producción del lote debe incluir una etiqueta impresa representativa de las utilizadas.

9.4 Operaciones de acondicionamiento y etiquetado

9.40 Existirán procedimientos documentados para asegurar que se usa el material de acondicionamiento y etiquetado correcto.



9.41 Las operaciones de etiquetado deben diseñarse de manera que se evi-ten confusiones. Deberá haber separación física o espacial con aque-llas operaciones donde estén implicados otros intermedios o sustan-cias activas.

9.42 Las etiquetas de envases de intermedios o sustancias activas deben indicar el nombre o código identifi cador, el número de lote del pro-ducto y las condiciones de almacenamiento, cuando dicha información sea crítica para asegurar la calidad del intermedio o sustancia activa.

9.43 Si se pretende llevar al intermedio o sustancia activa fuera del sistema de control de materiales del fabricante, el etiquetado también deberá incluir el nombre y dirección del fabricante, cantidad en contenido, condiciones especiales de transporte y cualquier requisito legal espe-cial. Para intermedios y sustancias activas con fecha de caducidad, ésta debe estar indicada en la etiqueta y en el certifi cado de análisis. Para los que tengan fecha de reanálisis, ésta debe indicarse en la etiqueta y/o certifi cado de análisis.

9.44 Las instalaciones de acondicionamiento y etiquetado deben inspeccio-narse inmediatamente antes de su uso para asegurarse que se han re-tirado los materiales no necesarios para la próxima operación de acon-dicionamiento. Esta comprobación, debe documentarse en los proto-colos de producción de lote, en el cuaderno de la instalación o median-te otro sistema de documentación.

9.45 Los intermedios y sustancias activas etiquetados y acondicionados, de-ben revisarse para asegurar que los envases tienen la etiqueta correcta. Este examen debe formar parte de la operación de acondicionamien-to. Sus resultados se anotarán en el protocolo de producción del lote o en registros de control.

9.46 Los envases de intermedios y sustancias activas transportados fuera del control del fabricante, se deben precintar de tal manera que si el precinto falta o ha sido forzado, el envase se pondrá en alerta conside-rando la posibilidad de que el contenido haya sido alterado.

10. Almacenamiento y distribución

10.1 Procedimientos de almacenamiento

10.10 Debe haber instalaciones disponibles para almacenar los materiales en las condiciones adecuadas (p. ej. temperatura y humedad contro-

138 SANIDAD


ladas, cuando sean necesarios). Deben guardarse registros de estas condiciones si éstas fueran críticas para el mantenimiento de las ca-racterísticas del material.

10.11 Deben asignarse áreas de almacenamiento separadas para el almace-namiento temporal de materiales en cuarentena, rechazados o de-vueltos, o retirados, a no ser que haya un sistema alternativo de impe-dir su uso no intencionado o no autorizado, antes de que se haya to-mado una decisión sobre su destino fi nal.

10.2 Procedimientos de distribución

10.20 Las sustancias activas e intermedios sólo pueden ser liberados para su distribución a terceras partes después de que hayan sido aprobados por la/s unidad/es de calidad. Las sustancias activas e intermedios se pue-den transferir bajo cuarentena a otra unidad dentro del control de la misma compañía, cuando la/s unidad/es de calidad lo haya/n autoriza-do, y siempre que existan los controles y documentación apropiados.

10.21 Los intermedios y sustancias activas se deben transportar de manera que no se vea afectada negativamente su calidad.

10.22 Las condiciones especiales de almacenamiento o transporte para una sustancia activa o intermedio deberán constar en la etiqueta.

10.23 El fabricante debe asegurarse de que el transportista contratado para el envío de intermedios o sustancias activas conoce y sigue las condi-ciones para un transporte y almacenamiento adecuados.

10.24 Debe haber un sistema mediante el cual pueda determinarse fácil-mente la distribución de cada lote de intermedio y/o sustancia activa para permitir su retirada en caso necesario.

11. Controles de laboratorio

11.1 Controles generales

11.10 La/s unidad/es de calidad independiente/s debe/n tener a su disposi-ción laboratorios adecuados.

11.11 Existirán procedimientos que describan el muestreo, análisis, aproba-ción o rechazo de materiales y el registro y almacenamiento de datos de laboratorio. Los registros de laboratorio se deben guardar según el punto 6.6.



11.12 Todas las especifi caciones, planes de muestreo y procedimientos de análisis deben tener base científi ca y ser apropiados para asegurar que las materias primas, intermedios, sustancias activas, etiquetas y material de acondicionamiento tienen el nivel de calidad y/o pureza establecido. Las especifi caciones y métodos de análisis deben ser coherentes con los incluidos en la documentación de registro y archivo. Pueden existir especifi caciones adicionales a las del regis tro/archivo. Las especifi caciones, planes de muestreo y procedimientos de análisis, así como sus modifi caciones, deben redactarse por la uni-dad apropiada de la compañía y estar revisados y aprobados por la/s unidad/es de calidad.

11.13 Se deben establecer especifi caciones apropiadas para sustancias acti-vas de acuerdo con los estándares aceptados y éstas deben ser cohe-rentes con el proceso de fabricación. Las especifi caciones deben in-cluir un control de impurezas (p. ej. impurezas orgánicas, inorgánicas y de disolventes residuales). Si la sustancia activa tiene una especifi -cación para pureza microbiológica, se deben establecer y cumplir los límites de acción pertinentes para el recuento microbiológico total y microorganismos patógenos. Si la sustancia activa tiene una especifi -cación para endotoxinas, se deben establecer y cumplir los límites de acción pertinentes.

11.14 Los controles de laboratorio deben seguirse y documentarse en el momento de efectuarse. Cualquier desviación de los procedimientos existentes debe documentarse y justifi carse.

11.15 Cualquier resultado fuera de especifi caciones debe ser investigado y documentado de acuerdo a un procedimiento. El procedimiento exi-girá un análisis de los datos, valoración de si existe un problema sig-nifi cativo, asignación de las acciones correctoras y conclusiones. Cualquier nuevo análisis o muestreo después de un resultado fuera de especifi caciones debe hacerse de acuerdo a un procedimiento do-cumentado.

11.16 Los reactivos y las disoluciones patrón deben estar preparados y eti-quetados según procedimientos escritos. Se aplicarán las fechas lími-te «Úsese antes de» para reactivos analíticos y disoluciones patrón cuando corresponda.

11.17 El fabricante de sustancias activas debe obtener los patrones de refe-rencia primarios, cuando corresponda. El origen de cada uno de ellos debe estar documentado. Deben mantenerse registros del uso y almace namiento de cada patrón de referencia primario según las reco-mendaciones del proveedor. Los patrones primarios obtenidos de un

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proveedor ofi cialmente reconocido se emplean normalmente sin ana-lizar si se han almacenado bajo las condiciones recomendadas por el proveedor.

11.18 Cuando no se dispone un patrón de referencia primario proveniente de un proveedor ofi cialmente reconocido, se deberá establecer un patrón primario dentro de la compañía. Se deberán realizar los aná-lisis oportunos para establecer por completo la identidad y pureza del mismo. Se debe mantener la documentación de estos ensayos.

11.19 Los patrones de referencia secundarios deben ser preparados, identi-fi cados, analizados, aprobados y almacenados de una manera apro-piada. La idoneidad de cada lote de patrón secundario debe determi-narse antes de usarse por primera vez comparándolo con un patrón de referencia primario. Cada patrón de referencia secundario se debe recualifi car periódicamente de acuerdo a un protocolo escrito.

11.2 Análisis de intermedios y sustancias activas

11.20 Para cada lote de intermedio o sustancia activa se realizarán los aná-lisis de laboratorio pertinentes para determinar su conformidad con las especifi caciones.

11.21 Se debe establecer para cada sustancia activa un perfi l de impurezas que describa las impurezas presentes (identifi cadas y no identifi ca-das) en un lote fabricado por un proceso de producción específi co. Debe contener la identidad o alguna propiedad analítica cualitativa (p. ej. tiempo de retención), el rango observado y la clasifi cación de cada impureza observada (p. ej. orgánica, inorgánica, disolvente) de cada impureza identifi cada. Normalmente los perfi les de impurezas dependen del proceso de producción y del origen de la sustancia ac-tiva. En general, no es necesario para sustancias activas de origen vegetal o de tejidos animales. Las consideraciones para productos biotecnológicos están recogidas en la guía Q6B de la ICH.

11.22 El perfi l de impurezas debe compararse, a intervalos regulares, con el perfi l de impurezas declarado en la documentación del registro y con datos históricos para detectar cambios en la sustancia activa como resultado de modifi caciones en materias primas, parámetros de ope-ración de equipos, o en el proceso de producción.

11.23 Para cada lote de intermedio o sustancia activa con calidad micro-biológica especifi cada, se efectuarán los análisis microbiológicos oportunos.



11.3 Validación de métodos analíticos (Véase sección 12)

11.4 Certifi cados de análisis

11.40 Bajo petición se emitirán certifi cados de análisis originales para cada lote de intermedio o sustancia activa.

11.41 Los certifi cados de análisis deben contener información sobre el nom-bre de la sustancia activa o intermedio y su grado, el número de lote y la fecha de liberación. Para intermedios o sustancias activas con fecha de caducidad, ésta constará en la etiqueta y en el certifi cado de análi-sis. Para intermedios o sustancias activas con fecha de reanálisis, la fecha constará en la etiqueta y/o en el certifi cado de análisis.

11.42 El certifi cado de análisis debe enumerar cada ensayo realizado de acuerdo con las especifi caciones de la Farmacopea o del cliente, in-cluyendo los límites de aceptación y los resultados numéricos obteni-dos (si los resultados del ensayo son numéricos).

11.43 Los certifi cados de análisis irán fechados y fi rmados por una persona autorizada de la/s unidad/es de calidad y deben incluir el nombre, dirección y teléfono del fabricante original. Si el análisis se lleva a cabo por un reenvasador o reprocesador, el certifi cado deberá mos-trar el nombre, dirección y teléfono del mismo y una referencia al nombre del fabricante original.

11.44 Si se emiten nuevos certifi cados de análisis por o en nombre de un reenvasador o reprocesador, agentes o brokers, éstos deben indicar el nombre, dirección y teléfono del laboratorio que ha efectuado el aná-lisis. Deben contener también una referencia al nombre y dirección del fabricante original y al certifi cado de análisis original del lote, adjuntando una copia del mismo.

11.5 Controles de estabilidad de las sustancias activas

11.50 Debe diseñarse y documentarse un programa continuado para el se-guimiento de las características de estabilidad de las sustancias acti-vas y los resultados deben utilizarse para confi rmar las condiciones de almacenamiento y fechas de reanálisis o caducidad.

11.51 Los métodos de análisis empleados en ensayos de estabilidad deben estar validados y ser indicadores de estabilidad.

142 SANIDAD


11.52 Las muestras de estabilidad deben almacenarse en envases iguales a los que están en el mercado. Por ejemplo, si la sustancia activa se co-mercializa en bolsas dentro de sacos, las muestras de estabilidad se envasarán en bolsas del mismo material y sacos pequeños u otros embalajes cuya composición sea idéntica o similar a la del envase en el mercado.

11.53 Normalmente se someterán al programa de estabilidad los 3 prime-ros lotes comerciales para confi rmar la fecha de caducidad o reanáli-sis. Sin embargo, si los datos de estudios previos demuestran que se puede esperar que la sustancia activa permanezca estable como mí-nimo durante 2 años, pueden utilizarse menos de 3 lotes.

11.54 En lo sucesivo, debe incluirse como mínimo 1 lote por año de sustan-cia activa fabricada en el programa de estabilidad (salvo que no se produzca ninguno ese año), y analizarse como mínimo anualmente para confi rmar la estabilidad.

11.55 Para sustancias activas de cortos períodos de duración antes de la venta, el análisis debe hacerse más frecuentemente. Por ejemplo, para sustan-cias activas de origen biotecnológico o biológico y otros sustancias acti-vas con una vida útil de 1 año o menos, las muestras de estabilidad deben obtenerse y analizarse mensualmente durante los 3 primeros meses y después cada 3 meses. Cuando existan datos que confi rmen que la esta-bilidad de la sustancia activa no se ve afectada, podría considerarse la eliminación de algún punto del programa (p. ej. el control a los 9 me-ses).

11.56 Cuando sea conveniente, las condiciones de almacenamiento de las muestras deberán ajustarse a las indicadas en las guías de ICH sobre estabilidad.

11.6 Fechas de caducidad y de reanálisis

11.60 Cuando se pretenda enviar un intermedio fuera del control del siste-ma de gestión de materiales del fabricante y se asigne una fecha de caducidad o de reanálisis, deberá disponerse de información que jus-tifi que la estabilidad asignada, por ejemplo: resultados analíticos, da-tos publicados.

11.61 La fecha de caducidad o de reanálisis de una sustancia activa debe basarse en una evaluación de los datos derivados de los estudios de estabilidad. La práctica común es emplear fechas de reanálisis en lu-gar de caducidad.



11.62 Las fechas preliminares de reanálisis o de caducidad de sustancias activas pueden estar basadas en lotes piloto si: (1) se ha utilizado con los lotes piloto un método de fabricación que simula el proceso de fabricación a escala industrial, y (2) la calidad de la sustancia activa representa el material a producir a escala industrial.

11.63 Se debe tomar una muestra representativa de la sustancia activa con el fi n de efectuar un reanálisis.

11.7 Muestras de retención

11.70 El acondicionamiento y custodia de las muestras de retención se efectúa para posibles evaluaciones futuras de la calidad de los lotes de la sustancia activa, no para futuros análisis de estabilidad.

11.71 Las muestras de retención, de cada lote de sustancia activa, debida-mente identifi cadas, se deben guardar hasta 1 año después de la fecha de caducidad del lote asignada por el fabricante, o bien, hasta 3 años después de la distribución del lote, la que sea más larga. Para sustan-cias activas con fecha de reanálisis, deberán guardarse durante 3 años después de la completa distribución del lote por el fabricante.

11.72 Las muestras de retención se deben guardar en el mismo sistema de acondicionamiento en el cual se almacena la sustancia activa o en uno que sea equivalente o proteja mejor que el sistema de acondicio-namiento comercializado. Se guardarán las cantidades sufi cientes para realizar como mínimo, 2 análisis completos según Farmacopea o, cuando no exista la monografía correspondiente de la Farmacopea, dos análisis especifi cados completos

12. Validación

12.1 Política de validación

12.10 Se documentará la política general, los propósitos y la aproximación de las validaciones de la compañía, incluyendo la validación de pro-cesos, procedimientos de limpieza, métodos de análisis, procedimien-tos de análisis de los controles en proceso, sistemas informatizados, así como las personas responsables de diseñar, revisar, aprobar y do-cumentar cada fase de validación.

144 SANIDAD


12.11 Normalmente, los parámetros/atributos críticos se deben de identifi car durante la fase de desarrollo o a partir de los datos históricos y se defi nirán los rangos adecuados para que la operación sea reproducible. Incluirán:

– Defi nición de la sustancia activa en términos de atributos críti-cos del producto.

– Identifi cación de los parámetros del proceso que pueden afectar a los atributos críticos de calidad de la sustancia activa.

– Determinación del intervalo de aceptación de cada parámetro crítico del proceso de fabricación de rutina y de los controles en proceso.

12.12 La validación debe extenderse a aquellas operaciones que se han de-terminado como críticas para la calidad y pureza de la sustancia activa.

12.2 Documentación

12.20 Se elaborará por escrito un protocolo de validación en el que se espe-cifi que como se llevará a cabo la validación de un proceso concreto. El protocolo debe ser revisado y aprobado por la/s unidad/es de cali-dad y otras unidades afectadas.

12.21 El protocolo de validación debe defi nir los puntos críticos del proce-so y los criterios de aceptación, así como el tipo de validación a llevar a cabo (p. ej. retrospectiva, prospectiva o concurrente) y el número de repeticiones del proceso necesarias.

12.22 Se preparará un informe de validación con referencia al protocolo de vali-dación que resumirá los resultados obtenidos, comentará las desviaciones observadas y extraerá las conclusiones pertinentes, incluidas las reco-mendaciones sobre cambios necesarios para corregir las defi ciencias.

12.23 Se documentará cualquier cambio al protocolo de validación, apor-tando la justifi cación oportuna.

12.3 Cualifi cación

12.30 Antes de empezar las actividades de validación de proceso se deben efectuar las cualifi caciones de los equipos críticos y servicios auxilia-res. Normalmente, la cualifi cación se lleva a cabo mediante la realiza-ción de las siguientes actividades, individual o conjuntamente:

– «Cualifi cación del Diseño» (CD): verifi cación documentada de que el diseño propuesto de instalaciones, equipos o sistemas es adecuado para el uso para el cual están destinados.



– «Cualifi cación de Instalación» (CI): verifi cación documentada de que los equipos o sistemas instalados o modifi cados cumplen con el diseño aprobado y las recomendaciones del fabricante y/o requerimientos del usuario.

– «Cualifi cación del funcionamiento» (CF): verifi cación documen-tada de que los equipos o sistemas instalados o modifi cados fun-cionan correctamente dentro de los márgenes operacionales es-perados.

– «Cualifi cación de la ejecución del proceso» (CP): evidencia do-cumentada de que el equipo y sistemas auxiliares, conectados entre sí, pueden funcionar de manera efectiva y reproducible se-gún el método de proceso y especifi caciones aprobadas.

12.4 Enfoques en la validación de procesos

12.40 La validación de un proceso consiste en obtener evidencia documen-tal de que el proceso, dentro de los parámetros defi nidos, es capaz de funcionar de una manera efi caz y reproducible de forma que se ob-tenga un intermedio o sustancia activa que cumple con los atributos y especifi caciones de calidad preestablecidos.

12.41 Existen tres maneras de abordar la validación. La validación pros-pectiva es la preferida, pero excepcionalmente se pueden emplear otros enfoques. Estos enfoques y su aplicabilidad se describen a con-tinuación.

12.42 Normalmente se debe realizar una validación prospectiva para todos los procesos de las sustancias activas, según se describe en el punto 12.12. Debe completarse la validación prospectiva del proceso de una sustancia activa antes de la distribución comercial del medicamento fabricado con esa sustancia activa.

12.43 La validación concurrente puede aplicarse cuando no existan datos de procesos repetidos de producción, por fabricarse sólo un número limitado de lotes de la sustancia activa, porque se produzcan lotes de la sustancia activa de forma muy poco frecuente o porque los lotes de sustancia activa se han fabricados mediante un proceso validado que se ha modifi cado. Se pueden liberar los lotes y emplearlos en la fabri-cación de medicamentos para distribución comercial antes de fi nali-zar la validación, basándose en un análisis exhaustivo y en un segui-miento completo de los mismos.

12.44 La validación retrospectiva es aceptable, como excepción, para pro-cesos bien establecidos, donde no se hayan observado variaciones

146 SANIDAD


signifi cativas en la calidad de la sustancia activa por cambios en las materias primas, equipos, sistemas, instalaciones o en el proceso de producción. La validación retrospectiva puede utilizarse cuando:

(1) Se han identifi cado los atributos críticos de calidad y los paráme-tros críticos del proceso.

(2) Se han establecido criterios de aceptación y controles en proce-so apropiados.

(3) No se han producido fallos signifi cativos en el producto/proceso que sean atribuibles a causas diferentes a errores de operario o de equipo, no relacionadas con la falta de adecuación del mismo.

(4) Se ha establecido el perfi l de impurezas para la sustancia activa en cuestión.

12.45 Los lotes seleccionados para validación retrospectiva deben ser re-presentativos de todos los lotes fabricados durante el período de re-visión, incluyendo los lotes que no cumplieron especifi caciones. El número de lotes debe ser sufi ciente para demostrar la reproducibi-lidad del proceso. Podrían analizarse muestras de retención para ob-tener los datos necesarios para realizar la validación retrospectiva.

12.5 Programa de la validación del proceso

12.50 El número de lotes necesarios para la validación dependerá de la complejidad del proceso o de la magnitud del cambio que se esté considerando. Para validaciones concurrentes y prospectivas, se usará como guía tres lotes de producción consecutivos y satisfactorios, sin embargo, pueden darse situaciones donde deba garantizarse un ma-yor número de lotes para demostrar la reproducibilidad del proceso (p. ej. proceso complejos de producción de sustancias activas o proce-sos de fabricación de larga duración). Para la validación retrospectiva tienen que examinarse los datos de entre 10 y 30 lotes consecutivos, para evaluar la reproducibilidad del proceso, pudiéndose reducir esta cifra si se justifi ca debidamente.

12.51 Debe haber un control y seguimiento de los parámetros críticos del proceso durante los estudios de validación del mismo. Los parámetros del proceso no relacionados con la calidad, como por ejemplo, variables que se controlan para minimizar el consumo de energía o la utilización de equipos, no es necesario incluirlos en la validación del proceso.

12.52 La validación del proceso debe confi rmar que el perfi l de impurezas de cada sustancia activa está dentro de los límites especifi cados. El perfi l de impurezas debe ser comparable o mejor que los datos del histórico,



y en su caso, al perfi l determinado durante el desarrollo o al de los lotes utilizados en ensayos clínicos y toxicológicos fundamentales.

12.6 Revisión periódica de los sistemas validados

12.60 Los procesos y sistemas deben ser evaluados periódicamente para verifi car que siguen funcionando de manera adecuada. Normalmente, no será necesaria una revalidación cuando no se hayan hecho cam-bios signifi cativos en el proceso o sistema, y una revisión de calidad confi rme que el proceso produce de manera reproducible material que cumple sus especifi caciones.

12.7 Validación de la limpieza

12.70 Normalmente, los métodos de limpieza deben validarse. La valida-ción de la limpieza debe dirigirse a aquellas situaciones o etapas del proceso donde la contaminación o arrastre de materiales pueda su-poner el mayor riesgo para la calidad de la sustancia activa. Por ejem-plo, en las primeras etapas puede no ser necesaria la validación de la limpieza, si los residuos son eliminados en las etapas de purifi cación siguientes.

12.71 La validación de los métodos de limpieza debe refl ejar la sistemática existente en la utilización de los equipos. Si se fabrican distintas sustan-cias activas o intermedios con el mismo equipo, y el equipo se limpia por el mismo proceso, se puede utilizar un intermedio o sustancia acti-va representativa para la validación de la limpieza. La elección puede basarse en la solubilidad, difi cultad de la limpieza y cálculos de los lí-mites de residuos por datos de potencia, toxicidad y estabilidad.

12.72 El protocolo de validación de limpieza debe describir los equipos a limpiar, procedimientos de limpieza, materiales, niveles de limpieza aceptables, parámetros a vigilar y controlar, así como los métodos analíticos a emplear. El protocolo indicará también el tipo de mues-tras a tomar y como éstas deben recogerse y etiquetarse.

12.73 El muestreo debe incluir la torunda, las aguas de enjuagado o méto-dos alternativos (p. ej. extracción directa), según convenga, para de-tectar residuos solubles e insolubles. Los métodos de muestreo em-pleados deben ser capaces de medir cuantitativamente los niveles de residuos remanentes en las superfi cies del equipo después de la lim-pieza. El muestreo de torundas puede resultar no ser práctico cuando las superfi cies en contacto con el producto no son fácilmente accesi-

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bles debido a limitaciones del diseño del equipo o del proceso (p. ej. superfi cies internas de mangueras, tuberías, reactores con bocas de tamaño reducido o que manejen materiales tóxicos, equipos peque-ños y complejos, como micronizadores o micro-fl uidifi cadores).

12.74 Deberán utilizarse métodos analíticos validados que tengan la sensi-bilidad adecuada para detectar residuos o contaminantes. El límite de detección de cada método debe ser sufi cientemente sensible como para detectar los límites de aceptación establecidos de residuo o con-taminante. Se debe establecer el nivel de recuperación que el método es capaz de alcanzar. Los límites de residuos deben ser prácticos, al-canzables, verifi cables y basados en el residuo más perjudicial. Estos límites pueden establecerse con base a la actividad mínima farmaco-lógica, toxicológica o fi siológica conocida de la sustancia activa o la de su componente más perjudicial.

12.75 Los estudios de limpieza/desinfección de equipos deben contemplar la contaminación microbiológica o por endotoxinas, para aquellos procesos en los que sea necesario reducir el recuento microbiológico total o de endotoxinas de la sustancia activa u en aquellos otros pro-cesos donde este tipo de contaminación puede resultar negativa (p. ej. sustancias activas no estériles empleadas en la producción de me-dicamentos estériles).

12.76 Deberá realizarse un seguimiento de los procedimientos de limpieza, a intervalos apropiados después de la validación, para asegurar que estos procedimientos resultan efectivos cuando se emplean en la producción rutinaria. La limpieza de los equipos podrá controlarse por métodos analíticos y exámenes visuales, cuando sean factibles. En áreas peque-ñas, el examen visual puede permitir la detección de una gran contami-nación que podría pasar inadvertida en el muestreo y/o análisis.

12.8 Validación de métodos analíticos

12.80 Los métodos analíticos deben validarse a no ser que estén incluidos en la edición actual de una farmacopea ofi cial u otras referencias ofi -cialmente reconocidas. No obstante, deberá comprobarse y docu-mentarse que todos los métodos de análisis son adecuados en las condiciones reales de uso.

12.81 Los métodos deben validarse teniendo en cuenta las guías ICH de validación de métodos analíticos. El grado de validación analítica realizada deberá refl ejar el objeto del análisis y la etapa del proceso de la sustancia activa.



12.82 Antes de emprender una validación de los métodos analíticos, debe-rá disponerse de la adecuada cualifi cación de los equipos analíticos a emplear.

12.83 Se deben mantener registros completos de cualquier modifi cación de un método analítico validado. Estos registros deben incluir las razo-nes de dicha modifi cación así como los datos pertinentes para verifi -car que la modifi cación da resultados tan exactos y fi ables como el método anteriormente establecido.

13. Control de cambios

13.1 Control de cambios

13.10 Debe establecerse un sistema formal de control de cambios para eva-luar todos los cambios que puedan afectar a la producción o control de sustancias activas o intermedios.

13.11 Los procedimientos escritos deben contemplar la identifi cación, docu-mentación, revisión y aprobación de cambios en materias primas, espe-cifi caciones, métodos analíticos, instalaciones, sistemas auxiliares, equi-pos (incluyendo hardware informático), etapas del proceso, material de acondicionamiento y etiquetado, y en los software informáticos.

13.12 Cualquier propuesta de cambio que afecte a las NCF deberá redac-tarse, revisarse y aprobarse por los departamentos adecuados, y revi-sarse y aprobarse por la/s unidad/es de calidad.

13.13 Se evaluará el posible impacto del cambio propuesto sobre la calidad de la sustancia activa o intermedio. Un sistema de clasifi cación puede ayudar a determinar el nivel de análisis, validación y documentación requerida para justifi car los cambios en un proceso validado. Los cambios pueden clasifi carse (p. ej. como mayores o menores) según la naturaleza y extensión de dichos cambios y según los efectos que estos cambios puedan provocar en el proceso. Se decidirán en base a un criterio científi co los análisis y estudios de validación adicionales necesarios para la justifi cación un cambio en un proceso validado.

13.14 Deberán tomarse las medidas oportunas para asegurar que todos los documentos afectados sean revisados al implantarse los cambios aprobados.

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13.15 Deberá evaluarse los primeros lotes producido o analizados tras la implantación del cambio.

13.16 Se evaluarán los posibles efectos de los cambios críticos, sobre las fechas de caducidad o reanálisis. Si es necesario deberán someterse muestras de intermedios y/o sustancias activas, producidas por el proceso modifi cado, a un programa de estabilidad acelerada y/o al programa de seguimiento de la estabilidad.

13.17 Se debe informar a los fabricantes existentes de formas farmacéuti-cas de los cambios en el proceso y en procedimientos de control que pudieran afectar a la calidad de la sustancia activa.

14. Rechazo y reutilización de materiales

14.1 Rechazo

14.10 Los intermedios y sustancias activas que no cumplan las especifi ca-ciones establecidas deben identifi carse como tales y ponerse en cua-rentena. Estos intermedios y sustancias activas pueden ser reprocesa-dos o retrabajados según se describe a continuación. Debe registrarse el destino fi nal de los materiales rechazados.

14.2 Reprocesado

14.20 Generalmente se considera una práctica aceptable la reincorpora-ción en el proceso de una sustancia activa o de un intermedio, inclu-yendo aquellos que no sean conformes respecto a las normas o las especifi caciones, así como el reprocesado mediante la repetición de una etapa de cristalización u otras etapas de manipulación física o química que forman parte del proceso establecido (p. ej. destilación, fi ltración, cromatografía, molturación). No obstante, si se emplea el reprocesado en la mayoría de los lotes, dicho reprocesado deberá in-cluirse como parte del proceso de fabricación habitual.

14.21 Se considera parte del procedimiento habitual el continuar con una eta-pa del proceso después de que algún control en proceso demuestre que ésta ha sido incompleta. Esta práctica no se considera un reprocesado.

14.22 También se considera reprocesado, la reincorporación en el proceso de un material que no haya reaccionado y la repetición de una reac-ción química, a no ser que sea parte del proceso establecido. Este tipo



de reprocesado deberá previamente ser cuidadosamente evaluado para asegurar que la calidad del intermedio o de la sustancia activa no se vea afectada negativamente por la formación de subproductos o materiales sobre-reaccionados.

14.3 Retrabajo

14.30 Antes de tomar la decisión de una reelaboración de lotes que no cumplen con los estándares y las especifi caciones establecidos, se debe llevar a cabo una investigación de las razones de la no-confor-midad.

14.31 Los lotes que han sido reelaborados deberán someterse a la evalua-ción, a los análisis, a test de estabilidad (si así se justifi ca) y a la docu-mentación apropiada para demostrar que el producto obtenido es de calidad equivalente a la del lote producido por el proceso original. Frecuentemente, para los retrabados, el enfoque de validación apro-piado es la validación concurrente. Ello supone que un protocolo deba defi nir el método de retrabajo, cómo va a realizarse y los resul-tados a esperar. Así, aun cuando solamente exista un lote para retra-bajar, se puede elaborar un informe que permite liberar el lote una vez hallado conforme en todos sus aspectos.

14.32 Los procedimientos deben incluir una comparación entre el perfi l de impurezas de cada lote reelaborado con el de los lotes producidos por el proceso establecido. Si los métodos analíticos habituales no resultan adecuados para caracterizar el lote retrabajado, deberán uti-lizarse métodos adicionales.

14.4 Recuperación de materiales y disolventes

14.40 La recuperación (p. ej. de aguas madres o de fi ltrados) de reactivos, intermedios o sustancias activas se considera aceptable, siempre y cuando existan procedimientos aprobados y los materiales recupera-dos cumplan con las especifi caciones adecuadas para uso al que estén destinados.

14.41 Los disolventes pueden recuperarse y reutilizarse en el mismo proce-so o en procesos diferentes, siempre que los métodos de recuperación incluyan controles que aseguren que cumplen los niveles de calidad pertinentes antes de reutilizarse o mezclarse con otros materiales aprobados.

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14.42 Los disolventes y reactivos nuevos y recuperados se pueden mezclar si el análisis apropiado ha demostrado que son adecuados para los procesos en los cuales vayan a emplearse.

14.43 El uso de disolventes recuperados, aguas madre u otros materiales recuperados debe documentarse de manera adecuada.

14.5 Devoluciones

14.50 Los intermedios o sustancias activas devueltos deben ser identifi ca-dos como tales y puestos en cuarentena.

14.51 Si las condiciones de almacenamiento y envío de sustancias activas o intermedios devueltos, antes o durante su devolución, o el estado de los contenedores hacen dudar de su calidad, los sustancias activas o intermedios devueltos deberán reprocesarse, reelaborarse o destruir-se, según convenga.

14.52 Se deben mantener registros de los intermedios o sustancias activas devueltos, incluyendo:

– Nombre y dirección del consignatario.– Nombre del intermedio o de la sustancia activa, número de lote

y cantidad devuelta.– Motivo de la devolución.– Uso o eliminación de la sustancia activa devuelta.

15. Reclamaciones y retiradas del mercado

15.10 Todas las reclamaciones de calidad, ya se reciban de forma verbal o escritas, deben ser investigadas y registradas de acuerdo a un proce-dimiento escrito.

15.11 Los registros de reclamaciones deben incluir:

– Nombre y dirección del reclamante.– Nombre (y, en su caso, fórmula de tratamiento) y número de te-

léfono de la persona que efectúa la reclamación.– Naturaleza de la reclamación (incluyendo nombre y número de

lote de la sustancia activa).– Fecha en la cual se recibe la reclamación.– Acción emprendida inicialmente (incluyendo fechas e identifi -

cación de la persona responsable).



– Cualquier acción de seguimiento emprendida.– Respuesta dada al reclamante (incluyendo la fecha en que se

envió).– Decisión fi nal en cuanto al lote de la sustancia activa o intermedio.

15.12 Se guardarán los registros de las reclamaciones para evaluar tenden-cias, frecuencias relacionadas con el producto y severidad con el ob-jeto de tomar medidas adicionales y si aplica, medidas correctoras inmediatas.

15.13 Debe haber un procedimiento escrito que indique las circunstancias bajo las cuales debería considerarse una retirada del mercado de un intermedio o sustancia activa.

15.14 El procedimiento de retirada debe designar quién estará implicado en la evaluación de la información, cómo se debe iniciar una retirada del mercado, quién debe ser informado sobre la retirada y cómo tra-tar el producto retirado.

15.15 En caso de una situación seria o de posible peligro vital, se debe in-formar a las autoridades locales, nacionales y/o internacionales, y pe-dir sus recomendaciones.

16. Fabricantes y laboratorios contratados

16.10 Todos los fabricantes y laboratorios contratados deben cumplir los requisitos de NCF defi nidos en esta guía. Se debe prestar especial atención a la prevención de la contaminación cruzada y al manteni-miento de la trazabilidad.

16.11 Los laboratorios y fabricantes contratados deben ser evaluados por el agente contratante para asegurar que las operaciones que tienen lugar en las instalaciones del agente contratado cumplen NCF.

16.12 Debe haber un contrato o acuerdo formal escrito y aprobado por las dos partes que defi na en detalle las responsabilidades en cuanto a NCF de cada parte, incluyendo las medidas de calidad.

16.13 El contrato debe permitir al agente contratante auditar las instala-ciones del agente contratado respecto al cumplimiento de NCF.

16.14 Si se permite la subcontratación, el contratado no pasará a un tercero ninguna parte del trabajo que le haya sido confi ado con arreglo al con-trato sin que el contratante lo haya estudiado y aprobado previamente.

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16.15 Los registros de fabricación y análisis deben guardarse en el lugar donde se realiza la actividad y estar fácilmente disponibles.

16.16 No deben realizarse cambios en el proceso, equipos, métodos analíti-cos, especifi caciones u otros requisitos contractuales a no ser que el contratante esté informado y apruebe los cambios.

17. Agentes intermediarios, brokers, comercializadores, distribuidores, reenvasadores y reetiquetadores

17.1 Ámbito de aplicación

17.10 Esta sección afecta a cualquier parte que, no tratándose del fabricante original, pueda comercializar y/o adquirir, reenvasar, reetiquetar, ma-nipular, distribuir o almacenar un intermedio o una sustancia activa.

17.11 Todos los agentes intermediarios, brokers, comercializadores, distri-buidores, reenvasadores y reetiquetadores cumplirán las NCF según se defi nen en esta guía.

17.2 Trazabilidad de las sustancias activas e intermedios distribuidos

17.20 Los agentes intermediarios, brokers, comercializadores, distribuido-res, reenvasadores y reetiquetadores dispondrán de la trazabilidad completa de las sustancias activas o intermedios que distribuyan. Los documentos que deben mantenerse y estar disponibles incluyen:

– Identidad del fabricante original.– Dirección del fabricante original.– Órdenes de compra o pedidos.– Facturas de fl ete y transporte.– Documentos de la recepción.– Nombre o designación de la sustancia activa o intermedio.– Número de lote del fabricante.– Registros de transporte y distribución.– Todos los Certifi cados de Análisis originales, incluyendo los del

fabricante original.– Fecha de reanálisis o caducidad.



17.3 Gestión de la Calidad

17.30 Los agentes intermediarios, brokers, comercializadores, distribuido-res, reenvasadores o reetiquetadores deben establecer, documentar e implementar un sistema efectivo de gestión de la calidad tal como se especifi ca en la Sección 2.

17.4 Reenvasado, reetiquetado y almacenamiento de las sustancias activas e intermedios

17.40 El reenvasado, reetiquetado y almacenamiento de la sustancia acti-va o del intermedio deben realizarse bajo los controles de NCF pertinentes, tal como se estipula en esta guía, para evitar confusio-nes y pérdidas de identidad o pureza del intermedio o de la sustan-cia activa.

17.41 El reenvasado se realizará bajo las condiciones ambientales apropia-das para evitar la contaminación o contaminación cruzada.

17.5 Estabilidad

17.50 Si la sustancia activa o el intermedio son reenvasados en un tipo de contenedor diferente al utilizado por el fabricante, se llevarán a cabo estudios de estabilidad para justifi car las fechas de caducidad o rea-nálisis asignadas.

17.6 Transferencia de la información

17.60 Los agentes intermediarios, brokers, comercializadores, distribuido-res, reenvasadores o reetiquetadores deben transferir toda la infor-mación de calidad y la documentación de registro recibida de un fabricante de sustancias activas o de intermedios al cliente, y vice-versa.

17.61 El agente intermediario, broker, comercializador, distribuidor, reen-vasador o reetiquetador que suministra el intermedio o la sustancia activa debe proporcionar al cliente el nombre del fabricante original y el/los número/s de lote suministrados.

17.62 El agente debe dar también la identidad del fabricante original a las autoridades reguladoras si lo requieren. El fabricante original puede responder a las autoridades reguladoras directamente o a través de

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sus agentes autorizados, dependiendo de la relación legal entre éstos y el fabricante original de la sustancia activa o del intermedio (en este contexto «autorizado» signifi ca autorizado por el fabricante).

17.63 Deben cumplirse los requisitos especifi cados para los certifi cados de análisis incluidos en la Sección 11.4.

17.7 Tratamiento de reclamaciones y retiradas del mercado

17.70 Los agentes intermediarios, brokers, comercializadores, distribuido-res, reenvasadores o reetiquetadores deben mantener registros de reclamaciones y retiradas del mercado, tal como se especifi ca en la Sección 15, para todas aquellas reclamaciones y retiradas de mercado que lleguen a su conocimiento.

17.71 Si la situación lo exige, los agentes intermediarios, brokers, comer-cializadores, distribuidores, reenvasadores o reetiquetadores debe-rán revisar las reclamaciones junto con el fabricante original de la sustancia activa o del intermedio para determinar si debe iniciarse alguna acción adicional, o bien con otros clientes que puedan ha-ber recibido el intermedio o la sustancia activa, o bien con las au-toridades reguladoras. La investigación de la causa de la reclama-ción o de la retirada debe efectuarse y documentarse por la parte correspondiente.

17.72 Cuando una reclamación esté referida al fabricante original, el regis-tro mantenido por los agentes intermediarios, brokers, comercializa-dores, distribuidores, reenvasadores o reetiquetadores debe incluir cualquier respuesta recibida del fabricante original (incluyendo la fecha e información proporcionada).

17.8 Tratamiento de las devoluciones

17.80 Las devoluciones deben tratarse tal como se especifi ca en la Sec-ción 14.52. Los agentes intermediarios, brokers, comercializadores, distribuidores, reenvasadores o reetiquetadores deben mantener la documentación relativa a las sustancias activas o los intermedios devueltos.



18. Guía específi ca para las sustancias activas fabricadas por fermentacióno cultivo celular

18.1 Generalidades

18.10 Este capítulo está destinado para abordar los controles específi cos de los intermedios y las sustancias activas fabricados por cultivo celular o fermentación empleando organismos naturales o recombinantes, que no se hayan tratado detalladamente en los capítulos anteriores. No se pretende que ésta sea una sección independiente. En general, serán de aplicación los principios de NCF de los otros capítulos de este documento. Adviértase que los principios de fermentación para procesos «clásicos» de producción de moléculas pequeñas y para procesos que utilizan microorganismos recombinantes o no recombi-nantes para la producción de proteínas y/o polipéptidos son los mis-mos, aún cuando el nivel de control pueda diferir. Donde aplique, en esta sección se trataran estas diferencias. En general, el nivel de con-trol de los procesos biotecnológicos empleados en la producción de proteínas y polipéptidos es mayor que el de los procesos clásicos de fermentación.

18.11 El término «proceso biotecnológico» (biotech) se refi ere al empleo de células o de organismos, que se han creado o modifi cado por técni-cas de ADN recombinante, hibridoma u otras tecnologías para produ-cir sustancias activas. Las sustancias activas producidas por procesos biotecnológicos consisten normalmente en sustancias de elevado peso molecular, como proteínas o polipéptidos, para los que esta sección proporciona una guía específi ca. Ciertas sustancias activas de bajo peso molecular, tales como antibióticos, aminoácidos, vitaminas e hi-dratos de carbono también pueden prepararse por técnicas de ADN recombinante. El nivel de control de estos tipos de sustancias activas es similar al empleado en los procesos de fermentación clásica.

18.12 El término «fermentación clásica» se refi ere a los procesos que em-plean microorganismos existentes en la naturaleza y/o modifi cados por métodos convencionales (p. ej. irradiación o mutagénesis quími-ca) para producir sustancias activas. Las sustancias activas prepara-das por fermentación clásica son normalmente productos de bajo peso molecular como los antibióticos, aminoácidos, vitaminas e hi-dratos de carbono.

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18.13 La producción de sustancias activas o de intermedios por cultivos celulares o fermentación implica procesos biológicos como cultivos celulares o de extracción y purifi cación de materiales procedente de organismos vivos. Nótese que pueden existir etapas de proceso adicio-nales, tales como una modifi cación físico-química, que son parte del proceso de fabricación. Las materias primas empleadas (medios de cultivo, tampones) pueden suponer un crecimiento de contaminantes microbiológicos. Según su origen, método de preparación y el uso al que se destine el intermedio o la sustancia activa, puede ser necesario un control de la carga biológica, de contaminación viral y/o de endo-toxinas durante la fabricación y seguimiento del proceso en determi-nadas etapas.

18.14 Se establecerán los controles oportunos en todas las etapas de fabri-cación para garantizar la calidad de los intermedios y/o de las sustan-cias activas. Aun cuando esta guía comienza en la etapa de cultivo celular/fermentación, las etapas previas (p. ej. bancos de células) de-ben realizarse bajo los controles adecuados. Esta guía cubre el culti-vo celular/ fermentación a partir del momento en que un vial del banco de células se emplea en la fabricación.

18.15 Para minimizar la contaminación, los equipos y el entorno dispon-drán de controles apropiados. Los criterios de aceptación para la ca-lidad del ambiente, y la frecuencia de control o seguimiento depen-derán de la etapa del proceso y las condiciones de producción (equi-pos cerrados, abiertos o confi nados).

18.16 En general, los controles en proceso tendrán en cuenta:

– el mantenimiento del banco de células de trabajo (en su caso),– una apropiada inoculación y expansión del cultivo,– el control de los parámetros críticos de operación durante el cul-

tivo celular/fermentación,– el seguimiento del proceso de crecimiento celular, de la viabili-

dad (para la mayoría de los procesos de cultivo celular) y de la productividad, cuando sea oportuno,

– procedimientos de recolección y purifi cación que eliminen célu-las, residuos celulares y componentes de los medios de cultivo protegiendo a su vez al intermedio o a la sustancia activa de la contaminación (en particular la de naturaleza microbiológica) y de la pérdida de calidad,

– seguimiento de la carga biológica y si es necesario, de los niveles de endotoxinas en las etapas adecuadas del proceso, y



– los aspectos específi cos de seguridad viral, tal y como vienen descritos en la guía de ICH Q5A «Quality of Biotechnological products: Viral safety evaluation of Biotechnology products de-rived from cell lines of Human or Animal origin».

18.17 Cuando sea necesario, deberá demostrarse la eliminación de compo-nentes de medios de cultivo, proteínas de la célula madre, y de otras impurezas y contaminantes del proceso y producto.

18.2 Mantenimiento y documentación del banco celular

18.20 El acceso a los bancos celulares estará limitado al personal autorizado.

18.21 Los bancos celulares se mantendrán en las condiciones de almacena-miento diseñadas para permitir la viabilidad e impedir la contaminación.

18.22 Se mantendrán registros del empleo de cada vial de bancos de células y de sus condiciones de almacenamiento.

18.23 Cuando sea pertinente, se controlarán periódicamente los bancos de células para determinar si son adecuadas para su uso.

18.24 Se puede obtener información más completa sobre los bancos de célu-las consultando el documento Guía ICH Q5D «Quality of Biotechnolo-gical products: Derivation and characterization of cell substrates used for production of Biotechnological /Biological products».

18.3 Cultivo celular/fermentación

18.30 Siempre que sea posible, se emplearán sistemas cerrados o confi na-dos cuando sea necesaria la adición aséptica de substratos celulares, medios, tampones y gases. Si la inoculación inicial del recipiente o las subsiguientes transferencias o adiciones (medios, tampones) se reali-zan en recipientes abiertos, deberán existir controles y procedimien-tos para minimizar la contaminación.

18.31 Si la calidad de la sustancia activa pudiera verse afectada por conta-minación microbiológica, las operaciones con recipientes abiertos se realizarán en cabinas de bioseguridad o en ambientes controlados similares.

18.32 El personal debe estar equipado y vestido adecuadamente y tomar precauciones especiales en el manejo de los cultivos.

160 SANIDAD


18.33 Se controlarán los parámetros críticos (p. ej. temperatura, pH, veloci-dad de agitación, adición de gases, presión) para asegurar la reprodu-cibilidad con respecto al proceso establecido. Deben controlarse también el crecimiento celular, la viabilidad (en la mayoría de proce-sos de cultivo celular) y, si aplica, la productividad. Los parámetros críticos pueden variar de un proceso a otro, y para la fermentación clásica, ciertos parámetros (por ejemplo, viabilidad celular) no han de ser necesariamente controlados.

18.34 El equipo para cultivo celular y fermentación debe limpiarse y esteri-lizarse después de su uso. El equipo de fermentación empleado en fer-mentaciones se limpiará y desinfectará o esterilizará, según proceda.

18.35 Cuando proceda, los medios de cultivo se esterilizarán antes de uso, para proteger la calidad de la sustancia activa.

18.36 Existirán procedimientos adecuados para detectar contaminaciones y determinar las mejores medidas a tomar. Entre ellos se incluirán los procedimientos para determinar el impacto de la contaminación so-bre el producto y aquellos procedimientos para descontaminar el equipo y acondicionarlo de nuevo para su uso en lotes sucesivos. Los organismos extraños detectados durante los procesos de fermenta-ción deben identifi carse adecuadamente y si aplica, debe evaluarse el efecto de su presencia en la calidad del producto. Los resultados de dichas evaluaciones deben tomarse en consideración cuando se dé disposición al material producido.

18.37 Se mantendrán registros de los sucesos de contaminación.

18.38 Según los casos, los equipos compartidos (multiproductos) pueden requerir ensayos adicionales tras la limpieza entre campañas, para minimizar la contaminación cruzada.

18.4 Recolección, aislamiento y purifi cación

18.40 Las etapas de recolección, ya sean para eliminar células o componen-tes celulares o para recoger componentes celulares tras la ruptura celular, deberán realizarse en zonas y equipos diseñados para mini-mizar la contaminación.

18.41 Existirán procedimientos adecuados de recolección y purifi cación que eliminen o inactiven el organismo productor, los desechos celulares y los componentes del medio de cultivo –al tiempo que minimizan la de-gradación, contaminación y pérdida de calidad– a fi n de asegurar que la calidad del intermedio o sustancia activa que se recupera se mantenga.



18.42 Todos los equipos empleados deben limpiarse y desinfectarse, si proce-de, después de su uso. Se admiten lotes sucesivos sin limpieza interme-dia, si no se compromete la calidad del intermedio o sustancia activa.

18.43 Cuando se empleen sistemas abiertos, la purifi cación deberá realizar-se bajo condiciones ambientales adecuadas para la conservación de la calidad del producto.

18.44 Si el equipo va a emplearse para más de un producto, puede ser ne-cesario disponer de controles adicionales, como resinas cromatográ-fi cas dedicadas o análisis adicionales.

18.5 Etapas de eliminación o inactivación viral

18.50 Para información más específi ca véase la Guía ICH Q5A «Quality of Biotechnological Products: Viral Safety Evaluation of Biotechnology Products Derived from Cell Lines of Human or Animal Origin».

18.51 Las etapas de eliminación o inactivación viral son pasos críticos para algunos procesos biotecnológicos y deben operar dentro de sus pará-metros validados.

18.52 Se tomarán las precauciones adecuadas para evitar la posible conta-minación viral entre las etapas anterior y posterior a la eliminación/ inactivación del virus. De esta manera, el trabajo en equipos abiertos debe realizarse en zonas separadas de otras actividades de produc-ción y con unidades separadas de tratamiento de aire.

18.53 Normalmente el mismo equipo no se emplea para distintas etapas de purifi cación. Sin embargo, si se utilizara el mismo equipo, se desinfecta-rá y limpiará adecuadamente antes de volverse a usar. Se tomarán las precauciones necesarias para evitar un posible arrastre de virus (p. ej. a través del ambiente o del equipo) procedentes de etapas anteriores.

19. Sustancias activas para uso en ensayos clínicos

19.1 Generalidades

19.10 No todos los controles descritos en los capítulos anteriores son apro-piados para la fabricación de nuevas sustancias activas para fi nes de investigación durante su desarrollo. En este capítulo se indican las particularidades específi cas a estas circunstancias.

162 SANIDAD


19.11 Los controles empleados en la fabricación de sustancias activas des-tinadas a ensayos clínicos deben ser coherentes con el estado de de-sarrollo del medicamento que incorpora la sustancia activa. Los pro-cesos y métodos de control deben ser fl exibles para permitir cambios según se vaya ganando conocimiento del proceso y los ensayos clíni-cos del producto pasen de pre-clínicos a clínicos. Cuando el desarro-llo del producto alcanza el punto en que la sustancia activa se elabora para su utilización en medicamentos para ensayos clínicos, los fabri-cantes deben asegurar que las sustancias activas se fabrican en insta-laciones adecuadas, aplicando procedimientos de producción y con-trol apropiados que garanticen su calidad.

19.2 Calidad

19.20 Se aplicarán los conceptos pertinentes de NCF para la producción de sustancias activas para su empleo en ensayos clínicos, estableciendo el mecanismo adecuado de aprobación de cada lote.

19.21 Existirá una/s unidad/es de calidad, independiente de producción, para la aprobación o rechazo de cada lote de sustancia activa para su empleo en ensayos clínicos.

19.22 Algunas de las funciones de ensayo que normalmente se realizan por la/s unidad/es de calidad pueden llevarse a cabo en otras áreas de la organización.

19.23 Las medidas de calidad incluirán un sistema para el análisis de mate-rias primas, materiales de envasado, intermedios y sustancias activas.

19.24 Se evaluarán los problemas de calidad y del proceso.

19.25 El etiquetado de sustancias activas destinadas a ensayos clínicos debe controlarse debidamente e identifi car al material como de investiga-ción.

19.3 Instalaciones y equipos

19.30 Durante todas las fases del desarrollo clínico, incluido el uso de ins-talaciones a pequeña escala o laboratorios para fabricar lotes de sus-tancias activas para ensayos clínicos, deben existir procedimientos que garanticen que el equipo está calibrado, limpio y es adecuado para el uso al que se destina.



19.31 Los procedimientos de utilización de equipos e instalaciones deben asegurar que los materiales se manipulan de forma que se minimice el riesgo de contaminación y de contaminación cruzada.

19.4 Control de materias primas

19.40 Las materias primas empleadas en la producción de sustancias acti-vas para ensayos clínicos, se ensayarán analíticamente o se recibirán con el certifi cado de análisis del proveedor realizándose el ensayo de identifi cación. Bastará el certifi cado de análisis del proveedor si el producto se considera peligroso.

19.41 En algunos casos, la idoneidad de una materia prima antes de su uti-lización puede determinarse basándose en su aceptabilidad en reac-ciones a pequeña escala (por ejemplo, por un test de uso) en vez de sólo por ensayos analíticos.

19.5 Producción

19.50 La producción de sustancias activas para ensayos clínicos debe docu-mentarse en cuadernos de laboratorio, registros de lotes u otros me-dios adecuados. Estos documentos contendrán información sobre la utilización de materiales, equipos, operaciones del proceso y observa-ciones científi cas.

19.51 Los rendimientos esperados pueden ser más variables y menos defi -nidos que los de los procesos comerciales. No se requiere una inves-tigación de las variaciones en los rendimientos.

19.6 Validación

19.60 Normalmente resulta inadecuada, la validación del proceso de pro-ducción de una sustancia activa para su empleo en ensayos clínicos, cuando se prepara un único lote de la sustancia activa, o los cambios en el proceso durante el desarrollo de la sustancia activa hacen la reproducibilidad difícil o inexacta. La combinación de controles, cali-bración y en su caso, la cualifi cación de los equipos asegura la calidad de la sustancia activa en esta fase de desarrollo.

19.61 La validación del proceso se realizará según el capítulo 12 cuando se produzcan lotes con fi nes comerciales, aun cuando dichos lotes se produzcan a escala reducida o piloto.

164 SANIDAD


19.7 Cambios

19.70 Durante la fase de desarrollo es de esperar que haya cambios, según el conocimiento del proceso avance y se proceda al escalado de pro-ceso. Cada cambio en el proceso, las especifi caciones o en los méto-dos de análisis deberá estar debidamente documentado.

19.8 Controles de laboratorio

19.80 Aun cuando los métodos analíticos empleados para evaluar una sus-tancia activa para ensayos clínicos no hayan de estar aún validados, deben tener un fundamento científi co.

19.81 Deberá existir un sistema para guardar muestras de retención de todos los lotes, asegurando que se retiene una cantidad sufi ciente de cada muestra de retención durante un período de tiempo apropiado des-pués de la aprobación, fi nalización o interrupción de una solicitud.

19.82 Lo indicado en la sección 11.6 sobre fecha de caducidad o de reanáli-sis es aplicable a sustancias activas ya existentes usadas para ensayos clínicos. Para nuevas sustancias activas, normalmente esta sección no será de aplicación en las fases iniciales de los ensayos clínicos.

19.9 Documentación

19.90 Debe existir un sistema que asegure que se documenta la informa-ción obtenida durante las fases de desarrollo de sustancias activas para ensayos clínicos y que dicha información está disponible.

19.91 Debe documentarse adecuadamente el desarrollo y la implantación de los métodos analíticos en los que se basa la decisión de liberación de un lote de sustancia activa para ensayos clínicos.

19.92 Deberá emplearse un sistema de custodia de registros de producción y control. Este sistema asegurará que los registros y documentos se mantienen durante un período de tiempo oportuno después de la aprobación, fi nalización o discontinuidad de una solicitud.

20. Glosario

Aguas madresEl líquido residual que queda después de los procesos de cristalización

o aislamiento. Puede contener materiales sin reaccionar, intermedios, restos de la sustancia activa y/o impurezas. Puede emplearse en otros procesos.



CalibraciónLa demostración de que un instrumento o aparato particular produce

resultados dentro de los límites especifi cados cuando se compara con un patrón de referencia o trazable a través de una serie de medidas oportunas.

Carga microbiológicaNivel y tipo (esto es: patógenos o no) de microorganismos que pueden

estar presentes en materias primas, materiales de partida de sustancias activas, intermedios o sustancias activas. No debe considerarse contaminación a me-nos que se excedan los niveles o se detecten microorganismos no deseables.

Coadyuvantes del procesoMateriales, excluyendo disolventes, empleados como ayuda en la fabri-

cación de un intermedio o sustancia activa que no participan directamente en la reacción química o biológica (p. ej. coadyuvantes de fi ltración, carbón ac-tivo, etc.).

ContaminaciónLa introducción no deseada de impurezas de naturaleza química o mi-

crobiológica, o de sustancias extrañas, en o sobre una materia prima, inter-medio o sustancia activa durante la producción, toma de muestra, el envasado o reenvasado, almacenamiento o transporte.

Contaminación cruzadaContaminación de un material o producto con otro material o producto.

Control de la Calidad (QC)Verifi cación o ensayo para comprobar que se cumplen las especifi caciones.

Controles en proceso Verifi caciones efectuadas durante la producción para controlar y, en su

caso, ajustar el proceso y/o asegurar que el intermedio o sustancia activa cum-ple con sus especifi caciones.

Criterios de aceptaciónLímites numéricos, rangos u otras medidas adecuadas para la acepta-

ción de los resultados de ensayos.

CríticoDescribe una etapa, condición del proceso, un requisito de ensayo, u

otros parámetros o aspectos relevantes que deben controlarse dentro de los criterios preestablecidos para asegurar que la sustancia activa cumple sus es-pecifi caciones.

166 SANIDAD


Cualifi caciónAcción de demostrar y documentar que los equipos o sistemas auxilia-

res se han instalado adecuadamente, funcionan correctamente y producen realmente los resultados esperados. La cualifi cación es una parte de la vali-dación, sin embargo, sólo las etapas individuales de cualifi cación no consti-tuyen una validación de proceso.

CuarentenaEstatus de materiales aislados físicamente o por otros medios efi caces,

pendientes de ser posteriormente aprobados o rechazados.

DesviaciónDesvío de la instrucción aprobada o del estándar establecido.

DisolventeLíquido orgánico o inorgánico utilizado como vehículo para la prepa-

ración de disoluciones o suspensiones en la fabricación de un intermedio o sustancia activa.

Especifi caciónLista de los ensayos, referencias a métodos analíticos y criterios de

aceptación adecuados siendo estos límites numéricos, intervalos u otros cri-terios para el ensayo descrito. Establece un conjunto de criterios que debe cumplir un material para ser considerado aceptable para el uso al que se destina. «Conforme a especifi cación» indica que el material, cuando sea ana-lizado según los procedimientos analíticos indicados, cumple los criterios de aceptación.

FabricaciónTodas aquellas operaciones de recepción de materiales, producción,

envasado, reenvasado, etiquetado, reetiquetado, control de calidad, libera-ción, almacenamiento y distribución de sustancias activas y sus respectivos controles.

Fabricante contratadoUn fabricante que realiza algunos aspectos de la fabricación en nom-

bre del fabricante original.

Fecha de caducidad La fecha indicada en el envase o etiqueta de la sustancia activa mos-

trando el período de tiempo durante el cual se espera que la sustancia activa permanezca dentro de las especifi caciones de vida útil al almacenarse bajo unas condiciones defi nidas y después de la cual no debe usarse el producto.



Fecha de reanálisisLa fecha en la que un material debe volverse a analizar para garantizar

que todavía sigue siendo adecuado para ser usado.

Firma Registro de la persona que realizó una determinada acción o revisión.

Puede ser en forma de iniciales, fi rma completa manuscrita, sello personal, o fi rma electrónica segura y autentifi cada.

Garantía de Calidad (QA)La suma de todas las medidas organizativas implantadas con el fi n de

garantizar que todas las sustancias activas son de la calidad requerida para el uso al que se destinan, y que los sistemas de calidad se mantienen.

ImpurezaCualquier componente presente en el intermedio o sustancia activa que

no sea la molécula deseada.

Ingrediente Farmacéutico Activo (API) [también Sustancia activa (SA), Principio activo]

Cualquier sustancia o mezcla de substancias destinadas a la prepara-ción de un medicamento (medicina) y que, cuando se emplean en la produc-ción de un medicamento, resultan ser el componente activo del mismo. Estas sustancias están destinadas a producir actividad farmacológica u otros efec-tos directos en el diagnóstico, la curación, el alivio, el tratamiento o la pre-vención de la enfermedad, o en la estructura o funcionalidad del cuerpo.

IntermedioUn material preparado en las etapas del proceso de una sustancia activa

que sufre cambios moleculares o purifi caciones antes de convertirse en la sus-tancia activa. Un intermedio puede aislarse o no. (NOTA: en esta guía se tratan únicamente aquellos intermedios producidos después del punto que la compa-ñía ha defi nido como el punto inicial de la producción de la sustancia activa)

LoteUna cantidad específi ca de material producida en un proceso o serie de

procesos de forma que pueda esperarse que sea homogénea dentro de unos límites especifi cados. En el caso de la producción en continuo, un lote puede corresponder a una fracción defi nida de la producción. El tamaño del lote puede defi nirse o bien con una cantidad de producto determinada, o bien con la cantidad de producto fabricado en un intervalo de tiempo fi jado.

168 SANIDAD


Materia prima

Término general usado para designar los materiales de partida, reacti-vos y disolventes destinados a usarse en la producción de un intermedio o sustancia activa.

Material

Término general empleado para designar materias primas (materiales de partida, reactivos, disolventes), coadyuvantes del proceso, intermedios, sustancias activas y materiales de envasado y etiquetado.

Material de envasado

Cualquier material cuya misión es proteger al intermedio o la sustancia activa durante el almacenamiento o transporte.

Material de partida de la sustancia activa

Una materia prima, intermedio o sustancia activa que se emplea en la producción de una sustancia activa y que se incorpora como fragmento es-tructural importante en la estructura de la sustancia activa. Puede tratarse de un producto comercial, un material adquirido de uno o más proveedores bajo contrato o acuerdo comercial, o producido por la misma compañía. Normalmente los materiales de partida de una sustancia activa son de unas propiedades químicas y estructurales defi nidas.

Medicamento (Producto farmacéutico).

Forma farmacéutica en su envase inmediato fi nal destinado a su co-mercialización (referencia Q1A).

Número de lote

Una combinación única de números, letras y/o símbolos que identifi ca un lote y a partir del cual se puede determinar el historial de producción y distribución del lote.

Patrón de referencia primario

Sustancia que ha demostrado, mediante un conjunto extenso de ensa-yos analíticos, ser un material auténtico de elevada pureza. Este patrón pue-de ser: (1) obtenido de un organismo reconocido ofi cialmente, o (2) prepara-do mediante síntesis independiente, o (3) obtenido de material de produc-ción disponible de elevada pureza, o (4) preparado por purifi cación ulterior de un material de producción existente.



Patrón de referencia secundarioUna sustancia de pureza y calidad establecidas por comparación con

un patrón de referencia primario, empleada como patrón de referencia para los análisis rutinarios de laboratorio.

Perfi l de impurezasDescripción de las impurezas, identifi cadas o no, presentes en una sus-

tancia activa.

ProcedimientoDescripción documentada de las operaciones a realizar, las precaucio-

nes a tomar y las medidas a aplicar relacionadas directa o indirectamente con la fabricación de un intermedio o sustancia activa.

ProducciónTodas las operaciones implicadas en la elaboración de una sustancia

activa desde la recepción de materiales, pasando por el procesado y hasta el acondicionamiento de la sustancia activa.

Protocolo de validaciónUn plan escrito indicando como se hará una validación y estableciendo

los criterios de aceptación. Por ejemplo, el protocolo para un proceso de fa-bricación identifi ca el equipo de fabricación, los parámetros/rangos críticos de operación, las características del producto, el muestreo, los resultados de los ensayos a recopilar, el número de repeticiones y los resultados de los ensayos que serán considerados aceptables.

Rendimiento esperadoLa cantidad de material o porcentaje del rendimiento teórico previsto

para cada etapa de producción, basado en datos previos de laboratorio, de la escala piloto o de producción.

Rendimiento teóricoLa cantidad que se obtendría en cada fase de producción, partiendo de

una cantidad de material usada, en ausencia de cualquier pérdida o error en la producción real.

ReprocesadoLa reincorporación de un intermedio o sustancia activa incluyendo

aquellos que no cumplan las exigencias o especifi caciones, en el proceso y repitiendo una etapa de cristalización u otras etapas físicas o químicas perti-nentes (p. ej. destilación, fi ltración, cromatografía, molienda) que sean parte del proceso de fabricación existente. Continuar una etapa del proceso des-

170 SANIDAD


pués de que un control en proceso indique que la etapa no se ha completado se considera parte del proceso habitual y no un reproceso.

Retrabajo Someter a un intermedio o una sustancia activa que no cumple las exi-

gencias o especifi caciones a una o más etapas de procesado diferentes a las del proceso de fabricación establecido, para obtener un intermedio o sustan-cia activa de calidad aceptable (p. ej. la recristalización con un disolvente distinto).

Sistema informáticoConjunto de componentes de hardware y el software asociado, diseña-

dos y construidos para realizar una función o grupo de funciones específi cas.

Sistema informatizadoUn proceso u operación integrados en un sistema informático.

Sustancia activaVer Ingrediente farmacéutico activo (API).

Unidad/es de calidadUna unidad organizativa independiente de producción que cumple

tanto las responsabilidades de Control de Calidad como de Garantía de Calidad. Pueden organizarse como CC y GC por separado, o en un único individuo o grupo, según el tamaño y estructura de la organización.

ValidaciónPrograma documentado que proporciona un elevado grado de garantía

de que un proceso, método o sistema específi co reproducirá homogéneamen-te un resultado que cumple con el criterio de aceptación preestablecido.

ANEXOS


Anexo 1 Fabricación de medicamentos estériles

Principio

La fabricación de productos estériles está sujeta a requisitos especiales para minimizar los riesgos de contaminación microbiana, de partículas y de piró-genos. Depende, en gran parte, de la habilidad, formación y actitud del per-sonal implicado. La Garantía de Calidad reviste una importancia especial y esta fabricación debe seguir estrictamente métodos de preparación y proce-dimientos cuidadosamente establecidos y validados. La garantía de la esteri-lidad y de otros aspectos de calidad de los medicamentos no debe depender únicamente de los ensayos realizados al fi nal del proceso o sobre el producto terminado.

Nota:

Esta guía no contiene métodos detallados para determinar la limpieza microbiológica y de partículas en el aire, las superfi cies, etc. Para ello se hace referencia a otras guías como las recogidas en las normas EN/ISO.

General1. La fabricación de productos estériles debe realizarse en zonas lim-

pias. El acceso a estas zonas debe realizarse a través de esclusas reservadas para el personal y/o los equipos y materiales. Las zonas limpias deben man-tener un nivel de limpieza adecuado y han de estar dotadas de aire fi ltrado a través de fi ltros de una efi cacia apropiada.

2. Las diversas operaciones de preparación de los componentes, pre-paración del producto y llenado deben realizarse en zonas separadas dentro de la zona limpia. Las operaciones de fabricación se clasifi can en dos catego-rías: en primer lugar, aquellas en que el producto se esteriliza al fi nal y, en segundo lugar, aquellas que se realizan asépticamente en todas o algunas de sus fases.

3. Las zonas limpias para la fabricación de productos estériles se cla-sifi can según las características requeridas del entorno. Cada operación de fabricación exige un grado adecuado de limpieza del entorno en estado de funcionamiento para minimizar los riesgos de contaminación microbiana o de partículas en el producto o los materiales que se estén manipulando.

174 SANIDAD

ANEXO 1 FABRICACIÓN DE MEDICAMENTOS ESTÉRILES

A fi n de cumplir las condiciones «en funcionamiento», estas zonas de-ben diseñarse de forma que alcancen ciertos niveles especifi cados de limpie-za del aire cuando estén «en reposo». La situación «en reposo» es aquella en la que la instalación está completa y operativa, con los equipos de produc-ción instalados pero sin que esté presente el personal. La situación «en fun-cionamiento» es aquella en la que la instalación está funcionando de la for-ma defi nida de trabajo con el número de personas defi nidas trabajando.

Los estados «en funcionamiento» y «en reposo» deben estar defi nidos en cada sala limpia o zona de salas limpias.

Para la fabricación de medicamentos estériles se distinguen cuatro grados:

Grado A: zona donde se realizan operaciones de alto riesgo tales como la zona de llenado, de bandejas de tapones, de ampollas y viales abiertos y de realización de conexiones asépticas. Normalmente estas condiciones son provistas por estaciones de trabajo de fl ujo laminar. Los sistemas de fl ujo laminar deben proporcionar una velocidad homogénea del aire en un inter-valo de 0,36 – 0,54 m/s (valor orientativo) a nivel del punto de trabajo en entorno abierto. Debe demostrarse y validarse el mantenimiento de la lami-naridad. Se puede utilizar un fl ujo de aire unidireccional y velocidades más bajas en aisladores cerrados y con guantes.

Grado B: entorno para la zona de grado A en el caso de preparación y llenado asépticos.

Grados C y D: zonas limpias para realizar fases menos críticas de la fabricación de productos estériles.

Clasifi cación de salas limpias y dispositivos de aire limpio

4. Las salas limpias y los dispositivos de aire limpio deben clasifi carse según la norma EN ISO 14644-1. La clasifi cación debe diferenciarse clara-mente de la monitorización ambiental del proceso en funcionamiento. En la siguiente tabla se muestra la máxima concentración de partículas en el aire permitidas para cada grado.

Número máximo de partículas de tamaño igual o superior al indicado en la tabla permitido por m3 En reposo En funcionamiento

Grado 0,5 µm 5 µm 0,5 µm 5 µmA 3.520 20 3.520 20B 3.520 29 352.000 2.900C 352.000 2.900 3.520.000 29.000D 3.520.000 29.000 Sin defi nir Sin defi nir



5. Para clasifi car las zonas en grado A, debe tomarse en cada punto de muestreo un volumen mínimo de muestra de 1 m3. Para el grado A, la clasi-fi cación de partículas del aire es la ISO 4.8, determinado por el límite de ta-maño de partícula ≥ 5,0 µm. Para el grado B (en reposo), la clasifi cación de partículas del aire es la ISO 5 para los dos tamaños de partículas considera-dos. Para el grado C (en reposo y en funcionamiento), la clasifi cación de partículas del aire es la ISO 7 y la ISO 8, respectivamente. Para el grado D (en reposo), la clasifi cación de partículas del aire es la ISO 8. La metodología descrita en la norma EN/ISO 14644-1 en términos de clasifi cación, defi ne el número mínimo de puntos de muestreo y el tamaño de la muestra, basados en el límite de clase para el mayor tamaño de partícula tomada en conside-ración y en el método de evaluación de los datos recogidos.

6. Con el fi n de clasifi car deben usarse contadores de partículas portá-tiles con tubos de toma de muestra de longitud corta, ya que en los sistemas de muestreo remotos con tubos de larga longitud la velocidad de precipitación de las partículas con un tamaño ≥ 5 µm es mayor. Los cabezales isocinéticos de muestreo deben utilizarse en sistemas de fl ujo de aire unidireccional.

7. La clasifi cación «en funcionamiento» puede demostrarse a través de operaciones habituales, simuladas o durante la simulación mediante lle-nado con medios de cultivo cuando se requiera la simulación del peor caso. La norma EN/ISO 14644-2 proporciona información sobre las pruebas que pueden realizarse para demostrar el cumplimiento continuado con la clasifi -cación del grado de limpieza asignado.

Monitorización de las salas limpias y dispositivos de aire limpio

8. Las salas limpias y los dispositivos de aire limpio deben monitori-zarse de forma habitual «en funcionamiento» y los puntos de monitorización deben basarse en un estudio formal de análisis de riesgos y en los resultados obtenidos durante la clasifi cación de las salas y/o dispositivos de aire limpio.

9. Para las zonas de grado A debe llevarse a cabo una monitorización de partículas a lo largo de toda la duración de los procesos críticos, inclu-yendo el montaje de los equipos, excepto cuando esté justifi cado por conta-minantes en el proceso que pudieran dañar el contador de partículas o re-presenten un peligro (por ejemplo, organismos vivos y peligros radiológi-cos). En estos casos, de forma previa a la exposición al riesgo, debe llevarse a cabo la monitorización durante las operaciones de montaje habitual de los equipos. También debe llevarse a cabo la monitorización durante opera-ciones simuladas. La zona de grado A debe monitorizarse con una frecuen-cia y un tamaño de muestra tales que permitan detectar las intervenciones,

176 SANIDAD


acontecimientos transitorios o cualquier deterioro del sistema y se deben activar los sistemas de alarma en caso de que se excedan los límites de aler-ta. Se acepta que no siempre es posible demostrar niveles bajos de partícu-las de tamaño ≥ 5 µm en el punto de la dosifi cación cuando el llenado está en proceso, debido a la generación de partículas o pequeñas gotas proce-dentes del propio producto.

10. Para la monitorización de las zonas de grado B se recomienda utilizar un sistema similar aunque puede reducirse la frecuencia de mues-treo. El sistema de monitorización de partículas debe defi nirse en base a la efectividad de la separación entre la zona A y la zona B adyacente. La zona de grado B debe monitorizarse con una frecuencia y un tamaño de muestra tales que permitan detectar cualquier cambio en los niveles de contamina-ción y cualquier deterioro del sistema y se activen los sistemas de alarma en caso de que se excedan los límites de alerta.

11. Los sistemas de monitorización de partículas del aire pueden con-sistir en contadores de partículas independientes; una red de puntos de muestreo de acceso secuencial conectada por un colector a un único conta-dor de partículas o la combinación de ambos. El sistema elegido debe ser adecuado al tamaño de partícula considerado. En el caso de usar sistemas de muestreo remotos debe tenerse en cuenta la longitud y el radio de cualquier curva de los tubos a efectos de pérdida de partículas en los mismos. La selec-ción del sistema de monitorización debe tener en cuenta cualquier riesgo que presenten los materiales usados en la operación de fabricación, por ejemplo aquellos que implican organismos vivos o radiofármacos.

12. El tamaño de las muestras tomadas en la monitorización utilizan-do sistemas automáticos serán de forma general una función de la velocidad de muestreo del sistema utilizado. No es necesario que el volumen de la muestra sea el mismo que el utilizado para la clasifi cación formal de las salas limpias y de los aparatos de aire limpio.

13. En las zonas de grado A y B, la monitorización del recuento de la concentración de partículas de tamaño ≥ 5 µm adquiere un signifi cado espe-cial, ya que es una importante herramienta de diagnóstico para la pronta detección de fallos. El contaje ocasional de partículas ≥ 5 µm puede ser de-bido a un falso contaje motivado por ruido electrónico, luz desviada, por coincidencia, etc. Sin embargo, contajes consecutivos o regulares de bajos niveles son indicativos de una posible contaminación y debe investigarse. Estos casos pueden indicar un fallo temprano del sistema HVAC, un fallo en el equipo de llenado, o puede ser diagnóstico de malas prácticas durante el montaje de la máquina u operaciones de rutina.

14. Los límites de partículas indicados en la tabla para el estado de «en reposo» se deben alcanzar tras un corto «periodo de limpieza» de 15-20 minutos (valor orientativo), en ausencia de personal, tras la fi nalización de las operaciones.



15. La monitorización de las zonas de grado C y D «en funcionamien-to» debe realizarse de acuerdo con los principios de gestión de riesgos de calidad. Los requisitos y los límites de alerta/acción dependerán de la natu-raleza de las operaciones realizadas, pero debe alcanzarse el «periodo de limpieza» recomendado.

16. Otras características, tales como la temperatura y humedad relati-va, dependen del producto y de la naturaleza de las operaciones llevadas a cabo. Estos parámetros no deben interferir con el nivel de limpieza defi nido.

17. En la tabla siguiente se dan ejemplos de operaciones que deben realizarse en los diversos grados (véanse también los párrafos 28 a 35).

Grado Ejemplos de operaciones para productos esterilizados al fi nal (véase párrafos 28-30)A Llenado de productos, cuando exista riesgo inusualC Preparación de soluciones, cuando exista riesgo inusual. Llenado de productosD Preparación de soluciones y componentes para su llenado posterior

Grado Ejemplo de operaciones para preparación aséptica (véase párrafos 31-35)A Preparación y llenado asépticosC Preparación de soluciones para fi ltrarD Manipulación de componentes tras su lavado

18. Cuando se realicen operaciones asépticas, la monitorización debe ser frecuente utilizando métodos como placas de sedimentación, muestreo volumétrico del aire y de superfi cies (por ejemplo, hisopos y placas de con-tacto). Los métodos de muestreo utilizados «en funcionamiento» no deben interferir en la protección de la zona. Los resultados de la monitorización deben estudiarse al revisar la documentación del lote para la liberación del producto terminado. Las superfi cies y el personal deben monitorizarse tras las operaciones críticas. También es necesario realizar una monitorización microbiológica adicional distinta a la de producción como, por ejemplo, tras la validación de sistemas, limpieza y desinfección.

19. Límites recomendados para la monitorización microbiológica de las zonas limpias «en funcionamiento».

Límites recomendados de la contaminación microbiana (a)

Gradomuestra de aire

ufc/m3

placas de sedimentación

(diámetro 90 mm) ufc/4 horas (b)

placas de contacto

(diámetro 55 mm) ufc/placa

impresión de guantes

5 dedos ufc/guante

A < 1 < 1 < 1 < 1B 10 5 5 5C 100 50 25 -D 200 100 50 -

Notas:

(a) Se trata de valores medios.

(b) Las placas de sedimentación individuales pueden exponerse durante menos de 4 horas.

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20. Deben establecerse límites adecuados de alerta y acción para los resultados de la monitorización microbiológica y de partículas. Si se supe-ran estos límites, los procedimientos de trabajo deben establecer medidas correctoras.

Tecnología de aislador

21. La utilización de la tecnología de aislador para reducir las inter-venciones humanas en las zonas de elaboración puede producir un descenso signifi cativo del riesgo de contaminación microbiológica procedente del en-torno en los productos de fabricación aséptica. Existen muchos diseños po-sibles de aisladores y equipos de transferencia. El aislador y su entorno de-ben diseñarse de forma que pueda alcanzarse la calidad de aire requerida en las zonas respectivas. Los aisladores se construyen de diversos materiales, más o menos propensos a las perforaciones y a las fugas. El equipo de trans-ferencia puede variar entre diseños de una puerta simple o doble, hasta sis-temas totalmente herméticos que incorporan mecanismos de esterilización.

22. La entrada y salida de materiales de la unidad constituye una de las mayores fuentes posibles de contaminación. En general, el área del inte-rior del aislador es el lugar donde se hacen las manipulaciones de riesgo elevado, aunque se reconoce que puede no existir fl ujo laminar en la zona de trabajo de estos equipos.

23. La clasifi cación de aire requerida para el entorno depende del di-seño del aislador y de su aplicación. Debe controlarse y, en caso de elabora-ción aséptica, debe ser al menos de grado D.

24. Los aisladores deben utilizarse sólo después de una validación adecuada. Esta validación debe tener en cuenta todos los factores críticos de la tecnología de los aisladores, por ejemplo la calidad del aire del interior y del exterior (entorno) del aislador, desinfección del mismo, proceso de trans-ferencia e integridad del aislador.

25. La monitorización debe realizarse de forma habitual e incluir pruebas frecuentes de la ausencia de fugas del aislador y del sistema de guante/manga.

Tecnología de soplado/llenado/sellado

26. Las unidades de soplado/llenado/sellado son máquinas diseñadas específi camente para que en una operación continua, se formen los recipien-



tes a partir de un granulado termoplástico, se llenen y se sellen, todo en una sola máquina automática. El equipo de soplado/llenado/sellado utilizado para la producción aséptica, que esté provisto de un chorro efi caz de aire de grado A, puede instalarse en un entorno al menos de grado C, siempre que se utilice vestimenta de grado A/B. El entorno debe cumplir los límites mi-crobiológicos y de partículas «en reposo» y sólo el límite microbiológico «en funcionamiento». El equipo de soplado/llenado/sellado utilizado para la fa-bricación de productos esterilizados al fi nal del proceso debe instalarse en un entorno al menos de grado D.

27. Con esta tecnología particular, debe prestarse especial atención al menos a los siguientes puntos:

• diseño y cualifi cación de los equipos;• validación y reproducibilidad de la limpieza y la esteriliza-

ción in situ;• clasifi cación del entorno de la sala limpia donde se encuen-

tre el equipo/s;• formación y vestimenta de los trabajadores;• intervenciones en la zona crítica del equipo/s, incluido el

eventual montaje aséptico antes del comienzo de la opera-ción de llenado.

Productos sometidos a esterilización terminal

28. La preparación de componentes y de la mayoría de los productos debe hacerse en un entorno al menos de grado D para que el riesgo de con-taminación microbiana y de partículas sea bajo, adecuado para fi ltración y esterilización. Cuando el producto tenga un riesgo elevado o inusual de con-taminación microbiana, (por ejemplo, porque el producto favorezca activa-mente el crecimiento microbiano o deba pasar mucho tiempo antes de la esterilización o sea necesario elaborarlo en su mayor parte en recipientes no cerrados), la preparación debe realizarse en un entorno de grado C.

29. El llenado de productos sometidos a esterilización terminal debe realizarse en un entorno al menos de grado C.

30. Cuando para el producto exista un riesgo inusual de contamina-ción por el entorno, por ejemplo debido a que la operación de llenado sea lenta o los recipientes tengan cuello ancho o necesariamente estén expues-tos algunos segundos antes de su cierre, el llenado debe hacerse en una zona de grado A con un entorno al menos de grado C. La preparación y llenado de pomadas, cremas, suspensiones y emulsiones debe realizarse generalmen-te en un entorno de grado C antes de la esterilización terminal.

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Preparación aséptica

31. Una vez lavados, los componentes deben manipularse en un en-torno al menos de grado D. La manipulación de componentes y materiales de partida estériles, salvo que se sometan a esterilización o fi ltración a través de un fi ltro que retenga los microorganismos en una fase posterior del pro-ceso, debe realizarse en una zona de grado A con entorno de grado B.

32. La preparación de soluciones que son esterilizadas por fi ltración durante el proceso debe hacerse en un entorno de grado C. Si no se fi ltran, la preparación de materiales y productos debe hacerse en una zona de grado A con entorno de grado B.

33. La manipulación y el llenado de productos preparados aséptica-mente deben hacerse en una zona de grado A con entorno de grado B.

34. Antes de completar el taponado, la transferencia de los recipien-tes parcialmente cerrados, como los utilizados en la liofi lización, debe hacer-se en una zona de grado A con entorno de grado B o bien en bandejas de transporte selladas en un entorno de grado B.

35. La preparación y llenado de pomadas, cremas, suspensiones y emulsiones estériles deben hacerse en un entorno de grado A con fondo de grado B, cuando el producto esté expuesto y no se fi ltre posteriormente.

Personal

36. En las zonas limpias sólo debe estar presente el número mínimo de personas necesarias; esto es especialmente importante durante la elabo-ración aséptica. Las inspecciones y los controles deberán realizarse fuera de las zonas limpias en la medida de lo posible.

37. Todo el personal (incluido el de limpieza y mantenimiento) em-pleado en estas zonas debe recibir formación regular en disciplinas relativas a la correcta fabricación de productos estériles. Esta formación debe hacer referencia a la higiene y a los elementos básicos de microbiología. Cuando sea necesario el acceso de personal externo que no haya recibido dicha for-mación (por ejemplo, personal contratado de construcción o mantenimien-to), se le prestará especial atención a su formación y supervisión.

38. El personal que haya intervenido en el procesamiento de materia-les de tejidos animales o de cultivos de microorganismos distintos de los utilizados en el proceso de fabricación en curso, no deberá entrar en las zo-nas de producción estéril salvo que hayan seguido procedimientos de entra-da rigurosos y claramente defi nidos.

39. Es fundamental conseguir altos niveles de higiene personal y limpie-za. El personal de fabricación de productos estériles debe recibir instrucciones



para que comunique cualquier situación que pueda causar la liberación de can-tidades o tipos anormales de contaminantes; es deseable realizar revisiones mé-dicas periódicas para detectar tales situaciones. Las medidas que deban tomar-se respecto al personal que pueda suponer un riesgo microbiológico indebido deberán ser decididas por una persona competente designada a tal efecto.

40. En las zonas limpias no deben llevarse relojes de pulsera, maquillaje ni joyas.

41. El cambio y el lavado de vestimenta se ajustarán a un procedi-miento escrito para minimizar la contaminación de la vestimenta de la zona limpia o la introducción de contaminantes en dicha zona.

42. La vestimenta y su calidad serán adecuadas al proceso y al grado de la zona de trabajo. Deberá llevarse de forma que proteja al producto de la contaminación.

43. A continuación se describe la vestimenta necesaria para cada grado:

• Grado D: Deberá quedar cubierto el cabello y, en su caso, la barba. Deberá llevarse un traje protector general y zapa-tos o cubrezapatos adecuados. Deberán tomarse medidas para evitar la entrada en la zona limpia de contaminación procedente del exterior.

• Grado C: Deberá quedar cubierto el cabello, y en su caso, la barba y el bigote. Deberá llevarse un traje de pantalón de una o dos piezas, recogido en las muñecas y con cuello alto, junto con zapatos o cubrezapatos adecuados. Esta ropa no debe liberar prácticamente ninguna fi bra ni partícula.

• Grado A/B: El cabello y, en su caso, la barba y el bigote se cubrirán totalmente con un tocado que se introducirá en el cuello del traje; deberá utilizarse una máscara para evitar la emisión de gotitas. Se utilizarán guantes apropiados es-terilizados de goma o plástico, sin polvos de talco, y se lle-vará calzado esterilizado o desinfectado. Las partes inferio-res de los pantalones se introducirán en el calzado y las mangas en los guantes. La vestimenta protectora no debe liberar prácticamente ninguna fi bra ni partícula y debe re-tener las partículas desprendidas por el cuerpo.

44. La vestimenta de exterior no debe introducirse en los vestuarios que llevan a las salas de grado B y C. Cada trabajador de las áreas de grado A/B recibirá su vestimenta protectora limpia y estéril (esterilizada o desin-fectada de forma adecuada) en cada sesión de trabajo. Los guantes se desin-fectarán periódicamente durante las operaciones. Las máscaras y los guantes se cambiarán al menos en cada sesión de trabajo.

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45. La vestimenta de las zonas limpias se lavará y tratará de forma que no acumule contaminantes adicionales que se puedan liberar posterior-mente. Estas operaciones deberán ajustarse a procedimientos escritos. Es recomendable disponer de instalaciones de lavandería independientes para esta vestimenta. El tratamiento inadecuado de la vestimenta deteriora las fi bras y puede aumentar el riesgo de liberación de partículas.

Locales

46. En las zonas limpias, todas las superfi cies expuestas deben ser li-sas, impermeables y sin fi suras, con el fi n de minimizar la liberación o acumu-lación de partículas o microorganismos y permitir la aplicación repetida de agentes de limpieza, y desinfectantes en su caso.

47. Para reducir la acumulación de polvo y facilitar la limpieza, no debe haber recovecos difíciles de limpiar y debe haber un número mínimo de repisas, estantes, armarios y equipos. Las puertas deben diseñarse cuida-dosamente para evitar los citados recovecos difíciles de limpiar, por esta ra-zón no son recomendables las puertas correderas.

48. Los techos falsos deben quedar sellados para evitar la contamina-ción procedente del espacio situado por encima de los mismos.

49. Las conducciones, las cañerías y demás elementos necesarios de-berán instalarse de manera que no se creen recovecos, aberturas sin sellar y superfi cies que sean difíciles de limpiar.

50. Los fregaderos y sumideros estarán prohibidos en las zonas de grado A/B utilizadas para la fabricación aséptica. En otras zonas, habrá sifo-nes entre la máquina o fregadero y los sumideros. Los sumideros del suelo de las salas de menor grado de limpieza deben estar provistos de trampillas o tapas herméticas para evitar el refl ujo.

51. Los vestuarios estarán diseñados como esclusas y se utilizarán para proporcionar una separación física de las diferentes fases de cambio de vestimenta, para minimizar así la contaminación microbiana y por partículas de la vestimenta protectora. Los vestuarios estarán barridos de forma efi caz por aire fi ltrado. La fase fi nal del vestuario deberá tener, en situación de re-poso, el mismo grado que la zona a la que conduzca. A veces es recomenda-ble utilizar vestuarios separados para la entrada y la salida de las zonas lim-pias. En general, sólo habrá lavabos en la primera fase de los vestuarios.

52. Las puertas de una esclusa no se abrirán simultáneamente. Deberá disponerse de un sistema de cierre alternativo o de un sistema de alarma visual y/o auditiva para evitar la apertura simultánea de más de una puerta.



53. La entrada de aire fi ltrado debe mantener una presión positiva y un fl ujo de aire respecto a las zonas adyacentes de grado menor en todas las con-diciones de trabajo y debe barrer efi cazmente la zona. Las salas adyacentes de grados diferentes deben tener un gradiente de presión de 10-15 pascales (valo-res orientativos). Debe prestarse especial atención a la protección de la zona de mayor riesgo, es decir, el entorno inmediato al que están expuestos el producto y los componentes limpios que entren en contacto con el producto. Cuando sea necesaria la contención de ciertos materiales como, por ejemplo, materiales o productos patógenos, altamente tóxicos, radiactivos o virus y bacterias vivos, deberán modifi carse las recomendaciones relativas a la entrada de aire y los gradientes de presión. Algunas operaciones pueden exigir la descontamina-ción de las instalaciones y el tratamiento del aire que salga de la zona limpia.

54. Debe demostrarse que los patrones de fl ujo del aire no presentan riesgo de contaminación, por ejemplo, hay que comprobar que los fl ujos de aire no distribuyen partículas generadas por personas, operaciones o máqui-nas a una zona de mayor riesgo para el producto.

55. Debe contarse con un sistema de alarma para detectar los fallos en el suministro de aire. En las zonas entre las cuales es importante que haya una diferencia de presión deberán instalarse los correspondientes indicado-res. Las diferencias de presión se registrarán periódicamente o quedarán do-cumentadas de otra manera.

Equipos

56. Las cintas transportadoras no deben pasar nunca a través de la separación entre una zona de grado A o B y una zona de elaboración de menor grado de limpieza de aire, salvo que la propia cinta sea esterilizada continuamente (por ejemplo, en un túnel de esterilización).

57. En la medida de lo posible, los equipos, accesorios y servicios de-ben diseñarse e instalarse de forma que las operaciones, el mantenimiento y las reparaciones puedan realizarse fuera de la zona limpia. Si es necesario esterilizar, esta operación se realizará, siempre que sea posible, después de montar por completo todo el equipo.

58. Cuando se hayan realizado operaciones de mantenimiento de los equipos dentro de la zona limpia, esta zona deberá limpiarse, desinfectarse o esterilizarse, en su caso, antes de volver a iniciar el proceso si no se han man-tenido durante el trabajo los niveles exigidos de limpieza y/o asepsia.

59. Las instalaciones de tratamiento y los sistemas de distribución de agua deberán diseñarse, construirse y mantenerse de forma que se asegure la producción fi able de agua de calidad apropiada. Estas instalaciones no

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funcionarán por encima de su capacidad prevista. El agua para inyectables se producirá, conservará y distribuirá de manera que se evite el crecimiento microbiano como, por ejemplo, mediante circulación constante a una tempe-ratura superior a los 70 ºC.

60. Todos los equipos, como los sistemas de esterilización, fi ltración y tratamiento de aire, fi ltros de venteo y de gases, sistemas de tratamiento, gene-ración, almacenamiento y distribución de agua, deben ser objeto de manteni-miento planifi cado y validación; su utilización de nuevo deberá ser aprobada.

Desinfección

61. La desinfección de las zonas limpias es especialmente importante. Estas zonas deberán limpiarse a fondo con arreglo a un programa fi jado por escrito. Si se utilizan desinfectantes, se emplearán más de un tipo. Deberán realizarse controles periódicos para detectar la aparición de cepas resistentes.

62. Los desinfectantes y los detergentes deberán someterse a control en cuanto a su contaminación microbiana; las diluciones se mantendrán en recipientes previamente limpiados y se conservarán sólo durante un periodo defi nido si no se esterilizan. Los desinfectantes y los detergentes utilizados en las zonas de grado A y B deben ser estériles antes de su utilización.

63. La fumigación de zonas limpias puede ser útil para reducir la con-taminación microbiológica de lugares inaccesibles.

Elaboración

64. Deberán adoptarse precauciones para minimizar la contamina-ción durante todas las fases de elaboración, incluidas las fases previas a la esterilización.

65. No deberán elaborarse ni envasarse preparados de origen micro-biano en zonas utilizadas para otros medicamentos; sin embargo, las vacunas de microorganismos muertos o de extractos bacterianos pueden envasarse, previa inactivación, en los mismos locales que otros medicamentos estériles.

66. La validación del proceso aséptico debe incluir una prueba de si-mulación del proceso utilizando un medio nutritivo (llenado con medio de cultivo). La selección del medio de cultivo utilizado debe hacerse basándose en la forma farmacéutica del producto y en la selectividad, la claridad, la concentración y la idoneidad para la esterilización del medio de cultivo.

67. La prueba de simulación del proceso debe imitar, lo más exacta-mente posible, el proceso de fabricación aséptica habitual e incluir todas las fases críticas posteriores a la fabricación. Esta prueba de simulación también



debe tener en consideración las diversas intervenciones conocidas que se pro-duzcan durante la fabricación habitual, así como las situaciones de peor caso.

68. La prueba de simulación del proceso debe realizarse como valida-ción inicial con tres pruebas de simulación consecutivas satisfactorias por turno y repetirse a intervalos defi nidos y después de cualquier modifi cación signifi cativa del sistema HVAC, equipos, proceso y número de turnos. Normalmente las pruebas de simulación del proceso deben repetirse dos veces al año por turno y proceso.

69. El número de envases utilizados para el llenado con medio de cultivo debe ser sufi ciente para que la evaluación sea válida. Para lotes pe-queños, el número de envases para llenado con medio de cultivo debe ser al menos igual al tamaño del lote del producto. El objetivo debe ser crecimien-to cero y debe tenerse en cuenta lo siguiente:

• Cuando se llenen menos de 5.000 unidades, no debe detec-tarse ninguna unidad contaminada.

• Cuando se llenen entre 5.000 y 10.000 unidades:

a) Si se detecta una unidad contaminada, se debe llevar a cabo una investigación, incluida la consideración de re-petir el llenado con medio de cultivo;

b) Si se detectan dos unidades contaminadas, se debe ha-cer una revalidación tras la pertinente investigación.

• Cuando se llenen más de 10.000 unidades:

a) Si se detecta una unidad contaminada, se debe llevar a cabo una investigación;

b) Si se detectan dos unidades contaminadas, se debe ha-cer una revalidación tras la pertinente investigación.

70. La obtención de incidentes intermitentes de contaminación micro-biológica pueden ser indicativos de un nivel bajo de contaminación que debe ser investigado para ciclos de cualquier tamaño. La investigación de fallos gra-ves debe incluir el impacto potencial sobre la garantía de la esterilidad de los lotes fabricados desde el último llenado con medio de cultivo satisfactorio.

71. Debe procurarse que las validaciones no pongan en peligro el pro-ceso de elaboración.

72. Las fuentes de agua, el equipo/s de tratamiento de agua y el agua tratada deben monitorizarse periódicamente para detectar su contamina-ción química y biológica y, en su caso, las endotoxinas. Debe conservarse registros de los resultados de la monitorización y de cualquier medida adop-tada a este respecto.

73. Las actividades en las zonas limpias, especialmente cuando se es-tén realizando operaciones asépticas, deberán mantenerse a un nivel míni-

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mo y el movimiento de personal deberá ser controlado y metódico, para evitar la liberación excesiva de partículas y microorganismos debido a movi-mientos excesivamente enérgicos. La temperatura y humedad del ambiente no deben ser excesivamente altas, teniendo en cuenta la naturaleza de la vestimenta utilizada.

74. La contaminación microbiológica de las materias primas debe ser mínima. Las especifi caciones deberán incluir los requisitos de calidad micro-biológica cuando en la monitorización se haya especifi cado esta necesidad.

75. Deberá minimizarse la presencia en zonas limpias de los envases y materiales que puedan desprender fi bras.

76. Cuando sea pertinente, se tomarán medidas para minimizar la contaminación por partículas del producto fi nal.

77. Los componentes, los envases y los equipos deberán manipularse después del proceso de limpieza fi nal de forma que no vuelvan a contami-narse.

78. El intervalo entre el lavado y secado y la esterilización de los com-ponentes, los envases y los equipos, así como entre su esterilización y su uti-lización, deberá ser lo más breve posible y estará sometido a un límite de tiempo adecuado a las condiciones de almacenamiento.

79. El tiempo que pase entre el inicio de la preparación de una solu-ción y su esterilización o fi ltración a través de un fi ltro de retención micro-biana, debe ser lo más breve posible. Deberá haber un tiempo máximo auto-rizado establecido para cada producto, teniendo en cuenta su composición y el método de almacenamiento previsto.

80. La carga biológica será controlada antes de la esterilización. Habrá límites de trabajo de la contaminación inmediatamente antes de la esterilización que estarán en función de la efi cacia del método utilizado. El ensayo de carga biológica debe realizarse en cada lote, tanto para pro-ductos elaborados por llenado aséptico como productos con esteriliza-ción terminal. En el caso de productos con esterilización terminal, si se establecen parámetros de esterilización para conseguir una sobreesterili-zación (overkill), la carga biológica podría controlarse únicamente a in-tervalos programados apropiados. En los sistemas de liberación paramé-trica, el ensayo de carga biológica deberá realizarse en cada lote y debe considerase como un control en proceso. Cuando sea pertinente, se con-trolará el nivel de endotoxinas. Todas las soluciones, especialmente las destinadas a perfusiones de gran volumen, deberán pasar a través de un fi ltro de retención microbiana, a ser posible situado inmediatamente an-tes del llenado.

81. Los componentes, envases, equipos y demás artículos necesa-rios en la zona limpia, donde se esté realizando un trabajo aséptico debe-rán esterilizarse e introducirse en la zona mediante equipos de esteriliza-



ción de doble puerta situados en la pared, o mediante un procedimiento que proporcione el mismo resultado de no introducir contaminantes. Los gases no combustibles deberán pasar a través de fi ltros de retención mi-crobiana.

82. Deberá validarse la efi cacia de cualquier procedimiento nuevo, y la validación se verifi cará a intervalos programados en función del histórico de comportamiento o cuando se realice algún cambio importante en el pro-ceso o en el equipo/s.

Esterilización

83. Deben validarse todos los procesos de esterilización. Se prestará especial atención cuando el método de esterilización adoptado no esté des-crito en la edición vigente de la Farmacopea Europea, o cuando se utilice un producto que no sea una solución acuosa u oleosa simple. Siempre que sea posible, el método de elección es el de esterilización por calor. En cualquier caso, el proceso de esterilización debe realizarse de acuerdo con las autori-zaciones de comercialización y fabricación.

84. Antes de que se adopte un proceso de esterilización, deberá de-mostrarse su idoneidad para el producto y su efi cacia para lograr las condi-ciones deseadas de esterilización en todas las partes de cada tipo de carga que deba someterse a dicho proceso, mediante mediciones físicas e indica-dores biológicos cuando sea pertinente. La validez del proceso deberá veri-fi carse a intervalos programados, al menos una vez al año, y siempre que se hayan realizado modifi caciones signifi cativas al equipo/s. Deberán conser-varse registros de los resultados.

85. Para lograr una esterilización efi caz, todo el material deberá so-meterse al tratamiento necesario y el proceso deberá diseñarse para garan-tizar que se consigue este objetivo.

86. Se establecerán patrones validados de carga para todos los proce-sos de esterilización.

87. Los indicadores biológicos se considerarán como un método adi-cional de control de la esterilización. Deberán conservarse y utilizarse de acuerdo con las instrucciones del fabricante, y su calidad se comprobará me-diante controles positivos. En caso de que se utilicen indicadores biológicos, deberán adoptarse precauciones estrictas para evitar la transferencia de contaminación microbiana a partir de los mismos.

88. Debe existir un medio claro para diferenciar los productos que no han sido esterilizados de aquellos que sí lo han sido. Cada cesto, bandeja u otro sistema de transporte de productos o componentes deberá estar etique-

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tado claramente con el nombre del material, su número de lote y la indica-ción de si ha sido o no esterilizado. Pueden utilizarse indicadores como cinta de autoclave, cuando sea apropiado, para indicar si un lote (o sublote) ha pasado o no por un proceso de esterilización, pero estos indicadores no ase-guran de forma fi able que el lote sea estéril en realidad.

89. Habrá registros de la esterilización de cada ciclo de esterilización. Estos registros se aprobarán como parte del procedimiento de liberación del lote.

Esterilización por calor

90. Cada ciclo de esterilización por calor deberá registrarse en un grá-fi co de temperatura/tiempo con una escala sufi cientemente amplia o me-diante otro equipo adecuado que disponga de la precisión y exactitud nece-sarias. La posición de las sondas de temperatura utilizadas para controlar y/o registrar estos datos habrá sido determinada durante la validación y, en su caso, habrá sido también comprobado con una segunda sonda de temperatu-ra independiente situada en el mismo lugar.

91. También podrán utilizarse indicadores químicos o biológicos, pero sin que sustituyan a las mediciones físicas.

92. Debe dejarse tiempo sufi ciente para que toda la carga alcance la temperatura necesaria antes de iniciar el cómputo del tiempo de esteriliza-ción. Dicho tiempo tendrá que determinarse para cada tipo de carga que se vaya a tratar.

93. Después de la fase de temperatura elevada en un ciclo de esterili-zación por calor, deberán tomarse precauciones para evitar la contamina-ción de la carga esterilizada durante el enfriamiento. Cualquier líquido o gas de refrigeración en contacto con el producto deberá estar esterilizado, salvo que pueda demostrarse que no se aprobaría el uso de ningún envase que pudiera tener fugas.

Calor húmedo

94. El proceso se controlará mediante mediciones de temperatura y de presión. La instrumentación para ajustar las condiciones será normal-mente independiente de la instrumentación de control y de los gráfi cos de registro. Cuando se utilicen sistemas automáticos de ajuste y control para estas aplicaciones, deberán estar validados para garantizar el cumplimiento de los requisitos críticos del proceso. Los defectos del sistema y del ciclo deberán quedar registrados por el sistema y ser observados por el operario. La lectura del indicador independiente de temperatura debe comprobarse



sistemáticamente frente al registro gráfi co durante el periodo de esteriliza-ción. En caso de esterilizadores provistos de un sumidero en el fondo de la cámara, puede ser necesario también registrar la temperatura en este lugar a lo largo de todo el periodo de esterilización. Deberá comprobarse frecuen-temente la ausencia de fugas en la cámara cuando forme parte del ciclo una fase de vacío.

95. Los artículos que se vayan a esterilizar, que no estén en envases cerrados, deberán envolverse en un material que permita la eliminación del aire y la penetración del vapor pero que impida la recontaminación tras la esterilización. Todas las partes de la carga deberán estar en contacto con el agente esterilizador a la temperatura necesaria durante el tiempo necesario.

96. Deberán tomarse medidas para garantizar que el vapor utilizado en la esterilización tenga la calidad adecuada y no contenga aditivos en un grado que pudiera provocar la contaminación del producto o del equipo/s.

Calor seco

97. El proceso utilizado debe incluir la circulación de aire dentro de la cámara y el mantenimiento de una presión positiva para evitar la entrada de aire no estéril. En el caso de que se introduzca aire, éste deberá pasar a tra-vés de un fi ltro HEPA. Cuando este proceso tenga también el objetivo de eliminar los pirógenos, deberán utilizarse como parte de la validación prue-bas con carga de endotoxinas.

Esterilización por radiación

98. La esterilización por radiación se utiliza principalmente para este-rilizar materiales y productos sensibles al calor. Muchos medicamentos y algunos materiales de acondicionamiento son sensibles a las radiaciones, por lo que este método sólo podrá permitirse cuando se haya confi rmado expe-rimentalmente la ausencia de efectos nocivos sobre el producto. La irradia-ción ultravioleta no constituye normalmente un método aceptable de esteri-lización.

99. Durante el procedimiento de esterilización deberá medirse la do-sis de radiación. Con este fi n, se utilizarán indicadores dosimétricos, inde-pendientes de la velocidad de dosis, que den una medida cuantitativa de la dosis recibida por el propio producto. Los dosímetros se incluirán en la carga en número sufi ciente y lo bastante próximos para garantizar que siempre haya un dosímetro en el irradiador. Cuando se utilicen dosímetros de plásti-co, no deberá excederse el periodo de validez fi jado en su calibración. Las

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absorbancias de los dosímetros se leerán en un corto periodo de tiempo después de su exposición a la radiación.

100. Podrán utilizarse indicadores biológicos como control adicional.101. Los procedimientos de validación deben garantizar que se

tienen en cuenta los efectos de las variaciones en la densidad de los en-vases.

102. Los procedimientos de manipulación de materiales deben evitar la confusión entre los materiales irradiados y los no irradiados. Cada envase debe llevar discos de color sensibles a la radiación para distinguir los envases que se han sometido a la radiación y los que no.

103. La dosis de radiación total deberá administrarse durante un pe-riodo de tiempo determinado previamente.

Esterilización con óxido de etileno

104. Este método sólo deberá utilizarse cuando no pueda seguirse ningún otro. Durante la validación del proceso, deberá demostrarse que no se produce ningún efecto nocivo sobre el producto y que las condiciones y el tiempo permitidos para la eliminación del gas son sufi cientes para reducir el gas residual y los productos de reacción a unos límites aceptables defi nidos según el tipo de producto o material.

105. El contacto directo entre el gas y las células microbianas es fun-damental; deberán tomarse precauciones para evitar la presencia de micro-organismos que puedan estar presentes en materiales como cristales o pro-teínas desecadas. La naturaleza y la cantidad de los materiales de acondicio-namiento pueden afectar al proceso de forma signifi cativa.

106. Antes de exponerse al gas, la humedad y la temperatura de los materiales deben equilibrarse con los valores de las mismas requeridos por el proceso. El tiempo necesario para ello se ajustará teniendo en cuenta la necesidad opuesta de reducir el tiempo previo a la esterilización.

107. Cada ciclo de esterilización deberá controlarse con indicadores biológicos apropiados, utilizando el número adecuado de unidades de indi-cadores distribuidas por toda la carga. La información así obtenida deberá incluirse en la documentación del lote.

108. En cada ciclo de esterilización se llevarán registros del tiempo empleado en completar el ciclo, de la presión, la temperatura y la humedad dentro de la cámara durante el proceso, y de la concentración del gas así como de la cantidad total de gas utilizada. La presión y la temperatura debe-rán registrarse a lo largo de todo el ciclo en una gráfi ca. El registro o regis-tros deberán incluirse en la documentación del lote.



109. Tras la esterilización, la carga deberá conservarse de forma con-trolada en condiciones de ventilación que permitan que el gas residual y los productos de reacción se reduzcan hasta el nivel defi nido. Este proceso de-berá ser validado.

Filtración de medicamentos que no puedenesterilizarse en su envase fi nal

110. La mera fi ltración no se considera sufi ciente cuando puede reali-zarse la esterilización en el envase fi nal. Respecto a los métodos aplicables actualmente, debe preferirse la esterilización por vapor. Si el producto no se puede esterilizar en su envase fi nal, los líquidos o las soluciones pueden fi l-trarse a través de un fi ltro estéril de 0,22 micras (o menos) de tamaño de poro nominal, o al menos con propiedades equivalentes de retención de mi-croorganismos, pasando el producto a un recipiente previamente esteriliza-do. Estos fi ltros pueden eliminar la mayor parte de las bacterias y los hongos, pero no todos los virus o micoplasmas. Debe considerarse complementar el proceso de fi ltración con alguna forma de tratamiento por calor.

111. Debido a los posibles riesgos adicionales del método de fi ltra-ción respecto a otros procesos de esterilización, puede ser recomendable realizar una segunda fi ltración por medio de otro fi ltro esterilizado de reten-ción microbiana, inmediatamente antes del llenado. La fi ltración estéril fi nal debe realizarse lo más cerca posible del punto de llenado.

112. Las características de liberación de fi bras de los fi ltros deben ser mínimas.

113. Será necesario comprobar antes de su utilización, la integridad del fi ltro esterilizado, y deberá confi rmarse inmediatamente después de su utilización por un método adecuado, como la prueba de punto de burbuja, velocidad de difusión o mantenimiento de la presión. El tiempo empleado en fi ltrar un volumen conocido de solución a granel y la diferencia de pre-sión que debe aplicarse en el fi ltro deberán determinarse durante la valida-ción y será necesario registrar e investigar cualquier diferencia importante que se dé en estos parámetros durante la fabricación habitual. Los resulta-dos de estas comprobaciones quedarán registrados en la documentación del lote. Después de cada utilización deberá confi rmarse la integridad de los fi ltros críticos de gas y de venteo. La integridad de los demás fi ltros deberá confi rmarse a intervalos apropiados.

114. No deberá utilizarse el mismo fi ltro durante más de una jornada de trabajo, salvo previa validación de dicho uso.

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115. El fi ltro no deberá afectar al producto reteniendo componentes de éste ni liberando sustancias.

Acabado de productos estériles

116. Los viales liofi lizados parcialmente cerrados deberán mantener-se en todo momento bajo condiciones de grado A hasta que el tapón sea completamente insertado.

117. Los envases se cerrarán mediante métodos validados adecuada-mente. El 100% de los envases cerrados por fusión como, por ejemplo, las ampollas de cristal o plástico deberán someterse a una prueba de integridad. De los otros envases, se someterán muestras a la prueba de integridad según procedimientos adecuados.

118. El sistema de cerrado para viales llenados asépticamente no está totalmente terminado hasta que la cápsula de aluminio ha sido sellada en el vial taponado. Por tanto, el sellado de la cápsula deberá realizarse lo más pronto posible tras la inserción del tapón.

119. Dado que el equipo utilizado para sellar las cápsulas de los viales puede generar grandes cantidades de partículas no viables, éste debe colo-carse en una estación separada dotada de una extracción de aire adecuada.

120. El capsulado de los viales puede llevarse a cabo como un proce-so aséptico utilizando cápsulas esterilizadas, o como un proceso limpio fuera de la zona aséptica. Cuando se lleva a cabo este último procedimiento, los viales deberán protegerse por condiciones de grado A hasta que abandonen la zona aséptica, y después, los viales tapados deberán protegerse con un suministro de aire de grado A hasta que la cápsula haya sido sellada.

121. Los viales sin tapones o con tapones desplazados deberán recha-zarse antes del capsulado. Cuando en la estación de capsulado sea necesaria la intervención humana, se utilizará la tecnología adecuada para prevenir el contacto directo con los viales y minimizar la contaminación microbiana.

122. Para asegurar las condiciones requeridas y minimizar las inter-venciones humanas directas en el proceso de capsulado, pueden ser benefi -ciosas las barreras de acceso restringido y los aisladores.

123. En los envases cerrados al vacío se comprobará el mantenimien-to de este vacío tras un periodo adecuado y previamente determinado.

124. Los envases de productos parenterales llenos deberán inspeccio-narse individualmente para detectar la contaminación por materia extraña u otros defectos. Si la inspección se hace visualmente, deberá llevarse a cabo en condiciones adecuadas y controladas de iluminación y fondo. Los opera-rios que realicen la inspección deberán someterse a controles periódicos de



agudeza visual, con gafas si las llevan, y se les permitirá interrumpir frecuen-temente dicha inspección. Cuando se utilicen otros métodos de inspección, el proceso deberá validarse y se comprobará periódicamente la efi cacia del equipo/s. Los resultados quedarán registrados.

Control de calidad

125. El ensayo de esterilidad aplicado al producto terminado deberá considerarse sólo como el último elemento de una serie de medidas de con-trol mediante las que se garantice la esterilidad. El ensayo deberá validarse respecto al producto correspondiente.

126. En aquéllos casos en los que se haya autorizado la liberación paramétrica, deberá prestarse especial atención a la validación y la supervi-sión de todo el proceso de fabricación.

127. Las muestras que se tomen para el ensayo de esterilidad deberán ser representativas del conjunto del lote, pero entre ellas deberán incluirse especialmente muestras tomadas de las partes del lote que se consideren con mayor riesgo de contaminación como, por ejemplo:

a) en el caso de productos que se hayan llenado asépticamente, las muestras incluirán envases llenados al principio y al fi nal del lote y después de cualquier intervención signifi cativa;

b) en el caso de productos que se hayan sometido a esterilización por calor en su envase fi nal, deberá procurarse tomar muestras procedentes de la parte potencialmente más fría de la carga.


Anexo 2Fabricación de medicamentos biológicos para uso humano

Alcance

Los métodos utilizados en la fabricación de medicamentos biológicos son un factor crítico a la hora de diseñar el control reglamentario adecuado. Por ello, los medicamentos biológicos pueden defi nirse en gran parte haciendo referencia a su método de fabricación. Entran en el alcance del presente anexo los medicamentos biológicos preparados por los siguientes métodos de fabricación *:1

a) cultivos microbianos con exclusión de los que resultan de las téc-nicas de ADN-r;

b) cultivos microbianos y celulares, incluidos los que resultan de las técnicas de ADN recombinante o de hibridoma;

c) extracción a partir de tejidos biológicos;d) propagación de agentes vivos en embriones o animales.

[No necesariamente todos los aspectos del presente anexo podrán apli-carse a los productos incluidos en el apartado a).]

Nota:

Al esbozar esta guía, se han tenido en cuenta debidamente los requisitos generales de la OMS para las instalaciones de fabricación y los laboratorios de control.

La presente guía no establece requisitos detallados para clases especí-fi cas de productos biológicos y se sugiere consultar otras guías del Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP), por ejemplo la guía sobre anti-cuerpos monoclonales y la guía sobre productos de la tecnología del ADN recombinante («Normas sobre medicamentos de la Comunidad Europea», Volumen III).

* Entre los medicamentos biológicos fabricados por estos métodos se pueden se-ñalar: vacunas, inmunosueros, antígenos, hormonas, citoquinas, enzimas y otros productos de fermentación (incluidos los anticuerpos monoclonales y los productos derivados del ADN-r).

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ANEXO 2 FABRICACIÓN DE MEDICAMENTOS BIOLÓGICOS PARA USO HUMANO

Principio

La fabricación de medicamentos biológicos implica determinadas con-sideraciones específi cas que surgen de la naturaleza de los productos y de los procesos. La forma en que se producen, controlan y administran los medica-mentos biológicos hacen necesarias precauciones particulares.

Al contrario que los medicamentos convencionales, que se producen utilizando técnicas físicas y químicas capaces de un elevado grado de consis-tencia, la producción de medicamentos biológicos implica procesos y mate-riales biológicos, tales como el cultivo de células o la extracción de material a partir de organismos vivos. Estos procesos biológicos pueden presentar una variabilidad inherente por lo que el rango y naturaleza de los subpro-ductos que se obtienen también son variables. Además, los materiales utili-zados en estos procesos de cultivo resultan ser buenos sustratos para el cre-cimiento de contaminantes microbianos.

Usualmente, el control de los medicamentos biológicos implica técni-cas de análisis biológico que tienen una variabilidad mayor que las determi-naciones fi sicoquímicas. Por ello, tienen gran importancia en la fabricación de los medicamentos biológicos los controles durante el proceso.

Personal

1. Todo el personal (incluido el de limpieza, mantenimiento o control de calidad) empleado en las áreas en que se fabriquen medicamentos bioló-gicos debe recibir una formación específi ca adicional relativa a los productos que se fabrican y al tipo de trabajo que realizan. Debe darse al personal la información y la formación pertinentes sobre higiene y microbiología.

2. Las personas responsables de la producción y del control de cali-dad deben tener una formación adecuada en las disciplinas científi cas perti-nentes, como bacteriología, biología, biometría, química, medicina, farmacia, farmacología, virología, inmunología y medicina veterinaria, además de la experiencia práctica sufi ciente para permitirles ejercer su función de gestión del proceso en cuestión.

3. Puede ser necesario tener en cuenta la situación inmunológica del personal con vistas a la seguridad del producto. Todo el personal empleado en la producción, mantenimiento, ensayo y cuidado de los animales (así como los inspectores) deben ser vacunados, cuando sea necesario, con vacu-nas específi cas apropiadas y pasar revisiones periódicas de salud. Aparte del problema obvio de la exposición del personal a agentes infecciosos, toxinas potentes o alergenos, es necesario evitar el riesgo de contaminación de un



lote de producción con agentes infecciosos. En general, se evitará la presen-cia de visitantes en las áreas de producción.

4. Cualquier cambio en la situación inmunológica del personal, que pueda afectar de forma adversa a la calidad del producto, imposibilitará el trabajo en el área de producción. La producción de vacuna BCG y de la tu-berculina se limitará a personal cuidadosamente vigilado mediante contro-les regulares de la situación inmunológica o con radiografías de tórax.

5. Durante una jornada de trabajo, el personal no debe pasar de aque-llas áreas en que es posible la exposición a organismos vivos o animales a zonas donde se estén manejando otros productos u organismos diferentes. Si es inevitable dicho paso, el personal implicado en cualquiera de estos tipos de producción debe seguir medidas de descontaminación, claramente defi ni-das, incluyendo el cambio de ropa y de zapatos y, si es necesario, una ducha.


6. El grado del control ambiental de la contaminación microbiana y de partículas de las instalaciones de producción se adaptará al producto y a la etapa de producción, teniendo en cuenta el nivel de contaminación de los materiales de partida y el riesgo del producto acabado.

7. El riesgo de contaminación cruzada entre medicamentos biológi-cos, especialmente durante aquellas etapas del proceso de fabricación en las que se utilizan organismos vivos, puede requerir precauciones adicionales referentes a las instalaciones y a los equipos, como el uso de instalaciones y equipos dedicados, producción en campañas y el uso de sistemas cerrados. La naturaleza del producto así como de los equipos utilizados determinará el nivel de separación que se necesita para evitar la contaminación cruzada.

8. En principio, se utilizarán instalaciones dedicadas para producir la vacuna BCG y para el manejo de organismos vivos utilizados en la produc-ción de tuberculina.

9. Se utilizarán instalaciones dedicadas para el manejo de Bacilius an-thracis, de Clostridium botulinum, y de Clostridium tetani, hasta que se fi na-lice el proceso de inactivación.

10. Se puede aceptar una producción en campañas en el caso de otros organismos formadores de esporas, siempre que las instalaciones se dedi-quen a este grupo de productos y no se procese más de un producto a la vez.

11. En el caso de productos como los anticuerpos monoclonales y los preparados por técnicas de ADN, se puede aceptar la producción simultánea en la misma área utilizando sistemas cerrados de biofermentadores.

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12. Las etapas de procesado tras la recolección pueden realizarse si-multáneamente en la misma área de producción, siempre que se tomen las precauciones adecuadas para evitar la contaminación cruzada. Es el caso de las vacunas con virus muertos y de los toxoides, este proceso en paralelo sólo se hará después de inactivar el cultivo o de una detoxifi cación.

13. Para procesar productos estériles se utilizarán áreas de presión positiva, pero se puede utilizar, por razones de contención, una presión ne-gativa en áreas específi cas en el punto de exposición de los patógenos.

Cuando se usen áreas de presión negativas o cabinas de seguridad para el tratamiento aséptico de los patógenos, dichas zonas estarán rodeadas de una zona estéril de presión positiva.

14. Las unidades de fi ltración de aire serán específi cas para el área de procesado en cuestión, y no debe haber recirculación de aire a partir de áreas en que se manejen organismos patógenos vivos.

15. El diseño y distribución de las áreas de producción y de los equi-pos permitirán la limpieza y descontaminación efectivas (p.ej. mediante fu-migación). Se validará la idoneidad de los procedimientos de limpieza y des-contaminación.

16. Los equipos utilizados durante el manejo de los organismos vivos se diseñará de forma que mantengan la pureza del cultivo y eviten la conta-minación con fuentes externas durante la elaboración.

17. Los sistemas de canalización, las válvulas y los fi ltros de ventila-ción se diseñarán adecuadamente de forma que faciliten la limpieza y la es-terilización. Se fomentará el uso de sistemas de limpieza y de esterilización in situ. Las válvulas de los tanques de fermentación serán completamente esterilizables por vapor. Los fi ltros de ventilación serán hidrófobos y valida-dos para establecer su duración.

18. La contención primaria se diseñará y controlará para demostrar que está libre de riesgos de fugas.

19. Se descontaminarán de forma efectiva los vertidos que puedan contener microorganismos patógenos.

20. Debido a la variabilidad de los productos o procesos biológicos, habrá que medir o pesar durante el proceso de producción algunos aditivos o ingredientes (p. ej. tampones). En estos casos, pueden tenerse en el área de producción pequeñas cantidades de estas sustancias.

Alojamiento y cuidado de los animales

21. Se usan animales en la fabricación de muchos productos biológi-cos, por ejemplo, vacuna antipoliomelítica (monos), antídotos para vene-



nos de serpientes (caballos y cabras), vacuna de la rabia (conejos, ratones y hámsters) y gonadotropina sérica (caballos). Además, pueden usarse ani-males en el control de calidad de la mayor parte de los sueros y vacunas, p.ej. vacuna de la tosferina (ratones), pirogenicidad (conejos), vacuna BCG (cobayas).

22. La Directiva 86/609/CEE establece requisitos generales para el alojamiento, cuidado y cuarentena de los animales. Los animalarios utiliza-dos en la producción y control de productos biológicos estarán separados de las áreas de producción y control. Se vigilará y registrará el estado de salud de los animales de los que se derivan algunos materiales de partida así como de aquellos que se utilizan para el control de calidad y los ensayos de segu-ridad. El personal empleado en dichas áreas dispondrá de vestimenta espe-cial e instalaciones para cambiarse. Cuando se utilicen monos en la produc-ción o control de calidad de medicamentos biológicos, se exige una conside-ración especial como establecen los actuales Requisitos de la OMS para Sustancias Biológicas núm. 7.

Documentación

23. Las especifi caciones relativas a los materiales biológicos de par-tida pueden necesitar documentación adicional sobre la fuente, origen, método de fabricación y controles aplicados, en particular controles micro-biológicos.

24. Se exigen rutinariamente especifi caciones de los medicamentos biológicos intermedios y a granel.

Producción


25. Se defi nirá claramente la fuente, el origen y la adecuación de los materiales de partida. Cuando los ensayos necesarios lleven mucho tiem-po, puede permitirse procesar los materiales de partida antes de disponer de los resultados de los ensayos. En dichos casos, la liberación de un pro-ducto terminado estará condicionada a los resultados satisfactorios de di-chos ensayos.

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26. Cuando se necesite esterilizar los materiales de partida, esto se hará, en la medida de lo posible, mediante color. Cuando sea necesario, pue-den usarse también otros métodos adecuados para inactivar materiales bio-lógicos (p. ej. irradiación)

Sistema de lote de siembra y de banco de células

27. A fi n de evitar la perdida indeseada de las propiedades que puede originarse por subcultivos repetidos o por generaciones múltiples, la producción de medicamentos biológicos obtenidos por cultivo micro-biano, cultivo celular o propagación en embriones y animales, se basará en un sistema de lotes de siembra y/o bancos de células maestros y de trabajo.

28. El número de generaciones (multiplicaciones, pasos) entre en el lote de siembra o en el banco de células y el producto acabado debe ser co-herente con el expediente de autorización de comercialización. La fabrica-ción a gran escala no debe cambiar esta relación fundamental.

29. Los lotes de siembra y los bancos de células se caracterizarán y se analizarán de forma adecuada para detectar contaminantes. Su ade-cuación al uso debe demostrarse posteriormente mediante la consisten-cia de las características y la calidad de los sucesivos lotes del producto. Los lotes de siembra y los bancos de células se crearán, almacenarán y usarán de forma que se reduzca al mínimo el riesgo de contaminación o alteración.

30. La creación de un lote de siembra y de un banco de células debe hacerse en un ambiente adecuadamente controlado de forma que se proteja el lote de siembra y el banco de células de cualquier tipo de contaminación y, si es de aplicación, al personal que los maneja. Mientras se esté creando el lote de siembra y el banco de células no se manejarán simultáneamente en el mismo área o por las mismas personas otros organismos vivos o material infeccioso (p.ej. virus, líneas celulares o cepas celulares).

31. Se aportará documentación que evidencie la estabilidad y recupe-ración de los lotes de siembra y de los bancos de células. Los contenedores de almacenamiento estarán herméticamente sellados, claramente etiqueta-dos y mantenidos a la temperatura adecuada. Se llevará un inventario meti-culoso. Se registrará de forma continua la temperatura de almacenamiento en los congeladores y se vigilará cuidadosamente el nitrógeno líquido. Se registrará cualquier desviación de los límites establecidos y toda medida co-rrectiva que se tome.



32. Sólo el personal autorizado podrá manipular el material y esta manipulación deberá hacerse bajo la supervisión de una persona responsa-ble. Se controlará el acceso al material almacenado. Los diferentes lotes de siembra o bancos de células se almacenarán de forma que se evite confusión o contaminación cruzada. Es deseable dividir los lotes de siembra y los ban-cos de células y almacenar las partes en localizaciones diferentes de manera que el riesgo de pérdida total sea mínimo.

33. Todos los recipientes de bancos de células y lotes de siembra, pa-trones y de trabajo, se tratarán de forma idéntica durante el almacenamien-to. Una vez sacados del almacenamiento, los recipientes no deben volver al almacén.

Principios de funcionamiento

34. Se demostrarán las propiedades de promoción del crecimiento que tienen los medios de cultivo.

35. La adición de materiales o cultivos a los fermentadores y a otros recipientes, y la toma de muestras, se llevarán a cabo en condiciones cuidadosamente controladas de forma que pueda garantizarse que se mantiene la ausencia de contaminación. Deberá asegurarse la conexión correcta de los recipientes entre sí cuando se hagan adiciones o tomas de muestras.

36. La centrifugación y la mezcla de productos pueden dar lugar a la formación de aerosol y es necesario confi nar estas actividades de forma que se evite la transferencia de microorganismos vivos.

37. Si es posible, los medios se esterilizarán in situ. Siempre que sea posible, se utilizarán fi ltros que se esterilicen en línea para la adición rutina-ria de gas, medios, ácidos o álcalis, agentes anti espumantes, etc. a los fermen-tadores.

38. Se tendrá especialmente en cuenta la validación de cualquier eli-minación o inactivación necesaria de virus que se haya llevado a cabo (véan-se las directrices CHMP).

39. Cuando se inactiven o eliminen virus durante la fabricación, se tomarán medidas para evitar el riesgo de recontaminación de los productos tratados por los no tratados.

40. En la cromatografía se usa una amplia variedad de equipos y, en general, dichos equipos deben reservarse a la purifi cación de un producto y esterilizarse o sanitizarse entre lotes. Debe desaconsejarse el uso del mismo equipo en diferentes etapas del proceso. Se defi nirán los criterios de acepta-ción, el tiempo de vida y el método de sanitización o esterilización de las columnas.

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Control de calidad

41. Los controles durante el proceso desempeñan un papel importan-te para garantizar la consistencia de la calidad de los medicamentos biológi-cos. Estos controles, que son cruciales para la calidad (p. ej. eliminación de virus) pero que no pueden realizarse sobre el producto acabado, deben ha-cerse en la etapa adecuada de producción.

42. Puede ser necesario guardar muestras de productos intermedios en cantidades sufi cientes y en condiciones de almacenamiento adecuadas de forma que permitan la repetición o confi rmación del control de un lote.

43. Es necesaria la vigilancia continua de determinados procesos de producción, por ejemplo la fermentación. Estos datos formarán parte del registro del lote.

44. Cuando se utilice un cultivo continuo, se tendrán especialmente en cuenta los requisitos de control de calidad que corresponden a este tipo de método de producción.


Anexo 3Fabricación de radiofármacos

El anexo ha sido revisado de acuerdo con las nuevas exigencias de las NCF para sustancias activas utilizadas como materiales de partida (parte II de las NCF) y actualizado en todos los aspectos relevantes de las NCF apli-cables a los radiofármacos.

Principio

La fabricación de radiofármacos debe realizarse de acuerdo con los principios recogidos en las Partes I y II de la Guía de Normas de Correcta Fabricación. Este anexo recoge, en concreto, algunas de las prácticas, que pueden ser espe-cífi cas para los radiofármacos.

Nota i. A menos que lo exija la normativa nacional, esta directriz no incluye la preparación extemporánea de radiofármacos en unidades de radio-farmacia (hospitales o ciertas ofi cinas de farmacia) a partir de generadores de radionucleidos, radionucleidos precursores y equipos reactivos que dispon-gan de una autorización de comercialización.

Nota ii. De acuerdo con la normativa sobre protección radiológica, debe garantizarse que cualquier exposición médica esté bajo la responsabili-dad clínica de un profesional. En la práctica de la Medicina Nuclear (proce-dimientos diagnósticos y terapéuticos) deberá disponerse de un especialista en Radiofísica Hospitalaria.

Nota iii. Este anexo también es de aplicación a los radiofármacos em-pleados en los ensayos clínicos.

Nota iv. El transporte de los radiofármacos está regulado por la Organización Internacional de Energía Atómica, OIEA, y la normativa sobre protección radiológica.

Nota v. Existen otros métodos aceptables, además de los descritos en este anexo, que permiten alcanzar los principios de Garantía de Calidad. Cualquier otro método que se utilice deberá estar validado y deberá propor-cionar un nivel de Garantía de Calidad al menos equivalente al establecido en este anexo.

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ANEXO 3 FABRICACIÓN DE RADIOFÁRMACOS

Introducción

1. La fabricación y la manipulación de los radiofármacos son poten-cialmente peligrosas. El nivel de riesgo depende del tipo de radiación, de la energía de la radiación y del periodo de semidesintegración de los isótopos radiactivos. Hay que prestar especial atención a la prevención de la contami-nación cruzada, a la retención de los contaminantes de radionucleidos y a la eliminación de los residuos.

2. Debido al corto periodo de validez de sus radionucleidos, algunos radiofármacos pueden liberarse al mercado antes de que se completen todos los análisis de control de calidad. En este caso, es fundamental que exista una descripción precisa y detallada de todo el procedimiento de liberación, incluidas las responsabilidades del personal implicado y una continua eva-luación de la efi cacia del sistema de garantía de calidad.

3. Esta directriz se aplica a los procedimientos de fabricación utiliza-dos por los fabricantes industriales, Centros/Institutos de Medicina Nuclear y Centros de Tomografía por Emisión de Positrones (en adelante, Centros PET) para la producción y control de calidad de los siguientes tipos de pro-ductos:

• radiofármacos;• radiofármacos emisores de positrones (radiofármacos

PET);• radionucleidos precursores para la producción de radiofár-

macos;• generadores de radionucleidos;

Tipo de fabricación No NCF* NCF, partes II y I (en aumento) incluyendo los anexos pertinentes

Radiofármacos

Radiofármacos PET

Radionucleidos

precursores

Producción

Reactor/Ciclotrón

Síntesis

química

Etapas de

purifi cación

Procesado,

formulación y

dispensación

Aséptico o Esteri-

lización terminal

Generadores de

radionucleidos

Producción

Reactor/CiclotrónProcesado

* La diana y el sistema de transferencia desde el ciclotrón a la celda de síntesis pueden considerarse como la primera etapa en la fabricación de la sustancia activa.

4. La fabricación del radiofármaco fi nal debe describir y justifi car los pasos necesarios para la fabricación de la sustancia activa y del producto terminado y qué parte de las NCF (I o II) son de aplicación al proceso o a las etapas de fabricación específi cos.



5. La preparación de radiofármacos implica el cumplimiento de la normativa vigente sobre protección radiológica.

6. Los radiofármacos de administración parenteral deben cumplir los requisitos de esterilidad (exigidos a los productos parenterales) y, cuando proceda, las condiciones asépticas de trabajo para la fabricación de medica-mentos estériles descritas en el Anexo 1 de la presente Guía.

7. Las especifi caciones y los procedimientos de los ensayos de control de calidad de la mayoría de los radiofármacos se especifi can en la Farmacopea Europea o en su autorización de comercialización.

Ensayos clínicos

8. Los radiofármacos destinados a su utilización en ensayos clínicos como medicamentos en investigación deben fabricarse cumpliendo, además, los principios del Anexo 13 de la presente Guía.

Garantía de calidad

9. La garantía de calidad es aún de mayor importancia en la fabricación de radiofármacos, debido a sus características particulares, como son los pe-queños volúmenes producidos y, en determinados casos, la necesidad de admi-nistrar el producto antes de que todos los análisis se hayan llevado a cabo.

10. Al igual que el resto de los productos farmacéuticos, los productos han de estar correctamente protegidos frente a la contaminación y la conta-minación cruzada. Sin embargo, el medio ambiente y los trabajadores han de estar también protegidos contra las radiaciones. Esto hace que el papel de un sistema de garantía de calidad efi caz sea de suma importancia.

11. Es importante registrar y evaluar rigurosamente los datos genera-dos durante el control de las instalaciones y de los procesos como parte del proceso de liberación del producto.

12. Los principios de cualifi cación y de validación también han de aplicarse a la fabricación de radiofármacos. El alcance de la cualifi cación y de la validación se ha de determinar en base a una gestión de riesgos que combine las normas de correcta fabricación y sobre protección radiológica.

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Personal

13. Todas las actividades de fabricación deben realizarse bajo la res-ponsabilidad de personal con competencia adicional en materia de protec-ción contra la radiación. El personal implicado en la producción, el control analítico o la liberación de radiofármacos deberá estar formado adecuada-mente en los aspectos específi cos del sistema de gestión de calidad de los radiofármacos. La Persona Cualifi cada será el responsable global en la libe-ración de los productos.

14. Todo el personal (incluido el de mantenimiento y limpieza) que trabaje en las áreas donde los productos radioactivos se fabriquen deberán recibir formación adicional específi ca para estos tipos de procedimientos y productos.

15. Cuando las instalaciones de producción sean compartidas con ins-tituciones de investigación, el personal de investigación debe estar formado adecuadamente en las Normas de Correcta Fabricación y el responsable de Garantía de Calidad debe revisar y aprobar las actividades de investigación para garantizar que no presentan ningún peligro para la fabricación de ra-diofármacos.

Locales y equipos

General

16. Los productos radioactivos han de fabricarse en áreas controladas (control ambiental y radioactivo). Todas las etapas de la fabricación han de realizarse en instalaciones dedicadas a radiofármacos con un sistema de con-tención.

17. Deben establecerse e implantarse medidas para evitar la contami-nación cruzada procedente del personal, materiales, radionucleidos, etc. Cuando sea necesario se emplearán equipos cerrados o que dispongan de un sistema de contención. En caso de que se empleen equipos abiertos o cuan-do los equipos cerrados se abran, se adoptarán las precauciones necesarias con el fi n de minimizar el riesgo de contaminación. La evaluación del riesgo deberá demostrar que el nivel de limpieza ambiental propuesto es el ade-cuado para el tipo de producto que se está fabricando.

18. El acceso a las áreas de producción se hará a través de los vestua-rios y será restringido al personal autorizado.



19. Se debe controlar la radioactividad y la calidad microbiológica y de partículas en las estaciones de trabajo y su entorno, de acuerdo con lo establecido durante la cualifi cación de la ejecución del proceso (CP).

20. Deben existir programas de mantenimiento preventivo, cualifi ca-ción y calibración, que garanticen que todos los locales y equipos empleados en la fabricación de radiofármacos son adecuados y están cualifi cados. Estas actividades serán realizadas por personal competente y se mantendrán los registros y anotaciones de las mismas.

21. Deben adoptarse las precauciones necesarias para evitar contami-nación radioactiva en la instalación. Deben ponerse en marcha los controles pertinentes que permitan detectar la contaminación radioactiva, bien direc-tamente mediante la utilización de detectores de radiación o indirectamente mediante muestreos de superfi cie rutinarios.

22. Los equipos han de construirse de manera que las superfi cies en contacto con los productos no reaccionen con los mismos, ni absorban o añadan sustancias, que puedan alterar la calidad de los radiofármacos.

23. No se recirculará el aire extraído de lugares en los que se manipu-len productos radioactivos a no ser que esté justifi cado. Se diseñaran las sa-lidas de aire de forma que se minimice la posible contaminación ambiental por partículas y gases radioactivos y se adoptarán las medidas adecuadas para proteger las áreas controladas de la contaminación microbiana y por partículas.

24. Para contener las partículas radioactivas, puede ser necesario mantener una presión de aire menor en los lugares donde se exponen los productos que en las zonas circundantes. No obstante, siempre hay que pro-teger al producto de la contaminación ambiental, lo cual puede conseguirse utilizando, por ejemplo, tecnologías de barrera o esclusas que actúen como sumideros de presión.

Producción estéril

25. Los radiofármacos estériles pueden obtenerse mediante fabrica-ción aséptica o por esterilización terminal. En todo caso, las instalaciones deben mantener un nivel de limpieza ambiental adecuado al tipo de activi-dad que se lleve a cabo. En la fabricación de medicamentos estériles, las zo-nas de trabajo donde el producto o los envases estén expuestos al ambiente, las exigencias en cuanto a la limpieza del ambiente deberán cumplir los re-quisitos del Anexo 1 de la presente Guía.

26. En la fabricación de radiofármacos se puede realizar una evalua-ción del riesgo para determinar cuáles son las diferencias de presión perti-nentes, así como la dirección del fl ujo del aire y la calidad del aire.

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27. En el caso de utilizar sistemas cerrados y automáticos (síntesis química, purifi cación, fi ltración esterilizante en línea), un ambiente de grado C (normalmente «celdas calientes») se considerará adecuado. Las celdas ca-lientes deben disponer de un nivel elevado de limpieza del aire, con aire de alimentación fi ltrado, cuando estén cerradas. Las actividades de producción aséptica deben llevarse a cabo en un área de grado A.

28. Antes de empezar a fabricar, el montaje del equipo esterilizado y de sus piezas (tubos, fi ltros esterilizados, viales estériles cerrados y sellados para líneas de transmisión de fl uidos selladas) debe realizarse en condicio-nes asépticas.

Documentación

29. Todos los documentos relativos a la fabricación de radiofármacos deben elaborarse, revisarse, aprobarse y distribuirse según procedimientos escritos.

30. Las especifi caciones de las materias primas, materiales de etique-tado y de acondicionamiento, intermedios críticos y radiofármacos termina-dos deben establecerse y documentarse. Asimismo, deben establecerse las especifi caciones de otros elementos críticos de la fabricación que pudieran tener un impacto crítico sobre la calidad, tales como elementos auxiliares de proceso, conexiones o equipos de fi ltración esterilizante.

31. Se deben establecer criterios de aceptación para los radiofárma-cos, incluidos los criterios de las especifi caciones para la liberación y de las especifi caciones al fi nal del periodo de validez, (por ejemplo, la identidad química del isótopo, la concentración radioactiva, la pureza y la actividad específi ca).

32. Los registros de utilización, limpieza, desinfección o esterilización y mantenimiento de los equipos principales han de mostrar el nombre del producto y número de lote, cuando proceda, así como la fecha, hora y fi rma de las personas implicadas en esas operaciones.

33. Los registros han de mantenerse al menos durante tres años, salvo que los requisitos nacionales exijan otros periodos de tiempo.

Producción

34. Con el fi n de minimizar el riesgo de contaminación cruzada radio-activa o de mezcla, debe evitarse la producción de distintos productos radio-



activos en la misma área de trabajo (por ejemplo, células calientes, unidades LAF) y al mismo tiempo.

35. Debe prestarse especial atención a la validación, incluida la vali-dación de los sistemas informatizados que debe realizarse de conformidad con lo establecido en el anexo 11 de la presente Guía. Los nuevos procesos de fabricación deben validarse prospectivamente.

36. Normalmente, los parámetros críticos deben identifi carse antes o durante la validación y deben defi nirse los rangos necesarios para garantizar unas operaciones reproducibles.

37. En el caso de los productos de llenado aséptico debe llevarse a cabo el ensayo de integridad del fi ltro de membrana, teniendo en cuenta la necesidad de una protección contra la radiación y del mantenimiento de la esterilidad del fi ltro.

38. Por motivos de exposición a la radiación, se acepta que la mayor parte del etiquetado del envase primario se realice antes de la fabricación. Las etiquetas de los viales estériles vacíos y cerrados pueden contener infor-mación parcial antes del llenado, siempre que esto no comprometa la esteri-lidad o impida el control visual del vial una vez lleno.

Control de calidad

39. Algunos radiofármacos pueden tener que ser distribuidos y utili-zados en base a la evaluación de la documentación del lote, antes de que todos los análisis químicos y microbiológicos hayan concluido. La liberación de los radiofármacos puede ser llevada a cabo en dos o más pasos, antes y después de todos los controles analíticos:

a) Una evaluación de los registros de fabricación del lote, llevada a cabo por una persona designada al efecto, que tenga en cuenta las condiciones de producción y los controles analíticos llevados a cabo hasta el momento, antes de permitir el transporte de los ra-diofármacos en el estado de cuarentena al departamento clínico.

b) Una evaluación de los resultados de los análisis fi nales, garanti-zando que todas las desviaciones de los procedimientos normales están documentadas, justifi cadas y liberadas según corresponda antes de la certifi cación documentada por la persona cualifi cada. Si algunos resultados no están disponibles antes de la utilización del producto, la persona cualifi cada lo certifi cará de forma condi-cionada antes de que se utilice y, una vez que se obtengan los re-sultados de todos los ensayos, certifi cará el producto fi nalmente.

210 SANIDAD


40. La mayoría de los radiofármacos deben utilizarse a corto plazo, por lo que el periodo de validez, en relación con el periodo de validez radio-activo, ha de estar claramente declarado.

41. Los radiofármacos que contengan radionucleidos con periodo de semidesintegración largo deben ser analizados para demostrar que cumplen todos los criterios de aceptación relevantes antes de su liberación y certifi ca-ción por parte de la Persona Cualifi cada.

42. Antes de realizar los ensayos, las muestras pueden almacenarse para permitir que la radioactividad decaiga lo sufi ciente. Todos los ensayos, incluido el ensayo de esterilidad, deben realizarse lo antes posible.

43. Debe establecerse un procedimiento escrito que describa la valo-ración de los datos de producción y de análisis que deberá considerarse an-tes del despacho de los lotes.

44. Los productos que no cumplan los criterios de aceptación deben rechazarse. Si se reprocesa el material, deben seguirse procedimientos pre-viamente establecidos y el producto terminado debe cumplir los criterios de aceptación antes de su liberación. Los productos devueltos no pueden repro-cesarse y deben almacenarse como residuos radioactivos.

45. Debe establecerse un procedimiento que describa las medidas a adoptar por la persona cualifi cada en el caso de que, una vez despachado el producto y antes de la caducidad, los resultados obtenidos en los ensayos no sean satisfactorios (estén fuera de especifi caciones). Estos hechos deberán investigarse para poder adoptar medidas correctoras y preventivas con el fi n de evitar que se repitan estas situaciones. Este proceso debe documentarse.

46. Cuando sea necesario, debe proporcionarse información al perso-nal clínico responsable. Para ello, deberá implantarse un sistema de trazabi-lidad de radiofármacos.

47. Debe existir un sistema que permita verifi car la calidad de los ma-teriales de partida. La aprobación de los proveedores debe incluir una eva-luación que garantice de forma adecuada que el material cumple, sistemáti-camente, las especifi caciones. Los materiales de partida, los materiales de acondicionamiento y los elementos auxiliares de procesos críticos deben ad-quirirse de proveedores aprobados.

Muestras de referencia y de retención

48. En el caso de los radiofármacos, se deben retener sufi cientes muestras de cada lote de producto formulado a granel durante al menos seis meses tras la caducidad del producto terminado, a menos que se justifi que lo contrario mediante una gestión de riesgos.



49. Las muestras de los materiales de partida empleados en la fabri-cación, que no sean solventes, gases, ni agua, deben conservarse al menos durante dos años tras la liberación del producto. Este periodo puede acor-tarse si el periodo de estabilidad del material es más corto y así lo indica la especifi cación pertinente.

50. Se podrán acordar con la autoridad competente otras condiciones en relación con el muestreo y la retención de materiales de partida y de pro-ductos fabricados de forma individual o en pequeñas cantidades o cuando su almacenamiento pudiera implicar problemas especiales.

Distribución

51. En el caso de los radiofármacos, es posible distribuir un producto terminado antes de que se disponga de los resultados de todos los ensayos pertinentes y siempre que se haga bajo condiciones controladas. No obstan-te, la administración del producto en el centro receptor no podrá realizarse hasta que no se hayan recibido estos resultados, sean satisfactorios y sean valorados por una persona designada al efecto.

Glosario

Preparación: reconstitución y marcaje radioactivo de equipos reactivos con radionucleidos obtenidos de un generador de radionucleidos o radionu-cleidos precursores en un hospital. Los equipos reactivos, generadores de radionucleidos y radionucleidos precursores deben contar con la debida au-torización de comercialización.

Fabricación: producción, control de calidad, liberación y dispensación de los radiofármacos, a partir del el principio activo y los materiales de par-tida.

Celdas calientes: estaciones de trabajo blindadas protegidas para la fa-bricación y manipulación de materiales radioactivos. Las celdas calientes no están diseñadas necesariamente como aisladores.

Persona Cualifi cada: la descrita en las Directivas 2001/83/CE y 2001/82/CE. Sus responsabilidades están descritas en el Anexo 16 de la presente Guía.


Anexo 4Fabricación de medicamentos veterinarios distintos de los medicamentos veterinarios inmunológicos

Nota:

Este anexo se refi ere a todos los medicamentos veterinarios que entran dentro del alcance de la Directiva 2001/82/CE distintos de los medicamentos veterinarios inmunológicos, sujetos a un anexo distinto.

Fabricación de premezclas para piensos medicamentosos

A los efectos de estos apartados,

– un pienso medicamentoso es cualquier mezcla de un medicamen-to o medicamentos veterinarios y alimento o alimentos animales ya preparados para la comercialización y destinados a alimentar animales sin elaboración posterior debido a sus propiedades cu-rativas o preventivas o a otras propiedades como medicamento cubierto por el artículo 1(2) de la Directiva 2001/82/CE;

– una premezcla para piensos medicamentosos es cualquier medi-camento veterinario preparado previamente con la intención de fabricar después piensos medicamentosos.

1. La fabricación de premezclas para piensos medicamentosos requie-re el uso de grandes cantidades de vegetales que pueden atraer insectos y roedores. Las instalaciones se diseñarán, equiparán y harán funcionar de for-ma que reduzcan al mínimo estos riesgos (punto 3.4) y estarán sujetas tam-bién a un programa regular de control de plagas.

2. Debido a la gran cantidad de polvo que se genera durante la pro-ducción de material a granel para las premezclas, se prestará atención espe-cífi ca a la necesidad de evitar la contaminación cruzada y a facilitar la lim-

214 SANIDAD

ANEXO 4 FABRICACIÓN DE MEDICAMENTOS VETERINARIOS DISTINTOS DE LOS MEDICAMENTOS...

pieza (punto 3.14), por ejemplo, mediante la instalación de sistemas de trans-porte cerrados y de extracción de polvo, cuando sea posible. No obstante, la instalación de estos sistemas no debe eliminar la necesidad de una limpieza regular de las áreas de producción.

3. Las etapas del proceso que puedan tener una infl uencia adversa signifi cativa sobre la estabilidad del principio o principios activos (p.ej., el uso de vapor en la fabricación de pellets) se llevarán a cabo de manera uni-forme de un lote a otro.

4. Se procurará fabricar las premezclas en zonas reservadas que, en tanto en cuanto sea posible, no formen parte de una instalación principal de fabricación. Otra posibilidad es rodear estas áreas reservadas de una zona tampón a fi n de reducir al mínimo el riesgo de contaminación de otras zonas de fabricación.

Fabricación de ectoparasiticidas

5. Como excepción del punto 3.6, los ectoparasiticidas para aplica-ción externa a los animales, que son medicamentos veterinarios y están suje-tos a autorización de comercialización, pueden producirse y envasarse por campañas en áreas específi cas para plaguicidas. No obstante, no se produci-rán en dichas áreas otras categorías de medicamentos veterinarios.

6. Se emplearán procedimientos adecuados y validados de limpieza para prevenir la contaminación cruzada y se tomarán las medidas necesarias para garantizar el almacenamiento seguro del medicamento veterinario de acuerdo con la guía.

Fabricación de medicamentos veterinarios que contengan penicilinas

7. El uso de penicilinas en medicina veterinaria no presenta los mis-mos riesgos de hipersensibilidad en los animales que en seres humanos. Aunque se han registrado episodios de hipersensibilidad en caballos y pe-rros, hay otros materiales que son tóxicos a determinadas especies, p.ej., los antibióticos ionóforos en caballos. Aunque sería deseable que se cumplieran, los requisitos de que estos productos se fabriquen en instalaciones reserva-das y con autocontención (punto 3.6) pueden aceptarse en el caso de insta-laciones reservadas exclusivamente a la fabricación de medicamentos vete-rinarios. No obstante, se tomarán todas las medidas necesarias para evitar la


ANEXO 4 FABRICACIÓN DE MEDICAMENTOS VETERINARIOS DISTINTOS DE LOS MEDICAMENTOS...

contaminación cruzada y cualquier riesgo para la seguridad del trabajador de acuerdo con la guía. En estas circunstancias, los productos que contienen penicilina se fabricarán por campañas y se seguirán de procedimientos de descontaminación y limpieza adecuados y validados.

Conservación de las muestras (punto 1.4 viii y punto 6.14)

8. A causa del gran volumen de determinados medicamentos veteri-narios en su envase fi nal, en particular las premezclas, es evidente que no resulta factible a los fabricantes conservar muestras de cada lote en su enva-se fi nal. Sin embargo, los fabricantes deben garantizar que se conservan y almacenan de acuerdo con la guía sufi cientes muestras representativas de cada lote.

9. En todos los casos, el envase usado para el almacenamiento se compondrá del mismo material que el envase primario de comercialización en el que se comercializa el producto.

Medicamentos veterinarios estériles

10. Cuando así haya sido aceptado por las autoridades competentes, se pueden fabricar medicamentos veterinarios esterilizados en su fase fi nal en una zona limpia de un grado inferior al requerido en el anexo de «Preparados estériles», pero, al menos, en un ambiente de grado D.


Anexo 5Fabricación de medicamentos inmunológicos veterinarios

Principio

La fabricación de medicamentos inmunológicos veterinarios tiene caracterís-ticas especiales que deben tenerse en cuenta cuando se implemente y evalúe el sistema de Garantía de Calidad.

Debido al gran número de especies animales y agentes patógenos re-lacionados con ellas, la variedad de productos fabricados es muy amplia y el volumen de fabricación es a menudo bajo; por ello, es normal trabajar por campañas. Además, por la misma naturaleza de su fabricación (fases de cultivo, falta de esterilización fi nal, etc.), los productos deben estar espe-cialmente bien protegidos frente a la contaminación y a la contaminación cruzada. También debe protegerse el ambiente, especialmente cuando la fabricación implique el uso de agentes biológicos patógenos o exóticos, y el trabajador debe disponer de una protección especialmente efi caz cuan-do la fabricación implique el uso de agentes biológicos patógenos para el hombre.

Estos factores, junto con la inherente variabilidad de los medicamen-tos inmunológicos veterinarios y la relativa inefi cacia, en particular, de las pruebas de control de calidad sobre el producto fi nal para dar información adecuada acerca de los productos, hacen que el papel del sistema de Garantía de Calidad sea de la mayor importancia. Nunca se insistirá bastan-te en la necesidad de mantener un control de todos los aspectos de las Normas de Correcta Fabricación que a continuación se detallan, así como de los que se subrayan en esta guía. En particular, es importante que los datos producidos por el control de los diversos aspectos de las NCF (equi-pos, instalaciones, producto, etc.) sean rigurosamente evaluados y se tomen decisiones bien formadas que den lugar a medidas adecuadas, guardando registro de aquéllas.

218 SANIDAD

ANEXO 5 FABRICACIÓN DE MEDICAMENTOS INMUNOLÓGICOS VETERINARIOS

Personal

1. Se dará información y entrenamiento adecuados en higiene y mi-crobiología a todo el personal (incluso el de limpieza y mantenimiento) em-pleado en aquellas áreas en que se fabriquen productos inmunológicos. Este personal recibirá además formación específi ca acerca de los productos con los que trabaja.

2. El personal responsable será ofi cialmente formado en algunos de los siguientes campos o en todos ellos: bacteriología, biología, biometría, química, inmunología, medicina, parasitología, farmacia, farmacología, viro-logía y medicina veterinaria y deberá tener también un conocimiento ade-cuado de las medidas de protección ambiental.

3. Se protegerá al personal frente a posibles infecciones por los agen-tes biológicos utilizados en la fabricación. En el caso de agentes biológicos cuya patogenia para los seres humanos se conoce, se tomarán las medidas adecuadas para evitar la infección del personal que trabaja con dicho agente o con animales de experimentación.

Cuando proceda, se vacunará al personal y se le someterá a examen médico.

4. Se tomarán las medidas adecuadas para evitar que los agentes bio-lógicos sean sacados fuera de la instalación de fabricación por personal que actúe como portador. En relación con el tipo de agente biológico, dichas medidas pueden incluir cambio completo de la vestimenta y ducha obligato-ria antes de salir del área de producción.

5. En los productos inmunológicos, el riesgo de contaminación o de contaminación cruzada por el personal tiene importancia particular.

Se puede conseguir evitar la contaminación por el personal mediante un conjunto de medidas y procedimientos que garanticen el uso de vesti-menta protectora adecuada durante las diferentes etapas del proceso de pro-ducción.

Se puede conseguir la prevención de contaminación cruzada por el personal implicado en la producción mediante un conjunto de medidas y procedimientos que garanticen que no pasarán de un área a otra salvo que hayan tomado las medidas adecuadas para eliminar el riesgo de contamina-ción. Durante un día de trabajo, el personal no pasará de áreas en que es probable la contaminación con organismos vivos o en que se albergan ani-males a aquellas instalaciones en las que se manejan otros productos u orga-nismos. Si es inevitable este paso, el personal implicado en cada una de las etapas de producción seguirá procedimientos de descontaminación clara-mente defi nidos incluidos el cambio de vestimenta y calzado y cuando sea necesario, la ducha.



No se considerará en situación de riesgo de contaminación el personal que entre en un área confi nada en la que no se hayan manejado organismos en operaciones en circuitos abiertos en las doce horas anteriores con el fi n de controlar cultivos en frascos sellados, con superfi cie descontaminada, sal-vo que el organismo implicado sea un organismo exótico.

Instalaciones

6. Se diseñarán las instalaciones de forma que se controle tanto el riesgo del producto como el del medio ambiente.

Esto puede conseguirse usando áreas confi nadas, limpias, limpias/con-fi nadas o controladas.

7. Los agentes biológicos vivos se manejarán en zonas confi nadas. El nivel de contención dependerá de la patogenicidad del microorganismo y de si se ha clasifi cado o no como exótico. (Se aplicará también cualquier otra legislación pertinente, como las Directivas 90/219/CEE1 y 90/220/CEE2.)

8. Los agentes biológicos inactivados se manejarán en áreas limpias. También se usarán áreas limpias cuando se manejen células no infectadas aisladas de organismos multicelulares y, en algunos casos, medios esteriliza-dos por fi ltración.

9. Las operaciones en circuito abierto que impliquen productos o componentes que no vayan a ser esterilizados posteriormente se llevarán a cabo en una cámara de fl ujo laminar (grado A) en un área grado B.

10. Otras operaciones en las que se manejen agentes biológicos vivos (control de calidad, servicios de investigación y diagnóstico, etc.) se confi na-rán y separarán de forma adecuada si se realizan operaciones de producción en el mismo edifi cio. El nivel de confi namiento dependerá de la patogenici-dad del agente biológico y de si se ha clasifi cado o no como exótico. Siempre que se realicen actividades de diagnóstico hay riesgo de introducir organis-mos muy patógenos. Por ello, el nivel de confi namiento debe ser adecuado para hacer frente a todos estos riesgos. También se necesitará contención si se hace control de calidad o se realizan otras actividades en edifi cios muy próximos a los utilizados para la producción.

1 Directiva 98/81/CE del 26 de octubre del 1998 que modifi ca la directiva 90/219/CEE sobre el uso confi nado de micro-organismos genéticamente modifi cados (OJ L 330, 05.12.1998, p.13-31).

2 Directiva 2001/18/CE del Parlamento Europeo y del Consejo del 12 de marzo de 2001 sobre la liberación deliberada al medio ambiente de organismos modifi cados genéticamente y que revoca la Directiva 90/220/CEE-Declaración de la Comisión (OJ L 106, 17.04.2001, p.01-39).

220 SANIDAD


11. Las instalaciones de confi namiento deberán ser fácilmente desin-fectables y tendrán las características siguientes:

a) ausencia de salida de aire directamente al exterior; b) ventilación con aire a presión negativa. El aire se extraerá a través de

fi ltros HEPA (de alta efi cacia para aire y partículas) y no se recircu-lará excepto en el mismo área, siempre que se utilice posteriormente fi ltración con HEPA (normalmente se cumplirá esta condición si se hace pasar el aire recirculado por los fi ltros HEPA del área). Sin em-bargo puede permitirse recircular aire de una zona a otra siempre que pase por dos fi ltros HEPA, el primero de los cuales será vigilado continuamente para garantizar su integridad, y de que haya medidas adecuadas para evacuar el aire extraído si falla este fi ltro;

c) el aire procedente de las áreas de fabricación utilizadas para el manejo de organismos exóticos se fi ltrará a través de dos fi ltros HEPA montados en serie, y el aire de las zonas de producción no será recirculado;

d) un sistema de recogida y desinfección de vertidos líquidos, inclui-dos los líquidos de condensación contaminados procedentes de esterilizadores, biogeneradores, etc. Los residuos sólidos, inclui-dos los cadáveres de animales, se desinfectarán, esterilizarán o incinerarán según sea adecuado. Se retirarán los fi ltros contami-nados utilizando un método seguro;

e) vestuarios para el cambio de ropa diseñados y utilizados como esclusas y equipadas con instalaciones de lavado y ducha si proce-de. El gradiente de presión de aire debe ser tal que no haya fl ujo de aire entre el área de trabajo y el medio ambiente externo, ni riesgo de contaminación de la vestimenta exterior que se lleva fuera del área;

f) una esclusa para el paso de equipos, construido de forma que no haya fl ujo de aire contaminado entre el área de trabajo y el medio ambiente externo, ni riesgo de contaminación de los equipos dentro de la esclusa. Esta tendrá un tamaño que permita la descontamina-ción efectiva de la superfi cie de los materiales que pasen por ella. Se tendrá en cuenta que haya un dispositivo para controlar el tiempo en el sistema de cierre de las puertas, con el fi n de que haya tiempo sufi ciente para que el proceso de descontaminación sea efectivo;

g) en muchos casos, un autoclave de barrera de doble puerta para la eliminación segura de los materiales de desecho y la introducción de elementos estériles.

12. Las zonas de paso de equipos y los vestuarios tendrán un mecanis-mo de enclavamiento u otro sistema adecuado que evite la apertura de más



de una puerta a la vez. Los vestuarios deberán recibir aire fi ltrado con la misma calidad que el del área de trabajo, y estarán equipadas con un sistema de aspiración que produzca una circulación de aire adecuada, independiente de la del área de trabajo. Las zonas del paso de equipos se ventilarán nor-malmente de la misma forma, pero pueden aceptarse zonas de paso no ven-tiladas o equipadas solamente con aporte de aire.

13. Las operaciones de producción como el mantenimiento de las cé-lulas, preparación de medios, cultivo de virus, etc., que puedan producir con-taminación se llevarán a cabo en áreas separadas. Los animales y los produc-tos de origen animal se manejarán con las precauciones adecuadas.

14. Las áreas de producción en las que se manejen agentes biológicos especialmente resistentes a la desinfección (p. ej. bacterias formadoras de esporas) se separarán y reservarán para este propósito particular hasta que se hayan inactivado los agentes biológicos.

15. Con excepción de las operaciones de mezcla y subsiguiente llenado, sólo se manejará un agente biológico en un momento dado dentro de un área.

16. Las áreas de producción se diseñarán de forma que permitan la desinfección entre campañas, usando métodos validados.

17. La producción de agentes biológicos puede tener lugar en áreas controladas siempre que se realice con equipos totalmente confi nados y es-terilizados por calor, esterilizando también mediante calor todas las conexio-nes después de conectarlas y antes de desconectarlas. Puede aceptarse hacer conexiones bajo fl ujo laminar local siempre que sean poco numerosas y que se utilicen técnicas asépticas y no haya riesgo de fugas. Los parámetros de esterilización utilizados antes de desconectar las conexiones deben ser vali-dados para los organismos que se estén usando. Pueden colocarse diferentes productos en distintos biogeneradores, dentro de la misma área, siempre que no haya riesgo de contaminación cruzada accidental. No obstante, los orga-nismos sometidos generalmente a requisitos especiales de confi namiento, estarán en áreas dedicadas a dichos productos.

18. Las jaulas de los animales destinados a ser usados en la produc-ción, también serán sometidas a medidas adecuadas de confi namiento y/o de área limpia y estarán separadas de otras instalaciones para animales.

Las jaulas de los animales utilizados para el control de calidad que im-plique el uso de agentes biológicos patógenos, se confi narán adecuadamente.

19. El acceso a las áreas de fabricación se limitará al personal autori-zado. Se harán públicos de forma adecuada procedimientos escritos claros y concisos.

20. Deberá poder accederse con facilidad a la documentación relativa a las instalaciones recogida en la memoria técnica la instalación.

Se describirán con sufi ciente detalle el lugar y los edifi cios de fabrica-ción (por medio de planos y explicaciones por escrito) de forma que se iden-

222 SANIDAD


tifi quen correctamente la designación y condiciones de uso de todos los es-pacios así como los agentes biológicos que se manejan en ellos.

También se marcará claramente el fl ujo de personas y productos.Se identifi carán las especies animales que haya en las jaulas o en cual-

quier otra parte de la instalación.También se indicarán las actividades que se realizan en los alrededores

de la instalación.Los planos de las instalaciones confi nadas y/o de área limpia describirán

el sistema de ventilación indicando entradas y salidas, fi ltros y sus especifi ca-ciones, número de renovaciones de aire por hora y gradientes de presión. Indicarán qué gradientes de presión se vigilan por indicador de presión.

Equipos

21. Los equipos utilizados se diseñarán y construirán de forma que cumpla los requisitos particulares para la fabricación de cada producto.

Antes de ser puestos en funcionamiento, los equipos se cualifi carán y validarán; posteriormente, se mantendrán y validarán de forma regular.

22. Cuando proceda, los equipos garantizarán la contención primaria satisfactoria de los agentes biológicos.

Cuando proceda, los equipos se diseñarán y construirán de forma que permitan una descontaminación o esterilización fácil y efectiva.

23. Los equipos cerrados utilizados para el confi namiento primario de los agentes biológicos se diseñarán y construirán de forma que eviten cualquier fuga o formación de gotitas o aerosoles.

Se protegerán las entradas y salidas para gases de forma que se consi-ga la contención adecuada, por ejemplo, utilizando fi ltros hidrófobos de es-terilización.

La introducción o eliminación de material tendrá lugar mediante un sistema cerrado esterilizable o, si es posible, en una instalación adecuada de fl ujo laminar.

24. Cuando proceda, los equipos se esterilizarán adecuadamente an-tes del uso, preferiblemente mediante vapor seco a presión. Se pueden acep-tar otros métodos si no puede utilizarse la esterilización por vapor debido a la naturaleza de los equipos. Es importante no olvidar elementos individua-les como las centrifugas o las instalaciones de baño maría.

Los equipos utilizados para la purifi cación, separación o concentración se esterilizarán o desinfectarán al menos entre su uso para diferentes produc-tos. Se estudiará el efecto de los métodos de esterilización en la efectividad y validez de los equipos a fi n de terminar el período de vida útil de los mismos.

Deberán validarse todos los procesos de esterilización.



25. Se diseñará los equipos de forma a evitar cualquier mezcla entre diferentes organismos o productos. Se identifi carán en cuanto a su función las tuberías, válvulas y fi ltros.

Se usarán incubadores diferentes para recipientes infectados y no in-fectados y también, en general, para diferentes organismos o células. Los incubadores que contengan más de un organismo o tipo de célula sólo se aceptarán si se toma las medidas adecuadas para sellar, descontaminar la superfi cie y separar los recipientes. Los recipientes de cultivo etc., se etique-tarán uno por uno. La limpieza y desinfección de los elementos puede ser particularmente difícil y debe recibir atención especial.

Los equipos utilizados para el almacenamiento de agentes o productos biológicos se diseñarán y utilizarán de forma que se evite cualquier posible mezcla. Todos los productos almacenados se etiquetarán de forma clara e inequívoca y en recipientes a prueba de fugas. Los elementos como los lotes de siembra de células y organismos se almacenarán en equipos dedicados.

26. Se adaptarán sistemas de registro o alarma a los equipos pertinen-tes, p. ej. al que requiere control de temperatura.

Para evitar averías, se implantará un sistema de mantenimiento pre-ventivo, junto con un análisis de tendencias de los datos registrados.

27. La carga de los liofi lizadores exige un área adecuada limpia o con-fi nada. La descarga de los liofi lizadores contamina el medio ambiente inme-diato. Por ello, para los liofi lizadores de una sola puerta, se descontaminará la sala limpia antes de introducir en el área el siguiente lote de fabricación, salvo que contenga los mismos organismos, mientras que los liofi lizadores de doble puerta se esterilizarán después de cada ciclo salvo que se abran en algún área limpia.

La esterilización de los liofi lizadores se hará de acuerdo con el pun-to 24. En caso de trabajo en campaña se esterilizarán al menos después de cada campaña.

Animales y sus alojamientos

28. Los requisitos generales para los alojamientos, cuidado y cuaren-tena de los animales están establecidos en la Directiva 86/609/CEE3.

29. Los animalarios estarán separados de otras instalaciones de pro-ducción y se diseñarán de forma adecuada.

3 Directiva 2003/65/CE del parlamento europeo y del consejo del 22 de julio de 2003 que modifi ca la Directiva 86/609/CEE sobre las aproximaciones legales, reglamentarias y las previsiones administrativas de los Estados Miembros sobre la protección de los animales usa-dos con fi nes experimentales y otros fi nes científi cos (OJ L 230, 16.09.2003, p.32-33).

224 SANIDAD


30. Se defi nirá, vigilará y registrará el estado sanitario de los animales utilizados para la producción. Algunos animales se manejarán tal como se defi ne en las monografías especiales (p. ej. rebaños libres de patógenos espe-cífi cos).

31. Los animales, agentes biológicos y pruebas que se efectúen esta-rán sometidos a un sistema de identifi cación para prevenir cualquier riesgo de confusión y controlar todos los riesgos posibles.

Desinfección y/o eliminación de residuos

32. En el caso de la fabricación de productos inmunológicos puede revestir una importancia particular la desinfección y/o la eliminación de re-siduos y vertidos. Se prestará, pues, una atención especial a los procedimien-tos y a los equipos que permiten evitar la contaminación ambiental, así como a su validación y cualifi cación.

Producción

33. Debido a la gran variedad de productos, el número frecuentemen-te muy amplio de etapas implicadas en la fabricación de medicamentos ve-terinarios inmunológicos y la naturaleza de los procesos biológicos, debe prestarse una atención especial a que cumplan los procedimientos de funcio-namiento validados, se controle constantemente la producción en todas las etapas y se hagan los controles necesarios durante el proceso.

Además, se tendrán especialmente en cuenta los materiales de partida, los medios y el uso de un sistema de lote de siembra.


34. Se defi nirá claramente, mediante especifi caciones escritas, la ade-cuación de los materiales de partida. En las especifi caciones se incluirán de-talles relativos al proveedor, método de fabricación, origen geográfi co y es-pecie animal de la que se derivan los materiales. Se incluirán los controles que se aplicarán a los materiales de partida. Tienen una importancia especial los controles microbiológicos.

35. Los resultados de los ensayos sobre materiales de partida deben cumplir las especifi caciones. Cuando la realización de los ensayos lleven mu-



cho tiempo [p. ej. huevos procedentes de animales libres de patógenos espe-cífi cos (SPF)] puede ser necesario procesar los materiales de partida antes de disponer de los resultados de los controles analíticos. En estos casos, la entrega de un producto acabado va condicionada a los resultados satisfacto-rios de los ensayos realizados sobre los materiales de partida.

36. Se prestará una atención especial al conocimiento del sistema de Garantía de Calidad de los proveedores para evaluar su idoneidad y el al-cance de los ensayos de control de calidad requeridos.

37. Cuando sea posible, se utilizará el calor como método de elección para esterilizar los materiales de partida. Si es necesario, pueden utilizarse otros métodos validados, como la irradiación.

Medios

38. Se validará previamente de forma adecuada la capacidad de los medios para promover el crecimiento deseado.

39. Los medios se esterilizarán de preferencia in situ o a lo largo del proceso. El método preferible de esterilización será el calor. También serán estériles los gases, medios, ácidos, álcalis, agentes antiespumantes y otros ma-teriales introducidos en biogeneradores estériles.

Sistema de lote de siembra y de banco de células

40. A fi n de prevenir la pérdida indeseada de propiedades que podría seguirse de repetidos subcultivos o generaciones múltiples, la producción de medicamentos veterinarios inmunológicos obtenidos por cultivo microbia-no, celular o tisular, o por propagación en embriones y animales, se basará en un sistema de lotes de siembra y de bancos de células.

41. El número de generaciones (multiplicaciones, pasos) entre el lote de siembra o el banco de células y el producto acabado se ajustará al expe-diente de autorización de comercialización.

42. Los lotes de siembra y los bancos de células se caracterizarán ade-cuadamente y se someterán a ensayos de contaminantes. Se establecerán los criterios de aceptación para nuevos lotes de siembra. Los lotes de siembra y los bancos de células se establecerán, almacenarán y utilizarán de forma que se reduzca al mínimo el riesgo de contaminación o cualquier alteración. Durante la constitución del lote de siembra y el banco celular, no se maneja-

226 SANIDAD


rá simultáneamente en el mismo área o por la misma persona otro tipo de material vivo o infeccioso (p. ej., virus o líneas celulares).

43. La constitución del lote de siembra y del banco de células se reali-zará en un ambiente adecuado para proteger al lote de siembra y al banco celular y, si procede, al personal que lo maneja y al medio ambiente externo.

44. Se describirá por extenso el origen, forma y condiciones de alma-cenamiento del material de siembra. Se proporcionarán pruebas de la esta-bilidad y recuperación de las siembras y de los bancos. Los recipientes de almacenamiento estarán sellados herméticamente, claramente etiquetados y almacenados a una temperatura adecuada. Se controlarán adecuadamente las condiciones de almacenamiento. Se llevará un inventario en el que fi gu-rará cada recipiente.

45. Sólo se autorizará a manejar el material a personal autorizado y dicho manejo se hará bajo la supervisión de una persona responsable. Los lotes de siembra o los bancos de células diferentes deben ser almacenados de forma que se evite confusión o contaminación cruzada. Se aconseja divi-dir los lotes de siembra y los bancos de células y conservar las partes en di-ferentes localizaciones de forma que se reduzca al mínimo el riesgo de pér-dida total.

Principios de funcionamiento

46. Durante los procesos de fabricación se evitarán o se reducirán al mínimo la formación de gotitas y la producción de espuma. La centrifuga-ción y procedimientos de mezclas que puedan dar lugar a la formación de gotitas se llevarán a cabo en áreas adecuadas, confi nadas o limpias /confi na-das a fi n de evitar la transferencia de organismos vivos.

47. Los vertidos accidentales, especialmente de organismos vivos, se tratarán de forma rápida y segura. Debe disponerse de medidas de descon-taminación validadas para cada organismo. Cuando estén implicadas dife-rentes cepas de una misma especie bacteriana o virus muy similares el pro-ceso tendrá que validarse para sólo una de ellas, salvo que haya una razón para creer que pueden variar de forma signifi cativa en su resistencia al agen-te o agentes implicados.

48. Siempre que sea posible, las operaciones que impliquen transfe-rencia de materiales como medios, cultivos, o productos estériles se llevarán a cabo en sistemas cerrados previamente esterilizados. Cuando esto no sea posible, las operaciones de transferencia deben protegerse mediante cabinas de fl ujo laminar.



49. La adición de medios o cultivos a los biogeneradores o a otros recipientes se hará en condiciones cuidadosamente controladas para garan-tizar que no se introduce contaminación. Se procurará garantizar que los recipientes estén conectados correctamente cuando se esté haciendo una adición de cultivos.

50. En caso necesario, por ejemplo, cuando dos o más fermentadores estén en la misma zona, los orifi cios para toma de muestras y para adición de productos, así como los conectores (tras la conexión, antes del fl ujo del pro-ducto y de nuevo tras la desconexión) se esterilizarán con vapor. En otras circunstancias, puede aceptarse la desinfección química de estos orifi cios y la protección de las conexiones bajo fl ujo laminar.

51. Los equipos, el material de vidrio, las superfi cies externas de los recipientes con productos y otros materiales de este tipo se desinfectarán utilizando un método validado antes de sacarlos de un área confi nada (véase el punto 47). La documentación del lote puede representar un problema particular. Sólo entrará y saldrá del área la documentación mínima necesaria para permitir el funcionamiento según las NCF. Los documentos en papel, si se han contaminado de forma evidente, por ejemplo, a causa de un derrame de líquidos o por aerosoles, o si el organismo implicado es un organismo exótico, se desinfectarán adecuadamente a través de una esclusa para equi-pos, o se transferirá la información al exterior por fotocopia o fax.

52. Los residuos sólidos o líquidos como los restos de la recogida de huevos, los frascos de cultivo de un solo uso, o los agentes biológicos o de cultivo indeseados, se esterilizarán preferentemente o se desinfectarán antes de sacarlos de un área confi nada. No obstante, en algunos casos puede resul-tar adecuado utilizar tuberías o contenedores sellados.

53. Los artículos y materiales, incluida la documentación, que entren en un espacio de producción se controlarán cuidadosamente para garantizar que sólo se introducen materiales que tienen que ver con la producción. Debe existir un sistema que garantice que los materiales que entren en un espacio se reconcilian con los que lo abandonan, de forma que no haya acu-mulación de materiales dentro de dicho espacio.

54. Los objetos y materiales termoestables que entren en un área lim-pia o en un área limpia/confi nada lo harán mediante un autoclave u horno de doble entrada. Los objetos y materiales termolábiles entrarán a través de una esclusa con puertas enclavadas dónde serán desinfectados. Se puede aceptar que se esterilicen los materiales y objetos en otro sitio siempre que estén rodeados de una envoltura doble y entren por una esclusa con las pre-cauciones adecuadas.

55. Se tomarán precauciones para evitar contaminación o confusión durante la incubación. Habrá un procedimiento de limpieza y desinfección

228 SANIDAD


para los incubadores. Los envases que se encuentren dentro de los incubado-res se etiquetarán cuidadosa y claramente.

56. A excepción de las operaciones de mezcla y posterior llenado (o cuando se utilicen sistemas totalmente cerrados) sólo se manejará un único agente biológico vivo dentro de un espacio de producción en un momento dado. Los espacios de producción se desinfectarán de forma efectiva entre los diferentes períodos de tiempo en que se manejen agentes biológicos vivos.

57. Se inactivarán los productos mediante adición de un inactivante acompañado de agitación sufi ciente. Posteriormente, la mezcla se transferirá a un segundo recipiente estéril, salvo que el contenedor sea de tamaño y for-ma tales que pueda invertirse y agitarse fácilmente para que se humedezcan todas las superfi cies internas con la mezcla fi nal de cultivo e inactivante.

58. Los recipientes que contengan productos inactivados no se abri-rán, ni se tomarán muestras de ellos, en áreas que contengan agentes bioló-gicos vivos. Todo el procesado posterior de productos inactivados tendrá lugar en áreas limpias de grado A-B o en equipos cerrados reservados para productos inactivados.

59. Se tendrán especialmente en cuenta la validación de los métodos de esterilización, desinfección y eliminación e inactivación de virus.

60. El llenado se hará tan pronto como sea posible tras la producción. Los contenedores de producto a granel antes del llenado estarán sellados, adecuadamente etiquetados y almacenados en condiciones especifi cadas de temperatura.

61. Habrá un sistema que garantice la integridad y el cierre de los contenedores tras el llenado.

62. El cierre de los viales que contienen agentes biológicos vivos debe hacerse de forma que se garantice que no habrá contaminación de otros productos o escape de agentes vivos en otras áreas o al medio ambiente ex-terno.

63. Por diferentes razones, puede haber un lapso de tiempo entre el llenado de los envases fi nales y su etiquetado y acondicionado. Se especifi ca-rán procedimientos para el almacenamiento de envases no etiquetados a fi n de prever confusiones y garantizar condiciones satisfactorias de almacena-miento. Se prestará atención especial al almacenamiento de productos termo-lábiles o fotosensibles. Se especifi carán las temperaturas de almacenamiento.

64. En cada etapa de producción se cotejará el rendimiento del pro-ducto con el rendimiento previsto del proceso. Se investigará cualquier dis-crepancia signifi cativa.



Control de calidad

65. Los controles durante el proceso desempeñan un papel especial-mente importante para garantizar la consistencia de la calidad de los medi-camentos biológicos. Estos controles, que son cruciales para la calidad (p. ej. eliminación de virus) pero que no pueden realizarse en el producto acabado, se llevarán a cabo en una etapa adecuada de producción.

66. Puede ser necesario conservar muestras de los productos interme-dios en cantidad sufi ciente y en condiciones de almacenamiento adecuadas para permitir la repetición o confi rmación del control de un lote.

67. Puede necesitarse controlar de forma continua los datos durante un proceso de producción, por ejemplo la vigilancia de los parámetros físicos durante la fermentación.

68. El cultivo continuo de productos biológicos es una práctica co-mún y debe prestarse atención especial a los requisitos de control de calidad a que da lugar este tipo de método de producción.


Anexo 6Fabricación de gases medicinales

Principio

Los gases que cumplen la defi nición de medicamento de la Directiva 2001/83/EC o de la Directiva 2001/82/EC (en adelante, gases medicinales) están sujetos a los requisitos recogidos en estas directivas, incluyendo los re-quisitos de fabricación. En este sentido, este anexo trata de la fabricación de las sustancias activas de los gases y de la fabricación del gas medicinal.

En cada expediente de autorización de comercialización debe defi nirse claramente la fabricación de la sustancia activa y la del medicamento. En general, los pasos de la producción y la purifi cación del gas forman parte de la fabricación de las sustancias activas. A partir del primer almacenamiento del gas para uso medicinal, comienza la fase farmacéutica.

La fabricación de la sustancia activa del gas debe cumplir los requisitos básicos de la parte II de esta guía, junto con las partes relevantes de este anexo y con otros anexos aplicables de la misma.

La fabricación de los gases medicinales debe cumplir los requisitos bá-sicos de la parte I de esta guía, junto con las partes relevantes de este anexo y con otros anexos aplicables de la misma.

En los casos excepcionales de procesos continuos en los cuales no es posi-ble el almacenamiento intermedio del gas entre la fabricación de la sustancia activa y la fabricación del medicamento, el conjunto del proceso (desde los ma-teriales de partida de la sustancia activa hasta el medicamento terminado) debe considerarse perteneciente al ámbito farmacéutico. Este aspecto debe recogerse claramente en el expediente de autorización de comercialización.

Este anexo no cubre la fabricación y manejo de gases medicinales en hospitales salvo que se considere preparación o fabricación industrial. Sin embargo, las partes relevantes de este anexo se pueden usar como base para estas actividades.

Fabricación de las sustancias activas de gases

Las sustancias activas de gases pueden prepararse por síntesis química u obtenerse de fuentes naturales, tras una etapa de purifi cación, si es necesa-rio (como por ejemplo, en una planta de separación de aire).

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ANEXO 6 FABRICACIÓN DE GASES MEDICINALES

1. Los procesos correspondientes a estos dos métodos de fabricación de sustancias activas de gases deben cumplir con la parte II de los requisitos básicos. No obstante:

a) Los requisitos relativos a materiales de partida de sustancias acti-vas (Capítulo 7 de la Parte II) no son aplicables a la producción de sustancias activas de gases mediante separación de aire (sin em-bargo, el fabricante debe asegurar que la calidad del aire ambien-tal es adecuada para el proceso establecido y que cualquier cam-bio en la calidad del aire ambiental no afecta a la calidad de la sustancia activa del gas);

b) Los requisitos relativos a los estudios de estabilidad en curso (Capítulo 11.5 de la Parte II) que se utilizan para confi rmar las condiciones de almacenamiento y las fechas de caducidad/re-aná-lisis (Capítulo 11.6 de la Parte II) no son aplicables en caso de que los estudios iniciales de estabilidad se hayan reemplazado por da-tos bibliográfi cos (ver guía CPMP/QWP/1719/00); y

c) Los requerimientos relativos a las muestras de referencia/reten-ción (Capítulo 11.7 de la Parte II) no son aplicables a las sustan-cias activas, salvo que se especifi que lo contrario.

2. La producción de la sustancia activa del gas a través de un proceso continuo (por ejemplo, separación de aire) debe controlarse continuamente para garantizar la calidad. Los resultados de esta monitorización deben con-servarse de manera que permitan la evaluación de tendencias.

3. Además:

a) los transvases y distribución de sustancias activas de gas a granel deben cumplir con los mismos requisitos que se establecen poste-riormente para los gases medicinales (secciones 19 a 21 de este anexo);

b) el llenado de sustancias activas de gases en botellas (o «cilindros») o en recipientes criogénicos móviles debe cumplir con los mismos requisitos que se establecen posteriormente para los gases medi-cinales (secciones 22 a 37 de este anexo), así como con el capítu-lo 9 de la parte II.

Fabricación de gases medicinales

La fabricación de gases medicinales se lleva a cabo, generalmente, en equipos cerrados. Por ello, la contaminación ambiental del producto es míni-ma. Sin embargo, los riesgos de contaminación (o contaminación cruzada



con otros gases) pueden aparecer, en particular debido a la reutilización de los recipientes.

4. Los requisitos aplicables a las botellas deben aplicarse también a los bloques de botellas (salvo para el almacenamiento y transporte a cubierto).

Personal

5. Todo el personal implicado en la fabricación y distribución de los gases medicinales recibirá una formación específi ca sobre las exigencias de las Normas de Correcta Fabricación aplicables a los gases medicinales y será consciente de los aspectos de importancia crítica y de los riesgos potenciales de estos medicamentos para los pacientes. Los programas de formación de-ben de incluir a los conductores de camiones cisterna.

6. El personal de las subcontratas que pudiera infl uir en la calidad del gas medicinal (por ejemplo, el personal a cargo del mantenimiento de las botellas o válvulas) debe ser entrenado adecuadamente.


Instalaciones

7. Las botellas y recipientes criogénicos móviles deben comprobar-se, prepararse, llenarse y almacenarse en zonas separadas de los gases no medicinales y no se producirá ningún intercambio de botellas/ recipientes criogénicos móviles entre ambas zonas. No obstante, podría ser aceptable, comprobar, preparar, llenar y almacenar otros gases en las mismas áreas, siempre y cuando éstos cumplan con las especifi caciones de gases medici-nales y que las operaciones de fabricación se realicen de acuerdo con los estándares de las NCF.

8. Las instalaciones proporcionarán espacio sufi ciente para las opera-ciones de producción, control y almacenamiento de forma que se evite el riesgo de mezcla. Las instalaciones se diseñarán para proporcionar:

a) áreas separadas marcadas para los diferentes gasesb) identifi cación y segregación claras de las botellas/recipientes crio-

génicos móviles en distintas fases del proceso (p. ej. « en espera de verifi cación», «en espera de llenado», «en cuarentena», «aproba-da», «rechazada», «preparada para distribución»).

234 SANIDAD


El método utilizado para conseguir estos diferentes niveles de segrega-ción dependerá de la naturaleza, magnitud y complejidad de toda la opera-ción en su conjunto, pero se podrían usar marcas en el suelo, separaciones, letreros, etiquetas, u otros medios adecuados.

9. Las botellas/recipientes criogénicos domiciliarios vacíos después de una clasifi cación o mantenimiento, y las botellas/recipientes criogénicos domiciliarios llenos deben almacenarse a cubierto, protegidos de las condi-ciones meteorológicas adversas. Las botellas/recipientes criogénicos móviles llenos deben almacenarse de manera que se asegure que se distribuyen en estado limpio, de acuerdo con el entorno en el que serán usados.

10. Se deben dar las condiciones específi cas de almacenamiento re-queridas por la autorización de comercialización (por ejemplo, en el caso de mezclas de gases donde ocurre separación de fase a temperaturas por deba-jo de cero).

Equipos

11. Los equipos deben diseñarse de manera que se garantice que se introduce el gas correcto en el recipiente adecuado. No deberá haber inter-conexiones entre conducciones por las que circulen gases diferentes. Si se necesitaran interconexiones entre conducciones (por ejemplo, equipos de llenado de mezclas), la cualifi cación debe asegurar que no hay riesgo de con-taminación cruzada entre diferentes gases. Además, las válvulas distribuido-ras (o «manifolds») irán provistas de conexiones específi cas. Estas conexio-nes pueden estar reguladas por normativas nacionales o internacionales. Debe controlarse cuidadosamente el uso de conexiones que cumplan dife-rentes normas en el mismo lugar de llenado, así como el uso de adaptadores que se necesitan en ciertas situaciones para acoplar los sistemas específi cos de conexión de llenado.

12. Los depósitos y cisternas deberán dedicarse a un único gas con una calidad defi nida del mismo. No obstante, el gas medicinal podrá almace-narse o transportarse en los mismos depósitos, en otros contenedores usados para almacenaje intermedio, o en cisternas, que el mismo gas no medicinal, siempre que este último sea al menos de la misma calidad que el gas medici-nal y que los requisitos de NCF se mantengan. En estos casos, debe realizar-se y documentarse una gestión de riesgos para la calidad.

13. Sólo es aceptable un sistema común de suministro de gas a válvu-las distribuidoras de gas medicinal y no medicinal, si hay un método valida-do de prevención del retorno desde una línea de gas no medicinal a una lí-nea de gas medicinal.



14. Las válvulas distribuidoras de llenado deben dedicarse a un úni-co gas medicinal o a una mezcla determinada de gases medicinales. En ca-sos excepcionales, los gases de llenado usados con otros fi nes médicos en válvulas distribuidoras dedicadas a gases medicinales pueden ser acepta-bles si se justifi ca y realiza bajo control. En estos casos, la calidad del gas no medicinal debe ser al menos igual a la calidad requerida al gas medicinal y los estándares de las NCF deben mantenerse. El llenado debe realizarse por campañas.

15. Las operaciones de reparación y mantenimiento (incluyendo la limpieza y el purgado) de los equipos, no deben afectar negativamente a la calidad del gas medicinal. En concreto, los procedimientos deben describir las medidas a tomar después de las reparaciones y de las operaciones de mantenimiento que supongan un peligro para la integridad del sistema. Específi camente, antes de la liberación del producto para ser usado debe demostrarse que éste está libre de toda contaminación que pudiera afectar negativamente a la calidad del producto terminado. Deben mantenerse re-gistros.

16. Un procedimiento debe describir las medidas a tomar cuando una cisterna vuelve a usarse para gases medicinales (después de haber transpor-tado gases no medicinales en las condiciones mencionadas en la sección 12, o después de una operación de mantenimiento). Se deben incluir pruebas analíticas.

Documentación

17. Los datos incluidos en los registros de cada lote de botellas/re-cipientes criogénicos móviles, tienen que garantizar, que puedan seguirse todos los aspectos signifi cativos de las operaciones de llenado, correspon-dientes a cada recipiente lleno. Según corresponda, deberá indicarse lo si-guiente:

a) denominación del producto;b) número de lote;c) fecha y hora de la operación de llenado;d) identifi cación de los operarios en cada etapa signifi cativa (por

ejemplo, despeje de línea, recepción de botellas, preparación de botellas para el llenado, llenado, etc.);

e) referencia(s) al lote(s) de gas(es) usado(s) para el llenado, según sección 22, incluyendo el estatus;

f) equipo/s utilizado/s (por ejemplo, válvula distribuidora de lle-nado);

236 SANIDAD


g) cantidad de botellas /recipientes criogénicos móviles antes del lle-nado, incluyendo las referencias individuales de identifi cación y el volumen (capacidad de agua);

h) operaciones efectuadas previas al llenado (ver sección 30);i) parámetros clave que son necesarios para garantizar el llenado

correcto en condiciones normales;j) resultados de las comprobaciones apropiadas para garantizar que

las botellas /recipientes criogénicos móviles se han llenado;k) una muestra de la etiqueta del lote;l) las especifi caciones del producto terminado y los resultados de los

ensayos de control de calidad (incluyendo la referencia al estado de calibración del equipo/s analítico/s);

m) cantidad de botellas / recipientes criogénicos móviles rechazados, con las referencias individuales de identifi cación y las razones del rechazo;

n) detalles sobre cualquier problema o suceso inusual y autorización fi rmada de cualquier desviación de las instrucciones de llenado; y

o) Certifi cación por la Persona Cualifi cada, con fi rma y fecha.

18. Deben mantenerse registros de cada lote de gas que está destina-do a distribuirse en depósitos hospitalarios. Estos registros incluirán, según sea apropiado, lo siguiente (los puntos a registrar pueden variar dependien-do de la legislación local):

a) denominación del producto;b) número de lote;c) referencias de identifi cación del depósito (cisterna) en el que el

lote se certifi ca; d) fecha y hora de las operaciones de llenado;e) identifi cación de la persona(s) que realiza(n) el llenado del depó-

sito (cisterna);f) referencia del proveedor del depósito (cisterna), referencia al tipo

de gas, según sea aplicable; g) detalles relevantes acerca de la operación de llenado; h) las especifi caciones del producto terminado y los resultados de los

ensayos de control de calidad (incluyendo la referencia al estado de calibración del equipo/s analítico/s);

i) detalles sobre cualquier problema o suceso inusual y autorización fi rmada de cualquier desviación de las instrucciones de llenado; y

j) Certifi cación por la Persona Cualifi cada, con fi rma y fecha.



Producción

Transvases y suministros de gases criogénicos y licuados

19. Los transvases de gases criogénicos o licuados desde el almacena-miento primario, incluyendo los controles antes del transvase, deben hacerse de acuerdo con procedimientos validados diseñados para evitar la posible contaminación. Las líneas de transvase deben estar equipadas con válvulas anti-retorno u otro tipo de alternativas adecuadas. Las conexiones fl exibles, mangueras de conexión y conectores deben purgarse con el gas correspon-diente, antes de su uso.

20. Las mangueras de transvase usadas para llenar los depósitos y las cisternas deben equiparse con conexiones específi cas por producto. El uso de adaptadores que permitan la conexión de depósitos y cisternas no dedi-cados a los mismos gases debe controlarse adecuadamente.

21. Pueden añadirse suministros de gas a depósitos que contengan gas de la misma calidad defi nida, siempre y cuando se analice una muestra para asegurar que la calidad del gas suministrado es aceptable. La muestra podrá tomarse del gas suministrado o del depósito receptor después del transvase.

Nota: ver las disposiciones específi cas en la sección 42 para el llenado de depósitos a disposición de los clientes, en las instalaciones del cliente.

Llenado y etiquetado de botellas y recipientes criogénicos móviles

22. Antes del llenado de botellas y recipientes criogénicos móviles, deberá determinarse un lote(s) de gas(es), así como controlarse de acuerdo con las especifi caciones y aprobarse para el llenado.

23. En el caso de procesos continuos como los mencionados en «Principio», deberán establecerse controles en proceso adecuados para ga-rantizar que el gas cumple especifi caciones.

24. Las botellas, los recipientes criogénicos móviles y las válvulas de-ben cumplir las especifi caciones técnicas apropiadas y cualquier requisito pertinente de la autorización de comercialización. Deberán dedicarse a un único gas medicinal o a una mezcla determinada de gases medicinales. Las botellas deben ser de color de acuerdo al código de colores establecido por las normas pertinentes. Deberán estar equipados preferiblemente con válvu-

238 SANIDAD


las de presión residual con mecanismos anti-retorno, con el fi n de proporcio-nar una protección adecuada frente a la contaminación.

25. Las botellas, los recipientes criogénicos móviles y las válvulas de-ben comprobarse antes de la primera utilización en producción, y deben mantenerse adecuadamente. Cuando se usen productos sanitarios (disposi-tivos médicos) con marcado CE, el mantenimiento debe realizarse de acuer-do a las instrucciones del fabricante del producto sanitario (dispositivo mé-dico).

26. Las operaciones de comprobación y mantenimiento no deben afectar la calidad y la seguridad del gas medicinal. El agua utilizada para realizar la prueba de presión hidrostática en las botellas, deberá ser al menos de calidad potable.

27. Como parte de las operaciones de comprobación y mantenimien-to, las botellas deben someterse a una inspección visual interna antes de ajustar la válvula, asegurándose que no están contaminadas con agua u otros contaminantes. Esto deberá realizarse:

• Cuando sean nuevas y se pongan inicialmente en servicio de gas medicinal;

• Después de una prueba reglamentaria de presión hidrostática o prueba equivalente en la que se retire la válvula;

• Siempre que la válvula se sustituya.

Después del ajuste, la válvula debe mantenerse cerrada para prevenir que entre cualquier contaminación en la botella. Si hay alguna duda sobre el estado interno de la botella, la válvula debe retirarse e inspeccionarse inter-namente la botella para garantizar que no se haya contaminado.

28. Las operaciones de mantenimiento y reparación de las botellas, recipientes criogénicos móviles y válvulas, son responsabilidad del fabrican-te del gas medicinal. Si se subcontratan, sólo deberán llevarse a cabo por subcontratados autorizados, y se establecerán acuerdos técnicos en los con-tratos. Los subcontratados deben auditarse para asegurar que se mantienen los niveles adecuados.

29. Deberá existir un sistema que asegure la trazabilidad de las bote-llas, de los recipientes criogénicos móviles y de las válvulas.

30. Las comprobaciones a realizar antes del llenado incluirán:

a) en el caso de las botellas, una comprobación, realizada de acuerdo a un procedimiento defi nido, para asegurar que hay una presión residual positiva en cada botella:

• Si la botella está equipada con una válvula de presión resi-dual, cuando no haya señal indicando que hay presión resi-dual positiva, debe comprobarse el correcto funcionamien-to de la válvula y si la válvula demuestra no estar funcio-



nando correctamente, la botella deberá enviarse a mante-nimiento,

• Si la botella no está equipada con una válvula de presión residual, cuando no haya presión residual positiva, la bote-lla debe separarse para tomar medidas adicionales, con el fi n de asegurar que no está contaminada con agua o con otros contaminantes; las medidas adicionales pueden con-sistir en la inspección visual interna seguida de una limpie-za, según un método validado;

b) una verifi cación para asegurar que se han retirado todas las eti-quetas de lotes anteriores;

c) una verifi cación de que cualquier etiqueta de producto dañada se ha retirado o reemplazado;

d) una inspección visual externa de cada botella, recipiente criogéni-co móvil o válvula para descartar abolladuras, soldaduras (que-maduras por arco), residuos, otros daños y contaminación con aceite o grasa; deberán limpiarse si es necesario;

e) una verifi cación de cada conexión de salida, de la botella o del recipiente criogénico móvil, para determinar si es del tipo adecua-do al gas medicinal de que se trate;

f) la verifi cación de la fecha de la próxima prueba a realizar en la válvula (en el caso de válvulas que necesiten comprobación perió-dica);

g) una verifi cación de las botellas o recipientes criogénicos móviles para asegurar que se han realizado cualquiera de las pruebas re-queridas a nivel de normativa nacional o internacional (por ejem-plo, prueba de presión hidrostática o equivalente, para botellas) y todavía son válidas; y

h) Comprobación de que cada botella o recipiente criogénico móvil lleva su código de color, tal y como se especifi ca en su autoriza-ción de comercialización (código de color de acuerdo con la nor-ma correspondiente a nivel nacional / internacional).

31. Se debe defi nir un número de lote para las operaciones de llenado. 32. Las botellas que se hayan devuelto para ser rellenadas, deben pre-

pararse cuidadosamente de manera que se minimice el riesgo de contamina-ción, de acuerdo con los procedimientos defi nidos en la autorización de co-mercialización. Estos procedimientos, incluidas las operaciones de evacua-ción y/o purga, deben validarse.

Nota: para los gases comprimidos, se deben obtener unas impurezas teó-ricas máximas de 500 ppm en v/v para una presión de llenado de 200 bares a 15 ºC (y equivalente para otras presiones de llenado).

240 SANIDAD


33. Los recipientes criogénicos móviles que hayan sido devueltos para ser rellenados, deben prepararse cuidadosamente de manera que se minimice el riesgo de contaminación, de acuerdo con los procedimientos defi nidos en la autorización de comercialización. En particular, los recipien-tes móviles sin presión residual deben prepararse usando un método vali-dado.

34. Deben realizarse las comprobaciones apropiadas para asegurar que cada botella/ recipiente criogénico móvil se ha llenado adecuadamente.

35. Antes de incorporar el precinto de inviolabilidad (tamper-evi-dent), debe hacerse el ensayo adecuado de fugas de cada botella llena (ver sección 36). El método de prueba no debe introducir ningún contaminante en la salida de la válvula y, si es aplicable, debe realizarse después de que se tome cualquier muestra de calidad.

36. Después del llenado, las válvulas de las botellas deben cubrirse con elementos que protejan la salida del gas de la contaminación. Las bote-llas y los recipientes criogénicos móviles deben llevar precintos de inviolabi-lidad. («tamper-evident»).

37. Cada botella o recipiente criogénico móvil debe etiquetarse. El número de lote y la fecha de caducidad puede estar en una etiqueta aparte.

38. En el caso de los gases medicinales producidos por la mezcla de dos o más gases diferentes (en línea antes del llenado o directamente en las botellas), se debe validar el proceso de mezcla para asegurar que los gases se mezclan adecuadamente en cada botella y que la mezcla es homo-génea.

Control de calidad

39. Cada lote de gas medicinal (botellas, recipientes criogénicos mó-viles, depósitos de hospital) debe ensayarse y certifi carse de acuerdo con los requisitos de la autorización de comercialización.

40. Salvo que por la autorización de comercialización se requieran otras disposiciones, el plan de muestreo y análisis que se realice debe cum-plir, en el caso de las botellas con los siguientes requisitos:

a) Si se trata de un solo gas medicinal envasado por medio de una válvula distribuidora múltiple, se comprobará identidad y pureza al menos en una botella, cada vez que se cambian las botellas en la válvula distribuidora múltiple.

b) Si se trata de un solo gas medicinal envasado en botellas una a una mediante operaciones de llenado individuales, se comprobará identidad y pureza, al menos en una botella de cada ciclo ininte-



rrumpido de llenado. Un ejemplo de un ciclo ininterrumpido de llenado, es la producción de un turno de trabajo que utilice el mismo personal, equipos y lote de gas a granel.

c) Si se trata de un gas medicinal producido por la mezcla de dos o más gases diferentes en una botella, desde la misma válvula distri-buidora múltiple, se comprobará la identidad y la pureza de cada uno de los gases componentes de la mezcla. Para los excipientes, si hay alguno, la identidad puede comprobarse en una sola bote-lla, de cada ciclo de llenado por válvula distribuidora múltiple (o por ciclo ininterrumpido de llenado, en el caso de botellas que se llenan una a una). Pueden comprobarse menos botellas, en el caso de un sistema automático de llenado validado.

d) Los gases premezclados deben seguir los mismos principios que los gases individuales, cuando se realiza el análisis en continuo en línea, de la mezcla a llenar. Cuando no hay análisis en continuo en línea de la mezcla a llenar, los gases premezclados deben seguir los mismos principios que los gases medicinales producidos por mezcla de gases, en las botellas.

Debe comprobarse el contenido de agua, salvo que se justifi que lo con-trario.

Pueden justifi carse otros procedimientos de muestreo y comprobación, que proporcionen al menos un nivel equivalente garantía de calidad.

41. Salvo que en la autorización de comercialización se requieran dis-posiciones diferentes, el análisis fi nal de los recipientes criogénicos móviles deberá incluir una prueba de identidad y pureza en cada recipiente. Los aná-lisis por lote sólo deberán hacerse, si se ha demostrado que las especifi cacio-nes críticas del gas remanente en cada recipiente se mantienen, antes de volver a llenar.

42. Los recipientes criogénicos conservados por los usuarios (depósi-tos de hospital o recipientes criogénicos domiciliarios) rellenados in situ a partir de cisternas dedicadas no estarán obligados a someterse a muestreos después del llenado, siempre que cada entrega vaya acompañada de un cer-tifi cado de análisis del contenido de la cisterna. No obstante se tiene que demostrar que la especifi cación del gas en los recipientes se mantiene tras los sucesivos llenados.

43. Salvo que se especifi que lo contario, no se requieren muestras de referencia y retención.

44. No se requieren estudios de estabilidad en curso cuando los estu-dios iniciales de estabilidad, hayan sido sustituidos por datos bibliográfi cos (ver la guía del CPMP/QWP/1719/00).

242 SANIDAD


Transporte de gases envasados

Las botellas llenas y los recipientes criogénicos domiciliarios deben protegerse durante el transporte, para que, en particular, se suministren a los usuarios en un estado de limpieza compatible con el entorno en el que van a ser utilizados.

GlosarioBotella o cilindro

Recipiente/contenedor generalmente cilíndrico adecuado para gases comprimidos, licuados o disueltos, provisto de un dispositivo para regular la salida espontánea de gas a presión atmosférica y a temperatura ambiente.

Bloques de botellas El conjunto de botellas, que se mantienen juntas mediante una estruc-

tura y que se intercomunican por una válvula distribuidora («manifold»), se transportan y usan como una unidad.

Cisterna En el contexto del anexo 6, contenedor/recipiente aislado térmicamen-

te fi jado a un vehículo para el transporte de un gas líquido o criogénico.

Contenedor /recipiente Un contenedor es un recipiente criogénico (un tanque /depósito, una

cisterna, u otro tipo de recipiente criogénico móvil), una botella, un bloque de botellas o cualquier otro acondicionamiento que está en contacto directo con el gas medicinal.

Evacuar Extraer el gas residual de un recipiente /sistema a una presión por de-

bajo de 1,013 bares, mediante un sistema de vacío.

Gas Cualquier sustancia que es completamente gaseosa a una presión de

1,013 bares y a una temperatura de +20 ºC, o tiene una presión de vapor que excede los 3 bares a una temperatura de +50 ºC.

Gas comprimido El gas, que acondicionado bajo presión para transportarse es totalmen-

te gaseoso a cualquier temperatura por encima de –50 ºC .



Gas criogénico El gas, que se licua a presión de 1,013 bares y a una temperatura por

debajo de –150 ºC.

Gas medicinal El gas o mezcla de gases clasifi cados como medicamento (según las

Directivas 2001/83/CE y 2001/82/CE).

Gas líquido o licuado El gas que acondicionado para el transporte, es parcialmente líquido (o

sólido) a una temperatura por encima de –50 ºC.

Máxima impureza residual teórica La impureza gaseosa procedente de un posible fl ujo de retroceso o un

remanente después del tratamiento de las botellas antes del llenado. El cál-culo de la máxima impureza residual teórica sólo sería relevante para gases comprimidos y bajo el supuesto de que estos gases se comportan como gases perfectos.

Purgar Extraer el gas residual de un recipiente/sistema primero mediante presu-

rización y venteando después el gas utilizado para la purgar a 1,013 bares.

Recipiente criogénico domiciliario Recipiente criogénico móvil diseñado para mantener oxigeno líquido y

dispensarlo como oxígeno gaseoso en el domicilio del paciente.

Recipiente criogénico móvil Recipiente móvil aislado térmicamente diseñado para mantener su

contenido en estado líquido. En este anexo, este término no incluye a las cisternas.

Separación del aire Separación del aire atmosférico en sus gases constituyentes mediante

destilación fraccionada a temperaturas criogénicas.

Sustancia activa gaseosa Cualquier gas destinado a ser la sustancia activa de un medicamento.

Tanque/depósito Recipiente estático aislado térmicamente diseñado para contener un

gas líquido o criogénico. También se les llama recipientes criogénicos fi jos.

244 SANIDAD


Test/prueba de presión hidrostática La prueba que se realiza según requerimiento de las guías nacionales o

internacionales con el fi n de asegurar que los recipientes a presión pueden soportar presiones superiores a la del diseño del recipiente.

Válvula Dispositivo para apertura y cierre de recipientes.

Válvula anti-retorno Válvula que sólo permite el fl ujo en una sola dirección.

Válvula de presión residual Válvula de botella que mantiene tras el uso una presión positiva por

encima de la presión atmosférica en una botella de gas, con el fi n de evitar la contaminación interna de la botella.

Válvula distribuidora (o «Manifold») Equipo o aparato diseñado para permitir el llenado o el vaciado de uno

o más recipientes de gas al mismo tiempo.

Ventilar Vaciar /extraer el gas residual de un recipiente/sistema a una presión

por debajo de 1,013 bares, mediante la apertura a la atmósfera del recipien-te/sistema.


Anexo 7Fabricación de medicamentos a base de plantas

Principio

Debido a la naturaleza a menudo compleja y variable de los medica-mentos a base de plantas, el control de los materiales de partida, el almace-namiento y el procesado son operaciones que presentan una particular im-portancia en la fabricación de dichos medicamentos.

El «material de partida» en la fabricación de los medicamentos a base de plantas1 puede ser una planta medicinal, una sustancia vegetal2 o un preparado vegetal. La sustancia vegetal deberá ser de la calidad ade-cuada, y deberán proporcionarse los datos que avalen esa calidad al fa-bricante del preparado vegetal/medicamento a base de plantas. Para ga-rantizar una calidad reproducible de la sustancia vegetal se ha de dispo-ner de una información más detallada sobre su producción agrícola. Tanto la selección de semillas, como las condiciones de cultivo y de cose-cha, representan aspectos importantes de la calidad de la sustancia vege-tal y pueden infl uir en la consistencia del producto terminado. El docu-mento guía del Comité de medicamentos a base de plantas (HMPC) «Directriz sobre Buenas Prácticas Agrícolas y de Recolección para mate-riales de partida de origen vegetal» recoge las recomendaciones para la aplicación de un sistema de garantía de calidad apropiado a las buenas prácticas agrícolas y de recolección.

Este anexo es de aplicación a todos los materiales de partida vegetales: plantas medicinales, sustancias vegetales o preparados vegetales.

1 A lo largo de todo el anexo y, salvo que se especifi que lo contrario, el término «medi-camento a base de plantas/preparado vegetal» incluye los términos «medicamento/preparado tradicional a base de plantas».

2 Los términos «sustancia vegetal» y «preparado vegetal» tal como se definen en la Directiva 2004/24/CE se consideran equivalentes a los términos utilizados en la Farmacopea Europea de «droga vegetal» y «preparados a base de drogas vegetales», res-pectivamente.

246 SANIDAD

ANEXO 7 FABRICACIÓN DE MEDICAMENTOS A BASE DE PLANTAS

Tabla que ilustra la aplicación de las normas a la fabricación de medicamentos a base de plantas (1)

Actividad Buenas Prácticas

Agrícolas y de Reco-

lección (BPAR) (5)

Parte II Guía NCF (2) Parte I Guía NCF (2)

Cultivo, recolección y cosecha de plantas, algas, hongos

y líquenes, y recolección de exudados.

Corte y secado de plantas, algas, hongos, líquenes y

exudados (3).

Prensado de las plantas y destilación (4).

Corte fi no, procesamiento de exudados, extracción de

las plantas, fraccionamiento, purifi cación, concentración

o fermentación de sustancias vegetales.

Procesados posteriores para obtener una forma

farmacéutica (incluyendo el acondicionamiento del

medicamento).

(1) Esta tabla amplía con más detalle la sección relativa a plantas de la tabla I que se encuentra en la parte II de la Guía de NCF.(2) Nota explicativa: La clasifi cación conforme a las NCF de un material vegetal dependerá del uso que dé el titular de la autorización de fabrica-

ción a dicho material. El material puede ser clasifi cado como sustancia activa, producto intermedio o producto terminado. Es responsabilidad del fabricante del medicamento garantizar que se aplica la clasifi cación adecuada de las NCF.

(3) Los fabricantes deberán garantizar que estos pasos se lleven a cabo de acuerdo con lo establecido en la autorización de comercialización/registro. Para aquellos pasos iniciales que tengan lugar sobre el terreno, serán de aplicación las Buenas Prácticas Agrícolas y de Recolección para materiales de partida de origen vegetal (BPAR, en inglés Good Agricultural and Collection Practice, GACP), tal y como se justifi que en la autorización de comercialización/registro. Las NCF son de aplicación para los sucesivos pasos de corte y secado.

(4) Si fuera necesario, las actividades de prensado de plantas y la destilación podrán formar parte integral de la cosecha para mantener la calidad del producto dentro de las especifi caciones aprobadas. Dichas actividades se podrán llevar a cabo sobre el terreno, siempre y cuando los cultivos cumplan las BPAR. Estas circunstancias serán en todo caso excepcionales y deberán justifi carse en la documentación de la autori-zación de comercialización/registro pertinente. En cuanto a las actividades llevadas a cabo sobre el terreno deberá garantizarse la existencia de una documentación, control y validación apropiados conforme con los principios de las NCF. Las autoridades reguladoras podrán llevar a cabo inspecciones de NCF de estas actividades con el fi n de evaluar su cumplimiento.

(5) Publicadas por la Agencia Europea de Medicamentos EMA.


Áreas de almacenamiento

1. Las sustancias vegetales deberán almacenarse en áreas separadas. El área de almacenamiento deberá estar equipada de manera que esté pro-tegida frente a la entrada de insectos y otros animales, especialmente roedo-res. Se adoptarán medidas efectivas para prevenir la diseminación de dichos animales y microorganismos que hayan podido ser recogidos al mismo tiem-po que la sustancia vegetal, para prevenir la fermentación o el crecimiento de moho y para prevenir la contaminación cruzada. Deberán usarse áreas



cerradas diferentes para la cuarentena de sustancias vegetales entrantes y para las sustancias vegetales aprobadas.

2. El área de almacenamiento estará bien ventilada y los recipientes se situarán de forma que permitan la libre circulación de aire.

3. Se prestará especial atención a la limpieza y buen mantenimiento de las áreas de almacenamiento, en particular cuando se produzca polvo.

4. El almacenamiento de sustancias vegetales y preparados vegetales puede requerir unas condiciones especiales de humedad, temperatura o de protección frente a la luz. Se proporcionarán y vigilarán estas condiciones.

Área de producción

5. Se tomarán precauciones específi cas durante el muestreo, la pesa-da, la mezcla y las operaciones de procesado de las sustancias vegetales y preparados vegetales siempre que se produzca polvo, para facilitar la limpie-za y evitar la contaminación cruzada, como por ejemplo, extracción del pol-vo, instalaciones dedicadas, etc.

Equipos

6. Los equipos, los materiales empleados en las fi ltraciones, etc, utili-zados en el proceso de fabricación deberán ser compatibles con el solvente de extracción, con el fi n de prevenir la liberación o la absorción no deseada de sustancias que pudieran afectar al producto.

Documentación

Especifi caciones de los materiales de partida

7. Los fabricantes de medicamentos a base de plantas deberán asegu-rar que sólo emplean materiales de partida vegetales fabricados de acuerdo con las NCF y con el expediente de la autorización de comercialización. Deberá estar disponible una documentación exhaustiva relativa a las audito-rías a los proveedores de materiales de partida vegetales llevadas a cabo por, o en representación de, los fabricantes del medicamento a base de plantas. Los registros de las auditorías de las sustancias activas son fundamentales para garantizar la calidad de los materiales de partida. El fabricante deberá asegurar que los proveedores de sustancias/preparados vegetales cumplen las Buenas Prácticas Agrícolas y de Recolección.

248 SANIDAD


8. Para cumplir las exigencias referentes a las especifi caciones, que se encuentran descritas en los requisitos básicos de la Guía (capítulo 4), la do-cumentación sobre sustancias/preparados vegetales deberá incluir:

– nombre científi co botánico de acuerdo al sistema binomial (géne-ro, especie, subespecie/variedad y autor, p. ej. Linnaeus); cuando se considere apropiado deberá proporcionarse otra información re-levante como el nombre de la variedad cultivada y el quimiotipo;

– detalles sobre la fuente de la que procede la planta (país o región de origen y, cuando proceda, cultivo, momento de la cosecha, pro-cedimientos de recolección, posibles plaguicidas utilizados, posi-ble contaminación radiactiva, etc.);

– qué parte/s de la planta es/son utilizada/s;– cuando se emplee una planta seca, se especifi cará el sistema de

secado;– descripción de las sustancias vegetales, con su examen macroscó-

pico o microscópico;– pruebas de identifi cación adecuadas que incluyan, cuando sea

apropiado, pruebas de identifi cación de constituyentes con activi-dad terapéutica conocida o de marcadores. En el caso de sustan-cias vegetales susceptibles de ser adulteradas/sustituidas se re-querirán pruebas específi cas distintivas. Se deberá disponer de un espécimen auténtico de referencia con fi nes de identifi cación;

– contenido en agua de las sustancias vegetales, determinado de conformidad con la Farmacopea Europea;

– ensayo de valoración, cuando sea adecuado, de los constituyentes que tengan una actividad terapéutica conocida o de los marcado-res; los métodos adecuados para determinar la posible contami-nación con plaguicidas y los límites aceptados, de conformidad con los métodos de la Farmacopea Europea o, en su defecto, con un método validado apropiado, a menos que se justifi que de otro modo;

– ensayos para determinar la contaminación fúngica y/o microbia-na, incluyendo afl atoxinas, otras micotoxinas, infestaciones por plagas y límites aceptados, cuando sea adecuado;

– ensayos de metales tóxicos y de posibles contaminantes y adulte-rantes, cuando proceda;

– ensayos para materiales extraños, cuando proceda;– cualquier otro ensayo adicional de acuerdo a la monografía gene-

ral sobre sustancias vegetales de la Farmacopea Europea o a la monografía específi ca de la sustancia vegetal, cuando corres-ponda.



Se documentará cualquier tratamiento utilizado para reducir la conta-minación fúngica/ microbiana u otro tipo de infestación. Las especifi cacio-nes y los procedimientos deberán estar disponibles e incluirán detalles del proceso, ensayos y límites de residuos.

Instrucciones de elaboración

9. Las instrucciones de elaboración describirán las diferentes opera-ciones llevadas a cabo en la sustancia vegetal, tales como la limpieza, secado, prensado y tamizado e incluirán el tiempo y las temperaturas de secado, así como los métodos utilizados para controlar el tamaño de corte o tamaño de las partículas.

10. En particular, deberán existir instrucciones escritas y registros que aseguren que cada recipiente de sustancias vegetales se examina cuida-dosamente para detectar cualquier adulteración/sustitución o la presencia de materias extrañas, como piezas de metal o vidrio, partes o excrementos animales, piedras, arena, etc., o raíces o signos de descomposición.

11. Las instrucciones de elaboración deberán describir la seguridad del tamizado u otros métodos para retirar materiales extraños y los proce-dimientos para la limpieza/selección del material vegetal antes del alma-cenamiento de la sustancia vegetal aprobada o antes del inicio de la fabri-cación.

12. Respecto a la producción de un preparado vegetal, las instruccio-nes incluirán detalles sobre el solvente, el tiempo y la temperatura de extrac-ción, detalles de todas las etapas de concentración y métodos utilizados.

Control de calidad

Toma de muestras

13. Debido al hecho de que las plantas medicinales/sustancias vegeta-les son heterogéneas por naturaleza, la toma de muestras tendrá que hacerse con especial cuidado por personal con una particular pericia para ello. Cada lote se identifi cará con su propia documentación.

14. Deberán tomarse muestras de referencia del material vegetal, especialmente en aquellos casos en los que la sustancia vegetal no está descrita en la Farmacopea Europea o en otra Farmacopea de un Estado Miembro. Si se emplean polvos, se requerirán muestras del material vege-tal sin moler.

15. El personal de control de calidad deberá contar con pericia y ex-periencia en sustancias vegetales, preparados vegetales y/o medicamentos a

250 SANIDAD


base de plantas, en particular, de forma que pueda realizar las pruebas de identifi cación y reconocer adulteraciones, presencia de crecimiento micóti-co, infestaciones, falta de uniformidad dentro de una misma entrega de ma-terial sin procesar, etc.

La identidad y calidad de las sustancias vegetales, preparados vegetales y medicamentos a base de plantas se determinará conforme a la directriz Europea en vigor, relativa a la calidad y especifi caciones de los medicamen-tos a base de plantas y medicamentos tradicionales a base de plantas y, cuan-do proceda, conforme a las monografías específi cas de la Farmacopea Europea.


Anexo 8Toma de muestras de materiales de partida y de acondicionamiento

PrincipioLa toma de muestras es una operación importante en la que sólo se

toma una pequeña fracción de un lote. No pueden sacarse conclusiones váli-das sobre la totalidad basándose únicamente en pruebas que se han realiza-do en muestras no representativas. Así pues, la correcta toma de muestras es una parte esencial de un sistema de Garantía de Calidad.

Nota:La toma de muestras se trata en el capítulo 6 de la Guía, puntos del 6.11

al 6.14. Éste anexo proporciona información adicional sobre la toma de mues-tras de los materiales de partida y de acondicionamiento.

Personal1. El personal que toma las muestras recibirá una formación regular,

tanto inicial como continua, en las disciplinas pertinentes para la correcta toma de muestras. Esta formación incluirá:

– planes de toma de muestras,– procedimientos escritos de toma de muestras,– técnicas y equipos para la toma de muestras,– riesgos de contaminación cruzada,– precauciones que hay que tomar con respecto a sustancias inesta-

bles y/o estériles,– importancia de la evaluación del aspecto visual de materiales, en-

vases y etiquetas,– importancia del registro de cualquier circunstancia inesperada o

inusual.

Materiales de partida2. Normalmente, la identidad de un lote completo de materiales de

partida sólo puede garantizarse si se toman muestras individuales de todos

252 SANIDAD

ANEXO 8 TOMA DE MUESTRAS DE MATERIALES DE PARTIDA Y DE ACONDICIONAMIENTO

los envases y se lleva a cabo un ensayo de identidad en cada muestra. Se puede permitir tomar muestras de sólo una parte de los envases, cuando se haya establecido un procedimiento validado para garantizar que ningún en-vase individual de material de partida se haya etiquetado incorrectamente.

3. La validación tendrá en cuenta al menos los aspectos siguientes:

– naturaleza y estatus del fabricante y del proveedor y conocimien-to que tienen éstos de los requisitos de las Normas de Correcta Fabricación de la industria farmacéutica;

– el sistema de Garantía de Calidad del fabricante del material de partida;

– las condiciones de fabricación en las que se ha producido y con-trolado el material de partida;

– naturaleza del material de partida y de los medicamentos en los que vaya a usarse.

Bajo estas premisas, es posible que pueda aceptarse un procedimiento validado que exima del ensayo de identidad en cada envase de material de partida que llegue, en los casos siguientes:

– materiales de partida procedentes de un fabricante o planta de fabricación de un único producto;

– materiales de partida que llegan directamente de un fabricante o en el envase sellado del fabricante, cuando hay antecedentes de fi abilidad y el comprador (el fabricante de medicamento) o un organismo ofi cialmente acreditado han llevado a cabo auditorías regulares del sistema de Garantía de Calidad del fabricante.

Es improbable que pueda validarse satisfactoriamente este procedi-miento en el caso de:

– materiales de partida suministrados por intermediarios como los corredores si no se conoce el origen de fabricación o no ha sido sometido a auditoría;

– materiales de partida destinados a ser usados en productos paren-terales.

4. Podrá avaluarse la calidad de un lote de materiales de partida to-mando y ensayando una muestra representativa. Pueden usarse para este propósito las muestras tomadas para los ensayos de identidad. El número de muestras tomadas para la preparación de una muestra representativa se de-terminará estadísticamente y se especifi cará en un plan de toma de muestras. También se defi nirá el número de muestras individuales que pueden mez-clarse para formar una muestra compuesta, teniendo en cuenta la naturaleza del material, la información sobre el proveedor y la homogeneidad de la muestra compuesta.


ANEXO 8 TOMA DE MUESTRAS DE MATERIALES DE PARTIDA Y DE ACONDICIONAMIENTO

Material de acondicionamiento

5. El plan de toma de muestras para los materiales de acondiciona-miento tendrá en cuenta al menos los puntos siguientes: la cantidad recibida, la calidad exigida, la naturaleza del material (p.ej. materiales de acondicio-namiento primario y/o materiales impresos), los métodos de producción y el conocimiento que se tenga del sistema de Garantía de Calidad del fabrican-te de los materiales de acondicionamiento basado en auditorías. El número de muestras tomadas se determinará estadísticamente y se especifi cará en un plan de toma de muestras.


Anexo 9Fabricación de líquidos, cremas y pomadas

Principios

Los líquidos, cremas y pomadas pueden ser especialmente susceptibles a la contaminación microbiana y de otro tipo durante la fabricación. Por ello deben tomarse medidas especiales para evitar cualquier contaminación.


1. Se recomienda utilizar sistemas cerrados de procesado y transfe-rencia a fi n de proteger el producto de la contaminación. Las zonas de pro-ducción en las que se encuentran expuestos los productos o envases limpios abiertos se ventilarán de forma efectiva con aire fi ltrado.

2. Los tanques, recipientes, conducciones y bombas se diseñarán e instalarán de forma que puedan limpiarse fácilmente y desinfectarse si es necesario. En especial, el diseño de los equipos incluirá un mínimo de espa-cios muertos o de sitios en los que puedan acumularse los residuos favore-ciendo así la proliferación microbiana.

3. Se evitará siempre que sea posible el uso de aparatos de cristal. El acero inoxidable de alta calidad es muchas veces el material de elección para aquellas partes que están en contacto con el producto.

Producción

4. Se especifi cará y controlará la calidad química y microbiológica del agua usada en la producción. Se prestará atención al mantenimiento de los sistemas de agua a fi n de evitar el riesgo de proliferación microbiana. Después de desinfectar los sistemas de agua por medios químicos deberá utilizarse un procedimiento validado de vaciado, a fi n de garantizar que el agente de desin-fección sea eliminado de forma efectiva.

256 SANIDAD

ANEXO 9 FABRICACIÓN DE LÍQUIDOS, CREMAS Y POMADAS

5. Se controlará la calidad de los materiales recibidos en tanques a granel antes de transferirlos a los tanques de almacenamiento.

6. Se prestará atención cuando se transfi eran materiales por medio de conducciones a fi n de garantizar que se dirigen a su destino correcto.

7. No deberá haber, en las zonas donde se encuentren expuestos pro-ductos o recipientes limpios, materiales que puedan desprender fi bras u otros contaminantes, como el cartón o los palés de madera.

8. Se cuidará y vigilará el mantenimiento de la homogeneidad de las mezclas, suspensiones, etc. durante el llenado. Se validarán los procesos de mezcla y llenado. Se prestará atención especial al comienzo de un proceso de llenado, después de las paradas, y al fi nal del proceso a fi n de garantizar que se mantiene la homogeneidad.

9. Cuando el producto terminado no se acondicione inmediatamente, se especifi cará y respetará el período máximo de almacenamiento y las con-diciones de éste.


Anexo 10Fabricación de medicamentos en aerosol presurizado con dosifi cador, para inhalación

Principio

La fabricación de medicamentos en aerosoles presurizados para inha-lación con válvulas dosifi cadoras exige algunas disposiciones especiales de-bido a la naturaleza particular de esta forma farmacéutica. Debe hacerse en condiciones que reduzcan al mínimo la contaminación microbiana y por par-tículas. Tiene también una importancia especial la Calidad de los componen-tes de la válvula y, en el caso de suspensiones, la uniformidad.

General

1. Actualmente hay dos métodos comunes de fabricación y llenado, que son los siguientes:

a) sistema de dos fases (llenado a presión). Se hace una suspensión del principio activo en un propelente de elevado punto de ebulli-ción, se introduce la dosis en el recipiente, se ajusta la válvula y se inyecta a través del vástago de la válvula el propelente de menor punto de ebullición para completar el producto terminado. La suspensión de principio activo en el propelente se mantiene fría para reducir las pérdidas por evaporación.

b) Proceso en una fase (llenado en frío). Se suspende el principio activo en una mezcla de propelentes y se mantiene a alta presión y/o baja temperatura. A continuación se llena directamente el re-cipiente con la suspensión de una sola vez.


2. La fabricación y el llenado deben realizarse, en la medida de lo posible, en un sistema cerrado.

258 SANIDAD

ANEXO 10 FABRICACIÓN DE MEDICAMENTOS EN AEROSOL PRESURIZADO CON DOSIFICADOR, PARA INHALACIÓN

3. Cuando se encuentren al descubierto los productos o componentes limpios se suministrará a la zona aire fi ltrado; esta zona cumplirá los requisi-tos de un medio ambiente de al menos grado D y se entrará a ella mediante esclusas de aire.

Producción y control de calidad

4. Las válvulas dosifi cadoras de los aerosoles son un dispositivo de ingeniería más complejo que la mayoría de los componentes farmacéuticos. Las especifi caciones, la toma de muestras y los ensayos deberán tener esta consideración presente. Es de especial importancia la auditoría del sistema de garantía de Calidad del fabricante de la válvula.

5. Todos los fl uidos (por ejemplo, propelentes líquidos o gaseosos) se fi ltrarán para eliminar las partículas de un tamaño superior a 0,2 µ. Es reco-mendable una fi ltración adicional, cuando sea posible, inmediatamente an-tes del llenado.

6. Los recipientes y las válvulas deben limpiarse utilizando un proce-dimiento validado adecuado al uso del producto a fi n de garantizar la ausen-cia de cualquier contaminante como los adyuvantes del proceso de fabrica-ción (p. ej. lubricantes) o contaminantes microbiológicos indebidos. Tras la limpieza, se mantendrán las válvulas en recipientes cerrados y limpios y se tomarán precauciones para no introducir contaminación durante el manejo subsiguiente, por ejemplo, a la hora de tomar muestras. Se enviarán los reci-pientes a la línea de llenado en condiciones de limpieza, o se limpiarán en la línea inmediatamente antes del llenado.

7. Se tomarán precauciones para garantizar la uniformidad de las sus-pensiones en el punto de llenado durante todo el proceso de llenado.

8. Cuando se utilice un proceso de llenado en dos fases, será necesa-rio garantizar que ambas fases tienen el peso correcto para conseguir la composición adecuada. A este fi n, a menudo es conveniente controlar el 100% del peso en cada etapa.

9. Los controles después del llenado garantizarán la ausencia de fu-gas indebidas. Todo ensayo de fugas se realizará de forma que se evite la contaminación microbiana o la humedad residual.


Anexo 11Sistemas informatizados

Principio

La introducción de sistemas informatizados en los sistemas de fabrica-ción, incluidos el almacenamiento, la distribución y el control de calidad, no cambia la necesidad de observar los principios fundamentales que se dan en otra parte de esta Guía. Cuando un sistema informatizado sustituya a una ope-ración manual, esto no debe dar como resultado una disminución en la calidad del producto o en la Garantía de Calidad. Hay que tener en cuenta el riesgo de perder aspectos del sistema previo al reducir la intervención humana.

Personal

1. Es esencial que la cooperación entre el personal responsable y los que estén implicados en el sistema informatizado sea la más estrecha posi-ble. Las personas situadas en puestos de responsabilidad tendrán el entrena-miento adecuado para gestionar y utilizar los sistemas dentro de su área de responsabilidad en la que se utilicen ordenadores. Esto incluirá la garantía de que se dispone de una experiencia adecuada y de que se utiliza esta expe-riencia para aconsejar en aspectos de diseño, validación, instalación y fun-cionamiento del sistema informatizado.

Validación

2. El alcance de la validación necesaria dependerá de cierto número de factores entre los que se puede señalar el uso al que vaya a destinarse el sistema, si la validación es prospectiva o retrospectiva, y si se incorporan o no nuevos elementos. La validación se considerará como parte del ciclo completo de vida de un sistema informatizado. Este ciclo incluye los estadios de planifi cación, especifi cación, programación, ensayo, compra, documenta-ción, funcionamiento, seguimiento y modifi cación.

260 SANIDAD

ANEXO 11 SISTEMAS INFORMATIZADOS

Sistema

3. Se prestará atención a la ubicación del equipo en condiciones ade-cuadas de manera que factores extraños no puedan interferir con el siste-ma.

4. Se elaborará y mantendrá actualizada una descripción por escrito detallada del sistema (incluyendo, en su caso, diagramas). Se describirán los principios, objetivos, medidas de seguridad y prestaciones del sistema y los rasgos principales sobre la forma de utilizar el ordenador y sobre cómo inte-racciona éste con otros sistemas y procedimientos.

5. El software es un componente crítico del sistema informatizado. El usuario del software tomará todas las medidas razonables para garantizar que se ha elaborado de acuerdo con un sistema de Garantía de Calidad.

6. Cuando sea necesario, el sistema incluirá una verifi cación automá-tica de la entrada y tratamiento correcto de los datos.

7. Antes de poner en marcha un sistema que utilice un ordenador, debe comprobarse cuidadosamente y confi rmar que es capaz de conseguir los resultados deseados. Si va a sustituir a un sistema manual, ambos deben funcionar en paralelo durante algún tiempo, como parte de su ensayo y vali-dación.

8. Sólo introducirán o modifi carán datos aquellas personas que estén autorizadas a ello. Entre los métodos adecuados para evitar la introducción no autorizada de datos se incluyen el uso de claves, tarjetas codifi cadas, có-digos personales y accesos restringidos a los terminales del ordenador. Debe haber un procedimiento defi nido para la emisión, cancelación y modifi ca-ción de la autorización para introducir y modifi car datos, incluyendo el cam-bio de las contraseñas personales. Se prestará la debida consideración a los sistemas que permitan registrar los intentos de acceso por personas no auto-rizadas.

9. Cuando vayan a introducirse manualmente datos críticos (por ejemplo, el peso y el número de lote de un principio activo durante la prepa-ración), habrá un control adicional de la exactitud del registro que se hace. Este control podrá realizarse por un segundo operador o un medio electró-nico validado.

10. El sistema registrará la identidad de los operadores que introduz-can o confi rmen datos críticos. La capacidad de modifi car datos introducidos se restringirá a personas autorizadas. Cualquier alteración de una introduc-ción de datos críticos debe ser autorizada y se registrará junto con el motivo del cambio. Se prestará atención a que el sistema cree un registro completo de todas las entradas y modifi caciones («registro de auditoría»).


ANEXO 11 SISTEMAS INFORMATIZADOS

11. Las alteraciones de un sistema o de un programa de ordenador sólo se harán de acuerdo con un procedimiento defi nido que incluirá dispo-siciones para validar, controlar, aprobar e implementar los cambios. Esta al-teración sólo se llevará a cabo con el acuerdo previo de la persona responsa-ble de la parte del sistema afectado y se registrará dicha alteración. Cualquier modifi cación signifi cativa deberá validarse.

12. Con el fi n de auditar la calidad, será posible obtener copias impre-sas controladas de los datos almacenados electrónicamente.

13. Los datos se asegurarán contra daños intencionados o accidenta-les por medios físicos o electrónicos, de acuerdo con el punto 4.9 de la Guía. Se controlará que los datos almacenados son accesibles, duraderos y exactos. Si se proponen cambios en el equipo informático o en sus programas, se ha-rán los controles anteriormente mencionados con una frecuencia adecuada al medio de almacenamiento que vaya a utilizarse.

14. Los datos se protegerán a intervalos regulares mediante una copia de seguridad. Los datos de las copias de seguridad se almacenarán tanto tiempo como sea necesario en un lugar separado y seguro.

15. En caso de avería, deberá disponerse de soluciones alternativas para aquellos sistemas cuyo funcionamiento sea necesario. El tiempo nece-sario para poner en marcha el sistema alternativo deberá estar de acuerdo con la posible urgencia con que sea necesario utilizarlo. Por ejemplo, la in-formación necesaria para efectuar una retirada, deberá estar disponible en poco tiempo.

16 Se defi nirán y validarán los procedimientos que hay que seguir si el sistema falla o se interrumpe. Se registrarán todos los posibles fallos y las acciones a tomar ante cada uno de ellos.

17. Se establecerá un procedimiento para registrar y analizar errores y permitir tomar medidas correctoras.

18. Cuando se usen empresas externas para proporcionar un servicio informatizado, habrá un acuerdo formal que incluya una delimitación clara de la responsabilidad de dichas empresas (véase el capítulo 7).

19. Cuando la liberación de lotes para su distribución y venta se rea-lice utilizando un sistema informatizado, éste deberá ser capaz de reconocer que sólo una Persona Cualifi cada puede liberar los lotes e identifi cará y re-gistrará claramente a la persona que los libera.


Anexo 12Uso de las radiacionesionizantes en la fabricaciónde medicamentos

Nota:

El titular o el solicitante de una autorización de comercialización de un producto que incluya la irradiación como parte de su elaboración de berá remi-tirse a la nota del Comité de Medicamentos de Uso Humano que da directrices sobre «radiaciones ionizantes en la fabricación de medica mentos».

Introducción

La radiación ionizante puede utilizarse durante el proceso de fabri-cación con varios fines, entre los que se incluyen: la reducción de la car-ga biológica, la esterilización de los materiales de partida, los materiales de acondicionamiento, o de los medicamentos y el tratamiento de hemo-derivados.

Hay dos tipos de procesos de irradiación: irradiación gamma a partir de una fuente radiactiva e irradiación por electrones de alta energía (radiación beta) procedente de un acelerador.

Radiación gamma: se pueden emplear dos modos de procesado dife-rentes:

i) Por lotes: el producto se coloca en puntos fi jos alrededor de la fuente de radiación y no puede ser cargado o descargado mientras está expuesto a la fuente de radiación.

ii) En continuo: un sistema automático transporta los productos a la celda de radiación, los hace pasar por un trayecto defi nido expo-niéndolos a la fuente de radiación a una velocidad adecuada, y los saca de la celda.

Irradiación por electrones: el producto es transportado por delan-te de un haz continuo o pulsátil de electrones de alta energía (ra-diación beta) que barre hacia atrás y hacia adelante el recorrido por el que pasa el producto.

264 SANIDAD

ANEXO 12 USO DE LAS RADIACIONES IONIZANTES EN LA FABRICACIÓN DE MEDICAMENTOS

Responsabilidades

1. El tratamiento por irradiación podrá ser realizado por el fabricante de medicamentos o en una instalación de irradiación contratada (un «fabri-cante por contrato»), debiendo poseer ambos una autorización de fabrica-ción adecuada.

2. El fabricante de medicamentos es responsable de la calidad del producto, incluyendo también que la irradiación alcance su objeti-vo. El responsable de la instalación de irradiación contratada debe ga-rantizar que el contenedor para irradiación (es decir aquel en el que los productos se irradian) recibe la dosis de radiación exigida por el fabri-cante.

3. La autorización de comercialización del producto indicará clara-mente la dosis exigida y los límites justifi cados.

Dosimetría

4. La dosimetría se defi ne como la medición de la dosis absorbida mediante el uso de dosímetros. Es esencial comprender y usar correcta-mente la técnica para la validación, puesta en servicio y control del pro-ceso.

5. La calibración de cada lote de dosímetros de rutina debe ser traza-ble a un patrón nacional o internacional. Se determinará, justifi cará y cum-plirá el período de validez de la calibración.

6. Para establecer la curva de calibración de los dosímetros de rutina y para medir los cambios en su absorbancia tras la irradiación se utilizará normalmente el mismo instrumento. Si se utiliza un instru mento diferente, se determinará la absorbancia absoluta de cada instrumento.

7. Según el tipo de dosímetro utilizado, se tendrán en cuenta las posi-bles causas de falta de precisión, como los cambios en el contenido de hume-dad, en la temperatura, el tiempo transcurrido entre la irradiación y la medi-ción y la velocidad de irradiación.

8. Tanto la longitud de onda del instrumento usado para la medi-ción del cambio en la absorbancia de los dosímetros, como el instrumento utilizado para medir su grosor, deben someterse a controles regulares de calibración, a intervalos establecidos según la estabilidad, la fi nalidad y el uso.



Validación del proceso

9. La validación es aquella acción que demuestra que el proceso, es decir, la aplicación al producto de la dosis absorbida prevista, conseguirá los resultados esperados. En la directriz sobre «uso de radiaciones ionizantes en la fabricación de medicamentos» se describen de forma más completa los requisitos de validación.

10. En la validación se incluirá un mapeo de dosis para determinar la distribución de la dosis absorbida dentro del contenedor de irradiación cuando está lleno con el producto con un patrón de carga defi nido.

11. La especifi cación del proceso de irradiación incluirá al menos los siguientes aspectos:

a) los detalles del envasado del producto;b) los patrones de carga del producto dentro del contenedor para

irradiación. Se deberá tener un cuidado especial cuando se permi-ta la mezcla de productos en un contenedor de irradiación, de que no haya una menor irradiación de un producto denso o de que éste no interfi era con la irradiación de otros productos. Siempre que el patrón de carga incluya una mezcla de productos, se deberá especifi car y validar;

c) el patrón de carga de los contenedores de irradiación alrededor de la fuente (en el procesado por lotes) o el trayecto por la celda (modo en continuo);

d) los límites máximo y mínimo de dosis absorbida por el producto (y la dosimetría de rutina asociada);

e) límites máximo y mínimo de dosis absorbida en el contenedor para irradiación y dosimetría de rutina asociada para controlar esta dosis absorbida;

f) otros parámetros del proceso, como la velocidad de irradiación, tiempo máximo de exposición, número de exposiciones, etc.

Cuando la irradiación se realice por contrato, formarán parte de este contra-to al menos las partes (d) y (e) de la especifi cación del proceso de irradiación.

Puesta en servicio de la planta

General

12. La puesta en servicio es la actividad por la que se comprueba y documenta que la planta de irradiación funcionará de forma homogénea den-tro de los límites predeterminados cuando se maneje de acuerdo con las espe-

266 SANIDAD


cifi caciones del proceso. En el contexto de este anexo, se entiende por límites predeterminados las dosis previstas máxima y mínima que son absorbidas por el contenedor de irradiación. No debe existir la posibilidad de que el funcio-namiento de la planta se modifi que y aplique una dosis al contenedor fuera de estos límites, sin que el operador de la planta tenga conocimiento de ello.

13. La puesta en servicio incluirá los elementos siguientes:

a) diseño;b) mapeo de dosis;c) documentación;d) requisitos de una nueva puesta en servicio.

Irradiadores Gamma

Diseño

14. La dosis absorbida por una parte determinada de un contenedor de irradiación en un punto dado del irradiador depende principalmente de los factores siguientes:

a) la actividad y geometría de la fuente de radiación;b) la distancia de la fuente de radiación al contenedor;c) la duración de la irradiación controlada por el temporizador o la

velocidad de la cinta transportadora;d) la composición y densidad del material, incluidos otros productos,

situados entre la fuente y la parte del contenedor de que se trata.

15. La dosis absorbida total dependerá además del recorrido de los contenedores a través de un irradiador en continuo o del patrón de carga en un irradiador por lotes, así como del número de ciclos de exposición.

16. En un irradiador en continuo con un trayecto fi jo, o un irradiador por lotes con un patrón de carga fi jo, y con una potencia de fuente y tipo de producto determinados, el parámetro clave de la instalación controlado por el operador es la velocidad del transportador o el temporizador.

Mapeo de dosis

17. En el procedimiento de elaboración de un mapeo de dosis, el irra-diador debe estar lleno de contenedores de irradiación que contengan pro-ductos simulados o un producto representativo que tenga una densidad ho-mogénea. Se colocarán dosímetros distribuidos por toda la carga de, al me-nos, tres contenedores de irradiación cargados que pasen por el irradiador, rodeados de contenedores similares o productos simulados. Si el producto no está empaquetado uniformemente, se colocarán dosímetros en un núme-ro mayor de contenedores.



18. La colocación de los dosímetros dependerá del tamaño del conte-nedor para irradiación. Por ejemplo, en contenedores hasta un tamaño máxi-mo de 1 x 1 x 0,5 m, puede resultar adecuado distribuir los dosímetros si-guiendo una cuadrícula tridimensional de 20 cm de lado por todo el conte-nedor, incluyendo las superfi cies exteriores. Si, a partir de los datos de una irradiación previa con el mismo aparato, se conocen las posiciones previstas de la dosis máxima y mínima, pueden eliminarse algunos dosímetros de las regiones de dosis media y sustituirlos para formar une rejilla de 10 cm de lado en las regiones de las dosis extremas.

19. Los resultados de este procedimiento darán las dosis absorbidas mínimas y máximas en el producto y sobre la superfi cie del contenedor para unos parámetros de la instalación, densidad del producto y patrón de carga dados.

20. Idealmente se usarán dosímetros de referencia para realizar ma-peos de dosis debido a su mayor precisión. Los dosímetros de rutina son acep-tables, pero se aconseja colocar junto a ellos los dosímetros de referencia en las posiciones de dosis máxima y mínima esperadas y en la posición de moni-torización rutinaria en cada uno de los contenedores de irradiación. Los valo-res observados de dosis tendrán asociada una incertidumbre aleatoria que puede estimarse a partir de las variaciones en las mediciones repetidas.

21. La dosis mínima observada, medida por los dosímetros de rutina, necesaria para garantizar que todos los contenedores de irradiación reciben la dosis mínima requerida, se establecerá en base a la variabilidad aleatoria de los dosímetros de rutina utilizados.

22. Se mantendrán constantes los parámetros del irradiador, contro-lándolos y registrando sus datos durante la realización del mapeo de dosis. Se conservarán los registros, junto con los resultados de la dosimetría y otros datos que se hayan producido.


Diseño

23. La dosis absorbida recibida por una parte determinada de un pro-ducto irradiado depende principalmente de los factores siguientes:

a) las características del haz de radiación, que son: energía del elec-trón, corriente media del haz, anchura de barrido y uniformidad de barrido;

b) la velocidad de la cinta transportadora;c) la composición y la densidad del producto;

268 SANIDAD


d) la composición, la densidad y el grosor del material entre la ven-tana de salida y la parte del producto de que se trate;

e) la distancia de la ventana de salida al contenedor.

24. Los parámetros clave controlados por el operador son las caracte-rísticas del haz y la velocidad de la cinta transportadora.

Mapeo de dosis

25. Para elaborar un mapeo de dosis, se colocarán dosímetros entre capas de hojas absorbentes homogéneas que actúen como producto simula-do, o entre capas de productos representativos de densidad uniforme, de manera que puedan hacerse al menos diez mediciones dentro del alcance máximo de los electrones. Se deberá observar también lo dispuesto en los puntos 18 a 21 de esta directriz.

26. Se mantendrán constantes los parámetros del irradiador, contro-lándolos y registrándolos durante la elaboración del mapeo de dosis. Se con-servarán los registros, junto con los resultados de la dosimetría y cualquier otro dato generado.

Nueva puesta en servicio (Reanudación del servicio)

27. Se repetirá la puesta en servicio si hay un cambio en el proceso o en el irradiador que pueda afectar a la distribución de dosis en el contenedor para irradiación (p. ej. cambio de las barras radiactivas). El alcance de la nueva puesta en servicio dependerá de lo importante que haya sido el cam-bio en el irradiador o de la carga que haya tenido lugar. En caso de duda, se procederá a una nueva prueba de puesta en servicio.

Instalaciones

28. Las instalaciones se diseñarán y funcionarán de forma que sepa-ren los contenedores irradiados de los no irradiados para evitar la mezcla de productos. En el caso de que los materiales se manejen dentro de contene-dores para irradiación cerrados, puede no ser necesario separar los produc-tos farmacéuticos de los no farmacéuticos con tal de que no haya riesgo de que estos últimos contaminen a los anteriores.

Se excluirá toda posibilidad de contaminación de los productos por los radionucleidos de la fuente.



Procesado

29. Los contenedores de irradiación se cargarán de acuerdo con los patrones de carga especifi cados y establecidos durante la validación.

30. Durante el proceso, se controlará la dosis de radiación administra-da a los contenedores para irradiación utilizando procedimientos de dosime-tría validados. La relación entre esta dosis y la dosis absorbida por el produc-to dentro del contenedor debe haber sido establecida durante el proceso de validación y la puesta en servicio de la instalación.

31. Se usarán indicadores de irradiación como una ayuda para dife-renciar los contenedores irradiados de los que no lo están. Los indicadores no deben utilizarse como único medio de diferenciación o como una señal de que el proceso ha sido satisfactorio.

32. Sólo se procesarán cargas mezcladas de contenedores dentro de la celda de irradiación cuando sea conocido, por ensayos de puesta en servicio u otras evidencias, que la dosis de radiación recibida por cada uno de los contenedores se mantiene dentro de los límites especifi cados.

33. Cuando la dosis requerida de radiación, por el diseño del proceso, se administre durante más de una exposición o paso por la instalación, esto se hará con el acuerdo del titular de la autorización de comercialización y dentro de un período de tiempo previamente determinado. Las interrupcio-nes no planifi cadas durante la irradiación se notifi carán al titular de la auto-rización de comercialización si estas prolongan al proceso de irradiación más allá del período acordado previamente.

34. Los productos no irradiados deben estar en todo momento sepa-rados de los productos irradiados. Entre los métodos que pueden utilizarse para ello, se incluyen el uso de indicadores de radiación (31.) y el diseño adecuado de las instalaciones (28.).

Irradiadores Gamma

35. En el modo de procesado en continuo, los dosímetros se coloca-rán de forma que al menos dos de ellos estén expuestos a la irradiación en todo momento.

36. En el modo de procesado por lotes, deberán estar expuestos al me-nos dos dosímetros en las posiciones de la carga que reciben la dosis mínima.

37. En el modo de tratamiento en continuo, habrá una indicación fi a-ble de la posición correcta relativa de la fuente y un sistema de seguridad mediante enclavamiento entre la posición de la fuente y el movimiento de la cinta transportadora. La velocidad del transportador se controlará y regis-trará de forma continua.

270 SANIDAD


38. En el caso de tratamiento por lotes, se controlará y registrará el movimiento de la fuente y los tiempos de exposición de cada lote.

39. Para suministrar una dosis deseada determinada, el temporizador o la velocidad del transportador requiere un ajuste en función de la disminu-ción o aumento de la energía de la fuente. Se registrará y cumplirá el período de validez de los ajustes del temporizador y/o de la velocidad.


40. Se colocará un dosímetro en cada contenedor.41. Habrá un registro continuo de la corriente media del haz, energía

de los electrones, anchura de barrido y velocidad del transportador. Estas variables, aparte la velocidad del transportador, deben mantenerse dentro de los límites defi nidos establecidos durante la prueba de puesta en servicio, dado que es posible que sufran cambios instantáneos.

Documentación

42. Se cotejarán entre sí y con la documentación asociada el número de los contenedores recibidos, irradiados y entregados. Se informará de cual-quier discrepancia y ésta se solucionará.

43. El operador del la planta de irradiación certifi cará por escrito el rango de dosis recibidas por cada contenedor irradiado dentro de un lote o entrega.

44. Los registros del proceso y de control de cada lote de irradiación se controlarán y fi rmarán por la persona responsable designada al efecto y deben conservarse. Existirá un acuerdo sobre el método y lugar de archivo entre el responsable de la instalación y el titular de la autorización de comer-cialización.

45. La documentación relacionada con la validación y puesta en ser-vicio de la instalación se guardará durante un año después de la fecha de caducidad o al menos cinco años después de liberar el último producto pro-cesado por la instalación, el periodo que sea más largo.

Control microbiológico

46. El control microbiológico es responsabilidad del fabricante del medicamento. Puede incluir control ambiental allí donde se fabrique el pro-ducto y control del producto antes de la irradiación según se especifi que en la autorización de comercialización.


Anexo 13Fabricación de medicamentos en investigación

Principio

Los medicamentos en investigación se deben elaborar de acuerdo con los principios y directrices detalladas en la Guía de Normas de Correcta Fabricación de medicamentos (Normas sobre medicamentos de la Comunidad Europea, volumen IV). Cuando sea relevante y apropiado a la fase de desa-rrollo del producto se deben tener en cuenta otras directrices publicadas por la Comisión Europea. Los procedimientos necesitan ser fl exibles para ade-cuarse a los cambios a medida que avanza el conocimiento del proceso y de-ben ser apropiados a cada fase de desarrollo del producto.

En los ensayos clínicos puede existir un riesgo añadido para los sujetos participantes, comparado con pacientes tratados con productos comerciali-zados. La aplicación de las NCF a la fabricación de medicamentos en inves-tigación tiene la fi nalidad de asegurar que los sujetos del ensayo no se ex-pongan a riesgos y que los resultados de los ensayos clínicos no se vean afectados por una seguridad, calidad o efi cacia insufi cientes, derivadas de una fabricación inadecuada. Igualmente tiene la fi nalidad de garantizar que exista consistencia entre lotes del mismo medicamento en investigación uti-lizado en el mismo o en diferentes ensayos clínicos y que los cambios duran-te el desarrollo de un medicamento en investigación estén sufi cientemente documentados y justifi cados.

La producción de medicamentos en investigación presenta una mayor complejidad que la de los productos comercializados debido a la falta de procedimientos sistemáticos, a la variedad de diseños de ensayos clínicos y, en consecuencia, de acondicionamiento, y con frecuencia, a la necesidad de aleatorización y enmascaramiento, así como al mayor riesgo de contamina-ción cruzada y de confusión de productos. Además la información sobre la actividad y toxicidad del producto puede ser incompleta, puede no disponer-se de la completa validación del proceso o utilizarse productos comercializa-dos que han sido re-acondicionados o, de alguna forma, modifi cados. Estas difi cultades requieren de personal con pleno conocimiento y formación en la

272 SANIDAD

ANEXO 13 FABRICACIÓN DE MEDICAMENTOS EN INVESTIGACIÓN

aplicación de las NCF a los medicamentos en investigación. Así mismo, es necesaria la cooperación con los promotores del ensayo, que son los últimos responsables de todos los aspectos del ensayo clínico, incluida la calidad de los medicamentos en investigación. La mayor complejidad de las operacio-nes de fabricación exige un sistema muy efi caz de Garantía de la Calidad.

El anexo también incluye recomendaciones relacionadas y comple-mentarias con las directrices de Buena Práctica Clínica sobre el pedido, en-vío y devolución de los medicamentos en investigación.

Notas

Medicamentos no en investigación1

Los sujetos participantes en un ensayo pueden recibir otros productos diferentes al del ensayo, placebo o comparador. Estos productos pueden uti-lizarse como tratamiento de soporte o rescate, para prevención, diagnóstico o de manera terapéutica y/o ser necesarios para asegurar al sujeto una ade-cuada atención médica. También pueden utilizarse según el protocolo, para inducir una respuesta fi siológica. Estos productos no se hallan dentro de la defi nición de medicamentos en investigación y pueden ser proporcionados por el promotor o el investigador. El promotor debe garantizar que fi guran en la notifi cación/solicitud de autorización para realizar el ensayo y que son de la calidad apropiada para los fi nes del ensayo, teniendo en cuenta el ori-gen de los materiales, si tienen o no autorización de comercialización y si han sido re-acondicionados. Se recomienda que para esta tarea se cuente con las recomendaciones y la involucración de una Persona Cualifi cada.

Autorización de fabricación y reconstitución

Tanto la fabricación total y parcial de medicamentos en investigación, así como algunos procesos de división, acondicionamiento o presentación están sujetos a la autorización referida en el artículo 13 (1) de la Directiva 2001/20/CE, cf. Artículo 9 (1) de la Directiva 2005/28/CE. No obstante, esta autorización, no se requerirá para la reconstitución según las condiciones descritas en el artículo 9 (2) de la Directiva 2005/28/CE. De acuerdo con el propósito de esta disposición, la reconstitución se entenderá como un proceso sencillo de:

• disolver o dispersar el medicamento en investigación para la ad-ministración del producto al sujeto de ensayo,

• o de, diluir o mezclar el medicamento(s) en investigación con alguna(s) otra(s) sustancia(s) usada como un vehículo usado con el propósito de administrarlo,

1 Se puede encontrar información adicional en las guías de la Comisión Europea sobre Medicamentos en Investigación (MI) y otros Medicamentos usados en Ensayos Clínicos.



La reconstitución no es la mezcla de diferentes componentes, incluyen-do la sustancia activa, para producir un medicamento en investigación.

El medicamento en investigación tiene que existir previamente, para que un proceso pueda defi nirse como reconstitución.

El proceso de reconstitución debe llevarse a cabo justo antes de la ad-ministración.

Este proceso se tiene que defi nir en la solicitud de ensayo clínico /dos-sier de medicamento en investigación y en el protocolo del ensayo clínico, o documento relacionado disponible en las instalaciones.

GlosarioAleatorización

Procedimiento de asignación de los sujetos de estudio a los grupos de tratamiento o de control usando un método de azar para determinar la asig-nación, reduciendo así el sesgo.

Código de aleatorización

Listado en el que se identifi ca el tratamiento asignado a cada sujeto en el proceso de aleatorización.

Enmascaramiento

Procedimiento por el que una o más partes de un ensayo clínico no conocen la asignación del tratamiento(s). El enmascaramiento simple ciego suele referirse a que los sujetos no conocen el tratamiento, y el enmascara-miento doble ciego suele referirse a que los sujetos, investigadores, monito-res y, en algunos casos, los analizadores de los datos no conocen la asignación del tratamiento(s). En relación con el medicamento en investigación el en-mascaramiento signifi ca, ocultar deliberadamente la identidad del producto de acuerdo con las instrucciones del promotor. Desenmascaramiento signifi -ca desvelar la identidad de los productos enmascarados.

Ensayo clínico

Toda investigación efectuada en seres humanos para determinar o con-fi rmar los efectos clínicos, farmacológicos y/o demás efectos farmacodinámi-cos, y/o para detectar las reacciones adversas, y/o para estudiar la absorción, distribución, metabolismo y excreción de uno o varios medicamentos en in-vestigación con el fi n de determinar su seguridad y/o su efi cacia.

274 SANIDAD


Envío Operación de acondicionamiento para el transporte y envío de pedidos

de medicamentos destinados a ensayos clínicos.

Expediente de especifi caciones del producto Expediente de referencia que contiene o refi ere toda la información

necesaria para dar instrucciones detalladas por escrito sobre el procesado, acondicionamiento, pruebas de control de calidad, liberación del lote y envío del medicamento en investigación.

Fabricante/importador de medicamentos en investigación Cualquier persona involucrada en las actividades para las que se requie-

re la autorización referida en el Artículo 13.1 de la Directiva 2001/20/CE.

Investigador Persona responsable de la realización del ensayo clínico en un centro de

investigación. Si es un equipo el que realiza el ensayo en un centro, el investiga-dor es el responsable del equipo y puede denominarse investigador principal.

Medicamento en investigación Forma farmacéutica de un principio activo o un placebo que se investi-

ga o se utiliza como referencia en un ensayo clínico, incluyendo un producto con autorización de comercialización cuando se utilice o forme parte (en la formulación o en el acondicionamiento) de un medicamento en una forma distinta a la autorizada, o cuando se utilice para una indicación no autoriza-da, o para obtener más información sobre un uso autorizado.

OrdenInstrucción de procesar, acondicionar y/o enviar cierto número de uni-

dades de medicamento(s) en investigación.

Producto de comparación Medicamento en investigación o comercializado (por ejemplo control

activo), o placebo, utilizado como referencia en un ensayo clínico.

Promotor Individuo, empresa, institución u organización responsable del inicio,

gestión y/o fi nanciación de un ensayo clínico.

Gestión de la calidad1. El Sistema de Garantía de Calidad que ha sido diseñado, estableci-

do y verifi cado por el fabricante o importador, debe estar documentado en



procedimientos escritos y disponibles para el promotor, teniendo en cuenta los principios de las NCF y las directrices aplicadas a los medicamentos en investigación.

2. Las especifi caciones del producto y las instrucciones de fabricación pueden variar durante el desarrollo del medicamento, pero debe mantener-se un total control y trazabilidad de los cambios.

Personal

3. Todo el personal que está relacionado con los medicamentos en investigación debe estar convenientemente formado en los requisitos espe-cífi cos para este tipo de productos.

Incluso en aquellos casos donde la cantidad de personal involucrado es pequeña tiene que haber para cada lote, personas responsables distintas para producción y para control de calidad.

4. La Persona Cualifi cada debe garantizar que los sistemas adoptados cumplen los requisitos de las Normas de Correcta Fabricación y debe tener un amplio conocimiento de los procesos de desarrollo farmacéutico y de los ensayos clínicos. En los puntos del 38 al 41 se recogen instrucciones para la Persona Cualifi cada sobre el certifi cado de liberación de medicamentos en investigación.

Locales y equipos

5. La toxicidad, la actividad y el potencial sensibilizante de los medi-camentos en investigación pueden no conocerse plenamente, lo que incre-menta la necesidad de minimizar todos los riesgos de contaminación cruza-da. La naturaleza de esos riesgos debe contemplarse en el diseño de los equi-pos y locales, métodos de inspección/ ensayo y en los límites aceptados des-pués de la limpieza. Deberá estudiarse si la fabricación por campañas puede ser la solución más adecuada. Así mismo debe tenerse en cuenta la solubili-dad del producto al elegir el agente de limpieza.

Documentación

Especifi caciones e instrucciones

6. Las especifi caciones (de los materiales de partida, materiales de acondicionamiento primario, productos intermedios y a granel y productos terminados), las fórmulas y método patrón y las instrucciones de acondicio-namiento, deben ser sufi cientemente claras y referirse a los conocimientos

276 SANIDAD


actualizados. Durante el desarrollo del producto deben ser periódicamente reevaluadas y, si es necesario, actualizadas. Cada nueva versión debe tener en cuenta los últimos datos, la tecnología utilizada en el momento, los requi-sitos normativos y de las farmacopeas, así como permitir la trazabilidad con el anterior documento. Todos los cambios deben realizarse según un proce-dimiento escrito que debe tener en cuenta las consecuencias para la calidad del producto, tales como la estabilidad y la bioequivalencia.

7. Debe registrarse la justifi cación de los cambios e investigar y docu-mentar las consecuencias de un cambio en la calidad del producto y en los ensayos clínicos en curso2.

Pedido

8. El pedido debe referirse a la solicitud de elaboración y/o acondi-cionamiento de un número determinado de unidades y/o a su envío y sólo el promotor o alguien en su nombre, puede dirigir un pedido al fabricante. Debe hacerse por escrito (aunque puede transmitirse por medios electróni-cos) y sufi cientemente detallado para evitar toda ambigüedad. Debe autori-zarse ofi cialmente y referirse al expediente de especifi caciones del producto y en su caso al protocolo del ensayo clínico pertinente.

Expediente de especifi caciones del producto

9. El expediente de especifi caciones del producto (ver glosario) debe actualizarse de manera continua, según avance el desarrollo del producto, asegurando adecuadamente la trazabilidad con las versiones anteriores. Debe incluir o referir a los siguientes documentos:

• Especifi caciones y métodos analíticos para los materiales de par-tida, materiales de acondicionamiento, productos intermedios, a granel y productos terminados.

• Protocolos de fabricación.• Controles en proceso y métodos de ensayo.• Copia de la etiqueta aprobada.• Protocolos relacionados con el ensayo clínico y los códigos de

aleatorización, en su caso.• Acuerdos técnicos relacionados con los contratantes, en su caso.• Datos de estabilidad.• Condiciones de almacenamiento y de envío.

2 Las directrices sobre cambios que requieren la solicitud de una enmienda sustancial del dossier del medicamento en investigación remitido a las autoridades competentes se da en la guía del CHMP sobre «Requerimientos de la documentación de calidad química y farmacéu-tica relativa a medicamentos en investigación en ensayos clínicos».



El listado anteriormente citado debe entenderse como excluyente o ex-haustivo, por lo que los elementos variarán dependiendo del producto y de su fase de desarrollo. La información debe ser la base para evaluar la idoneidad para certifi car y liberar un lote determinado por la Persona Cualifi cada y, por tanto, ésta debe tener acceso a dicha información. Cuando diferentes etapas de fabricación se lleven a cabo en distintas localizaciones bajo la responsabilidad de diferentes Personas Cualifi cadas se acepta que se incluya, en archivos separa-dos, la información relevante a las actividades de las respectivas localizaciones.

Fórmula Patrón y Método Patrón

10. Para cada operación de fabricación o suministro debe disponerse de instrucciones escritas, claras y adecuadas, y registros escritos. En el caso de que las operaciones no sean repetitivas, puede no ser necesario elaborar ni la fórmula ni el método patrón. Los registros son especialmente importan-tes para la preparación de la versión fi nal de los documentos que se vayan a utilizar en la fabricación habitual una vez sea concedida la autorización de comercialización.

11. Se debe utilizar la información del expediente de especifi caciones del producto para redactar las instrucciones escritas detalladas sobre el pro-ceso de fabricación, el acondicionamiento, las pruebas de control de calidad, las condiciones de almacenamiento y envío.

Instrucciones de acondicionamiento

12. El acondicionamiento de los medicamentos en investigación nor-malmente se hace individualmente para cada paciente del ensayo clínico. Se debe especifi car el número de unidades a acondicionar antes del inicio de las operaciones de acondicionamiento, teniendo en cuenta también el número de unidades necesarias para realizar el control de calidad y el número de muestras que deben conservarse. Deberán efectuarse los recuentos y cotejos para asegurar que en cada fase del proceso resulta la cantidad correcta de cada producto según lo solicitado.

Registros de fabricación, control y acondicionamiento de lotes

13. Deben conservarse registros sufi cientemente detallados de los lo-tes para que pueda reconstruirse adecuadamente la secuencia de operacio-nes. Estos registros deben contener todas las observaciones pertinentes que

278 SANIDAD


justifi quen los procedimientos utilizados y cualquier cambio realizado, in-crementen el conocimiento sobre el producto y desarrollen las operaciones de fabricación.

14. Los registros de fabricación de lotes deben conservarse al menos durante los periodos especifi cados en la Directiva 2003/94/CE.

Producción

Materiales de acondicionamiento

15. Las especifi caciones y las pruebas de control de calidad deben in-cluir medidas para evitar un desenmascaramiento accidental por cambios en la apariencia del medicamento entre diferentes lotes de los materiales de acondicionamiento.

Operaciones de fabricación

16. Durante la fase de desarrollo se deben identifi car los parámetros críticos y los principales controles durante el proceso. Pueden deducirse de la experiencia previa y de la obtenida en el desarrollo inicial, parámetros de pro-ducción y controles en proceso provisionales. Es preciso que personal clave se responsabilice de formular las instrucciones adecuadas y las adapte continua-mente a la experiencia obtenida en la producción. Los parámetros identifi ca-dos y controlados se deben justifi car en base a los conocimientos disponibles.

17. En la fabricación de medicamentos en investigación los procesos de fabricación pueden no estar validados en el mismo grado que los de la producción habitual, pero los locales y equipos sí han de estar validados. Para productos estériles, la validación de los procesos de esterilización segui-rá la misma norma que para los medicamentos autorizados. Asimismo, cuan-do corresponda, para garantizar la seguridad de los productos biotecnológi-cos, se debe demostrar la inactivación o eliminación de virus u otras impure-zas de origen biológico siguiendo los principios y técnicas defi nidos en las directrices pertinentes.

18. La validación de los procesos asépticos presenta problemas espe-ciales cuando el tamaño del lote es pequeño; en estos casos, el número de unidades envasadas debe ser el número máximo envasado en la producción. Si es factible y, por otra parte, consecuente con las simulaciones del proceso, se debe envasar un mayor número de unidades con el medio de cultivo para conseguir el mayor nivel de confi anza en el resultado fi nal. Las operaciones de envasado y cierre suelen ser manuales o semiautomáticas, lo que supone un gran riesgo para la esterilidad y exige prestar mayor atención a la forma-



ción del personal y a la validación de la técnica aséptica para cada operario que intervenga.

Principios aplicables al producto de comparación

19. Si un producto se modifi ca, deberá disponerse de datos (por ejem-plo, sobre estabilidad, disolución comparativa, biodisponibilidad) para de-mostrar que estos cambios no alteran signifi cativamente las características cualitativas originales del producto.

20. Dado que la fecha de caducidad indicada para el medicamento en su envase original puede no ser aplicable si fuera reacondicionado en un envase diferente, que no ofrezca la misma protección que el original o no sea compatible con el medicamento. Corresponde al promotor o a alguien en su nombre, determinar una fecha límite de uso, teniendo en cuenta la naturale-za del producto, las condiciones de conservación a las que puede estar some-tido y las características del envase. Esta fecha debe justifi carse y nunca ser posterior a la fecha de caducidad del envase original. La fecha de caducidad y la duración del ensayo clínico deben ser compatibles.

Operaciones de enmascaramiento

21. En el caso de productos enmascarados, debe aplicarse un sistema que garantice que se ha conseguido y mantenido el enmascaramiento y que, en caso necesario, permita la identifi cación de los productos «enmascara-dos» incluyendo los números de lote antes de la operación de enmasca-ramiento. En caso de urgencia debe ser posible una rápida identifi cación del pro ducto.

Código de aleatorización

22. Debe haber procedimientos que describan la generación, seguri-dad, distribución, manipulación y conservación del código de asignación aleatoria utilizado en el acondicionamiento de los medicamentos en investi-gación, así como los mecanismos de descodifi cación. Se deben conservar los adecuados registros de los códigos de aleatorización.

Acondicionamiento

23. Durante el acondicionamiento de medicamentos en investigación puede ser necesario manipular al mismo tiempo diferentes productos en la

280 SANIDAD


misma línea de acondicionamiento. El riesgo de confusión entre productos debe minimizarse mediante procedimientos adecuados y/o equipos especia-lizados, si procede, y con la formación del personal relevante.

24. Es más probable que el acondicionamiento y el etiquetado de los medicamentos en investigación resulte más complejo y sea más propenso a errores (que también serán más difíciles de detectar) que los productos co-mercializados, particularmente cuando se utilizan productos «enmascarados» con apariencia similar. Por tanto, deben intensifi carse por personal adecuada-mente formado las precauciones frente a los errores de etiquetado mediante la cotejo de etiquetas, el despeje de líneas y con controles en proceso.

25. El acondicionamiento debe garantizar que el medicamento en in-vestigación se mantiene en las condiciones establecidas durante el transpor-te y almacenamiento en destinos intermedios. Debe ser fácilmente detecta-ble toda apertura o manipulación del acondicionamiento secundario duran-te el transporte.

Etiquetado

26. La tabla 1 resume el contenido de los puntos del 26 al 30 que se detallan a continuación. El etiquetado debe cumplir los requisitos de la Directiva 2003/94/CE para los medicamentos en investigación. Las etiquetas deberán incluir la siguiente información, salvo que su ausencia esté debida-mente justifi cada (por ejemplo, el uso de un sistema electrónico centralizado de aleatorización):

a) nombre, dirección y teléfono del promotor, de la organización de investigación por contrato o del investigador (del principal con-tacto para informar sobre el producto, el ensayo clínico y forma de actuación ante un desenmascaramiento de urgencia);

b) forma farmacéutica, vía de administración, número de unidades y, en el caso de ensayos abiertos, nombre/ identifi cación del medica-mento y concentración o potencia;

c) número de lote y /o código para identifi car el contenido y la ope-ración de acondicionamiento;

d) código de referencia del ensayo, que permita identifi car al ensayo, el centro de ensayo, investigador y promotor si no fi gura en otro lugar;

e) número de identifi cación del sujeto del ensayo/número de tra-tamiento y cuando proceda, número de la visita;

f) nombre del investigador [si no se incluye en el apartado (a) o (d)];g) instrucciones para el uso (puede hacerse referencia al prospecto u

otro documento informativo dirigido al sujeto del ensayo o a la persona que administre el producto);



h) «Exclusivamente para uso en ensayo clínico» o una advertencia similar;

i) condiciones de conservación;j) período de validez (fecha límite de uso, fecha de caducidad o fe-

cha de re-análisis, según corresponda) en formato mes/año y de forma que se evite toda ambigüedad;

k) «Manténgase fuera del alcance de los niños», excepto cuando el sujeto participante en el ensayo no se lleve el medicamento en investigación a su casa;

27. No es necesario que la dirección y el teléfono del contacto princi-pal para informar sobre el producto, el ensayo clínico y el desenmascarado por emergencia se indique en la etiqueta, siempre y cuando al sujeto partici-pante se le haya dado un prospecto o tarjeta con esos datos y se le haya in-formado convenientemente de la necesidad de llevarlo siempre consigo du-rante el tiempo que dure su participación en el ensayo clínico.

28. Las instrucciones deben fi gurar en la lengua ofi cial del Estado don-de el medicamento en investigación se está utilizando. La información conte-nida en el punto 26 debe aparecer en el acondicionamiento primario y secun-dario (excepto para los casos descritos en los puntos 29 y 30). La información contenida en la etiqueta del acondicionamiento primario y secundario se re-sume en la tabla 1. Además, se puede incluir la información en otros idiomas.

29. Cuando el medicamento se proporcione al sujeto del ensayo o a la persona que administre la medicación en un envase primario junto con un envase externo (secundario) al que debe permanecer unido, el envase exter-no contendrá la información incluida en el punto 26. La etiqueta del envase primario, o cualquier acondicionamiento cerrado que contenga el envase primario, debe incluir la siguiente información:

a) nombre del promotor, de la organización de investigación por contrato o del investigador;

b) forma farmacéutica, vía de administración (puede excluirse en formas farmacéuticas sólidas orales), cantidad de unidades y, en el caso de ensayos abiertos, nombre o identifi cación del producto y concentración o potencia;

c) número de lote y/o código para identifi car el contenido y la ope-ración de acondicionamiento;

d) código de referencia del ensayo que permita identifi car el ensayo, centro, investigador y promotor, si no fi gura en otra parte;

e) número de identifi cación del sujeto del ensayo /número de trata-miento y, cuando proceda, número de visita.

30. Cuando el acondicionamiento primario sea en forma de blister o en pequeñas unidades de acondicionamiento, como ampollas, donde no pue-

282 SANIDAD


den incluirse todos los datos mencionados en el punto 26, éstos fi gurarán en una etiqueta colocada en el acondicionamiento secundario. En todo caso, el envase primario deberá mostrar la siguiente información:

a) nombre del promotor, de la organización de investigación por contrato o del investigador;

b) vía de administración (puede excluirse en formas farmacéuticas sólidas orales) y, en el caso de ensayos abiertos, nombre/identifi -cación del producto y concentración/potencia;

c) número de lote y/o código para identifi car el contenido y la ope-ración de acondicionamiento;

d) código de referencia del ensayo que permita identifi car al ensayo, centro, investigador, y promotor si no fi gura en otro lugar;

e) número de identifi cación del sujeto del ensayo/número de trata-miento y si procede número de visita;

31. Pueden incluirse símbolos o pictogramas para aclarar ciertos da-tos antes citados. Cuando proceda, puede fi gurar información adicional, como advertencias e instrucciones de manipulación.

32. Para aquellos ensayos clínicos recogidos en el artículo 14 de la directiva 2001/20/EC, debe añadirse la siguiente información al envase ori-ginal, pero sin ocultar la información original:

i) nombre del promotor, de la organización de investigación por contrato o del investigador;

ii) código de referencia del ensayo, que permita identifi car al centro del ensayo, investigador, y sujeto del ensayo.

33. En caso de que se modifi que la fecha de caducidad, se fi jará una etiqueta adicional al medicamento en investigación. Esta etiqueta adicional deberá indicar la nueva fecha de caducidad y repetirá el número de lote. Se podrá ocultar la fecha de caducidad anterior pero, por razones de control de calidad, no el número de lote original. Esta operación debe ser realizada por un fabricante autorizado en instalaciones apropiadas. Sin embargo, cuando esté justifi cado, puede ser realizado en el centro de investigación, por o bajo la supervisión del farmacéutico del ensayo clínico u otro profesional sanita-rio, de acuerdo con la legislación vigente. Si esto no fuera posible, podrá realizarlo el/los monitor/es del ensayo clínico que deberán haber sido conve-nientemente entrenados para ello. Se deberá realizar de acuerdo con las NCF, según procedimientos normalizados de trabajo específi cos y, en su caso, por contrato. La operación debe ser comprobada por una segunda persona. Este etiquetado adicional debe quedar refl ejado en la documentación del ensayo y en los registros de los lotes.



Control de calidad

34. Como los procesos pueden no estar normalizados ni validados completamente, los controles sobre el producto terminado revisten mayor importancia para garantizar que cada lote cumple sus especifi caciones.

35. El control de calidad debe ser realizado de acuerdo con el expe-diente de especifi caciones del producto, así como con la información notifi -cada según el Artículo 9(2) de la Directiva 2001/20/CE. Debe realizarse y registrarse la verifi cación de la efectividad del enmascaramiento.

36. Se conservarán muestras con dos propósitos, primero, para dispo-ner de una muestra para ensayos analíticos y segundo para disponer un ejemplar del producto terminado. Por tanto las muestras se clasifi can en dos categorías.

Muestra de referencia: una muestra del lote de material de partida, ma-terial de acondicionamiento, del producto contenido en su envase primario o del producto terminado almacenado con el propósito de poder ser analiza-do si surge la necesidad. Si su estabilidad lo permite deben retenerse, las muestras de referencia de las etapas intermedias críticas (por ejemplo, aque-llas en las que se requieren ensayos analíticos y de liberación) o de los inter-medios que se transportan fuera del control del fabricante.

Muestra de retención: una muestra de una unidad acondicionada de un lote de producto terminado para cada campaña de acondicionamiento/ pe-riodo de ensayo. Se almacena con propósitos de identifi cación, si surge la necesidad de por ejemplo, presentación, acondicionamiento, etiquetado, prospecto, número de lote, fecha de caducidad.

En algunos casos las muestras de referencia y de retención tendrán una apariencia idéntica, por ejemplo, como unidades completamente acondicio-nadas. En tales circunstancias, las muestras de referencia y de retención pue-den considerarse como intercambiables. Las muestras de referencia y de re-tención de medicamentos en investigación, incluyendo los medicamentos enmascarados se deben mantener durante al menos dos años tras el fi nal o tras la interrupción formal del último ensayo clínico en el cual se ha usado el lote, tomando el periodo que sea más largo.

Debe considerarse conservar muestras de retención hasta que se haya preparado el informe clínico para permitir la confi rmación de la identidad del producto, en el caso de, y como parte de una investigación sobre resulta-dos contradictorios en un ensayo.

37. El almacenamiento de las muestras de referencia y de retención debe defi nirse en el acuerdo técnico entre el promotor y el fabricante(s), y debe permitir el acceso a las autoridades sanitarias de manera oportuna.

284 SANIDAD


Las muestras de referencia de productos terminados deben almacenar-se dentro del espacio económico europeo (EEE) o en un tercer país con el cual la Comunidad haya realizado las disposiciones pertinentes con el país que exporta para asegurar que el fabricante del medicamento en investiga-ción aplica estándares de normas de correcta de fabricación al menos equi-valentes a los establecidos en la Comunidad. En circunstancias excepciona-les las muestras de referencia de un producto terminado pueden almacenar-se por el fabricante en un tercer país, en el caso de que se justifi que, y se documente en el acuerdo técnico entre el promotor, el importador en el es-pacio económico europeo (EEE) y el fabricante del país tercero.

La muestra de referencia tiene que tener el tamaño adecuado para per-mitir llevar a cabo, en al menos dos ocasiones, los controles analíticos com-pletos del lote, de acuerdo con el dossier de medicamento en investigación (MI) presentado para la autorización del ensayo clínico.

En el caso de las muestras de retención, se acepta que se almacene infor-mación relativa al acondicionamiento fi nal por escrito o mediante registros elec-trónicos si dichos registros proporcionan sufi ciente información. En el caso de éstos últimos, el sistema debe cumplir los requerimientos del anexo 11.

Liberación de lotes

38. La liberación de los medicamentos en investigación (ver pun-to 43) no debe realizarse hasta que la Persona Cualifi cada haya certifi cado que cumplen los requisitos del artículo 13.3 de la Directiva 2001/20/CE (ver punto 39). La Persona Cualifi cada deberá tener en cuenta los elementos es-tablecidos en el punto 40 según proceda.

39. Las responsabilidades de la Persona Cualifi cada en relación con los medicamentos en investigación pueden verse afectadas por diferentes circunstancias que puedan surgir y que se mencionan a continuación. La ta-bla 2 resume los puntos a considerar en la mayoría de los casos:

a) Producto fabricado en la UE pero no sujeto a una autorización de comercialización en la UE (las responsabilidades se recogen en el artículo 13.3(a) de la Directiva 2001/20/CE).

b) Producto procedente de la UE, de acuerdo con el artículo 80(b) de la Directiva 2001/83/CE y que tiene una autorización de co-mercialización, independientemente del lugar de fabricación: Las responsabilidades serán las mismas que las descritas ante-riormente, aunque el certifi cado de liberación de lotes puede estar limitado a garantizar que los productos cumplen con la no-tifi cación/solicitud de autorización de realización del ensayo clí-nico y las consiguientes operaciones de enmascaramiento, acon-



dicionamiento específi co y etiquetado para ajustarse al ensayo clínico. El expediente de especifi caciones del producto serán igualmente limitadas en su alcance (ver el punto 9).

c) Producto importado de un tercer país: Las responsabilidades se recogen en el artículo 13.3 (b) de la Directiva 2001/20/CEE. Cuando el medicamento en investigación sea importado desde un tercer país y existan acuerdos entre la Comunidad y ese país, tales como un Acuerdo de Reconocimiento Mutuo (MRA), se aplican normas equivalentes a las Normas de Correcta Fabricación, si di-cho acuerdo es aplicable al producto de que se trate. En ausencia de un MRA, la Persona Cualifi cada debe determinar si la fabrica-ción se ha desarrollado de acuerdo a normas equivalentes a las NCF de la UE, mediante el conocimiento del sistema de calidad del fabricante. Este conocimiento se adquiere normalmente, me-diante auditorias del sistema de calidad del fabricante. En cual-quiera de los dos casos, la Persona Cualifi cada debe certifi car el producto en base a la documentación facilitada por el fabricante del tercer país (ver punto 40).

d) En el caso de productos comparadores importados en los que no se pueden tener garantías que certifi quen que cada lote ha sido fabricado bajo estándares equivalentes a las NCF de la UE, la responsabilidad de la Persona Cualifi cada queda recogida en el artículo 13.3 (c) de al Directiva 2001/20/CEE.

40. La evaluación de cada lote para la certifi cación previa a su libera-ción puede incluir, según proceda:

• Registros del lote, incluyendo informes de control, informes de ensayos durante el proceso, informes para la liberación que de-muestren que el producto cumple con el expediente de especifi ca-ciones del producto, el pedido, el protocolo y código de aleatori-zación. Estos registros deberán incluir todas las desviaciones o cambios planifi cados y cualquier comprobación o ensayo adicio-nal. Esta información se debe completar y aprobar por el perso-nal autorizado de acuerdo con el sistema de calidad;

• Condiciones de producción;• Estado de validación de las instalaciones, procedimientos y métodos;• Evaluación de los envases fi nales;• Cuando sea necesario, los resultados de cada análisis o ensayos

realizados después de la importación;• Informes de estabilidad;• Fundamentos y verifi cación de las condiciones de almacenamien-

to y transporte;

286 SANIDAD


• Informes de las auditorias referentes a los sistemas de calidad del fabricante;

• Documentación de las autoridades competentes del país exporta-dor que certifi que que el fabricante está autorizado para fabricar medicamentos en investigación o comparadores;

• Si fuera necesario, requisitos legales para la autorización de co-mercialización, NCF aplicables y cualquier verifi cación ofi cial del cumplimiento de las NCF;

• Cualquier otro factor que pueda afectar a la calidad del lote, se-gún los conocimientos de la Persona Cualifi cada.

La conveniencia de los elementos anteriores puede modifi carse en función del país de origen del producto, del fabricante, y del estado de co-mercialización del producto (con o sin una autorización de comercializa-ción, en la UE o en un tercer país) y su fase de desarrollo. El promotor debe garantizar que los elementos tenidos en cuenta por la Persona Cualifi cada que certifi ca el lote, sean coherentes con la información notifi -cada de acuerdo con el Artículo 9 (2) de la Directiva 2001/20/CEE. Véase el punto 44.

41. Cuando el medicamento en investigación sea fabricado y acondi-cionado en diferentes sitios bajo la supervisión de diferentes Personas Cualifi cadas, deben seguirse, cuando sean aplicables, las recomendaciones del Anexo 16 de la guía de las NCF.

42. Cuando, según la legislación nacional, se permita que el acondi-cionado y etiquetado sea realizado en el centro del investigador por o bajo la supervisión del farmacéutico del ensayo clínico, u otro profesional sanita-rio, no es necesario que la Persona Cualifi cada certifi que dichas actividades. Sin embargo, el promotor es el responsable de garantizar que la actividad está documentada y se realiza de acuerdo con las NCF y debe pedir el con-sejo de la Persona Cualifi cada en relación con este tema.

Envío

43. El medicamento en investigación deberá permanecer bajo el con-trol del promotor hasta la fi nalización de un proceso que ocurre en dos pa-sos: certifi cación por la Persona Cualifi cada y liberación por el promotor una vez cumplidos todos los requisitos del artículo 9 (Inicio de un ensayo clínico) de la Directiva 2001/20/CE. Ambos pasos se deben registrar3 y conservar los

3 Para facilitar el envío entre Estados Miembros en el anexo 3 se proporciona un forma-to armonizado de certifi cación de lote.



registros en el archivo correspondiente del ensayo por o en el nombre del promotor. El promotor debe garantizar que los pormenores establecidos en la solicitud del ensayo clínico, son coherentes con lo que está fi nalmente aceptado por las autoridades sanitarias y que son tenidos en cuenta por la Persona Cualifi cada. Se deben establecer las disposiciones adecuadas para cumplir con este requerimiento. En términos prácticos, la mejor forma de conseguirlo es a través de un proceso de control de cambios para el expe-diente de especifi caciones de producto y que quede defi nido en el acuerdo técnico entre la persona cualifi cada y el promotor.

44. El envío de medicamentos en investigación se realizará de acuer-do a las indicaciones dadas por o en nombre del promotor en el pedido de envío

45. Antes de enviar el medicamento en investigación al centro del investigador, se tomarán las medidas oportunas para facilitar los procedi-mientos de decodifi cación a la persona responsable apropiada.

46. Deberá conservarse un inventario detallado de los envíos realiza-dos por el fabricante o el importador. Se hará especial mención a la identifi -cación de las direcciones de los destinatarios.

47. El envío de medicamentos en investigación de un centro de en-sayo a otro será excepcional y se realizará siguiendo procedimientos nor-malizados de trabajo. La historia del producto mientras está fuera del con-trol del fabricante, recogida, por ejemplo, en informes de monitorización del ensayo o registros de las condiciones de almacenamiento en las insta-laciones donde se realiza el ensayo, será revisada para evaluar si el produc-to es susceptible de ser transferido entre centros, y deberá solicitarse la opinión del la Persona Cualifi cada. Si fuera necesario re-etiquetar el pro-ducto, éste será devuelto al fabricante, o a otro fabricante autorizado, y el proceso será certifi cado por una Persona Cualifi cada. Se conservará el re-gistro de estos procedimientos para garantizar la completa trazabilidad del producto.

Reclamaciones

48. El fabricante o importador y el promotor (si son diferentes) debe-rán analizar conjuntamente las conclusiones de toda investigación realizada sobre una reclamación relacionada con la calidad del producto. Esta respon-sabilidad corresponde a la Persona Cualifi cada y a los responsables del ensa-yo clínico, que deberán evaluar cualquier efecto potencial sobre el ensayo, el desarrollo del producto y los sujetos del ensayo.

288 SANIDAD


Retiradas y devoluciones

Retiradas

49. El promotor en colaboración con el fabricante o importador, si es que son diferentes, deben ponerse de acuerdo sobre procedimientos para recuperar los medicamentos en investigación y documentar esta recupera-ción. El investigador y el monitor deben comprender sus obligaciones en el procedimiento de retirada.

50. El promotor debe asegurarse de que el proveedor de un producto de comparación o cualquier otra medicación que vaya a usarse en el ensayo clínico dispone de un sistema que permita comunicar al promotor la necesi-dad de la retirada de cualquier producto suministrado.

Devoluciones

51. Los medicamentos en investigación deben devolverse en las con-diciones acordadas y defi nidas por el promotor, especifi cadas en procedi-mientos escritos y aprobados.

52. Los medicamentos en investigación devueltos deben identifi carse cla-ramente y conservarse en una zona dedicada, adecuadamente controlada. Deben conservarse un inventario documentado de los medicamentos devueltos.

Destrucción53. El promotor es el responsable de la destrucción de los medica-

mentos en investigación no utilizados y/o devueltos. Por tanto, los medica-mentos en investigación no deben destruirse sin la autorización previa, por escrito, del promotor.

54. Las cantidades de producto entregadas, utilizadas y recuperadas, en cada centro y periodo de ensayo, se deben registrar, cotejar y verifi car por el promotor o en nombre de éste. Sólo se destruirán los medicamentos en investigación no utilizados en un determinado centro y periodo una vez que cualquier discrepancia se haya investigado, se haya explicado conveniente-mente y se haya aceptado. Se debe llevar un registro de las operaciones de destrucción, de tal manera que puedan justifi carse. El registro quedará en poder del promotor.

55. Cuando se realice la destrucción de los medicamentos en investi-gación, se dará al promotor un certifi cado con la fecha de destrucción o reci-bo de destrucción. Estos documentos deben quedar claramente identifi ca-dos o permitir la trazabilidad hasta los números de lotes y/o los números de los pacientes implicados, así como las cantidades reales destruidas.



Tabla 1: Resumen de la información del etiquetado (§ 26 a 30)

a) nombre, dirección y teléfono del promotor, de la organización de investigación por contrato o del investigador (del contacto principal para informar sobre el producto, el ensayo clínico o de la forma de actuación ante un desenmascaramiento de emergencia);

b) forma farmacéutica, vía de administración, número de unidades y en caso de ensayo abiertos, nombre/identifi cación del producto, concentración/ potencia;

c) número de lote y/o código para identifi car el contenido y la operación de acondiciona-miento;

d) código de referencia del ensayo que permita identifi car al ensayo, el centro, investiga-dor, y promotor si no fi guran en otro lugar;

e) número de identifi cación del sujeto del ensayo/número de tratamiento y si es relevante, número de visita;

f) nombre del investigador (si no se incluye en el apartado a o d); g) instrucciones de uso (puede hacerse referencia al prospecto u otro documento informa-

tivo dirigido al sujeto del ensayo o a la persona que administre el producto); h) «exclusivamente para ensayos clínicos» o una frase similar; i) condiciones de conservación; j) periodo de validez (fecha de uso, fecha de caducidad o fecha de re-análisis, según

corresponda) en formato mes/año y de forma que se eviten ambigüedades; k) «manténgase fuera del alcance de los niños», excepto cuando el sujeto no se lleve el

producto a su casa.

CASO GENERAL

Tanto para el acondicionamiento primario como secundario (§ 26).Información de la letra a4, a la letra k

ACONDICIONAMIENTO PRIMARIO

Cuando el acondicionamiento primario y secundario permanecen juntos durante todo el tiempo (§ 29)5

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ACONDICIONAMIENTO PRIMARIO

Blister o pequeñas unidades de acondicionamiento (§30)5

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4 La dirección y teléfono del contacto principal para informar sobre el producto, el en-sayo clínico o de cómo actuar ante una emergencia en caso de desenmascaramiento, puede no aparecer en la etiqueta cuando esta información ya ha sido proporcionada en el prospecto al sujeto del ensayo o en otro documento que contenga estos detalles siempre que el sujeto haya sido convenientemente informado de la necesidad de llevarlo siempre consigo durante el tiem-po que dure su participación en el ensayo clínico (§ 27).

5 Cuando el acondicionamiento externo proporciona los detalles listados en el artículo 26.6 La dirección y teléfono del contacto principal para informar sobre el producto, el en-

sayo clínico o de cómo actuar ante una emergencia no es necesario que se incluya.7 La vía de administración se puede excluir en el caso de formas sólidas orales.8 La forma farmacéutica y la cantidad de unidades puede omitirse.

290 SANIDAD

Tabla

2.

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ANEXO 3

[MEMBRETE DEL FABRICANTE]

Contenido del Certifi cado de lote

Referirse al artículo 13.3 de la Directiva 2001/20/CE

1. Cuando sea necesario, nombre (s) del producto /identifi cador(es) del producto según se refi ere en la solicitud del ensayo clínico.

2. Cuando esté disponible, número (s) del EudraCT y número de código del protocolo del promotor. 3. Concentración.

Identidad (nombre) y cantidad por unidad de dosis para todas las sustancias activas para cada MI (inclu-yendo placebo). La forma en la que esta información se proporciona no debe desenmascarar el estudio.

4. Forma de dosifi cación (forma farmacéutica). 5. Tamaño del envase (contenido del recipiente) y tipo (por ejemplo, viales, botellas, blisters). 6. Número de lote. 7. Fecha de caducidad /fecha de reanálisis /fecha de uso. 8. Nombre y dirección del fabricante donde se localiza la Persona Cualifi cada que emite el certifi cado. 9. Número de autorización de fabricación para las instalaciones mencionadas en el punto 8.10. Comentarios /observaciones.11. Cualquier otra información que la Persona Cualifi cada considere relevante.12. Declaración de certifi cación.13. «Por la presente certifi co que este lote cumple con los requerimientos del artículo 13.3 de la di-

rectiva 2001/20/CE».14. Nombre de la Persona Cualifi cada que fi rma el certifi cado.15. Firma.16. Fecha de la fi rma.

Nota explicatoria

Los medicamentos en investigación no pueden usarse en un ensayo clínico en un estado miembro del Espacio Económico Europeo hasta que se complete el procedimiento de dos pasos referido en la sec-ción 43 de este anexo. El primer paso es la certifi cación de que se han cumplido las disposiciones del artículo 13.3 (a), (b), (c) de la Directiva 2001/20/CE para cada lote y por la Persona Cualifi cada del fabri-cante o importador, que debe documentarlo según el artículo 13.4 de la misma directiva. Según la directi-va 2001/20/CE un lote de un medicamento en investigación no se someterá a comprobaciones adiciona-les en relación a las disposiciones del artículo 13.3 (a), (b) o (c) de la misma directiva si se envía entre estados miembros, acompañado de un certifi cado de lote fi rmado por la persona cualifi cada. Para facilitar el envío de medicamentos en investigación entre estados miembros el contenido de estos certifi cados debe ser concorde al anterior formato armonizado. Este formato también puede usarse para certifi car lotes destinados a usarse en el estado miembro donde se encuentra el fabricante o importador.


Anexo 14Fabricación de medicamentos derivados de sangre o plasma humanos

Principio

De conformidad con lo dispuesto en la Directiva 2001/83/CE1, los medi-camentos biológicos derivados de sangre o plasma humanos pueden tener como material de partida células o fl uidos (incluidos la sangre o plasma) de origen humano. Los medicamentos derivados de sangre o plasma humanos presentan algunas características especiales como consecuencia de la natura-leza biológica del material del que proceden. Así por ejemplo, este material puede estar contaminado por agentes transmisores de enfermedades, espe-cialmente virus. La seguridad de estos productos depende por tanto del con-trol de los materiales de partida, del origen de los mismos y de los procesos de fabricación subsiguientes, incluida la eliminación e inactivación de los virus.

Salvo afi rmación contraria, los capítulos generales de la guía de NCF se aplican asimismo a los medicamentos derivados de sangre o plasma huma-nos. Algunos anexos son también de aplicación, como los relativos a la fabri-cación de medicamentos estériles, al uso de radiaciones ionizantes en la fa-bricación de medicamentos, a la fabricación de medicamentos biológicos y a los sistemas informatizados.

Puesto que la calidad de los productos fi nales se ve afectada por todas las fases de su fabricación, incluida la extracción de sangre o plasma, todas las operaciones deben por consiguiente efectuarse de conformidad con un sistema adecuado de aseguramiento de la calidad y con las normas de co-rrecta fabricación actuales.

De acuerdo con la Directiva 2001/83/CE, se tomarán las medidas nece-sarias para prevenir la transmisión de enfermedades infecciosas y serán de aplicación los requisitos y estándares de las monografías de la Farmacopea Europea relativos al plasma destinado al fraccionamiento y a los medicamen-tos derivados de sangre o plasma humanos. Estas medidas deben igualmente

1 Directiva 2001/83/CE del parlamento europeo y del consejo de 6 de noviembre de 2001, por la que se establece un código comunitario sobre medicamentos para uso humano. (DO L 311 de 28.11.2001).

294 SANIDAD

ANEXO 14 FABRICACIÓN DE MEDICAMENTOS DERIVADOS DE SANGRE O PLASMA HUMANOS

cumplir la Recomendación del Consejo, de 29 de junio de 1998 sobre la ido-neidad de los donantes de sangre y de plasma y el cribado de las donaciones de sangre en la Unión Europea (98/463/CE)2, las recomendaciones del Consejo de Europa (véase la «Guía para la preparación , uso y aseguramiento de la calidad de componentes de sangre») y de la Organización Mundial de la Salud (véase el informe del Comité de expertos de la OMS sobre la normalización biológica, serie de informe técnicos de la OMS 840, 1994).

El presente anexo debe igualmente interpretarse teniendo en cuenta las directrices aprobadas por el CHMP (Comité de medicamentos de uso humano) en particular las relativas a los medicamentos derivados del plas-ma (CPMP/BWP/269/95 rev.3)3, el documento «Estudios de validación de virus: concepción, contribución e interpretación de los estudios de valida-ción de la inactivación y eliminación de virus» publicado en el volumen 3A de la serie «Normas sobre medicamentos de la Unión Europea») y «Contribución a la parte II de la estructura del expediente de solicitud de autorización de comercialización – control de las materias primas para la producción de derivados sanguíneos» (CE III/5272/94).

Estos documentos son revisados regularmente por ello debe hacerse referencia a la última revisión de las directrices más actuales.

Las disposiciones del presente anexo se aplican a los medicamentos derivados de sangre y plasma humanos. No se aplican a los componentes sanguíneos utilizados en hemoterapia, puesto que en la actualidad no están contemplados por las directivas comunitarias. No obstante, muchas de estas disposiciones pueden ser de aplicación a dichos componentes y las autorida-des competentes pueden requerir su cumplimiento.

GlosarioComponentes sanguíneos

Cualquiera de los componentes de la sangre (hematíes, leucocitos, plas-ma, plaquetas) utilizados con fi nes terapéuticos, que pueden obtenerse por centrifugado, fi ltración y congelación mediante la metodología convencional de los bancos de sangre.

2 DO L 203 de 21.7.1998 p. 14-26.3 Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP). Note for guidance on

plasma-derived medicinal products.



Medicamentos derivados de sangre o plasma humanos (medicamentos hemoderivados)

Medicamentos a base de constituyentes sanguíneos preparados indus-trialmente por establecimientos públicos o privados; dichos medicamentos comprenden, en particular, albúmina, factores de coagulación e inmunoglo-bulinas de origen humano.

Nota:

Esta defi nición se toma de la legislación española vigente al respecto.

Sangre Sangre total extraída de un único donante y procesada, bien para trans-

fusión, bien para su elaboración posterior.

Gestión de la calidad

1. La garantía de la calidad debe abarcar todas las fases previas a la obtención del producto fi nal, desde la extracción (incluida la selección de donantes, las bolsas de sangre, las soluciones anticoagulantes y los equipos de análisis) al almacenamiento, el transporte, el procesamiento, el control de la calidad y a la distribución de producto acabado, todas de conformi-dad con los documentos citados bajo el epígrafe «Principio» de este anexo.

2. La sangre o el plasma utilizados como materia prima para la fabricación de medicamentos deben extraerse en centros y analizarse en laboratorios sujetos a inspección y autorizados por una autoridad com-petente.

3. Los procedimientos para determinar la idoneidad de los donantes de sangre y de plasma utilizados como materias primas para la fabricación de medicamentos y los resultados del análisis de sus donaciones deben ser documentados por el centro de extracción y estar a disposición del fabrican-te del medicamento.

4. El seguimiento de la calidad de los medicamentos derivados de sangre o plasma humanos debe efectuarse de tal forma que pueda detectar-se cualquier desviación de las especifi caciones de calidad.

5. Por regla general, los medicamentos derivados de sangre o plasma humanos no utilizados que hayan sido objeto de devolución no deben volverse a comercializar (véase asimismo el punto 5.65 de la guía de NCF).

296 SANIDAD


Locales y equipos

6. Los locales utilizados para la extracción de sangre o plasma deben tener unas dimensiones, estructura y localización adecuadas para facilitar su correcto funcionamiento, limpieza y mantenimiento. La extracción, procesa-miento y análisis de la sangre y el plasma no deben efectuarse en el mismo sitio. Deben existir instalaciones adecuadas para entrevistar a los donantes en privado.

7. Los equipos de fabricación, extracción y análisis deben ser diseña-dos, cualifi cados y mantenidos conforme a las operaciones que deben reali-zarse y no presentar ningún riesgo. Su mantenimiento y calibrado periódicos deben efectuarse y documentarse de acuerdo con los procedimientos esta-blecidos.

8. En la preparación de los medicamentos derivados de plasma, de-ben utilizarse procedimientos de inactivación o eliminación de los virus y deben tomarse medidas para evitar la contaminación cruzada entre los pro-ductos tratados y los no tratados; los locales y los equipos utilizados para los productos tratados deben ser específi cos y distintos de los utilizados para los productos no tratados.

Extracción de sangre y plasma

9. Es necesario un contrato normalizado entre el fabricante del medi-camento derivado de sangre o plasma humano y el centro de extracción de sangre o plasma o la organización encargada de la extracción. Las directrices relativas al contenido del contrato normalizado fi guran en el documento «Contribución a la parte II del expediente de solicitud de autorización de comercialización y al control de las materias primas para la producción de derivados sanguíneos» (CE III/5272/94).

10. Todos los donantes deben ser identifi cados de forma inequívoca en la recepción y de nuevo antes de la venopunción; véase asimismo la Recomendación del Consejo de 29 de junio de 1998 sobre la idoneidad de los donantes de sangre y plasma y el cribado de las donaciones de sangre en la Unión Europea (98/463/CE).

11. El método de desinfección de la piel del donante debe estar clara-mente defi nido y ser de efi cacia demostrada. Debe mantenerse el cumpli-miento de este método.

12. Las etiquetas numeradas de cada donación deben ser revisadas una segunda vez por separado para asegurarse de que el número que fi gura



en las etiquetas de las bolsas de sangre o plasma, de los tubos de muestra y de los registros de donación es idéntico.

13. Las bolsas de sangre o plasma y los sistemas de aféresis deben inspeccionarse para comprobar la ausencia de daños o de contaminación antes de utilizarlos para extraer sangre o plasma. Para garantizar la trazabi-lidad, deben registrarse los números de lote de las bolsas de sangre y de los sistemas de aféresis.

Trazabilidad y medidas posteriores a la extracción

14. Aún respetando totalmente la confi dencialidad, debe haber un sis-tema de trazabilidad de cada donación, tanto a partir del donante como a partir del medicamento terminado, incluido el cliente (hospital o profesional sanitario). Por regla general, la identifi cación del receptor es responsabilidad del cliente.

15. Medidas posteriores a la extracción: debe establecerse un proce-dimiento normalizado de trabajo que describa el sistema de intercambio de información entre el centro de extracción de sangre y/o plasma y la instala-ción de fabricación/fraccionamiento, de forma que puedan comunicarse si con posterioridad a la extracción:

• se descubre que el donante no cumplía los criterios sanitarios re-queridos;

• una donación posterior de un donante que había tenido un resul-tado negativo en las pruebas de marcadores víricos en ocasiones anteriores, da positivo para cualquiera de los marcadores víricos;

• se descubre que las pruebas de marcadores víricos no se han lle-vado a cabo de acuerdo con los procedimientos aprobados;

• el donante ha desarrollado una enfermedad contagiosa causada por un agente potencialmente transmisible a través de productos derivados de plasma (VHB, VHC, VHA y otros virus de las hepa-titis no-A, no-B, no-C, VIH 1 y 2 y otros agentes a la luz de los conocimientos actuales);

• el donante desarrolla la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (ECJ o ECJv);

• el receptor de sangre o de un componente sanguíneo desarrolla con posterioridad a una transfusión o perfusión, una infección que implica o que puede atribuirse al donante.

298 SANIDAD


Los procedimientos que deben seguirse en caso de que se presente cualquiera de las situaciones anteriores deben estar documentados en un procedimiento normalizado de trabajo. Deberá realizarse una investigación retrospectiva de las unidades que debe referirse a las donaciones efectuadas al menos seis meses antes de la última donación negativa. En caso de que se presente cualquiera de las situaciones anteriores, siempre debe efectuarse una reevaluación de la documentación del lote. Hay que considerar cuidado-samente la retirada del lote afectado teniendo en cuenta criterios tales como el agente transmisible implicado, el tamaño de la mezcla, el tiempo transcu-rrido entre la donación y la seroconversión, la naturaleza del producto y su método de fabricación. Cuando haya indicios de que una donación que haya servido para constituir una mezcla plasmática estaba infectada con el VIH o con el virus de la hepatitis A, B o C, el caso debe ponerse en conocimiento de las autoridades competentes responsables de la autorización del medica-mento y debe recabarse la opinión de la empresa sobre la conveniencia de continuar la fabricación a partir de la mezcla implicada o de retirar el pro-ducto o los productos del mercado. En la versión actual de la directriz del CHMP relativa a los medicamentos derivados del plasma (CPMP/BWP/269/95 rev.3) fi guran orientaciones más específi cas.

Producción y control de calidad

16. Previamente a su liberación para distribución y/o fraccionamien-to, las donaciones de sangre y plasma, o de cualquier producto derivado de éstos deben ser sometidos a análisis mediante un método validado, de sensi-bilidad y especifi cidad adecuadas para detectar los marcadores de los agen-tes infecciosos específi cos siguientes:

• AgsHB;• anticuerpos del VIH 1 y VIH 2;• anticuerpos del VHC.

Si una de estas pruebas da un resultado positivo repetidamente, la do-nación no es aceptable (sin perjuicio de que se puedan exigir pruebas adicio-nales de acuerdo con los requisitos nacionales).

17. Las temperaturas de almacenamiento especifi cadas para la sangre, el plasma y los productos intermedios deben verifi carse y validarse tanto en los almacenes como durante el transporte entre los centros de donación y los fabricantes, o entre las diferentes instalaciones de fabricación. Esta disposi-ción se aplica asimismo a la distribución de estos productos.



18. La primera mezcla de plasma homogéneo (por ejemplo después de la separación del crioprecipitado) debe ser sometido a análisis mediante un método validado de sensibilidad y especifi cidad adecuadas. Los resulta-dos deben ser negativos para los marcadores de los agentes infecciosos espe-cífi cos siguientes:

• AgsHB;• anticuerpos del VIH 1 y VIH 2;• anticuerpos del VHC.

Las mezclas con un resultado positivo confi rmado deben rechazarse.

19. Únicamente pueden liberarse los lotes procedentes de mezclas de plasma analizadas mediante técnicas de amplifi cación de ácidos nucleicos, con resultados negativos en relación con el ARN del VHC, con un método de análisis validado de sensibilidad y especifi cidad adecuadas.

20. Los requisitos de análisis para la detección de virus u otros agen-tes infecciosos deben adaptarse al progreso técnico y científi co sobre agen-tes infecciosos y a la vista de la disponibilidad de métodos de análisis ade-cuados.

21. Las etiquetas que fi guren en cada unidad de plasma almacenado para la constitución de mezclas y fraccionamiento deben cumplir las dispo-siciones de la monografía de la Farmacopea Europea «Plasma humano para fraccionamiento» y ostentar al menos el número de identifi cación de la do-nación, el nombre y la dirección del centro de donación o las referencias del servicio de transfusión sanguínea responsable de la preparación, el número de lote del recipiente, la temperatura de almacenamiento, el volumen total o el peso del plasma, el tipo de anticoagulante utilizado y la fecha de extrac-ción y/o separación.

22. Con el fi n de minimizar la contaminación biológica del plasma destinado al fraccionamiento o la introducción de material extraño, la des-congelación y la constitución de la mezcla deben efectuarse en una área limpia al menos de grado D, vistiendo ropa adecuada, mascarillas y guantes. Los métodos utilizados para la apertura de las bolsas, la constitución de mez-clas y la descongelación deben controlarse regularmente, por ejemplo anali-zando la carga biológica. Los requisitos de calidad del aire aplicables a todas las demás manipulaciones realizadas deben cumplir los requisitos del Anexo 1 de la guía de NCF de la UE.

23. Deben establecerse métodos para distinguir claramente entre productos o intermedios que han sido sometidos a un proceso de elimina-ción o inactivación de virus de aquellos que no lo han sido.

24. La validación de los métodos utilizados para la eliminación o in-activación de virus no debe efectuarse en las instalaciones de producción

300 SANIDAD


para evitar cualquier riesgo de contaminación de la fabricación habitual con los virus utilizados para la validación.

Muestras de retención

25. Siempre que sea posible, deben almacenarse muestras de las do-naciones individuales para facilitar cualquier investigación retrospectiva que pudiera resultar necesaria. Por regla general, esta tarea es responsabilidad del centro de extracción. Las muestras de cada mezcla de plasma deben al-macenarse en condiciones adecuadas durante al menos un año tras la fecha de caducidad del producto terminado con el periodo de validez más largo.

Eliminación de la sangre, el plasma o los productos intermedios rechazados

26. Debe haber un procedimiento normalizado de trabajo para la eli-minación segura y efi caz de la sangre, del plasma o de los productos inter-medios.


Anexo 15Cualifi cación y validación

Principio

1. El presente anexo describe los principios de cualifi cación y valida-ción aplicables a la fabricación de medicamentos. Las Normas de Correcta Fabricación exigen que los fabricantes identifi quen las tareas de validación que son necesarias para demostrar el control de los aspectos críticos de sus operaciones específi cas. Deberá validarse todo cambio signifi cativo en las instalaciones, equipos y procesos que pueda infl uir en la calidad del produc-to. Deberá emplearse un enfoque de evaluación del riesgo para determinar el ámbito de aplicación y el alcance de la validación.

Planifi cación de la validación

2. Todas las actividades de validación deberán estar planifi cadas. Los elementos clave del programa de validación se defi nirán y documentarán con claridad en un plan maestro de validación (en adelante, PMV) o docu-mentos equivalentes.

3. El PMV será un documento resumido, es decir, breve, conciso y claro.

4. El PMV deberá contener, como mínimo, datos sobre los siguientes aspectos:

a) Política de validación.b) Estructura organizativa de las actividades de validación.c) Resumen de instalaciones, sistemas, equipos y procesos a validar.d) Formato de la documentación: formato a utilizar en protocolos e

informes.e) Planifi cación y calendario.f) Control de cambios.g) Referencia a los documentos existentes.

5. Cuando se trate de proyectos grandes, podrá ser necesario crear planes maestros de validación independientes.

302 SANIDAD

ANEXO 15 CUALIFICACIÓN Y VALIDACIÓN

Documentación

6. Se elaborará un protocolo por escrito en el que se especifi que el método de cualifi cación y validación. Este protocolo deberá ser revisado y aprobado. Deberá especifi car las etapas críticas y los criterios de aceptación.

7. Se preparará un informe con referencias cruzadas a los protocolos de cualifi cación y/o de validación, que resumirá los resultados obtenidos, co-mentará las desviaciones observadas y refl ejará las conclusiones pertinentes, incluyendo recomendaciones sobre los cambios necesarios para corregir las defi ciencias. Todo cambio en el plan tal como se ha defi nido en el protocolo deberá documentarse con la justifi cación correspondiente.

8. Una vez fi nalizada satisfactoriamente una cualifi cación, se deberá autorizar por escrito que se puede proceder al paso siguiente de cualifi ca-ción y validación.

Cualifi cación

Cualifi cación del diseño

9. El primer elemento de la validación de nuevas instalaciones, siste-mas o equipos podría ser la cualifi cación del diseño (en inglés, DQ).

10. Se deberá demostrar y documentar que el diseño cumple las Normas de Correcta Fabricación.

Cualifi cación de la instalación

11. La cualifi cación de la instalación (en inglés, IQ) se deberá realizar en caso de instalaciones, sistemas y equipos nuevos o modifi cados.

12. La cualifi cación de la instalación incluirá, entre otras cosas, lo si-guiente:

a) comprobación de que la instalación de equipos, conducciones, servicios e instrumental es conforme con los planos y especifi ca-ciones actualizadas de ingeniería;

b) recopilación y cotejo de las instrucciones de operación y funcio-namiento del proveedor y de las exigencias de mantenimiento;

c) requisitos de calibración;d) verifi cación de los materiales de construcción.



Cualifi cación del funcionamiento

13. La cualifi cación del funcionamiento (en inglés, OQ) deberá reali-zarse tras la cualifi cación de la instalación.

14. La cualifi cación del funcionamiento incluirá, entre otras cosas, lo siguiente:

a) Ensayos que se hayan desarrollado a partir del conocimiento so-bre procesos, sistemas y equipos;

b) Ensayos que incluyan una situación o un conjunto de ellas que abarquen los límites máximos y mínimos de trabajo (condiciones representativas del peor caso).

15. Una vez realizada correctamente la cualifi cación del funciona-miento se fi nalizarán los procedimientos de calibración, fabricación y lim-pieza, la formación del operario y las exigencias de mantenimiento preven-tivo; en base a ello, se permitirá formalmente la utilización de instalaciones, sistemas y equipos.

Cualifi cación de la ejecución del proceso

16. La cualifi cación de la ejecución del proceso (en inglés, PQ) deberá efectuarse una vez realizadas satisfactoriamente la cualifi cación de la insta-lación y la cualifi cación del funcionamiento.

17. La cualifi cación de la ejecución del proceso incluirá, al menos, lo siguiente:

a) Ensayos, empleando materiales de producción, sustitutos cualifi -cados o productos simulados, que se hayan desarrollado en base al conocimiento de los procesos y las instalaciones, sistemas o equipos.

b) Ensayos que incluyan una situación o conjunto de ellas que abar-quen los límites máximos y mínimos de funcionamiento.

18. Aunque la cualifi cación de la ejecución del proceso se describe como una actividad independiente, en ciertos casos puede ser apropiado realizarla junto con la cualifi cación del funcionamiento.

Cualifi cación de las instalaciones, sistemas y equipos establecidos (en uso)

19. Se deberá disponer de pruebas que respalden y comprueben los parámetros y límites de funcionamiento para las variables críticas de los

304 SANIDAD


equipos en funcionamiento. Además, se documentarán la calibración, la lim-pieza, el mantenimiento preventivo, los procedimientos de fabricación y los procedimientos y registros de formación del operario.

Validación de procesos

Generalidades

20. Las exigencias y principios mencionados en este capítulo son apli-cables a la fabricación de formas farmacéuticas. Cubren la validación inicial de procesos nuevos, la validación posterior de procesos modifi cados y la re-validación de procesos.

21. La validación de los procesos debe completarse normalmente an-tes de la distribución y venta del medicamento (validación prospectiva). En circunstancias excepcionales, cuando esto no sea posible, se validarán los procesos durante la producción habitual (validación concurrente). Asimismo deberán validarse los procesos que se utilizan desde hace un tiempo (valida-ción retrospectiva).

22. Las instalaciones, sistemas y equipos que se vayan a utilizar se habrán cualifi cado previamente y los métodos analíticos de control estarán validados. El personal que participe en las tareas de validación habrá recibi-do la formación apropiada.

23. Las instalaciones, sistemas, equipos y procesos se evaluarán perió-dicamente para verifi car que su funcionamiento sigue siendo válido.

Validación prospectiva

24. La validación prospectiva incluirá, entre otras cosas, lo siguiente:

a) breve descripción del proceso;b) resumen de las fases críticas del proceso de fabricación que

se van a investigar;c) listado de los equipos/instalaciones que se van a utilizar

(incluido los equipos de medición/control/registro) junto con su estado de calibración;

d) especifi caciones del producto terminado para su libera-ción;

e) listado de métodos analíticos, según corresponda;



f) propuesta de controles durante el proceso, junto con los criterios de aceptación;

g) ensayos adicionales, junto con los criterios de aceptación y la validación analítica, según corresponda;

h) plan de muestreo;i) métodos de registro y evaluación de los resultados;j) funciones y responsabilidades;k) calendario propuesto.

25. Mediante el proceso así defi nido (incluidos los componentes es-pecifi cados) se podrá producir una serie de lotes del producto fi nal en las condiciones de producción habituales. En teoría, el número de repeticiones del proceso y de observaciones realizadas deberá ser sufi ciente para estable-cer el grado de variación y las tendencias y para suministrar datos sufi cientes de cara a la evaluación. Generalmente se acepta para la validación de un proceso la fabricación de tres lotes/repeticiones del proceso que satisfagan los parámetros aprobados.

26. Los lotes realizados para la validación del proceso serán del mis-mo tamaño que los lotes a escala industrial previstos.

27. Si se tiene la intención de poner a la venta o de distribuir los lotes empleados en la validación, las condiciones en las que éstos se hayan fabri-cado deberán cumplir plenamente los requisitos de las Normas de Correcta Fabricación (incluido el resultado satisfactorio de la validación) y de la auto-rización de comercialización.

Validación concurrente

28. En circunstancias excepcionales, puede aceptarse no completar el programa de validación antes de dar comienzo a la producción habitual.

29. La decisión de llevar a cabo una la validación concurrente estará justifi cada, documentada y contará con la aprobación del personal autorizado.

30. Las exigencias de documentación para la validación concurrente son las mismas especifi cadas para la validación prospectiva.

Validación retrospectiva

31. La validación retrospectiva solamente es aceptable para procesos ya consolidados y no es adecuada cuando se hayan producido cambios re-cientes en la composición del producto, en los procedimientos de fabricación o en los equipos.

306 SANIDAD


32. La validación de estos procesos se basará en datos históricos. Sus fases incluirán la preparación de un protocolo de validación específi co y el registro de los resultados de la revisión de los datos, de los que se extraerá una conclusión y una recomendación.

33. Los datos empleados para esta validación procederán, entre otras fuentes, de los protocolos de producción y acondicionamiento de lotes, regis-tros de controles en proceso, cuadernos de registro de mantenimiento, regis-tros de cambios de personal, estudios de la capacidad del proceso, datos so-bre productos terminados, incluidos los análisis de tendencias y los resulta-dos de los estudios de estabilidad.

34. Los lotes seleccionados para la validación retrospectiva serán re-presentativos de todos los lotes fabricados durante el periodo de revisión, incluidos aquellos que no cumplan las especifi caciones, y su número será sufi ciente para demostrar la regularidad del proceso. Puede ser necesario efectuar ensayos adicionales en muestras conservadas para obtener la canti-dad o el tipo de datos necesarios para validar el proceso retrospectivamente.

35. Para la validación retrospectiva, generalmente se examinarán los datos de entre 10 y 30 lotes consecutivos para evaluar la regularidad del proceso, pero se podrán examinar menos lotes si se justifi ca.

Validación de la limpieza

36. Se debe efectuar la validación de la limpieza con el fi n de confi r-mar la efi cacia de los procedimientos de limpieza. La selección de límites para la transmisión de residuos de productos, agentes de limpieza y contami-nación microbiana, estará justifi cada razonablemente según los materiales empleados. Estos límites serán posibles de alcanzar y de verifi car.

37. Se utilizarán métodos analíticos validados lo bastante sensibles para detectar residuos o contaminantes. El límite de detección para cada método analítico tendrá sensibilidad sufi ciente para detectar el nivel acepta-ble establecido del residuo o contaminante.

38. Normalmente sólo es preciso validar procedimientos de limpieza para las superfi cies de los equipos que entren en contacto con los productos, pero se tendrán en cuenta las partes que no entren en contacto directo. Se validarán los intervalos entre el uso de los equipos y su limpieza, así como entre ésta y la utilización de nuevo. Se determinarán los intervalos de limpie-za así como los métodos empleados.

39. En caso de procedimientos de limpieza para productos y procesos similares, se considera aceptable seleccionar una gama representativa de productos y procesos parecidos. Se podrá realizar un único estudio de vali-



dación que siga el método del «caso más desfavorable» y tenga en cuenta todos los aspectos críticos.

40. Por lo general se deberán efectuar tres aplicaciones consecutivas del procedimiento de limpieza con resultados satisfactorios para demostrar que el método está validado.

41. El método de «ensayar hasta que esté limpio» no se considera una alternativa apropiada para la validación de la limpieza.

42. En casos excepcionales se podrán utilizar productos que simulen las propiedades fi sicoquímicas de las sustancias que se deben limpiar, en lu-gar de las sustancias originales, cuando éstas sean tóxicas o peligrosas.

Control de cambios

43. Deberán existir procedimientos escritos que describan las accio-nes a realizar si se propone un cambio en un material de partida, un compo-nente de un producto, un equipo, el entorno (o la instalación) de fabricación, el método de producción o ensayo, o cualquier otro cambio que pueda afec-tar a la calidad del producto o reproducibilidad del proceso. Los procedi-mientos de control de cambios deberán garantizar que se generan datos jus-tifi cativos sufi cientes como para demostrar que el proceso revisado dará como resultado un producto de la calidad deseada, de acuerdo con las espe-cifi caciones aprobadas.

44. Cualquier cambio que pueda infl uir en la calidad del producto o en la reproducibilidad del proceso debe ser solicitado, documentado y apro-bado formalmente. Se evaluará y se hará un análisis de riesgos de los proba-bles efectos que sobre el producto originaría un cambio de instalaciones, sistemas o equipos. Deberá determinarse la necesidad y el alcance de una nueva cualifi cación y revalidación.

Revalidación

45. Las instalaciones, sistemas, equipos y procesos, incluidos los de la limpieza, deberán evaluarse periódicamente para confi rmar que siguen sien-do válidos. Cuando no se hayan producido cambios signifi cativos respecto al estado validado, la necesidad de revalidación quedará satisfecha con una revisión que demuestre que las instalaciones, sistemas, equipos y procesos cumplen los requisitos establecidos.

308 SANIDAD


Glosario

Análisis de riesgos Método para evaluar y clasifi car los parámetros críticos de funciona-

miento de un equipo o proceso.

Caso más desfavorable (o peor caso)Condición o conjunto de condiciones que abarquen los límites máxi-

mos y mínimos de elaboración, así como las circunstancias, dentro de los procedimientos normalizados de trabajo, con mayor riesgo de fallos en el producto o proceso en comparación con las condiciones idóneas. Estas con-diciones no provocan necesariamente fallos en el producto o proceso.

Control de cambios Un sistema formal por el cual representantes cualifi cados de las disci-

plinas apropiadas revisan los cambios propuestos o efectuados que puedan infl uir en el estado validado de los locales, sistemas, equipos o procesos. Su objetivo es determinar las acciones necesarias para garantizar y documentar que el sistema se mantiene en estado validado.

Cualifi cación del diseño Verifi cación documentada de que el diseño propuesto para los locales,

sistemas y equipos es adecuado al propósito para el que están destinados.

Cualifi cación de la instalación Verifi cación documentada de que los locales, sistemas y equipos, tal

como se han instalado o modifi cado, se ajustan al diseño aprobado y a las recomendaciones del fabricante.

Cualifi cación de la operación Verifi cación documentada de que los locales, sistemas y equipos, tal

como se han instalado o modifi cado, funcionan de la manera esperada en todas las circunstancias de operación previstas.

Cualifi cación de la ejecución del proceso Verifi cación documentada de que los locales, sistemas y equipos, de la

manera en que están conectados entre ellos, pueden ofrecer resultados efi caces y reproducibles según el proceso aprobado y las especifi caciones del producto.

Producto simulado Material cuyas características físicas y, cuando corresponda, químicas

(p. ej. viscosidad, tamaño de partículas, pH, etc.) son muy parecidas a las del



producto que se desea validar. En muchos casos, estas características las cumple un lote de producto placebo.

Revalidación Repetición de la validación del proceso para garantizar que los cam-

bios en el proceso o en los equipos, introducidos de conformidad con los procedimientos de control de cambios, no afectan negativamente a las carac-terísticas del proceso ni a la calidad del producto.

SistemaGrupo de equipos con un propósito común.

Validación concurrente Validación efectuada durante la producción sistemática de productos

destinados a la venta.

Validación de la limpieza La validación de la limpieza es la prueba documentada de que un pro-

cedimiento de limpieza aprobado proporcionará equipos adecuados para la elaboración de medicamentos.

Validación del proceso Verifi cación documentada de que el proceso realizado en los paráme-

tros establecidos, puede ofrecer resultados efi caces y reproducibles para ela-borar un medicamento que cumpla sus especifi caciones y atributos de cali-dad predeterminados.

Validación prospectiva Validación llevada a cabo antes de la producción sistemática de pro-

ductos destinados a la venta.

Validación retrospectiva Validación del proceso de un producto que ya se ha comercializado, ba-

sada en datos acumulados de fabricación, de ensayos y de control de lotes.


Anexo 16Certifi cación por una Persona Cualifi cada y liberación de lotes

1. Ámbito de aplicación

1.1 El presente anexo a la Guía de Normas de Correcta Fabricación para medicamentos (en adelante, «la Guía») contiene directrices sobre la certi-fi cación por una Persona Cualifi cada y la liberación de lotes dentro de la Comunidad Europea (CE) o el Espacio Económico Europeo (EEE) de medi-camentos con una autorización de comercialización o fabricados para la expor-tación. Las exigencias legislativas correspondientes se incluyen en el artículo 51 de la Directiva 2001/83/CE o en el artículo 55 de la Directiva 2001/82/CE.

1.2 Este anexo trata, en concreto, los casos de lotes que han pasado por diferentes etapas de elaboración o control en distintas plantas de fabri-cación, o por parte de diferentes fabricantes, así como de lotes de interme-dios o graneles que se hayan dividido en dos o más lotes de producto termi-nado. Asimismo, abarca la liberación de lotes importados a la CE/EEE, tan-to cuando existe un acuerdo de reconocimiento mutuo entre la Comunidad y el tercer país, como cuando no existe dicho acuerdo. Estas orientaciones también se pueden aplicar a los medicamentos en investigación, con la sal-vedad de posibles diferencias en las disposiciones jurídicas y las directrices más específi cas incluidas en el anexo 13 de la Guía.

1.3 Por supuesto, el presente anexo no describe todas las medidas ju-rídicamente aceptables ni tampoco trata la aprobación de lotes por la auto-ridad ofi cial de control que se puede especifi car para determinados medica-mentos inmunológicos y hemoderivados de conformidad con el artículo 11 punto 5.4 y artículos 10911 y 110 de la Directiva 2001/83/CE.

1.4 Las medidas básicas para la aprobación del lote de un producto se defi nen en su autorización de comercialización. Se entenderá que dichas me-didas siempre prevalecen sobre lo dispuesto en este anexo.

1 Modifi cada por la Directiva 2002/98/CE del Parlamento y del Consejo Europeo de 27 de Enero de 2003, que establece las exigencias de calidad y seguridad requeridas para la reco-gida, análisis, procesado, almacenamiento y distribución de sangre y componentes de sangre humana, y que modifi ca también a la Directiva 2001/83/CE (OJ.L 33, 8.2.2003.p.30).

312 SANIDAD

ANEXO 16 CERTIFICACIÓN POR UNA PERSONA CUALIFICADA Y LIBERACIÓN DE LOTES

2. Principio

2.1 Cada lote de producto terminado deberá estar certifi cado por una Persona Cualifi cada en la CE/EEE antes de su liberación para la venta o suministro en la CE/EEE o para la exportación.

2.2 El objetivo de este control de la liberación de lotes es:

• Garantizar que el lote se ha fabricado y comprobado de conformidad con las exigencias de su autorización de co-mercialización, los principios y directrices de las Normas de Correcta Fabricación comunitarias o las Normas de Correcta Fabricación de un tercer país, reconocidas como equivalentes en un acuerdo de reconocimiento mutuo, así como con cualquier otro requisito legal pertinente antes de su puesta en el mercado, y

• en caso de presentarse la necesidad de investigar un defec-to o retirar un lote, garantizar que la Persona Cualifi cada que certifi có el lote, así como los protocolos pertinentes son fácilmente identifi cables.

3. Introducción

3.1 La fabricación de un lote de medicamentos, incluidos los ensayos de control de calidad, se efectúa en fases que pueden llevarse a cabo en distin-tos lugares y a cargo de diversos fabricantes. Cada fase debe llevarse a cabo de conformidad con la autorización de comercialización pertinente, las Normas de Correcta Fabricación y la legislación del Estado miembro en cuestión, y la Persona Cualifi cada que certifi que el lote de producto terminado antes de su comercialización comprobará la conformidad de todas las fases.

3.2 No obstante, en las circunstancias de la industria no suele ser po-sible que una única Persona Cualifi cada participe estrechamente en todas las etapas de la fabricación. Así, la Persona Cualifi cada que certifi que un lote de producto terminado necesitará confi ar en parte en la opinión y en las decisiones de terceros, para lo cual deberá asegurarse de que esta confi anza está bien fundada, bien sea por conocer personalmente a estos terceros o por recibir la confi rmación de otras Personas Cualifi cadas dentro de un sis-tema de calidad que haya aceptado previamente.

3.3 Aunque algunas etapas de la fabricación se lleven a cabo en terce-ros países, deberán responder a la exigencia de que la elaboración y los en-sayos sean conformes con la autorización de comercialización, que el fabri-



cante esté autorizado de acuerdo con la legislación del país en cuestión y que la fabricación siga Normas de Correcta Fabricación al menos equivalentes a las de la CE.

3.4 En el presente anexo se utilizan palabras y términos a los que se han atribuido signifi cados específi cos, tal y como se defi nen en el glosario.

4. Generalidades

4.1 Un lote de producto terminado puede pasar por distintas etapas de fabricación, importación, ensayo y almacenamiento en diferentes plantas de fabricación antes de la liberación. Cada planta deberá contar con una o varias autorizaciones de fabricación y debe tener a su disposición los servicios de una Persona Cualifi cada como mínimo. No obstante, la Persona Cualifi cada que certifi que un producto terminado antes de su liberación deberá ocuparse glo-balmente de la correcta fabricación de un lote concreto del producto, indepen-dientemente de la cantidad de plantas de fabricación que hayan participado en dicha fabricación.

4.2 Distintos lotes de un producto pueden estar fabricados o ser im-portados y liberados en distintos lugares de la CE/EEE. Por ejemplo, una autorización de comercialización comunitaria puede incluir plantas de fabri-cación y de liberación de lotes en dos o más Estados miembros y una autori-zación nacional también puede indicar más de una planta de fabricación autorizada para liberar. En este caso, el titular de la autorización de comer-cialización y cada planta de fabricación autorizada para liberar lotes del pro-ducto deberá poder identifi car la planta de fabricación donde se ha liberado un lote en concreto así como la Persona Cualifi cada responsable de certifi car dicho lote.

4.3 La Persona Cualifi cada que certifi que un lote de producto termi-nado antes de su liberación puede hacerlo basándose en sus propios conoci-mientos de todas las instalaciones y de los procedimientos utilizados, en la experiencia de las personas que participen en el proceso y en el buen funcio-namiento del sistema de calidad con el que trabajan. Si no, puede basarse en la confi rmación, por parte de una o varias Personas Cualifi cadas, de la con-formidad de las etapas intermedias de fabricación con un sistema de calidad que haya aceptado previamente.

Esta confi rmación de otras Personas Cualifi cadas deberá estar docu-mentada e identifi car con claridad los aspectos que se hayan confi rmado. Los métodos y sistemas empleados para ello deberán defi nirse en un acuer-do por escrito.

314 SANIDAD


4.4 El acuerdo antes citado será obligatorio cada vez que una Persona Cualifi cada desee basarse en la confi rmación por parte de otra Persona Cualifi cada. El acuerdo se adecuará en general al capítulo séptimo de la Guía. La Persona Cualifi cada que certifi que el lote de producto terminado deberá asegurarse de que se verifi quen las medidas del acuerdo. El acuerdo deberá tomar una forma apropiada para la relación entre las partes; por ejemplo podrá ser un procedimiento normalizado de trabajo dentro de una empresa, o bien un contrato formal entre distintas empresas, aunque perte-nezcan al mismo grupo.

4.5 El acuerdo deberá incluir la obligación del proveedor de un pro-ducto a granel o intermedio de notifi car a los destinatarios cualquier desvia-ción, resultado no conforme a las especifi caciones, incumplimiento de las Normas de Correcta Fabricación, investigaciones, quejas u otras cuestiones que deba tener en cuenta la Persona Cualifi cada responsable de certifi car el lote de producto terminado.

4.6 Cuando se utilice un sistema informatizado para registrar la certi-fi cación y la liberación del lote, se debe tener especialmente presente lo in-dicado en el anexo 11 de la presente Guía.

4.7 La certifi cación por una Persona Cualifi cada de un lote de pro-ducto terminado respecto a la autorización de comercialización correspon-diente en la CE/EEE no necesitará repetirse en el mismo lote, siempre que éste permanezca en el territorio de la CE/EEE.

4.8 Independientemente de las medidas particulares que se hayan to-mado para la certifi cación y liberación de lotes, siempre deberá existir la posi-bilidad de identifi car y retirar del mercado sin demora todos los medicamen-tos que se pudieran considerar peligrosos por un defecto de calidad del lote.

5. Ensayo de lotes y liberación de productos fabricados en la CE/EEE

5.1 Cuando toda la fabricación se produce en una única planta de fa-bricación autorizada.

Cuando todas las etapas de elaboración y control se llevan a cabo en un único lugar, la realización de determinadas verifi caciones y controles podrá contratarse con terceros, pero la Persona Cualifi cada de dicha planta de fa-bricación que certifi ca el lote de producto terminado conservará normal-mente la responsabilidad personal dentro de un sistema de calidad defi nido. No obstante, como alternativa, podrá tener en cuenta la confi rmación de las



etapas intermedias por otras Personas Cualifi cadas de la planta de fabrica-ción que sean responsables de dichas etapas.

5.2 Distintas etapas de fabricación se realizan en diferentes plantas de fabricación de la misma empresa.

Cuando distintas etapas de la fabricación de un lote se llevan a cabo en diferentes plantas de fabricación de la misma empresa (que pueden estar cubiertos o no por la misma autorización de fabricación) debe haber una Persona Cualifi cada responsable para cada etapa. La certifi cación del lote de producto terminado deberá hacerla una Persona Cualifi cada del fabricante responsable de la liberación del lote para el mercado, que puede asumir la responsabilidad personal para todas las etapas o tener en cuenta la confi r-mación de las etapas previas por parte de las Personas Cualifi cadas corres-pondientes para esas etapas.

5.3 Etapas intermedias de fabricación están contratadas a una empre-sa diferente.

Se pueden contratar una o varias etapas intermedias de elaboración y control a un fabricante autorizado de otra empresa. Una Persona Cualifi cada del contratante podrá tener en cuenta la confi rmación de la etapa corres-pondiente por una Persona Cualifi cada del agente contratado, pero aquél es responsable de garantizar que esta tarea se lleva a cabo según lo especifi ca-do en un acuerdo por escrito. El lote de producto terminado deberá ser cer-tifi cado por la Persona Cualifi cada del titular de la autorización de fabrica-ción responsable de liberar el lote para el mercado.

5.4 El acondicionamiento de un lote de producto a granel se realiza en distintas plantas de fabricación y da lugar a varios lotes de producto termina-do que se certifi can de conformidad con una misma autorización de comer-cialización. Esto puede suceder, por ejemplo, para una autorización de co-mercialización nacional cuando las plantas de acondicionamiento están den-tro de un mismo Estado miembro, o para una autorización de comercializa-ción comunitaria cuando las plantas de fabricación están en varios Estados miembros.

5.4.1 Una posibilidad es que la Persona Cualifi cada del titular de la autorización de fabricación que fabrica el lote de producto a granel certifi que todos los lotes de producto terminado antes de la liberación para el mercado. Para ello, puede asumir la responsabilidad personal de todas las etapas de fabricación o tener en cuenta la confi rmación del acondicionamiento por parte de las Personas Cualifi cadas de las plantas de acondicionamiento correspondientes.

316 SANIDAD


5.4.2 Otra posibilidad es que la Persona Cualifi cada del fabri-cante que ha realizado la operación de acondicionamiento fi nal certifi -que cada lote de producto terminado antes de la liberación para el mercado. Para ello, puede asumir la responsabilidad personal de todas las etapas de fabricación o tener en cuenta la confi rmación del lote de producto a granel por parte de una Persona Cualifi cada del fabricante de dicho lote a granel.

5.4.3 En todos los casos de acondicionamiento en distintas plan-tas de fabricación bajo una misma autorización de comercialización, deberá haber una persona, normalmente una Persona Cualifi cada del fabricante del lote de producto a granel, con responsabilidad general sobre todos los lotes de producto terminado liberados que se deriven de un mismo lote de producto a granel. Esta persona tendrá la obliga-ción de informarse sobre todos los problemas de calidad declarados en cualquiera de los lotes de producto terminado y coordinar cualquier acción necesaria a raíz de problemas con el lote a granel.

Aunque el número de lote del producto a granel no coincida ne-cesariamente con el número de lote de producto terminado, deberá documentarse la relación entre ambos números para permitir su segui-miento.

5.5 Cuando el acondicionamiento de un lote de producto a granel se realiza en distintas plantas de fabricación y da lugar a varios lotes de produc-to terminado que se liberan de conformidad con diferentes autorizaciones de comercialización. Esto puede suceder, por ejemplo, cuando una multinacio-nal posee autorizaciones de comercialización nacionales para un producto en varios Estados miembros o cuando un fabricante genérico compra productos a granel y efectúa el acondicionamiento y la liberación para la venta bajo su propia autorización de comercialización.

5.5.1 Una Persona Cualifi cada del fabricante encargado del acondicionamiento que certifi ca el lote de producto terminado podrá asumir la responsabilidad personal sobre todas las etapas de fabrica-ción o bien podrá tener en cuenta la confi rmación del lote de producto a granel por parte de una Persona Cualifi cada del fabricante de dicho producto a granel.

5.5.2 Cualquier problema identifi cado en uno de los lotes de producto terminado cuyo origen pueda situarse en el lote de producto a granel deberá comunicarse a la Persona Cualifi cada responsable de la confi rmación de dicho lote a granel, que deberá emprender todas las acciones necesarias en relación con todos los lotes de producto termi-nado elaborados a partir del lote de producto a granel en cuestión. Este procedimiento se defi nirá en un acuerdo por escrito.



5.6 Un fabricante compra y libera al mercado un lote de producto ter-minado, de conformidad con su propia autorización de comercialización. Esto puede suceder, por ejemplo, cuando una empresa que suministra produc-tos genéricos posee una autorización de comercialización de productos ela-borados por otra empresa, compra productos terminados que no han sido certifi cados respecto a su autorización de comercialización y los aprueba de conformidad con la misma bajo su propia autorización como fabricante.

En esta situación, una Persona Cualifi cada del comprador deberá cer-tifi car el lote de producto terminado antes de la liberación. Para ello, podrá asumir la responsabilidad personal sobre todas las etapas de fabricación o bien podrá tener en cuenta la confi rmación del lote por parte de una Persona Cualifi cada del fabricante vendedor.

5.7 El laboratorio de control de calidad y la planta de fabricación es-tán autorizados de conformidad con distintas autorizaciones de fabricación.

Una Persona Cualifi cada que certifi ca un lote de producto terminado podrá asumir la responsabilidad personal sobre los ensayos de laboratorio o podrá tener en cuenta la confi rmación de los ensayos y sus resultados por parte de otra Persona Cualifi cada. El otro laboratorio y la otra Persona Cualifi cada no necesitan estar en el mismo Estado miembro que el fabrican-te que libera el lote. Si no dispone de tal confi rmación, la Persona Cualifi cada deberá conocer personalmente el laboratorio de control y sus procedimien-tos en relación con el producto terminado que debe certifi car.

6. Ensayo de lotes y liberación de productos importados de un tercer país

6.1 Generalidades:

6.1.1 La importación de productos terminados deberá estar a cargo de un importador que responda a la defi nición incluida en el glo-sario del presente anexo.

6.1.2 Cada lote del producto terminado importado deberá estar certifi cado por una Persona Cualifi cada del importador antes de su li-beración para la venta en la CE/EEE.

6.1.3 A menos que haya un acuerdo de reconocimiento mutuo en vigor entre la Comunidad y el tercer país (véase la sección 7º), se ensayarán muestras de cada lote en la CE/EEE antes de la certifi cación del lote de producto terminado por parte de una Persona Cualifi cada.

318 SANIDAD


La importación y el ensayo no deben realizarse necesariamente en el mismo Estado miembro.

6.1.4 Las indicaciones de la presente sección también se aplicarán, cuando corresponda, a la importación de productos semielaborados.

6.2 Importación de un lote completo o de la primera parte de un lote de un medicamento

El lote (o la parte del lote) deben estar certifi cados por una Persona Cualifi cada del importador antes de la liberación. Esta Persona Cualifi cada podrá tener en cuenta la confi rmación del ensayo, muestreo o análisis del lote importado por una Persona Cualifi cada de otro titular de una autoriza-ción de fabricación (perteneciente a la CE/EEE).

6.3 Importación de parte de un lote de producto terminado después de la importación de otra parte del mismo lote al mismo lugar o a otro lugar distinto.

6.3.1 Una Persona Cualifi cada del importador que reciba una parte adicional del lote podrá tener en cuenta el ensayo y la certifi ca-ción realizados por la Persona Cualifi cada para la primera parte del lote. En este caso, la Persona Cualifi cada deberá asegurarse, basándose en pruebas demostradas, de que las dos partes proceden realmente del mismo lote, la parte adicional se ha transportado en las mismas condi-ciones que la primera parte y las muestras ensayadas son representati-vas de todo el lote.

6.3.2 Existirán mayores probabilidades de que se cumplan las condiciones del punto 6.3.1 cuando el fabricante del tercer país y el importador de la CE/EEE pertenezcan a la misma entidad y operen en un mismo sistema interno de garantía de calidad. Si la Persona Cualifi cada no puede garantizar que se cumplen las condiciones del punto 6.3.1, cada parte del lote deberá tratarse como si fuera un lote independiente.

6.3.3 Cuando se aprueban distintas partes del lote bajo la misma autorización de comercialización, una persona, normalmente una Persona Cualifi cada del importador de la primera parte del lote, asumi-rá la responsabilidad general de garantizar que se mantiene un registro de la importación de todas las partes del lote y que se puede hacer un seguimiento de la distribución de todas las partes del lote dentro de la CE/EEE. Deberá estar informado de cualquier problema de calidad declarado sobre cualquier parte del lote y coordinará todas las accio-nes necesarias en relación con estos problemas y su resolución.

Todo ello se garantizará mediante un acuerdo por escrito entre todos los importadores afectados.



6.4 Lugar de toma de muestras para ensayos en el territorio CE/EEE

6.4.1 Las muestras serán representativas del lote y se ensayarán en la CE/EEE. Por razones técnicas, con el fi n de que la muestra sea represen-tativa puede ser preferible tomar algunas muestras durante la fabricación en el tercer país. Por ejemplo, es mejor tomar muestras para los ensayos de es-terilidad a lo largo de la operación de llenado. No obstante, para representar el lote después del almacenamiento y el transporte, se deberán tomar ade-más algunas muestras después de la recepción del lote en la CE/EEE.

6.4.2 Cuando se toman muestras en un tercer país, éstas se deberán enviar junto con el lote que representan, y en las mismas condiciones que éste, o bien por separado; en este último caso deberá demostrarse que las muestras siguen siendo representativas del lote importado, por ejemplo, de-fi niendo y controlando las condiciones de almacenamiento y envío. Cuando la Persona Cualifi cada deba basarse en ensayos de muestras tomadas en un tercer país, deberá justifi carlo por motivos técnicos.

7. Ensayo de lotes y liberación de productos importados de un tercer país con el cual la CE tiene un acuerdo de reconocimiento mutuo

7.1 Un acuerdo de reconocimiento mutuo, a menos que especifi que lo contrario, no elimina la exigencia de que una Persona Cualifi cada dentro de la CE/EEE certifi que un lote antes de su liberación para la venta o suminis-tro dentro de la CE/EEE. No obstante, dependiendo de los detalles del acuerdo de reconocimiento mutuo en particular, la Persona Cualifi cada del importador puede confi ar en la confi rmación por parte del fabricante de que el lote se ha elaborado y ensayado de conformidad con su autorización de comercialización y con las Normas de Correcta Fabricación del tercer país y no es necesario repetir todo todos los ensayos. La Persona Cualifi cada puede certifi car el lote para su liberación cuando considere que esta confi rmación es satisfactoria, que el lote se ha transportado en las condiciones exigidas y que ha sido recibido y almacenado en la CE/EEE por un importador que responda a la defi nición de la sección 8.

7.2 Otros procedimientos, incluidos los de recepción y certifi cación de partes de lotes en distintos momentos o lugares, serán idénticos a los descri-tos en la sección 6.

320 SANIDAD


8. Obligaciones rutinarias de una Persona Cualifi cada

8.1 Para certifi car un lote antes de su liberación, la Persona Cualifi cada res ponsable deberá asegurarse de que se han cumplido, como mínimo, las siguientes exigencias, en relación con las indicaciones anteriores:

a) el lote y su fabricación cumplen lo dispuesto en la autorización de comercialización (incluida la autorización exigida para la impor-tación, en su caso);

b) la fabricación se ha llevado a cabo de conformidad con las Normas de Correcta Fabricación o bien, en caso de lotes importados de un tercer país, de conformidad con Normas de Correcta Fabricación de un nivel, como mínimo, equivalente a las comunitarias;

c) los principales procesos de fabricación y ensayo se han validado y se han tenido en cuenta las condiciones reales de producción y los registros de fabricación;

d) cualquier desviación o cambio planifi cado en la producción o el control de calidad ha sido autorizado por las personas responsa-bles de conformidad con un procedimiento defi nido; todo cambio que exija modifi car la autorización de comercialización o de fa-bricación se ha notifi cado a la autoridad pertinente y ha recibido su autorización;

e) se han realizado todas las comprobaciones y los ensayos necesa-rios, incluidos muestreos, ensayos o verifi caciones adicionales puestas en marcha por causa de desviaciones o cambios planifi ca-dos;

f) toda la documentación necesaria sobre producción y control de calidad ha sido elaborada y aprobada por el personal autorizado para ello;

g) se han llevado a cabo todas las auditorias exigidas por el sistema de garantía de calidad;

h) la Persona Cualifi cada tendrá, además, en cuenta cualquier otro factor del que tenga conocimiento y que sea signifi cativo para la calidad del lote.

Una Persona Cualifi cada puede tener obligaciones adicionales de con-formidad con la legislación o procedimientos administrativos nacionales.

8.2 Una Persona Cualifi cada que confi rme el cumplimiento de una etapa intermedia de fabricación, como se describe en el punto 4.3, tendrá las mismas obligaciones descritas en el punto anterior en relación con dicha



etapa, a menos que se indique lo contrario en el acuerdo entre las Personas Cualifi cadas.

8.3 Una Persona Cualifi cada mantendrá actualizados sus conocimien-tos y su experiencia, informándose sobre los progresos técnicos y científi cos y sobre los cambios en la gestión de calidad que revistan importancia para los productos que debe certifi car.

8.4 Si se solicita a una Persona Cualifi cada que certifi que un lote de un tipo de producto que no conoce lo sufi ciente, por ejemplo porque el fa-bricante para el que trabaja introduce una nueva gama de productos o por-que comienza a trabajar para otro fabricante, deberá asegurarse primero de obtener los conocimientos y la experiencia necesarios para cumplir con su obligación.

De conformidad con las exigencias nacionales, la Persona Cualifi cada podrá verse obligada a notifi car estos cambios a las autoridades y podrá es-tar sujeta a una renovación de la autorización.

Glosario

Algunas palabras o frases en este anexo se usan con el signifi cado par-ticular defi nido abajo. Se debe hacer también referencia al glosario en la parte principal de la guía.

Acuerdo de reconocimiento mutuo (ARM)

El «acuerdo apropiado» entre la Comunidad Europea y un tercer país que exporte y que se encuentre mencionado en el Artículo 51(2) de la Directiva 2001/83/CE y en el Artículo 55(2) de la Directiva 2001/82/CE.

Certifi cación de un lote de producto terminado

La certifi cación por la Persona Cualifi cada en forma de registro o de un documento equivalente, tal como se defi ne en el Artículo 51 de la Directiva 2001/83/CE y en el Artículo 55 de la Directiva 2001/82/CE, antes de que el lote sea liberado para su venta o distribución.

Confi rmación

Declaración fi rmada de que un proceso o una prueba analítica se ha realizado de conformidad a las NCF y a la correspondiente autorización de comercialización, con la aprobación por escrito de la Persona Cualifi cada responsable de certifi car la liberación del lote de producto terminado.

322 SANIDAD


Importador Titular de la autorización exigida por el Artículo 40.3 de la Directiva

2001/83/CE y por el Artículo 44.3 de la Directiva 2001/82/CE para la impor-tación de medicamentos de terceros países.

Lote de producto a granel Un lote de producto, de tamaño descrito en la solicitud de autorización

de comercialización, listo o bien para acondicionarse en su envase fi nal o bien envasado ya individualmente y listo para su acondicionamiento secun-dario en cajas. Un lote de producción a granel puede consistir, por ejemplo, en una cantidad a granel de un producto líquido, de formas farmacéuticas sólidas tales como comprimidos o capsulas, o de ampollas llenas.

Lote de producto terminado En referencia al control del producto terminado, un lote de producto

terminado se defi ne en la Parte 1 Módulo 3 Puntos 3.2.2.5 de la Directiva 2001/83/CE2 y en la Parte 2 Sección F 1 de la Directiva 2001/82/CE. En el contexto del anexo 16, el término en particular se refi ere al lote de producto en su envase fi nal dispuesto para su puesta en el mercado.

Persona Cualifi cada La persona defi nida en el Artículo 48 de la Directiva 2001/83/CE y en

el Artículo 52 de la Directiva 2001/82/CE. Las responsabilidades de la Persona Cualifi cada se detallan en el anexo 16 de la guía de Normas de Correcta Fabricación (anexo 16 del volumen 4 del Eudralex).

2 Modifi cada por la Directiva de la Comisión 2003/63/CE de 25 de Junio de 2003, que modifi ca la Directiva 2001/83/CE del Consejo y Parlamento Europeo , por la que se establece el Código Comunitario relativo a los Medicamentos de Uso Humano (OJ L 159, 27.06.2003, p. 46).


Anexo 17Liberación paramétrica

Téngase en cuenta que este documento se ha preparado junto con la PIC/S. Debe leerse junto con la guía CPMP/QWP/3015/99, Note for Guidance on Parametric Release, que se adoptó en febrero 2001 por el CPMP. Se puede consultar en:

http://www.emea.eu.int./htms/human/qwp/qwpfi n.html 1

1. Principio

1.1 La defi nición de liberación paramétrica empleada en el presente anexo se basa en la propuesta por la Organización Europea para la Calidad: un sistema de liberación que ofrece la garantía de que el producto es de la calidad deseada basándose en la información recogida durante el proceso de fabricación y en el cumplimiento de exigencias específi cas de las Normas de Correcta Fabricación relacionadas con la liberación paramétrica.

1.2. La liberación paramétrica deberá cumplir las exigencias básicas de las Normas de Correcta Fabricación, los anexos aplicables y las directri-ces que se incluyen a continuación.

2. Liberación paramétrica

2.1 Se acepta que un conjunto completo de ensayos y controles duran-te el proceso puede garantizar que el producto terminado cumple las especifi -caciones en mayor medida que los ensayos sobre el producto terminado.

2.2 La liberación paramétrica puede ser autorizada para determina-dos parámetros específi cos como alternativa a los ensayos habituales de los productos terminados. La autorización de la liberación paramétrica se con-cederá, denegará o retirará conjuntamente por las personas responsables de la evaluación de los productos y por los inspectores de las Normas de Correcta Fabricación.

1 En el momento de esta edición, la mencionada guía se encuentra en la siguiente direc-ción: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientifi c_guideline/2009/09/

WC500003361.pdf (nota del editor).

324 SANIDAD

ANEXO 17 LIBERACIÓN PARAMÉTRICA

3. Liberación paramétrica para productos estériles

3.1 Esta sección solamente trata la parte de la liberación paramétrica relacionada con la liberación habitual de productos terminados sin llevar a cabo un ensayo de esterilidad. La eliminación del ensayo de esterilidad sola-mente será válida si se demuestra satisfactoriamente que las condiciones predeterminadas y validadas de esterilización se han alcanzado.

3.2 Un ensayo de esterilidad solamente permite detectar fallos im-portantes del sistema de garantía de la esterilidad, debido a las limitaciones estadísticas del método.

3.3 La liberación paramétrica se podrá autorizar si los datos que de-muestran la correcta fabricación del lote aportan, por sí solos, garantía sufi -ciente de que se ha llevado a cabo el proceso de producción diseñado y vali-dado para garantizar la esterilidad del producto.

3.4 Actualmente, la liberación paramétrica solamente es aceptable para productos esterilizados mediante esterilización terminal en su envase fi nal.

3.5 Los métodos de esterilización, adaptados a las exigencias de la Farmacopea Europea, que utilicen vapor, calor seco y radiación ionizante pueden tenerse en cuenta para la liberación paramétrica.

3.6 Es poco probable que un producto completamente nuevo se con-sidere adecuado para la liberación paramétrica, ya que los criterios de acep-tación incluirán un periodo de resultados satisfactorios del ensayo de esteri-lidad. Puede darse el caso de que un producto nuevo no sea más que una variación menor, desde el punto de vista de garantía de la esterilidad, de otros productos, por tanto se pueden considerar aplicables los datos existen-tes sobre el ensayo de esterilidad de dichos productos.

3.7 Deberá llevarse a cabo un análisis de riesgo del sistema de garan-tía de la esterilidad centrado en una evaluación de la liberación de productos no esterilizados.

3.8 El fabricante debe contar con un historial de cumplimiento ade-cuado de las Normas de Correcta Fabricación.

3.9 Al evaluar el cumplimiento de las Normas de Correcta Fabricación, deberán tenerse en cuenta el historial de no esterilidad de los productos y los resultados de los ensayos de esterilidad llevados a cabo sobre el producto en cuestión, junto con los productos procesados mediante el mismo sistema de garantía de la esterilidad o un sistema similar.

3.10 En el lugar de producción y de esterilización deberán estar nor-malmente presentes un ingeniero cualifi cado y con experiencia en la garan-tía de la esterilidad y un microbiólogo cualifi cado.



3.11 El diseño y la validación original del producto deberán garanti-zar que se mantiene su integridad en todas las condiciones oportunas.

3.12 El sistema de control de cambios deberá exigir la revisión de los cambios por parte del personal de garantía de la esterilidad.

3.13 Deberá existir un sistema para controlar la contaminación mi-crobiológica en el producto antes de la esterilización.

3.14 Se garantizará mediante barreras físicas o sistemas electrónicos validados que no existirá la posibilidad de que se mezclen productos esteri-lizados con productos no esterilizados.

3.15 Se verifi cará que los registros de esterilización cumplen las espe-cifi caciones mediante dos sistemas independientes, como mínimo. Estos sis-temas podrán constar de dos personas o un sistema informático validado más una persona.

3.16 Antes de la liberación de cada lote de producto se deberán con-fi rmar los siguientes puntos adicionales:

– En el esterilizador utilizado se han realizado todas las tareas de mantenimiento planifi cadas y las verifi caciones habituales.

– Todas las reparaciones y modifi caciones han sido aprobadas por el ingeniero de garantía de la esterilidad y el microbiólogo.

– Todo el instrumental está calibrado.– El esterilizador posee una validación actualizada para la carga de

producto procesada.

3.17 Una vez concedida la liberación paramétrica, las decisiones so-bre aprobación o rechazo de un lote se basarán en las especifi caciones apro-badas. El incumplimiento de las especifi caciones de la liberación paramétri-ca no podrá compensarse por haber superado un ensayo de esterilidad.

GlosarioLiberación paramétrica

Un sistema de liberación por el que se tiene la garantía de que el pro-ducto es de la calidad deseada basado en la información recogida durante el proceso de fabricación y en el cumplimiento con los requerimientos específi -cos de las Normas de Correcta Fabricación relativas a liberación paramétrica.

Sistema de garantía de esterilidad La suma de todas las medidas adoptadas para garantizar la esterilidad

de los productos. Para los productos de esterilización terminal, típicamente este sistema incluye las siguientes fases:

a) El diseño del producto

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b) El conocimiento y, si es posible, el control microbiológico de las condiciones de los materiales de partida y coadyuvantes del pro-ceso (por ejemplo, los gases y los lubricantes).

c) El control de la contaminación del proceso de fabricación para evitar la entrada de microorganismos y su multiplicación en el producto. Generalmente esto se consigue mediante la limpieza e higienización de las superfi cies en contacto con el producto, me-diante la prevención de la contaminación aérea por manejo en zonas limpias, mediante controles en proceso sobre límites de tiempos, y si es el caso, por etapas de fi ltración.

d) La prevención de la confusión entre los fl ujos de productos esté-riles y no estériles.

e) El mantenimiento de la integridad del producto.f) La esterilización del proceso.

El sistema de calidad en su totalidad en el que se incluye el sistema de garantía de esterilidad, por ejemplo: control de cambios, formación, procedi-mientos escritos, verifi caciones para la liberación, mantenimientos preventi-vos planifi cados, análisis del modo de fallos, prevención del error humano, validación, calibración, etc.


Anexo 18Normas de Correcta Fabricación de sustancias activas

Este Anexo se encuentra recogido como Parte II de la Guía de Normas de Correcta Fabricación.


Anexo 19Muestras de referencia y muestras de retención

1. Ámbito

1.1 El presente anexo a la Guía de Normas de Correcta Fabricación de Medicamentos («La Guía») contiene orientaciones sobre la toma y con-servación de muestras de referencia de materiales de partida, material de acondicionamiento y de productos terminados y de muestras de retención de productos terminados.

1.2 Los requisitos específi cos de los medicamentos para investigación se encuentran en el Anexo 13 de la Guía.

1.3 El presente anexo también da instrucciones sobre la toma de muestras de retención de medicamentos procedentes de la importación o el comercio paralelo.

2. Principio

2.1 Las muestras se mantienen con dos propósitos; en primer lugar, para servir como muestra para controles analíticos y, en segundo lugar, para tener un ejemplar de producto completamente terminado. Por lo tanto, las muestras pueden incluirse en dos categorías:

Muestras de referencia: muestra de un lote de material de partida, ma-terial de acondicionamiento o de producto terminado que se conserva con el propósito de servir como muestra para análisis en caso de que sea necesario, durante el periodo de validez del lote en cuestión. Siempre que la estabili-dad lo permita, se conservarán asimismo muestras de productos obtenidos en fases intermedias críticas de la fabricación (p. ej. aquellos que requieran controles analíticos y liberación) o de productos intermedios que se envíen fuera del control del fabricante.

Muestras de retención: muestra de un producto completamente acondi-cionado tomada de un lote de producto terminado. Se almacena con fi nes de

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ANEXO 19 MUESTRAS DE REFERENCIA Y MUESTRAS DE RETENCIÓN

identifi cación, por ejemplo, en lo referente a la presentación, material de acon-dicionamiento, etiquetado, prospecto, número de lote o fecha de caducidad si es necesario, durante el período de validez del lote en cuestión. En casos ex-cepcionales, pueden satisfacerse estas necesidades sin almacenar muestras du-plicadas, p. ej. cuando se acondicionan pequeñas cantidades de un lote para distintos mercados o en la producción de medicamentos muy caros.

Para los productos terminados, en muchos casos las muestras de refe-rencia y de retención tendrán una apariencia idéntica, es decir, como unida-des completamente acondicionadas. En tales circunstancias, las muestras de referencia y de retención pueden considerarse como intercambiables.

2.2 Es necesario que el fabricante, importador o planta donde se libe-ra el lote, tal y como se especifi ca en las secciones 7 y 8, conserven muestras de referencia y/o retención de cada lote de producto terminado y, en el caso del fabricante, que conserve muestras de referencia de cada lote de material de partida (con ciertas excepciones, véase 3.2. más abajo) y/o productos inter-medios. Cada planta donde se acondicione el producto debe guardar mues-tras de referencia de cada lote de material de acondicionamiento primario e impreso. Se puede aceptar que las muestras de los materiales de acondiciona-miento impresos estén disponibles formando parte de los productos termina-dos que se conserven como muestras de referencia y/o retención.

2.3 Las muestras de referencia y/o retención sirven como un modelo del lote de producto terminado o de los materiales de partida, y pueden ser estudiadas en caso de, por ejemplo, reclamaciones de calidad relativas a la forma farmacéutica, dudas sobre el cumplimiento de las especifi caciones contenidas en la autorización de comercialización, sobre etiquetado/acondi-cionado o informes de farmacovigilancia.

2.4 Se deben conservar registros de trazabilidad de las muestras y de-berán estar disponibles para su revisión por las autoridades competentes.

3. Duración del almacenamiento

3.1 Las muestras de referencia y retención de cada lote de producto terminado deberán conservarse al menos hasta un año tras la fecha de cadu-cidad. La muestra de referencia deberá encontrarse en el acondicionamiento primario correspondiente al producto terminado o en un envase del mismo material que el material de acondicionamiento primario en el que se comer-cializa el medicamento (para medicamentos veterinarios distintos de los in-munológicos, véase también Anexo 4, párrafos 8 y 9).

3.2 A no ser que la legislación del Estado Miembro donde se fabrique el medicamento establezca un periodo más largo, las muestras de materiales



de partida (distintas de los disolventes, gases o agua empleados en la fabri-cación) se conservarán durante al menos dos años tras la liberación del me-dicamento. Ese tiempo podrá ser más breve si el periodo de estabilidad del material, según conste en las especifi caciones correspondientes, es más cor-to. Los materiales de acondicionamiento deberán conservarse durante el periodo de validez del producto terminado en cuestión.

4. Tamaño de las muestras de referencia y retención

4.1 La muestra de referencia debe ser de un tamaño sufi ciente que permita llevar a cabo, al menos en dos ocasiones, los controles analíticos completos del lote de acuerdo con el dossier de autorización de comerciali-zación que ha sido evaluado y aprobado por la(s) autoridad(es) competente(s). Cuando esto sea necesario, deberán utilizarse envases sin abrir para llevar a cabo cada serie de ensayos. Cualquier excepción propuesta a esto deberá justifi carse, y ser acordada con la autoridad competente.

4.2 Cuando sea aplicable, se deberán cumplir los requisitos naciona-les relativos al tamaño de las muestras de referencia y, si es necesario, de retención.

4.3 Las muestras de referencia deben ser representativas del lote de material de partida, producto intermedio o producto terminado del que se tomen. Pueden tomarse otras muestras para controlar alguna etapa crítica de un proceso (p. ej. comienzo o fi n de un proceso). Cuando un lote se acon-dicione en dos o más operaciones distintas de acondicionado se deberá to-mar, al menos, una muestra de retención de cada operación individual. Cualquier excepción propuesta a esto deberá justifi carse, y ser acordada con la autoridad competente.

4.4 Se debe asegurar que todos los materiales y equipos analíticos necesarios para llevar a cabo todos los análisis establecidos en las especifi ca-ciones del producto están disponibles o pueden obtenerse fácilmente hasta un año tras la fecha de caducidad del último lote fabricado.

5. Condiciones de almacenamiento

5.1 La conservación de las muestras de referencia de producto termi-nado y de sustancias activas debe estar de acuerdo con la versión actualizada

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de la «Note for Guidance on Declaration of Storage Conditions for Medicinal Products and Active Substances».

5.2 Las condiciones de almacenamiento deberán ser conformes con la autorización de comercialización (p. ej. almacenamiento en refrigeración cuando sea pertinente).

6. Acuerdos por escrito

6.1 Cuando el titular de la autorización de comercialización no sea la misma entidad legal que la de la planta responsable de la liberación del me-dicamento en el EEE, la responsabilidad de tomar y conservar las muestras de referencia/retención se establecerá en un acuerdo escrito entre ambas partes, conforme a lo dispuesto en el Capítulo 7 de la Guía de NCF. Esto se aplicará asimismo cuando cualquier actividad de fabricación o liberación de lotes se desarrolla en una planta distinta de aquella que sea responsable global del lote en el mercado del EEE y los acuerdos entre distintas plantas para el muestreo y conservación de muestras de referencia y retención de-ben defi nirse en contratos escritos.

6.2 La Persona Cualifi cada que certifi que un lote para su puesta en el mercado deberá asegurar que todas las muestras de referencia y retención per-tinentes estén disponibles en todo momento. Cuando sea necesario, las medi-das que aseguren esta disponibilidad constarán en un acuerdo por escrito.

6.3 Cuando en la fabricación de un producto terminado intervenga más de una planta, la disponibilidad de acuerdos por escrito es clave para re-gular el muestreo y la localización de las muestras de referencia y retención.

7. Muestras de referencia – Generalidades

7.1 Las muestras de referencia están destinadas a la realización de controles analíticos y, por lo tanto, deberán estar, cuando sea necesario, a disposición de un laboratorio de control de calidad con la metodología ana-lítica validada. En el caso de materiales de partida empleados en medica-mentos fabricados en el EEE, se encontrarán en la planta inicial de fabrica-ción de producto terminado. En el caso de productos terminados fabricados en el EEE, se encontrarán en la planta de fabricación.



7.2 En el caso de productos terminados fabricados en un país fuera del EEE;

7.2.1 Cuando exista un Acuerdo de Reconocimiento Mutuo (ARM) en vigor, las muestras de referencia podrán tomarse y conser-varse en la planta de fabricación. Esto deberá especifi carse en un acuer-do por escrito (como se establece en la sección 6) entre el laboratorio importador /responsable de la liberación de lotes y el fabricante ubica-do fuera del EEE.

7.2.2 Cuando no exista un ARM en vigor, las muestras de refe-rencia de los productos terminados deberán tomarse y conservarse en un fabricante autorizado en el EEE. Dichas muestras deberán tomarse de acuerdo con los contratos por escrito existentes entre todas las par-tes interesadas. Preferentemente, las muestras se almacenarán en el laboratorio donde se han llevado a cabo los controles analíticos para la importación.

7.2.3 Las muestras de referencia de materiales de partida y de material de acondicionamiento deberán mantenerse en la planta de fabricación donde se emplearon en la fabricación del medicamento.

8. Muestras de retención – Generalidades

8.1 La muestra de retención debe representar el lote de producto ter-minado tal y como se ha distribuido en el EEE; puede ser necesario su exa-men para confi rmar el cumplimiento de los atributos no técnicos de la mues-tra con la autorización de comercialización o la normativa de la UE. Por lo tanto, las muestras de retención deben en todos los casos estar ubicadas den-tro del EEE. Preferiblemente se conservarán en la planta donde se encuen-tre la Persona Cualifi cada que certifi que el lote de producto terminado.

8.2 De acuerdo con el punto 8.1 anterior, cuando exista un ARM vi-gente y las muestras de referencia se conserven en un laboratorio fabricante ubicado en un país fuera del EEE (véase sección 7.2.2 anterior), se deberán conservar muestras de retención diferentes en el EEE.

8.3 Las muestras de retención deben almacenarse en las instalaciones de un laboratorio fabricante autorizado, de manera que estén a disposición de las Autoridades Competentes.

8.4 Cuando participe más de una planta dentro del EEE en la fabri-cación/importación/acondicionamiento/control analítico/liberación de lotes, según proceda, de un determinado medicamento, la responsabilidad de to-mar y conservar las muestras de retención se debe acordar por escrito entre todas las partes implicadas.

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9. Muestras de referencia y retención de productos de importación/distribución paralela

9.1 Cuando el material de acondicionamiento secundario no se abra, solo deberán conservarse muestras del material de acondicionamiento utili-zado, pues no existe riesgo de contaminación cruzada o éste es mínimo.

9.2 Cuando se abra el material de acondicionamiento secundario, por ejemplo, para sustituir el cartonaje o el prospecto, deberá conservarse una muestra de retención del medicamento por cada operación de acondiciona-miento, dado que existe un riesgo de contaminación cruzada durante el es-tuchado. Es importante tener la capacidad de identifi car rápidamente quien es el responsable en el caso de contaminación cruzada durante el acondicio-namiento (el fabricante original o el importador paralelo que acondiciona), dado que esto afectaría al ámbito de cualquier retirada que se produzca.

10. Muestras de referencia y retención en el caso de cierre de un laboratorio fabricante

10.1 Cuando un laboratorio fabricante cesa en sus actividades defi ni-tivamente y su autorización es cedida, revocada o suspendida, es probable que sigan en el mercado muchos lotes de medicamentos fabricados por ese laboratorio que no hayan caducado. Para que esos lotes puedan seguir en el mercado, el laboratorio fabricante deberá tomar medidas concretas para la transferencia de las muestras de referencia y retención (y la documentación pertinente a efectos de NCF) a una instalación autorizada para su almacena-miento. El fabricante debe demostrar a las autoridades competentes que las medidas para el almacenamiento son satisfactorias y que las muestras están disponibles para su análisis en caso necesario.

10.2 Si el laboratorio fabricante no está en condiciones de realizar las medidas necesarias, estas se podrán delegar en otro fabricante. El laborato-rio titular de la autorización de comercialización es responsable de dicha delegación y de aportar toda la información que sea necesaria a las autori-dades competentes. Además, el titular de la autorización de comercialización deberá consultar sobre la idoneidad de las medidas adoptadas para la con-servación de las muestras de referencia y retención a las autoridades compe-



tentes de cada Estado Miembro donde exista algún lote no caducado del medicamento en el mercado.

10.3 Estos requisitos son asimismo de aplicación en los casos de cese de actividades de un fabricante ubicado fuera del EEE. En estos casos, el importador es especialmente responsable de asegurar que se adoptan medi-das sufi cientes y de que se consulte con la autoridad o autoridades compe-tentes.


Anexo 20Gestión de riesgos para la calidad

Prólogo y ámbito de aplicación

El nuevo anexo 20 de las NCF corresponde a la directriz ICH Q9 de Gestión de riesgos para la calidad. Es una guía sobre cómo ha de enfocarse de forma sistemática la gestión de riesgos para la calidad facilitando el cumplimiento de las NCF y de otros requisitos de calidad. Recoge los principios que deben aplicarse y los diferentes procesos, métodos y herramientas que pueden uti-lizarse a la hora de aplicar la gestión de los riesgos para la calidad.

El capítulo 1 sobre Gestión de la Calidad, de la Parte I de la Guía de NCF, ha sido modifi cado para incluir los aspectos de la gestión de riesgos para la calidad dentro del marco general del sistema de calidad, con el fi n de garantizar la coherencia de todo el texto. Está planeado hacer una revisión similar en la Parte II y probablemente cuando otras secciones de la Guía sean revisadas, también se adaptarán para incluir los aspectos sobre la ges-tión de riesgos para la calidad.

Con esta revisión sobre gestión de calidad en los capítulos de las partes I y II de la Guía de NCF, la gestión de los riesgos para la calidad pasa a ser parte integral del sistema de calidad de los fabricantes. No obstante, el anexo 20 no pretende sentar nuevas bases reguladoras sino divulgar el conocimiento inter-nacional que existe sobre los métodos y las herramientas de los que disponen los fabricantes para la gestión de riesgos así como sus posibles aplicaciones.

En un principio la directriz ICH Q9 se desarrolló para la gestión de riesgos para la calidad de los medicamentos de uso humano. Mediante la implementación a través del anexo 20, los procesos, los métodos y las herra-mientas para gestionar los riesgos para la calidad también están a disposi-ción del sector veterinario.

Mientras que la Guía de NCF está dirigida principalmente a los fabri-cantes, la directriz ICH Q9 tiene relevancia para otras directrices de calidad e incluye apartados específi cos para las agencias reguladoras. No obstante, para que sea completo y coherente, la directriz ICH Q9 se ha transferido en su totalidad a través del anexo 20.

Paso a paso se irán teniendo en cuenta otras consideraciones de aspectos reguladores tales como la revisión de la «Recopilación de los Procedimientos

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ANEXO 20 GESTIÓN DE RIESGOS PARA LA CALIDAD

Comunitarios sobre Inspecciones e Intercambio de Información» y de algunas directrices de la EMEA sobre calidad.

1. Introducción

Los principios de la gestión de riesgos son efi cazmente utilizados en diferentes áreas de negocio y gubernamentales tales como fi nanzas, aseguradoras, seguri-dad laboral, salud pública, farmacovigilancia y también son utilizados por las agencias que regulan estos sectores. Aunque a día de hoy hay varios ejemplos del uso de la gestión de riesgos para la calidad en la industria farmacéutica, estos son limitados y no representan el total de las contribuciones que la gestión de riesgos ofrece. Además, la importancia de los sistemas de calidad ha sido reconocida en la industria farmacéutica, y es evidente que la gestión de riesgos para la calidad, es un componente con un valor añadido en un sistema de calidad efi caz.

Comúnmente se entiende por riesgo, la combinación de la probabili-dad de que ocurra un daño y la gravedad de dicho daño. Sin embargo, es di-fícil alcanzar una posición común entre las distintas partes interesadas en la aplicación de la gestión de riesgos para la calidad, debido a que cada una de estas partes puede detectar diferentes daños potenciales, establecer una pro-babilidad diferente de que ocurra cada daño y atribuir distinta gravedad a cada daño. En relación con los medicamentos, aunque hay varias partes inte-resadas, incluidos los pacientes, los médicos, la administración y la industria, debe considerarse de importancia primordial la protección del paciente me-diante la gestión del riesgo para la calidad.

La fabricación y la utilización de medicamentos, incluidos sus compo-nentes, entrañan necesariamente algún tipo de riesgo. El riesgo asociado a la calidad es solamente un componente del riesgo total. Es importante comprender que la calidad del producto se debe mantener a lo largo de toda la vida del mismo, de manera que los atributos que son importantes para la calidad del medicamento concuerden con aquellos usados en los ensayos clínicos. Un enfoque efi caz de la gestión de los riesgos para la ca-lidad puede incrementar las garantías de una elevada calidad del medica-mento destinado al paciente, proporcionando un medio proactivo para identifi car y controlar posibles cuestiones relacionadas con la calidad du-rante el desarrollo y la fabricación. El uso de la gestión de riesgos para la calidad puede además facilitar la toma de decisiones si surge un problema de calidad. Una gestión de riesgos para la calidad efi caz puede facilitar la toma de mejores decisiones y más fundamentadas, proporciona a las auto-ridades más garantías sobre la capacidad de una compañía para tratar ries-gos potenciales, y puede mejorar el alcance y el nivel de la supervisión di-recta por parte de las autoridades.



El propósito de este documento es ofrecer un enfoque sistemático de la gestión de riesgos para la calidad. Es un documento que sirve como base o recurso que aunque es independiente, respalda otros documentos de calidad de la ICH y que complementa las prácticas, los requisitos, los estándares, y las directrices de calidad existentes que afectan a la industria farmacéutica y a su entorno regulador. Proporciona de manera específi ca una guía relativa a los principios y algunas he-rramientas de gestión de riesgos para la calidad, que puede permitir una toma de decisiones más efi caz y coherente fundamentada en los riesgos, tanto por parte de la industria como de las autoridades, respecto a la calidad de sustancias activas y medicamentos a lo largo de la vida del producto. No se pretende crear nuevas expectativas más allá de los requisitos de la legislación vigente.

No siempre es apropiado ni necesario usar un proceso de gestión de ries-gos de manera formal (utilizando herramientas reconocidas y/o procedimien-tos internos como por ejemplo procedimientos normalizados de trabajo). El uso de procesos informales de gestión de riesgos (utilizando herramientas em-píricas y/o procedimientos internos) se puede considerar también aceptable. El uso apropiado de la gestión de riesgos para la calidad puede facilitar, pero no exime a la industria de la obligación de cumplir con los requisitos legales y no reemplaza las comunicaciones entre la industria y las autoridades.

2. Ámbito de aplicación

A lo largo de esta guía se proporcionan algunos principios y ejemplos de las he-rramientas disponibles para gestionar los riesgos para la calidad que pueden afectar a la calidad farmacéutica en distintos aspectos tales como el desarrollo, la distribución y la fabricación así como a la inspección y los procesos de presenta-ción de modifi caciones/ revisión durante todo el ciclo de vida de las sustancias activas, los medicamentos, los productos biológicos y los biotecnológicos (inclui-do el uso de materias primas, solventes, excipientes, materiales de acondiciona-miento y etiquetado de medicamentos, productos biológicos y biotecnológicos).

3. Principios para la gestión de riesgos para la calidad

Los dos principios básicos en la gestión de riesgos para la calidad son:

– la evaluación de los riesgos para la calidad debe basarse en cono-cimientos científi cos y ha de estar ligada en última instancia a la protección de los pacientes;

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– el nivel de esfuerzo, de detalle y el volumen de documentación que suponga el proceso de gestión de riesgos para la calidad ha de estar en relación con el nivel del riesgo.

4. Proceso general para la gestión de riesgos para la calidad

La gestión de riesgos para la calidad es un proceso sistemático que consiste en valorar, controlar, comunicar y revisar los riesgos que pueden afectar a la calidad de un medicamento durante todo su vida. En el diagrama de la fi gura 1 se muestra un modelo de proceso para la gestión de riesgos para la calidad; no obstante, pue-den seguirse otros modelos. El énfasis que se haga en cada componente depende-rá de cada caso, pero para que un proceso sea robusto deberá tener en cuenta to-dos los elementos con un nivel de detalle en proporción a su riesgo específi co.

Figura 1. Visión general de un caso típico de un proceso de gestión de un riesgo para la calidad

Revisión del Riesgo

Com

unic

ació

n de

l Rie

sgo

Valoración del Riesgo

Evaluación del RiesgoInaceptable

Control del Riesgo

Análisis del Riesgo

Reducción del Riesgo

Identificación del Riesgo

Revisión de Acontecimientos

Aceptación del Riesgo

ComienzoProceso Gestión de Riesgos para la Calidad

Producto / Resultado del Procesode Gestión de Riesgos para Calidad

Herram

ientas de Gestión de R

iegos



La toma de decisiones puede tener lugar en cualquier fase del proceso, por ello el diagrama superior no señala los puntos de decisión. Algunas de las decisiones que se podrían tomar son volver al paso anterior y buscar más información, ajustar los modelos de riesgo o incluso fi nalizar el proceso de gestión del riesgo basando esta decisión en la información que la justifi que.

Nota:En el diagrama de fl ujo, «Inaceptable» no solo se refi ere a requisitos le-

gales, reguladores o estatutarios sino también a la necesidad de revisar el pro-ceso de valoración del riesgo.

4.1 Responsabilidades

Las actividades para gestionar un riesgo para la calidad suelen ser realizadas, aunque no siempre, por equipos interdisciplinares. Cuando se forman estos equipos se debe incluir en ellos expertos de las áreas apropiadas (por ejemplo, del departamento de calidad, de desarrollo de negocio, de ingeniería, de regis-tros, de producción, de marketing y ventas, legal, de estadística y de clínica) además de personal con conocimiento en los procesos de gestión de riesgos para la calidad.

El personal que toma las decisiones debe:

– ser el responsable de coordinar los distintos departamentos y funcio-nes de su organización para gestionar los riesgos para la calidad, y

– asegurar que hay un proceso defi nido, utilizado y revisado para gestionar estos riesgos para la calidad y que los recursos disponi-bles son los adecuados.

4.2 Inicio del proceso de gestión de un riesgo para la calidad

La gestión de riesgos para la calidad debe incluir procesos sistemáticos diseña-dos para coordinar, facilitar y para mejorar, la toma de decisiones basadas en conocimientos científi cos, con respecto al riesgo. Entre los pasos posibles a seguir en el inicio y en la planifi cación de un proceso de gestión de riesgos se podrían incluir los siguientes:

1. Defi nir el problema y/o el riesgo, incluyendo las asunciones perti-nentes que se hagan identifi cando el potencial de ese riesgo.

2. Recopilar los antecedentes y/o los datos acerca del potencial peli-gro, el daño o el impacto sobre la salud que sean relevantes para la fase de valoración del riesgo.

3. Identifi car un líder y los recursos necesarios.

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4. Defi nir para el proceso de gestión del riesgo un calendario, los documentos que se crearán y el nivel adecuado para cada toma de decisiones.

4.3 Valoración del riesgo

La valoración del riesgo consiste en identifi car los peligros y en analizar y evaluar los riesgos asociados a la exposición a dichos peligros (tal y como se defi ne más abajo). La valoración del riesgo para la calidad comienza con una descripción del problema bien defi nida o una pregunta sobre el riesgo. Una vez que el riesgo está bien defi nido, será más fácilmente identifi cable la herra-mienta adecuada para la gestión del riesgo (ver los ejemplos de la sección 5) y el tipo de información necesaria para abordar la pregunta del riesgo. Hay tres preguntas fundamentales que pueden hacerse para ayudar a defi nir el/los riesgo(s) con el objeto de valorarlos:

1. ¿Qué podría ir mal?2. ¿Qué probabilidad hay de que eso vaya mal?3. ¿Cuáles son las consecuencias (severidad)?

En la identifi cación del riesgo se utiliza de forma sistemática informa-ción para identifi car los peligros asociados al riesgo planteado o al problema descrito. Esa información puede incluir datos históricos, análisis teóricos, opiniones documentadas y las cuestiones de las partes implicadas. La identi-fi cación del riesgo responde a la pregunta «¿Qué podría ir mal?» identifi can-do también las posibles consecuencias. La identifi cación del riesgo es la base de los siguientes pasos en el proceso de gestión de riesgos para la calidad.

El análisis del riesgo es una estimación del riesgo asociado a los peli-gros que se han identifi cado: es un proceso cualitativo o cuantitativo en el que se unen la probabilidad de que suceda y la gravedad de los daños. En algunas herramientas de gestión de riesgos, la capacidad de detectar un daño (detectabilidad) también se tiene en cuenta en la estimación del riesgo.

La evaluación del riesgo consiste en comparar el riesgo identifi cado y analizado frente a los criterios del riesgo dados. Las evaluaciones de riesgos tienen en cuenta el valor de la evidencia para cada una de las tres preguntas fundamentales.

Para que la valoración del riesgo sea efi caz, la robustez de los datos es importante porque determina la calidad del resultado. El conocer los distin-tos supuestos y las fuentes de incertidumbre aumentan la confi anza en el resultado y/o ayuda a identifi car las limitaciones. La incertidumbre se debe a la combinación de un conocimiento incompleto del proceso y su variabili-dad, esperada o no. Entre las fuentes típicas de incertidumbre se encuentra



la falta de conocimiento científi co y de comprensión de los procesos, las cau-sas de los daños (por ejemplo: modo de fallos de un proceso, fuentes de va-riabilidad) y la probabilidad de detectar los problemas.

El resultado de la valoración del riesgo es bien una estimación cuantita-tiva del mismo o una descripción cualitativa de un rango del riesgo. Cuando el riesgo se expresa cuantitativamente, se emplea una probabilidad numérica. De forma alternativa, el riesgo se puede expresar utilizando descriptores cua-litativos tales como «alto», «medio» o «bajo», debiendo defi nirlos de la forma más detallada posible. A veces se emplea un «sistema de puntuación del ries-go» para defi nir los descriptores en un ranking de riesgos. En las valoraciones de riesgos cuantitativas, la estimación del riesgo proporciona la probabilidad de una consecuencia específi ca, una vez dado un conjunto de circunstancias generadoras de riesgos. Por lo tanto, la estimación cuantitativa de un riesgo es útil para una consecuencia particular en un momento dado.

De forma alternativa, algunas herramientas para la gestión de riesgos utilizan una medida relativa del riesgo que combina varios niveles de grave-dad y probabilidad en una estimación global del riesgo relativo. Los pasos intermedios en un proceso de puntuación pueden a veces utilizar una esti-mación cuantitativa del riesgo.

4.4 Control del riesgo

El control del riesgo incluye la toma de decisiones para reducir y/o aceptar riesgos. El objetivo del control del riesgo es reducir el riesgo hasta un nivel aceptable. El esfuerzo que se realice para el control del riesgo ha de ser pro-porcional a la importancia del mismo. Quienes toman las decisiones podrían emplear métodos alternativos tales como el análisis de coste-benefi cio para desarrollar un nivel óptimo de control del riesgo.

El control del riesgo puede centrarse en las siguientes preguntas:

– ¿El riesgo está por encima de un nivel aceptable?– ¿Qué se puede hacer para reducir o eliminar los riesgos?– ¿Cuál es el balance adecuado entre benefi cios, riesgos y recur-

sos?– ¿Se introducen nuevos riesgos al controlar los riesgos identifi ca-

dos?

La reducción del riesgo se basa en procesos que mitigan o evitan un riesgo para la calidad cuando éste excede de un nivel (aceptable) específi co (ver fi gura 1). La reducción del riesgo puede comprender acciones que miti-gan la gravedad y probabilidad del daño. También pueden emplearse como parte de la estrategia de control del riesgo procesos que mejoren la capaci-

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dad de detección de los peligros y de los riesgos para la calidad. La implan-tación de medidas para la reducción de riesgos puede introducir en el siste-ma nuevos riesgos o aumentar la importancia de otros riesgos existentes. De ahí que sea adecuado volver a la valoración del riesgo para identifi car y va-lorar cualquier posible cambio en el riesgo una vez implantado el proceso de reducción del mismo.

La aceptación del riesgo es la decisión de asumir el riesgo. La acepta-ción del riesgo puede ser una decisión formal en la que se asume el riesgo residual o bien puede ser una decisión pasiva en la que los riesgos residuales no se especifi can. En algunos casos, ni siquiera el mejor proceso de gestión de riesgos para la calidad podría eliminar totalmente el riesgo. En estos ca-sos, se podría aceptar que se ha aplicado una estrategia adecuada para ges-tionar el riesgo para la calidad y que el riesgo se ha reducido hasta un deter-minado nivel (aceptable) específi co. Dicho nivel dependerá de distintos pa-rámetros y deberá determinarse según el caso.

4.5 Comunicación del riesgo

La comunicación del riesgo consiste en el intercambio de información sobre el riesgo y su gestión entre quienes toman las decisiones y otras partes. La co-municación puede hacerse en cualquier punto del proceso de gestión de ries-gos (ver en la fi gura 1 las fl echas discontinuas). Los resultados de dicho proce-so deben comunicarse y documentarse de forma adecuada (ver en la fi gura 1 las fl echas continuas). Las comunicaciones pueden hacerse entre las distintas partes interesadas, por ejemplo, reguladores e industria, industria y pacientes, personas dentro de una compañía, industria y autoridad reguladora, etc. La información que se transmita puede ser la existencia, naturaleza, forma, pro-babilidad, gravedad, grado de aceptación, control, tratamiento, capacidad de detección u otros aspectos relativos a los riesgos para la calidad.

La comunicación no tiene por qué realizarse para todas y cada una de las aceptaciones de un riesgo. La comunicación entre la industria y las auto-ridades reguladoras sobre las decisiones en la gestión de riesgos para la cali-dad podrían realizarse a través de los canales especifi cados en la legislación y en las directrices.

4.6 Revisión del riesgo

La gestión del riesgo debe ser algo continuo en el proceso de gestión de cali-dad. Debe implantarse un mecanismo para revisar y controlar los aconte-cimientos.



Los resultados del proceso de gestión del riesgo deben revisarse te-niendo en cuenta nuevos conocimientos y la experiencia. Una vez que se haya iniciado un proceso de gestión de riesgos para la calidad, éste ha de seguir utilizándose sobre los sucesos que podrían tener un impacto sobre la decisión original adoptada, tanto si dichos sucesos estaban planeados (por ejemplo, resultados tras la revisión de productos, inspecciones, auditorías, control de cambios…) como si no (por ejemplo, retiradas, causas encontra-das tras las investigaciones de fallos...). La frecuencia de la revisión depende-rá del nivel del riesgo. La revisión del riesgo podría incluir una reconsidera-ción de las decisiones adoptadas para la aceptación del riesgo (sección 4.4).

5. Metodología para gestionar un riesgo

La gestión de riesgos para la calidad proporciona un enfoque científi co y prác-tico a la toma de decisiones. Proporciona métodos documentados, transparen-tes y reproducibles que son necesarios para llevar a cabo las etapas del proce-so de gestión de riesgos para la calidad basándose en el conocimiento existen-te sobre la evaluación de la probabilidad, la gravedad y, en ocasiones, la capa-cidad de detección del riesgo.

Tradicionalmente, los riesgos para la calidad se han evaluado y gestiona-do de forma informal con distintos métodos (procedimientos empíricos y/o internos) en base a, por ejemplo, la recopilación de observaciones, las tenden-cias y otra información. Todo ello sigue proporcionando información útil que puede servir de apoyo para algunas cuestiones tales como la gestión de las reclamaciones, defectos de calidad, desviaciones y asignación de recursos.

La industria farmacéutica y los reguladores pueden, además, evaluar y gestionar los riesgos utilizando herramientas de gestión del riesgo reconoci-das y/o procedimientos internos (por ejemplo, procedimientos normalizados de trabajo). A continuación se muestra una lista –no exhaustiva– de algunas de estas herramientas (para más detalles consultar el anexo 1 y el capítulo 8):

– Métodos para la gestión básica de riesgos (diagramas de fl ujo, ho-jas de control…).

– Análisis Modal de Fallos y Efectos (AMFE).– Análisis Modal de Fallos, Efectos y su Criticidad (AMFEC).– Análisis por Árbol de Fallos (AAF).– Análisis de Peligros y Puntos Críticos de Control (APPCC).– Análisis de Peligros de Operatividad (APO).– Análisis Preliminar de Peligros (APP).– Clasifi cación y fi ltración de los riesgos.– Herramientas estadísticas de apoyo.

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Podría ser apropiado adaptar estas herramientas para utilizarlas en áreas específi cas de la calidad de medicamentos y sustancias medicinales. Los métodos para la gestión de riesgos pueden utilizarse en combinación con las herramientas estadísticas (por ejemplo, evaluación de la probabili-dad de un riesgo). Esta combinación proporciona una fl exibilidad que facili-ta la aplicación de los principios para la gestión de riesgos para la calidad.

El grado de rigor y de detalle que se le dé a la gestión de los riesgos para la calidad debe refl ejar el conocimiento disponible y ser proporcional a la complejidad y/o criticidad del tema a tratar.

6. Integración de la gestión de riesgos para la calidad en las actividades de la industria y de los agentes reguladores

La gestión de riesgos para la calidad es un proceso que apoya las decisiones cien-tífi cas y prácticas cuando se integran en un sistema de calidad (ver el anexo II). Tal y como se recoge en la introducción, la correcta utilización de la gestión de riesgos para la calidad no exime a la industria de la obligación de cumplir con las exigen-cias legales. No obstante, una gestión de riesgos para la calidad efi caz puede facili-tar la toma de mejores decisiones y más informadas, proporciona a las autoridades una mayor garantía sobre la capacidad de una compañía para tratar potenciales riesgos, y podría afectar a la profundidad y el nivel de supervisión directa por par-te de las autoridades. Además, la gestión de riesgos para la calidad puede facilitar a todas las partes interesadas una mejor utilización de los recursos.

La formación en procesos de gestión de riesgos para la calidad tanto del personal de la industria como de la parte reguladora proporciona mayor comprensión del proceso de toma de decisiones y mayor confi anza en los resultados obtenidos tras la gestión del proceso.

La gestión de riesgos para la calidad debe integrarse en operaciones que ya existan y ha de documentarse adecuadamente. En el anexo II se re-cogen algunos ejemplos de las situaciones en las que la utilización del proce-so de gestión de riesgos para la calidad proporciona información que puede emplearse en múltiples operaciones farmacéuticas. Estos ejemplos solo pre-tenden ser ilustrativos, no debe considerarse como una lista exhaustiva ni defi nitiva. Tampoco pretenden crear nuevas expectativas más allá de los re-quisitos exigidos por la legislación actual.

Ejemplos para las operaciones de la industria y de los agentes regula-dores (ver anexo II):

– Gestión de calidad



Ejemplos para las operaciones y actividades de la industria (ver anexo II):

– Desarrollo.– Instalaciones, equipos y servicios.– Gestión de materiales.– Producción.– Control de laboratorio y ensayos de estabilidad.– Acondicionamiento y etiquetado.

Ejemplos para las operaciones de los agentes reguladores (ver anexo II):

– Actividades de inspección y evaluación.

Aunque las decisiones reguladoras continúen siendo adoptadas en fun-ción de las regiones, el disponer de un mismo concepto de los principios de la gestión de riesgos para la calidad y su aplicación podría facilitar la con-fi anza mutua y la coherencia de las decisiones adoptadas por los distintos reguladores en base a una misma información. Esta colaboración podría ser importante para el desarrollo de políticas y directrices que integren y defi en-dan las prácticas de gestión de riesgos para la calidad.

7. Defi nicionesAnálisis de riesgos

En el contexto del anexo 20, estimación del riesgo asociado con los peligros identifi cados.

Aceptación del riesgo Decisión de aceptar el riesgo (ISO Guía 73).

Calidad Grado de cumplimiento de los requisitos que presenta el conjunto de

propiedades de un producto, sistema o proceso (ver la defi nición específi ca de calidad de una sustancia o medicamento de la ICH Q6a).

Capacidad de detección Capacidad de descubrir o determinar la existencia, presencia o circuns-

tancias de un peligro.

Ciclo de vida de un producto Todas las fases de la vida de un producto, desde el desarrollo inicial

pasando por su comercialización hasta el cese del producto.

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Comunicación del riesgo Intercambio de información relativa al riesgo y a la gestión del riesgo

entre quienes toman las decisiones y otras partes.

Control del riesgoAcciones para la implantación de las decisiones de la gestión del riesgo

(ISO Guía 73).

Daño Perjuicio para la salud, incluido el perjuicio que pueda derivarse de la

pérdida de calidad de un producto o de su disponibilidad.

Evaluación del riesgo Comparación del riesgo estimado con los criterios del riesgo dados uti-

lizando una escala cuantitativa o cualitativa para determinar la importancia del riesgo.

Gestión del riesgo Aplicación sistemática de políticas, procedimientos y prácticas de gestión

de calidad para la valoración, control, comunicación y revisión de riesgos.

Gestión de riesgos para la calidad Proceso sistemático para la valoración, control, comunicación y revi-

sión de los riesgos para la calidad de un producto (medicamentos) a lo largo de su ciclo de vida.

Gravedad Medida de las posibles consecuencias de un daño.

Identifi cación del riesgo Utilización sistemática de la información para identifi car fuentes po-

tenciales de daño (peligros) referentes al riesgo en cuestión o a la descrip-ción del problema.

Parte interesada Individuo, grupo u organización afectada, que puede estar afectada o

que crea que pueda estar afectada por un riesgo. Las personas que toman las decisiones también pueden ser partes. Para esta directriz, las partes más im-portantes son el paciente, el profesional de la salud, la autoridad reguladora y la industria.

Peligro Fuente potencial de daño (ISO/IEC Guía 51).



Persona(s) que toma(n) las decisiones Persona(s) con la competencia y autoridad necesarias para tomar las de-

cisiones convenientes y oportunas en la gestión de los riesgos para la calidad.

Reducción del riesgo Acciones realizadas para reducir tanto la probabilidad de que un daño

suceda como la gravedad de ese daño.

Requisitos Necesidades o expectativas implícitas o explícitas de los pacientes o de sus

relacionados (por ejemplo, profesionales de la salud, reguladores y legisladores). En el contexto del anexo, «requisitos» no se refi ere sólo a requisitos estatutarios, legales o reguladores, sino también a esas necesidades o expectativas.

Revisión del riesgo Revisión o control de los resultados del proceso de gestión del riesgo,

teniendo en cuenta, si procede, el conocimiento nuevo y la experiencia sobre este riesgo.

Riesgo Combinación de la probabilidad de que un daño suceda y la gravedad

de dicho daño (ISO/IEC Guía 51).

Sistema de calidad Es la suma de todos los aspectos de un sistema que implanta la política

de calidad y garantiza que se cumplen los objetivos de calidad.

Tendencia Término estadístico que se refi ere a la dirección que toma el cambio de

una(s) variable(s).

Valoración del riesgo Proceso sistemático de organización de la información que apoya la

toma de una decisión durante un proceso de gestión de riesgos para la cali-dad. Consiste en la identifi cación de los peligros y en el análisis y evaluación de los riesgos asociados con la exposición a dichos peligros.

8. Bibliografía

ICH Q8 Pharmaceutical developmentISO/IEC Guide 73:2002 - Risk Management - Vocabulary - Guidelines

for use in Standards

350 SANIDAD


ISO/IEC Guide 51:1999 - Safety Aspects - Guideline for their inclusion in standards

Process Mapping by the American Productivity & Quality Center 2002, ISBN 1928593739

IEC 61025 - Fault Tree Analysis (FTA)IEC 60812 Analysis Techniques for system reliability—Procedures for

failure mode and effects analysis (FMEA)Failure Mode and Effect Analysis, FMEA from Theory to Execution,

2nd Edition 2003, D. H. Stamatis, ISBN 0873895983Guidelines for Failure Modes and Effects Analysis (FMEA) for

Medical Devices, 2003 Dyadem Press ISBN 0849319102The Basics of FMEA, Robin McDermott, Raymond J. Mikulak, Michael

R. Beauregard 1996 ISBN 0527763209 WHO Technical Report Series No 908, 2003 Annex 7 Application of

Hazard Analysis and Critical Control Point (HACCP) methodology to phar-maceuticals

IEC 61882 - Hazard Operability Analysis (HAZOP)ISO 14971:2000 - Application of Risk Management to Medical

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(Translated by David J. Liu, 1985, ISBN 0139524339



Anexo I: Métodos y herramientas en la gestión de riesgos

El propósito de este anexo es proporcionar una visión general y algunas referencias sobre las principales herramientas que pueden ser utilizadas en la gestión de riesgos para la calidad tanto por la industria como por las autorida-des reguladoras. Se han incluido referencias como una ayuda para alcanzar mayor conocimiento y detalle sobre una determinada herramienta. Éste no es un listado exhaustivo. Es importante destacar que no siempre las herramien-tas o grupo de herramientas son aplicables a todos los casos en que se está utilizando un procedimiento de gestión de riesgos para la calidad.

I.1 Métodos básicos para facilitar la gestión de riesgos

Algunas de las técnicas sencillas que comúnmente se utilizan para es-tructurar la gestión de riesgos mediante la organización de datos, facilitando la toma de decisiones son:

• Diagramas de fl ujo• Listados de verifi cación• Diagramas de procesos• Diagramas de causa-efecto (también denominados diagramas de

Ishikawa o diagramas de espina de pescado).

I.2 Análisis Modal de Fallos y Efectos (AMFE)

El AMFE (ver IEC 60812) –en inglés FMEA– es un método que se em-plea para evaluar los fallos que pueden acontecer en un proceso y sus proba-bles consecuencias en los resultados y/o en el comportamiento de los produc-tos. Una vez que se identifi can los modos de fallos, la reducción de riesgos se utiliza para eliminar, contener, reducir o controlar dichos fallos potenciales. El AMFE se basa en el conocimiento del producto y del proceso. De forma me-tódica, el AMFE analiza procesos complejos y los convierte en pasos maneja-bles. Se trata de una poderosa herramienta útil para identifi car los fallos más importantes que pueden acontecer, los factores causantes de estos fallos y sus posibles repercusiones.

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Áreas de aplicación potenciales

El AMFE puede utilizarse para priorizar los riesgos y monitorizar la efi -cacia de las actividades de control de riesgos.

El AMFE puede aplicarse a equipos e instalaciones, y podría utilizarse para analizar una determinada operación de fabricación y su efecto en el producto o proceso. Identifi ca los elementos/operaciones del sistema que lo hacen vulnerable. Los datos y resultados del AMFE pueden utilizarse como base para el diseño o para posteriores análisis o para orientar la utilización de recursos.

I.3 Análisis Modal de Fallos, Efectos y su Criticidad (AMFEC)

El AMFE podría ampliarse introduciendo una investigación sobre el grado de importancia de las consecuencias de los fallos, la posibilidad de ocu-rrir y su detectabilidad, convirtiéndose entonces en un análisis modal de fallos, efectos y su criticidad, AMFEC (ver IEC 60812) –en inglés FMECA–. Para que este tipo de análisis pueda llevarse a cabo, deben establecerse las especifi -caciones del producto o proceso. El AMFEC permite identifi car los puntos en que la adopción de acciones preventivas adicionales resulta apropiada para minimizar los riesgos.


La principal aplicación del AMFEC en la industria farmacéutica debe ser para analizar los fallos y riesgos asociados a los procesos de fabricación (si bien puede tener otras aplicaciones). El resultado de un análisis AMFEC es una «puntuación» de riesgo relativo para cada modo de fallo, que se utiliza para clasifi car los modos de fallo en base a su riesgo relativo.

I.4 Análisis por Árbol de Fallos (AAF)

El AAF (ver IEC 61025) –en inglés FTA– es un método de análisis que parte de la asunción previa de un fallo en el funcionamiento de un proceso o producto. Esta herramienta evalúa uno por uno los fallos de un sistema (o subsistema) pero puede combinar múltiples causas de fallo mediante la iden-



tifi cación de cadenas causales. Los resultados se representan de manera gráfi -ca en forma de árbol de fallos. Para cada nivel en el árbol, las combinaciones de las situaciones que pueden dar lugar a la producción del fallo se describen con «operadores lógicos» (y, o, etc.). El AAF se basa en el conocimiento de proceso por parte de los expertos para identifi car los factores causales.


El AAF puede utilizarse para establecer el camino hasta la causa raíz del fallo. El AAF también puede utilizarse para investigar las reclamaciones o las desviaciones con el fi n de conocer la causa raíz y para asegurar que las mejoras pretendidas resolverán completamente la cuestión y no darán lugar a otros problemas (por ejemplo, solventar un problema puede causar un problema diferente). El AAF es una herramienta efi caz para evaluar cómo múltiples factores afectan a una determinada cuestión. El resultado de un AAF incluye una representación gráfi ca de los modos de fallo. También resulta útil para la gestión de riesgos y para el desarrollo de programas de supervisión.

I.5 Análisis de Peligros y Puntos Críticos de Control (APPCC)

El APPCC –en inglés HACCP– es una herramienta sistemática, proacti-va y preventiva que garantiza la calidad, la seguridad y la fi abilidad de un producto (ver WHO Technical Report Series No 908, 2003 Anexo 7). Se trata de un método estructurado que aplica principios técnicos y científi cos para el análisis, la evaluación, la prevención y el control de los riesgos o de la(s) consecuencia(s) adversa(s) de los peligros debido al diseño, el desarrollo, la producción y la utilización de los productos.

El APPCC consta de siete pasos:

1) realizar un análisis de peligros e identifi car las medidas preventi-vas para cada paso del proceso;

2) determinar los puntos críticos de control; 3) establecer límites críticos; 4) establecer un sistema para monitorizar los puntos críticos de con-

trol; 5) establecer las acciones correctivas a adoptar siempre que la moni-

torización indique que los puntos críticos no están bajo control; 6) establecer un sistema para verifi car que el sistema APPCC fun-

ciona de forma efi caz; 7) establecer un sistema de registro de datos.

354 SANIDAD


Áreas de aplicación potencial

El APPCC puede ser utilizado para identifi car y gestionar los riesgos aso-ciados a peligros físicos, químicos y biológicos (incluida la contaminación mi-crobiana). El APPCC es más útil cuando el conocimiento del proceso y del producto es lo sufi cientemente amplio como para basar en él la identifi cación de los puntos críticos de control. El resultado del APPCC es la información sobre la gestión de riesgos que facilita el control de los puntos críticos no solo en el proceso de fabricación, sino en otras fases del ciclo de vida del producto.

I.6 Análisis de Peligros de Operatividad (APO)

El APO (ver IEC 61882) –en inglés HAZOP– está basado en una teoría que asume que las situaciones de riesgo están causadas por desviaciones en el diseño o en el funcionamiento. Se trata de una técnica de lluvia de ideas siste-mática para identifi car los peligros utilizando las llamadas «palabras guía». Estas «palabras guía» (ej. No, más, distinta a, parte de, etc.) se aplican a los parámetros relevantes (ej. contaminación, temperatura) para ayudar a identi-fi car potenciales desviaciones del uso normal o de las intenciones del diseño. Por lo general, en este tipo de análisis participan personas con experiencia en el diseño del producto o proceso y su aplicación.


El APO puede aplicarse a procesos de fabricación, incluyendo la produc-ción y formulación contratada a terceros, así como a los proveedores, equipos e instalaciones para sustancias activas y medicamentos. Se ha utilizado también en sus inicios en la industria farmacéutica para la evaluación de los peligros para la seguridad de los procesos. Como en el caso del APPCC, el resultado de un APO es una lista de operaciones críticas para la gestión de riesgos, lo que facilita el control regular de los puntos críticos en el proceso de fabricación.

I.7 Análisis Preliminar de Peligros (APP)

El APP –en inglés PHA– es una herramienta de análisis basada en la aplicación de la experiencia previa o en el conocimiento de un peligro o fallo, con el fi n de identifi car futuros peligros, situaciones de riesgo y sucesos que pueden causar daños, así como para estimar la probabilidad de que ocurran



para una actividad, instalación, producto o sistema dado. La herramienta con-siste en: 1) la identifi cación de las posibilidades de que ocurra el acontecimien-to de riesgo, 2) la evaluación cualitativa del alcance del posible daño o afecta-ción a la salud que podría derivarse del mismo, 3) una clasifi cación relativa del riesgo utilizando una combinación de severidad y probabilidad de ocurrencia, y 4) la identifi cación de las posibles medidas correctivas.


El APP puede ser útil cuando se analizan sistemas ya existentes o para priorizar peligros en los cuales las circunstancias impidan la utilización de una técnica más extensiva. Puede ser utilizada para el diseño de productos, proce-sos e instalaciones, así como para evaluar los tipos de peligro para el tipo de producto general, después la clase de producto y fi nalmente el producto espe-cífi co. El APP se utiliza normalmente en las fases tempranas del desarrollo de un proyecto cuando existe poca información sobre los detalles del diseño o de los procedimientos operativos; por ello, a menudo, esta técnica es precursora de otros estudios. Generalmente, los peligros identifi cados mediante APP son posteriormente valorados mediante otras herramientas de gestión de riesgos como las que se presentan en esta sección.

I.8 Clasifi cación y fi ltración de los riesgos

La clasifi cación y la fi ltración de riesgos es una herramienta que sirve para la comparación y la clasifi cación de los riesgos. La clasifi cación de riesgos en sistemas complejos, requiere la evaluación de múltiples y diversos factores cualitativos y cuantitativos para cada riesgo. Esta herramienta implica dividir una pregunta básica sobre el riesgo en tantos componentes como sea necesa-rio para determinar los factores involucrados en dicho riesgo. Estos factores se combinan dando lugar a una puntuación relativa única que puede ser utilizada posteriormente para la clasifi cación de riesgos. Los «fi ltros» en la forma de factores de peso o puntos de corte para las puntuaciones de riesgo, pueden ser utilizados para poner a escala o adecuar la clasifi cación de los riesgos a los objetivos de la gerencia o de políticas.


La clasifi cación y fi ltración de riesgos puede utilizarse para priorizar las inspecciones o auditorías a plantas de fabricación por parte de las autorida-

356 SANIDAD


des reguladoras o por parte de la industria. Los métodos de clasifi cación de riesgos son especialmente útiles en situaciones en las cuales el conjunto de riesgos y las consecuencias derivadas a gestionar, son diversos y difíciles de comparar utilizando una única herramienta. La clasifi cación de riesgos es útil cuando la gerencia precisa evaluar los riesgos desde un punto de vista cualitativo y cuantitativo dentro del marco de la misma organización.

I.9 Herramientas estadísticas de apoyo

Las herramientas estadísticas pueden dar apoyo y facilitar la gestión de riesgos para la calidad. Permiten evaluar de forma efectiva los datos, ayudan en la determinación del signifi cado de los grupos de datos y facilitan la toma de decisiones de forma más fi able. A continuación se incluye una lista de las principales herramientas estadísticas utilizadas comúnmente en la industria farmacéutica:

• Diagramas de control, por ejemplo:

o Diagramas de control de aceptación (ver ISO 7966)o Diagramas de control con media aritmética y límites de

alarma (ver ISO 7873)o Diagramas de sumas acumuladas (ver ISO 7871)o Gráfi cos de control de Shewart (ver ISO 8258) o Media móvil ponderada.

• Diseño de experimentos.• Histogramas.• Gráfi cas de Pareto.• Análisis de la capacidad de los procesos.



Anexo II: Posibles aplicaciones de la gestión de riesgos para la calidad

Con este anexo se pretende identifi car los usos potenciales de los prin-cipios y de las herramientas de la gestión de los riesgos para la calidad por parte de la industria y de las autoridades. No obstante, la selección de herra-mientas concretas para la gestión de riesgos depende totalmente de los he-chos y circunstancias concretas.

Se proporcionan estos ejemplos con fi nes ilustrativos y únicamente se sugieren algunos usos posibles de la gestión de riesgos para la calidad. Este anexo no pretende crear nuevas expectativas más allá de los actuales requi-sitos normativos ya establecidos.

II.1 Gestión de riesgos para la calidad como parte de la gestión de calidad integrada

Documentación

Revisar las interpretaciones y las aplicaciones actuales de los requisitos normativos.

Determinar la conveniencia y/o desarrollar el contenido de los PNTs, directrices, etc.

Formación y educación

Determinar la idoneidad de las sesiones iniciales y/o continuas en base a la formación, experiencia y hábitos de trabajo del personal, y en base a una evalua-ción periódica de la formación adquirida (por ejemplo, de su efectividad).

Identifi car la formación, experiencia, cualifi caciones y capacidades físi-cas necesarias para que el personal lleve a cabo operaciones de forma fi able y sin un impacto negativo sobre la calidad del producto.

Defectos de calidad

Proporcionar las bases para identifi car, evaluar y comunicar el posible impacto sobre la calidad en el caso de una sospecha de defecto de calidad, reclamación, tendencia, desviación, investigación, resultado fuera de especi-fi caciones, etc.

358 SANIDAD


Facilitar las comunicaciones sobre el riesgo y determinar la acción apropiada para abordar defectos de producto signifi cativos, en colaboración con las autoridades reguladoras (por ejemplo, una retirada).

Auditoría/Inspección

Defi nir la frecuencia y el alcance de las auditorías, tanto internas como externas, considerando factores tales como:

• Los requisitos legales existentes;• El estado general de cumplimiento e historial de la compañía o

instalaciones;• La solidez de las actividades de gestión de riesgos para la calidad

de la compañía;• La complejidad de la instalación;• La complejidad del proceso de fabricación;• La complejidad del producto y su importancia terapéutica;• El número e importancia de los defectos de calidad (por ejemplo,

si se trata de una retirada);• Los resultados de auditorías/inspecciones previas;• Los cambios importantes de los edifi cios, equipos, procesos, perso-

nal clave;• La experiencia relativa a la fabricación del producto (por ejemplo,

frecuencia, volumen, número de lotes);• Los resultados de los ensayos realizados en los laboratorios ofi cia-

les de control.

Revisión periódica

Seleccionar, evaluar e interpretar los resultados relativos a las tenden-cias de los datos, como parte de la revisión de la calidad del producto.

Interpretar los datos de seguimiento (por ejemplo, para respaldar una evaluación sobre la idoneidad de realizar una revalidación o algún cambio en el muestreo).

Gestión de cambios/control de cambios

Gestionar los cambios en base al conocimiento y a la información acu-mulada a lo largo del desarrollo farmacéutico y durante la fabricación.

Evaluar el impacto de los cambios en la disponibilidad del producto fi nal.



Evaluar el impacto sobre la calidad del producto de los cambios en las instalaciones, equipos, materiales, procesos de fabricación o transferencias de técnicas.

Determinar con anterioridad a la implementación de un cambio que acciones son las apropiadas (por ejemplo: ensayos adicionales, (re)cualifi ca-ción, (re)validación o comunicación con las autoridades).

Mejora continua

Facilitar una mejora continua de los procesos a lo largo del ciclo de vida del producto.

II.2 Gestión de riesgos para la calidad como parte de las actividades reguladoras

Actividades de inspección y de evaluación

Ser de ayuda en la asignación de recursos, entre los que se incluyen, por ejem-plo, la planifi cación y la frecuencia de inspecciones y la profundidad de la inspec-ción y evaluación (ver la sección «Auditorías/Inspecciones» en el Anexo II.1).

Evaluar la importancia de, por ejemplo, los defectos de calidad, las re-tiradas potenciales y los hallazgos de la inspección.

Determinar si, con posterioridad a la inspección, resulta apropiado rea-lizar un seguimiento por parte de las autoridades y de qué tipo debe ser di-cho seguimiento.

Evaluar la información presentada por la industria, incluida la infor-mación sobre desarrollo farmacéutico.

Evaluar el impacto de las variaciones o cambios propuestos.Identifi car los riesgos que deben darse a conocer entre los inspectores

y los evaluadores, con el fi n de facilitar una mayor comprensión de cómo los riesgos pueden ser o son controlados [por ejemplo: liberación paramétrica, Tecnología Analítica de Procesos (PAT)].

II.3 Gestión de riesgos para la calidad como parte del desarrollo

Diseñar un producto de calidad, así como su proceso de fabricación, de for-ma que se obtenga de forma reproducible el producto deseado (ver ICH Q8).

360 SANIDAD


Mejorar el conocimiento relativo al comportamiento del producto en relación con un amplio rango de características de los materiales (por ejemplo, distribución del tamaño de partículas, contenido de humedad, propiedades de fl ujo), con las opciones de producción y con los parámetros del proceso.

Evaluar las propiedades críticas de las materias primas, solventes, ma-teriales de partida de la sustancia activa (API), sustancias activas, excipien-tes o materiales de acondicionamiento.

Establecer las especifi caciones apropiadas, identifi car los parámetros críticos del proceso y establecer controles durante la fabricación (por ejem-plo, utilizando información procedente de los estudios de desarrollo farma-céutico, en lo que respecta a la importancia clínica de las propiedades relati-vas a la calidad y a la capacidad de controlarlas durante el proceso).

Disminuir la variabilidad de las propiedades de calidad:

• reducir los defectos del producto y de los materiales,• reducir los defectos de fabricación.

Evaluar la necesidad de estudios adicionales (por ejemplo, bioequiva-lencia, estabilidad) relativos al escalado de procesos y la transferencia de tecnología.

Hacer uso del concepto «espacio para el diseño» (ver ICH Q8).

II.4 Gestión de riesgos para la calidad de las instalaciones, equipos y servicios

Diseño de la instalación / equipos

Establecer las zonas apropiadas en el momento de diseñar los edifi cios y las instalaciones, por ejemplo:

• fl ujo de material y de personal,• minimizar la contaminación,• medidas de control de plagas,• prevención de contaminaciones cruzadas,• equipos abiertos frente a equipos cerrados,• salas limpias frente a tecnologías de aislamiento,• instalaciones y equipos dedicados o separados.

Determinar qué materiales de contacto con el producto son los apro-piados para los equipos y recipientes (por ejemplo, selección del grado del acero inoxidable, juntas, lubricantes).



Determinar qué servicios son los apropiados [por ejemplo, vapor, ga-ses, fuente de energía, aire comprimido, calefacción, ventilación y aire acon-dicionado (HVAC), agua].

Determinar qué tipo de mantenimiento preventivo es el apropiado para el equipo asociado (por ejemplo: inventario de las piezas de recambio necesarias).

Aspectos sobre la higiene en las instalaciones

Proteger el producto de los peligros ambientales, entre los que se inclu-yen peligros químicos, microbiológicos y físicos (por ejemplo: determinar que vestimenta y que equipación son las apropiadas, asuntos de higiene pre-ocupantes).

Proteger el ambiente (por ejemplo: personal, posibilidades de una con-taminación cruzada) de los peligros relacionados con la fabricación del pro-ducto.

Cualifi cación de instalaciones/equipos/servicios

Determinar el ámbito y el grado de la cualifi cación de las instalaciones, edifi cios y equipos de producción y/o instrumentos de laboratorio (incluidos los métodos de calibración apropiados).

Limpieza del equipo y control ambiental

Diferenciar los esfuerzos y las decisiones en base al uso al que va des-tinado (por ejemplo: fi nalidad múltiple frente a fi nalidad única, lote frente a producción en continuo).

Determinar cuales deben ser los límites de la validación de limpiezas aceptables (especifi cados).

Calibración/mantenimiento preventivo

Establecer programas de calibración y mantenimiento apropiados.

Sistemas informáticos y equipos informáticos controlados

Seleccionar el diseño del software y del hardware informático (por ejemplo: modular, estructurado, tolerancia a los defectos).

362 SANIDAD


Determinar el alcance de la validación, por ejemplo:

• identifi cación de los parámetros críticos de la ejecución,• selección de los requisitos y del diseño,• revisión de código,• alcance del análisis y de los métodos de ensayo,• fi abilidad de los registros electrónicos y de las fi rmas.

II.5 Gestión de riesgos para la calidad como parte de la gestión de materiales

Valoración y evaluación de los proveedores y fabricantes contratados

Proporcionar una evaluación exhaustiva de los proveedores y de los fabricantes contratados (por ejemplo: auditoría, acuerdos de calidad con los proveedores).


Evaluar las diferencias y los posibles riesgos de calidad asociados con la variabilidad de los materiales de partida (por ejemplo: antigüedad, ruta de síntesis).

Utilización de los materiales

Determinar si es apropiado utilizar material en cuarentena (por ejem-plo: para un procesado interno posterior).

Determinar si resulta apropiado realizar un reprocesado, un retrabajo, una utilización de los productos devueltos.

Almacenamiento, logística y condiciones de distribución

Evaluar si las medidas tomadas para asegurar el mantenimiento de unas condiciones de almacenamiento y de transporte son apropiadas (por ejemplo: temperatura, humedad, diseño de los contenedores).



Junto con otras directrices ICH, determinar el efecto de las discrepan-cias en las condiciones de almacenamiento o transporte sobre la calidad del producto (por ejemplo: gestión de la cadena de frío).

Mantener la infraestructura (por ejemplo: capacidad para asegurar unas condiciones de envío apropiadas, almacenamiento provisional, mani-pulación de materiales peligrosos y sustancias controladas, despacho de mercancías).

Proporcionar información para asegurar la disponibilidad de los pro-ductos farmacéuticos (por ejemplo: clasifi cación de los riesgos de la cadena de suministro).

II.6 Gestión de riesgos para la calidad como parte de la producción

Validación

Identifi car el alcance y extensión de las actividades de verifi cación, cua-lifi cación y validación (por ejemplo: métodos analíticos, procesos, equipos y métodos de limpieza).

Determinar la extensión de las actividades de seguimiento (por ejem-plo: muestreo, monitorización y re-validación).

Distinguir entre las etapas del proceso críticas y no críticas, para facili-tar el diseño de un estudio de validación.

Muestreo y ensayos durante el proceso

Evaluar la frecuencia y extensión de los ensayos de control realizados durante el proceso (por ejemplo: justifi car una reducción del número de en-sayos en condiciones en las que se demuestre que existe un control).

Evaluar y justifi car la utilización de tecnologías analíticas de proceso (PAT) junto con la liberación paramétrica y a tiempo real.

Planifi cación de la producción

Determinar si la planifi cación de la producción es apropiada (por ejem-plo: secuencias de procesos de producción dedicados, por campañas y concu-rrentes).

364 SANIDAD


II.7 Gestión de los riesgos para la calidad como parte del control del laboratorio y de los estudios de estabilidad

Resultados fuera de especifi caciones

Durante la investigación de los resultados de fuera de especifi cacio-nes, identifi car las causas raíces potenciales y las acciones correctivas a lle-var a cabo.

Periodo de reanálisis / fecha de caducidad

Evaluar si el almacenamiento y el análisis de intermedios, excipientes y materiales de partida son adecuados.

II.8 Gestión de riesgos para la calidad como parte del acondicionamiento y etiquetado

Diseño del acondicionamientoDiseñar el material de acondicionamiento secundario de forma que éste

proteja el producto en el material de acondicionamiento primario (por ejem-plo: asegurar la autenticidad del producto, la legibilidad de la etiqueta).

Selección del sistema de cierre Determinar los parámetros críticos del sistema de cierre del envase.

Control del etiquetadoDiseñar los procedimientos de control del etiquetado, basándose en la

posibilidad de que se produzcan equivocaciones que afecten a las etiquetas de diferentes productos, e incluso, a distintas versiones de la misma etiqueta.

GLOSARIO


Glosario

Las defi niciones recogidas a continuación se aplican a las palabras se-gún se utilizan en esta Guía, pero pueden tener sentidos diferentes en otros contextos.

Acondicionamiento

Todas las operaciones, incluidos el envasado y etiquetado, a que debe someterse un producto a granel para convertirse en producto terminado.

Nota:

El llenado estéril no forma normalmente parte del acondicionamiento te-niendo la consideración de producto a granel el envase primario y su contenido.

Agentes biológicos

Microorganismos, incluidos los obtenidos por ingeniería genética, cul-tivos celulares y endoparásitos, sean o no patógenos.

Banco de células

Sistema de banco de células: es un sistema en el que se fabrican lotes sucesivos de un producto por cultivo en células derivadas del mismo banco de células patrón. Se usa cierto número de envases del banco de células pa-trón para preparar un banco de células de trabajo. El sistema de banco de células se valida a nivel de pases o por el número de duplicaciones de pobla-ción que excede al conseguido durante la producción de rutina.

Banco de células patrón: cultivo de células (totalmente caracterizadas) distribuido en envases en una única operación, tratado de forma que se ga-rantice la uniformidad y almacenados de manera que se garantice la estabi-lidad. Un banco de células patrón suele almacenarse a una temperatura igual o inferior a –70° C.

Banco de células de trabajo: cultivo de células derivadas del banco de células patrón, destinado a su uso en la preparación de cultivos celulares de producción. El banco de células de trabajo suele almacenarse a una tempe-ratura igual o inferior a –70° C.

368 SANIDAD

GLOSARIO

Biogenerador

Sistema cerrado, como un fermentador, en el que se introducen los agentes biológicos y otras sustancias para efectuar la multiplicación de estos agentes o la formación de otras sustancias por reacción entre ellas. Los bio-generadores están, por lo general, dotados de dispositivos para su regula-ción, control, conexiones y adición o extracción del material.

Botella o cilindro

Recipiente diseñado para contener un gas a elevada presión.

Calibración

Conjunto de operaciones que determinan, bajo condiciones especifi ca-das, la relación entre los valores indicados por un instrumento o sistema de medición o los valores representados por una medición material, y los valo-res conocidos correspondientes a un patrón de referencia.

Confi namiento

Acción de confi nar en un espacio defi nido un agente biológico u otra entidad.

Confi namiento primario: sistema de confi namiento que impide el esca-pe de un agente biológico al medio ambiente de trabajo circundante. Implica el uso de envases cerrados o de cabinas biológicas de seguridad junto con procedimientos de funcionamiento seguros.

Confi namiento secundario: sistema de confi namiento que impide el es-cape de un agente biológico al medio ambiente externo o a otras zonas de trabajo. Implica el uso de salas provistas de un sistema de aireación especial-mente diseñado, que haya esclusas y/o esterilizadores para la salida de mate-riales y procedimientos de funcionamiento seguros. En muchos casos, puede dar una efi cacia adicional al confi namiento primario.

Contaminación cruzada

Contaminación de un material de partida o de un producto con otro material o producto.


GLOSARIO

Control de calidad

Véase el capítulo 1.

Control en proceso (o control durante el proceso)

Ensayos realizados durante la producción para verifi car el proceso y, en caso necesario, ajustarlo para garantizar que el producto cumple sus especi-fi caciones. El control del ambiente o de los equipo(s) puede considerarse también como parte del control en proceso.

Cotejo (o balance o reconciliación)

Del inglés «reconciliation», es la comparación entre la cantidad teórica de producto o materiales utilizados o producidos y la cantidad real, teniendo en cuenta las variaciones normales toleradas.

Cualifi cación

Operación por la que se comprueba que un equipo funciona correcta-mente y produce realmente los resultados previstos. El término validación se amplía a veces para incluir el concepto de cualifi cación.

Cuarentena

Situación de los materiales de partida o de acondicionamiento y de los productos intermedios, a granel o terminados, que se encuentran aislados físicamente o de otra forma efectiva mientras se toma la decisión de su apro-bación o rechazo.

Cultivo celular

Resultado del crecimiento in vitro de células aisladas a partir de orga-nismos multicelulares.

Devolución

Retorno al fabricante o distribuidor de un medicamento que puede presentar o no un defecto de calidad.

370 SANIDAD

GLOSARIO

Esclusa

Espacio cerrado con 2 o más puertas, interpuesto entre 2 o más salas,

por ejemplo de distinto nivel de limpieza, con el fi n de controlar la circula-

ción de aire entre dichas salas cuando se pasa a las mismas. Las esclusas se

diseñan para su uso por personas o por objetos.

Especifi cación

Véase el capítulo 4.

Esterilidad

Esterilidad es la ausencia de organismos vivos. Las condiciones del en-

sayo de esterilidad se recogen en la Farmacopea Europea.

Fabricación

Todas las operaciones de adquisición de materiales y productos, pro-

ducción, control de calidad, liberación, almacenamiento, distribución de me-

dicamentos y los controles correspondientes a dichas operaciones.

Fabricante

Titular de una autorización de fabricación con arreglo al artículo 40 de

la Directiva 2001/83/CE.

Gas licuable

Aquellos que, a la temperatura y presión normal de llenado, permane-

cen líquidos en la botella.

Infectado

Contaminado con agentes biológicos extraños y capaz por ello de dise-

minar la infección.


GLOSARIO

Lote

Cantidad defi nida de material de partida, de acondicionamiento o pro-ducto elaborada en un proceso o serie de procesos de forma que debe ser homogénea.

Para el control del producto terminado, en el anexo 1 de la Directiva 2001/83/CE modifi cada por la directiva 2003/63/CE se ha dado la siguiente defi nición: «A fi nes de control del producto terminado, un lote de un medi-camento comprende todas las unidades de una forma farmacéutica produci-das a partir de la misma masa inicial de material y que ha sufrido una única serie de operaciones de fabricación o una sola operación de esterilización o, en caso de proceso de producción continua, todas las unidades fabricadas en un período de tiempo determinado».

Nota:

Con el fi n de realizar ciertas fases de la elaboración, puede ser necesa-rio dividir un lote en diversos sub-lotes, que se unen después para constituir un lote fi nal homogéneo. En caso de elaboración continua, el lote debe co-rresponder a una fracción defi nida de la producción, caracterizada por su homogeneidad prevista.

Lote de siembra

Sistema de lote de siembra: es un sistema por el cual los lotes sucesivos de un producto se derivan del mismo lote de siembra patrón a un nivel dado de pases. Para la producción rutinaria, se prepara un lote de siembra de tra-bajo a partir de un lote de siembra patrón. El producto fi nal se deriva del lote de siembra de trabajo, y el número de pases realizados a partir del lote de siembra patrón no es superior al utilizado para preparar la vacuna que durante los ensayos clínicos ha demostrado ser efi caz y segura. El origen y el historial de los pases del lote de siembra patrón y del lote de siembra de trabajo deben quedar registrados.

Lote de siembra patrón: cultivo de un microorganismo distribuido en recipientes en una sola operación de forma que se garantice la uniformidad, se impida la contaminación y se asegura la estabilidad. Un lote de siembra patrón suele almacenarse en forma líquida a -70° C o menos. Un lote de siembra patrón liofi lizado se almacena a una temperatura que garantice la estabilidad.

Lote de siembra de trabajo: cultivo de un microorganismo derivado del de siembra patrón y destinado a su uso en producción. Los lotes de siembra de trabajo, se distribuyen en recipientes y se almacenan en la misma forma que se ha descrito en el caso de los lotes de siembra patrón.

372 SANIDAD

GLOSARIO

Material de acondicionamento

Cualquier material empleado en el acondicionamiento de medicamen-tos, a excepción de los embalajes utilizados para el transporte o envío. El material de acondicionamiento se clasifi ca en primario o secundario según esté o no en contacto directo con el producto.

Material de partida

Toda sustancia utilizada en la producción de un medicamento, con ex-clusión de los materiales de acondicionamiento.

Medicamento

Toda sustancia o combinación de sustancias que se presente como po-seedora de propiedades para el tratamiento o prevención de enfermedades en seres humanos, o en animales.

Toda sustancia o combinación de sustancias que pueda usarse en, o administrarse a seres humanos o en animales con el fi n de restaurar, corregir o modifi car las funciones fi siológicas ejerciendo una acción farmacológica, inmunológica o metabólica, o de establecer un diagnóstico médico.

Medicamento a base de plantas (del inglés «herbal medicinal product»)

Cualquier medicamento que contenga exclusivamente como principios activos, sustancias vegetales, preparados vegetales o combinaciones de estos.

Número de lote

Combinación característica de números y/o letras que identifi ca especí-fi camente a un lote.

Organismo exótico

Agente biológico responsable de una enfermedad que no existe en un país o en una zona geográfi ca determinada, o que es objeto en ese país o zona geográfi ca de medidas profi lácticas o de un programa de erradicación.


GLOSARIO

Planta en bruto (del inglés «crude plant o vegetable drug»)

Planta medicinal fresca o desecada, o partes de la misma.

Planta medicinal

Planta utilizada, en todo o en parte, con fi nes medicinales.

Procedimientos

Descripción de las operaciones que deben realizarse, las precauciones que deben tomarse y las medidas que deben aplicarse relacionadas directa o indirectamente con la fabricación de un medicamento.

Producción

Todas las operaciones que intervienen en la preparación de un medica-mento, desde la recepción de materiales, pasando por la elaboración y acon-dicionamiento, hasta su obtención como producto terminado.

Producto a granel

Producto que ha pasado por todas las fases de producción excepto el acondicionamiento fi nal.

Producto intermedio

Material elaborado parcialmente que debe pasar aún por otras fases de la producción antes de convertirse en producto a granel.

Producto terminado

Medicamento que ha pasado por todas las fases de producción, inclu-yendo su acondicionamiento en el envase fi nal.

Radiofármaco

Cualquier medicamento que, cuando esté preparado para su uso, con-tenga uno o más radionucleidos (isótopos radioactivos), incorporados con algún objetivo médico (Artículo 1 (6) de la Directiva 2001/83/CE).

374 SANIDAD

GLOSARIO

Recipiente criogénico

Recipiente diseñado para contener un gas licuado a temperatura extre-

madamente baja.

Reconciliación

Ver cotejo.

Recuperación

Introducción total o parcial de un lote anterior con la calidad requeri-

da, en otro lote en una fase determinada de la fabricación.

Reelaboración

Tratamiento de un lote, total o parcial, de producto de calidad inacepta-

ble a partir de una fase determinada de la producción, de forma que esa cali-

dad pueda hacerse aceptable mediante una o más operaciones adicionales.

Registro

Ver capítulo 4.

Sistema

Se usa en el sentido de un patrón regulado de actividades y técnicas

interdependientes que van unidas para formar un todo organizado.

Sistema informatizado

Sistema que incluye la entrada de datos, el tratamiento electrónico y la

salida de información para su uso tanto en la elaboración de informes como

en el control automático.


GLOSARIO

Validación

Obtención de pruebas, con arreglo a las Normas de Correcta Fabricación, de que cualquier procedimiento, proceso, equipo, material, actividad o siste-ma produce en realidad el resultado previsto (véase también cualifi cación).

Zona confi nada

Zona construida y que funciona de forma que, equipada con aireación y fi ltración de aire adecuadas, impide la contaminación del medio ambiente externo por agentes biológicos procedentes del interior de la zona.

Zona controlada

Zona construida y que funciona de forma que hay cierto grado de con-trol de la introducción de contaminación potencial (puede ser adecuado un suministro de aire que se aproxime al grado D) y de las consecuencias de la liberación accidental de organismos vivos. El nivel de control ejercido refl e-jará la naturaleza del organismo empleado en el proceso. Como requisito mínimo, la zona se mantendrá a presión negativa con respecto al medio am-biente externo inmediato y permitirá la eliminación efi caz de pequeñas can-tidades de contaminantes vehiculizados por el aire.

Zona limpia

Zona cuyo ambiente está controlado de forma determinada respecto a la contaminación microbiológica y por partículas, y que está construida y se utiliza de forma que queda reducida la introducción, producción y retención de contaminantes en dicha zona.

Nota:

Los diferentes grados de control ambiental se defi nen en las «Directrices complementarias para la fabricación de medicamentos estériles».

Zona limpia/confi nada

Zona construida y que funciona de manera que cumple al mismo tiem-po los objetivos de una zona limpia y de una zona confi nada.

gmps 4ª ed

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