grundlagen der blutgerinnung teil 1 aufgaben und ablauf der hämostase

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

Aufgaben und Ablauf der Hämostase

Inge Vonnieda Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1 2

Aufgaben der Hämostase

Antikoagulation Ständige Aufrechterhaltung der Fließfähigkeit

des Blutes Blutstillung

Abdichtung der Gefäße nach Verletzungen Wiederherstellung der Gefäßstruktur

Heilung bzw. Narbenbildung


Hauptkomponenten

Gefäßsystem Anatomischer Aufbau Funktioneller Zustand Gefäßwandfaktoren

Gerinnungssystem Thrombozyten Plasmatische Gerinnungsfaktoren Plasmatische Gerinnungsinhibitoren

Fibrinolysesystem Plasmatische Fibrinolysefaktoren Plasmatische Fibrinolyseinhibitoren


Ablauf der Hämostase

Gefäßläsion mit erster Anhaftung von Thrombozyten

Verlangsamung der Blutströmung durch Zusammenziehen des Gefäßes (Vasospasmus)

Bildung eines Abscheidungsthrombus, Normalisierung der Blutströmung

Abriss eines kleinen Embolus (white body)

Verkleinerung des Thrombus durch Retraktion der Fibrinfäden, weitgehende Annäherung an normale Strömungsverhältnisse

Abb. aus: Barthels, Poliwoda: Gerinnungsanalysen, Thieme-Verlag


Aufgaben der Gefäße

Antikoagulatorisch Synthese von Prostacyclin aus Membranphospholipiden

zur Hemmung der Thrombozytenaggregation Freisetzung von Nukleotidasen zur Spaltung von ADP

und ATP Synthese von Thrombomodulin zur Aktivierung von

Protein C Synthese von heparinähnlichen Substanzen Synthese von Tissue factor pathway Inhibitor (TFPI) Synthese von Plasminogenaktivator (t-PA)


Aufgaben der Gefäße

Prokoagulatorisch Freisetzung bzw. Synthese adhäsiver Proteine (von

Willebrand-Faktor, Kollagen, Fibronektin, …) Freisetzung von Gewebsthrombokinase (Tissue factor,

TF) Synthese des Plättchenaktivierenden Faktors (PAF) Synthese der Faktoren V und VIII Ausbildung von Rezeptoren zur Anlagerung von

plasmatischen Gerinnungfaktoren (IX, X, XI) Synthese von Plasminogenaktivator-Inhibitor (PAI-1)


Thrombozyten

Abb. aus: Wissenswertes zur Gerinnung, Roche Diagnostics


Thrombozyten - Granula

α-Granula Adhäsive Proteine (von Willebrand-Faktor, Fibronektin,

Thrombospondin) Gerinnungsfaktoren (Plättchenfaktor 4,

Thromboglobulin, Faktor V, Faktor XI, HMWK, Fibrinogen)

Inhibitoren (Plasminogenaktivator-Inhibitor, Protein S) Wachstumsfaktoren (Platelet-derived-growth-factor

(PDGF), Transforming growth factor (TGF-β)) δ-Granula (dichte Granula, dense-bodies)

Nukleotide (ADP, ATP), Serotonin, Ca-Ionen λ-Granula (Lysosomen)

Hydrolytisch wirksame Enzyme


Thrombozyten - Membran

Membran Phospholipide

Bildung von Thromboxan A2 aus Arachidonsäure

Plättchenfaktor 3 zur Aktivierung der plasmatischen Gerinnung

Kanälchen zum Substanzaustausch

Glykoproteine als Rezeptoren (z.B. GP IIb/IIIa, verantwortlich für die Thrombozytenaggregation)


Thrombozytenaktivierung

Adhäsion Haftung an Fremdoberflächen, z.B. Kollagen,

Bindegewebe, subendotheliales Gewebe) v.a. durch den v.Willebrand-Faktor

Gestaltwandel Schwellung (Vergrößerung durch

Flüssigkeitsaufnahme, Formänderung zur Kugel)

Ausbreitung Pseudopodienbildung



Aggregation Haftung der Thrombozyten untereinander mit

Hilfe des GP IIb/IIIa-Rezeptors und des v.Willebrand-Faktors

Reversibel: Vorliegen der Thrombozyten als Zellen mit erhaltener Zellmembran

Irreversibel: Vorliegen der Thrombozyten als amorphes Material ohne erkennbare Zellmembran



Freisetzung Substanztransport durch die Membrankanälchen Auflösung der Membran Synthese von Thromboxan A2 aus

Membranphospholipiden Verstärkung der plasmatischen Gerinnung durch PF 3

und Faktoren Retraktion

Zusammenziehen des Thrombus durch kontraktile Fasern aus den Thrombozyten und Fibrinnetz


Plasmatische Gerinnung

Ziel ist die Bildung von Fibrin aus Fibrinogen durch das Zentrale Enzym der Gerinnung: Thrombin

Zwei Reaktionswege, Extrinsic- und Intrinsic-System, führen zur Thrombinbildung.

Kaskadenartige Aktivierung inaktiver Proenzyme (Gerinnungsfaktoren) zu aktiven Enzymen (Serinproteasen)

Intrinsic-System

Extrinsic-System

Thrombin

Fibrinogen Fibrin


Gerinnungsfaktoren

I Fibrinogen VIII Antihämophiles Globulin A

II Prothrombin IX Antihämophiles Globulin B

(III) Gewebsthromboplastin X Stuart-(Prower-) Faktor

(IV) Ca++-Ionen XI Rosenthal-Faktor

V Proakzelerin XII Hageman-Faktor

(VI) - - - XIII Fibrinstabilisierender Faktor

VII Prokonvertin - Präkallikrein (PK), Fletcher-Faktor

- High Molecular Weight Kininogen (HMWK), Fitzgerald-Faktor


Gerinnungsfaktoren

Die Synthese erfolgt überwiegend in der Leber

Die Synthese der Faktoren II, VII, IX, X und die Inhibitoren Protein C und S ist abhängig von der Anwesenheit von Vitamin K. (Durch Vit. K erfolgt eine Karboxylierung an 9 bis 12 Glutaminsäureresten. Dadurch wird die Bindung über Ca++ an negativ geladene Phospholipide erst möglich. Fehlt Vit. K, entstehen nicht aktivierbare Profaktoren = PIVKA (Protein Induced by Vitamin K Absense) oder Akarboxy-Proteine)

Aktivierte Faktoren erhalten den Zusatz „a“


Das Extrinsic-System

Verletzung Verletzung Verletzung

Gewebsthromboplastin

Gewebs-PL, TF

X

Xa + Va + PL + Ca++

V

I Fibrin s

II IIa

XIIIa

Fibrin i

XIII

Ca++ + PL + VIIa VII


Das Intrinsic-System


Fremdoberfläche

XI XIa

IX IXa + VIIIa + PL + Ca++

VIII

XII XIIa

PK, HMWK

Thrombozyten-PL

X

Xa + Va + PL + Ca++

V

I Fibrin s

II IIa

XIIIa

Fibrin i

XIII


Gerinnungskaskade


Fremdoberfläche

XI XIa


VIII

XII XIIa

PK, HMWK

Thrombozyten-PL

X

Xa + Va + PL + Ca++

V

I Fibrin s

II IIa

XIIIa

Fibrin i

XIII


Gewebs-PL, TF


Josso-Schleife

Feedback-Aktivierung


Gerinnungskaskade


Fremdoberfläche

XI XIa


VIII

XII XIIa

PK, HMWK

Thrombozyten-PL

X

Xa + Va + PL + Ca++

V

I Fibrin s

II IIa

XIIIa

Fibrin i

XIII


Gewebs-PL, TF



Inhibitoren der Gerinnung

Tissue Factor Pathway Inhibitor, TFPI TFPI verbindet sich mit dem

aktiven Zentrum des Faktor Xa. Der so entstandene Inhibitorkomplex hemmt den VIIa-PL-Ca++-Komplex

X

Xa + Va + PL + Ca++

V


TFPI



Antithrombin III AT III hemmt vor allem

die aktivierten Faktoren IIa (Thrombin) und Xa, daneben in geringerem Maß IXa, XIa, XIIa und Kallikrein.

Heparin beschleunigt die Hemmung um das 1000fache.

X

Xa + Va + PL + Ca++

V

I Fibrin s

II IIa

AT III

IXa, XIa, XIIa,

Kallikrein


Protein C/S-System Thrombin (IIa) wird an

Thrombomodulin auf den Endothelzellen gebunden.

Der Komplex aktiviert Protein C, das die Kofaktoren der Gerinnung, V und VIII, hemmt.

Protein S dient als Kofaktor und beschleunigt die Reaktion.


IXa + VIIIa + PL + Ca++

VIII

X

Xa + Va + PL + Ca++

V

I Fibrin s

II IIa

Ca++ + PL + VIIa

Thrombomodulin

Protein S

Protein C




Fremdoberfläche

XI XIa


VIII

XII XIIa

PK, HMWK

Thrombozyten-PL

X

Xa + Va + PL + Ca++

V

I Fibrin s

II IIa


Gewebs-PL, TF


TFPI

AT III

Thrombomodulin

Protein S

Protein C



Weitere Inhibitoren C1-Inhibitor: XIa, XIIa, Kallikrein α1-Antitrypsin: XIa, Kallikrein, IIa

α2-Makroglobulin: IIa, Kallikrein Heparinkofaktor II: IIa (ähnlich wie AT III)


Revidierte Gerinnungstheorie

Verletzung

IXIXa + VIIIa + PL + Ca++ X

II Thrombin

Gewebsthromboplastin, (Tissue factor TF)

VIICa++ + TF + VIIa

Xa + Va + PL + Ca++

Initialphase

Amplifizierung

XI

XIa

VIII

V

Fibrinogen Fibrin löslich

XIIIa

Fibrin unlöslich

XIII

Thrombozyten


Revidierte Gerinnungstheorie

Verletzung

IXIXa + VIIIa + PL + Ca++ X

II Thrombin

Gewebsthromboplastin, (Tissue factor TF)

VIICa++ + TF + VIIa

Xa + Va + PL + Ca++

XI

XIa

VIII

V

Fibrinogen Fibrin löslich

XIIIa

Fibrin unlöslich

XIII

Thrombozyten

TFPI

Protein C/S

Antithrombin III


Fibrinbildung

Das Fibrinogenmolekül ist ein Dimer aus jeweils zwei α-, β- und γ-Ketten. An den α-Ketten sitzen die Fibrinopeptide A, an den β-

Ketten die Fibrinopeptide B Die Ketten sind untereinander durch Disulfidbrücken

verbunden


Fibrinbildung

Thrombin spaltet die Fibrinopeptide A und B ab. Dadurch entstehen Fibrinmonomere.

Die Monomere polymerisieren spontan zu Längspolymeren und werden durch seitliches Wachstum zu löslichem Fibrin.

Faktor XIII katalysiert die Quervernetzung. Dadurch entsteht unlösliches Fibrin.


Fibrinolyse

Die Fibrinolyse erfolgt durch das proteolytische Enzym Plasmin Dabei wird neben Fibrin

auch Fibrinogen gespalten. Plasminogen

Plasminogenaktivator

t-PA


u-PA (Urokinase)

Plasmin

Fibrin

Fibrinogen

Fibrin/Fibrinogen-

Spaltprodukte (FSP)

Die Aktivierung von Plasmin aus seinem Proenzym Plasminogen erfolgt durch extrinsische und intrinsische Plasminogenaktivatoren. t-PA: aus dem Gewebe u-PA: aus der Niere

(Urokinase)


Fibrinolyse

Plasminogen


t-PA


u-PA (Urokinase)

Plasmin

Fibrin

Fibrinogen

Fibrin/Fibrinogen-

Spaltprodukte (FSP)

Niere

scu-PA

Fibrin

Gewebe, Zellzerfall, Endothel

sct-PA

FibrinFibrin

XII XIIa

PKKallikrein

HMWK


Plasminogen


t-PA


u-PA (Urokinase)

Plasmin

Fibrin

Fibrinogen

Fibrin/Fibrinogen-

Spaltprodukte (FSP)

Inhibitoren der Fibrinolyse

Niere

scu-PA

Fibrin

Gewebe, Zellzerfall, Endothel

sct-PA

FibrinFibrin

α2-Antiplasmin

XII XIIa

PKKallikrein

HMWK

C1-Inhibitor

Plasminogenaktivator-Inhibitor

PAI 1


Fibrinabbau

Plasmin spaltet Fibrin und Fibrinogen an verschiedenen Stellen.

Die beiden Spaltstücke aus Fibrinogen, D-Fragment (kurz) und Y-Fragment (lang), können in Fibrin eingebaut werden und beenden die Ketten.

Aus Fibrin entstehen neben anderen Spaltprodukten die D-Dimere, die nicht in die Fibrinketten eingebaut werden können.

D-Dimer

D – Fragmente – Y

grundlagen der blutgerinnung teil 1 aufgaben und ablauf der hämostase

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