Grupo de Neurologia Cognitiva e do Comportamento

Departamento de Neurologia da FMUSP

Grupo de Neurologia Cognitiva e do Comportamento

Departamento de Neurologia da FMUSP

Ricardo NitriniRicardo Nitrini

III SIMPÓSIO INTERNACIONAL DE VIGILÂNCIA DAS DOENÇAS DE TRANSMISSÃO HÍDRICA E ALIMENTAR

21 de Novembro de 2005Centro de Convenções Rebouças, São Paulo, SP, Brasil.

Nova Variante da Doença de Creutzfeldt-Jakob

Nova Variante da Doença de Creutzfeldt-Jakob

Doenças Priônicas: Encefalopatias Espongiformes Transmissíveis

Doenças Priônicas: Encefalopatias Espongiformes Transmissíveis

• Grupo de doenças caracterizadas por

progressiva vacuolização do córtex cerebral,

morte neuronal e proliferação glial

• Presença no SNC de uma proteína anormal

resistente a proteases denominada prion

• Grupo de doenças caracterizadas por

progressiva vacuolização do córtex cerebral,

morte neuronal e proliferação glial

• Presença no SNC de uma proteína anormal

resistente a proteases denominada prion

DOENÇAS PRIÔNICASDOENÇAS PRIÔNICAS

• Acometem animais e seres humanos

• Transmissíveis

• Material transmissor não é inativado por processos que inativam

ácidos nucleicos

• Podem ser hereditárias

– (e, simultaneamente, transmissíveis)

• Acometem animais e seres humanos

• Transmissíveis

• Material transmissor não é inativado por processos que inativam

ácidos nucleicos

• Podem ser hereditárias

– (e, simultaneamente, transmissíveis)

DOENÇAS PRIÔNICAS HUMANAS

DOENÇAS PRIÔNICAS HUMANAS

• Kuru

• Doença de Creutzfeldt-Jakob

• Doença de Gerstmann-Sträussler-Scheinker

• Insônia Fatal Familial

• Variante da Doença de Creutzfeldt-Jakob

• Kuru

• Doença de Creutzfeldt-Jakob

• Doença de Gerstmann-Sträussler-Scheinker

• Insônia Fatal Familial

• Variante da Doença de Creutzfeldt-Jakob

D. Carleton Gajdusek (1923- )

Prêmio Nobel 1976

DOENÇAS PRIÔNICASDOENÇAS PRIÔNICAS

A principal hipótese patogênica baseia-se na transfor-

mação de uma proteína normal (PrPC) em uma isoforma

estruturalmente anormal (PrPSc), parcialmente resistente

a proteases. A PrPSc atua como uma fôrma (template),

transformando mais unidades de PrPC em PrPSc, que se

acumulam no interior da célula, destruindo-a.

A principal hipótese patogênica baseia-se na transfor-

mação de uma proteína normal (PrPC) em uma isoforma

estruturalmente anormal (PrPSc), parcialmente resistente

a proteases. A PrPSc atua como uma fôrma (template),

transformando mais unidades de PrPC em PrPSc, que se

acumulam no interior da célula, destruindo-a.

Stanley B. Prusiner (1942- )

Prêmio Nobel 1997

Predominância de homozigose Predominância de homozigose

Está relacionado com a variabilidade do quadro clínico,

da evolução e dos achados anatomopatológicos.

Está relacionado com a variabilidade do quadro clínico,

da evolução e dos achados anatomopatológicos.

Polimorfismo no codon 129

Pop. Caucasiana: 38% M/M

51% M/V

11% V/V

Polimorfismo no codon 129

Pop. Caucasiana: 38% M/M

51% M/V

11% V/V

DCJ esporádico

DCJ iatrogênico

DCJ esporádico

DCJ iatrogênico

Classificação das Doenças Priônicas Humanas

Classificação das Doenças Priônicas Humanas

• Esporádicas

• Hereditárias

• Adquiridas

• Esporádicas

• Hereditárias

• Adquiridas

Doenças Priônicas Humanas Esporádicas

Doenças Priônicas Humanas Esporádicas

Esporádicas:

Doença de Creutzfeldt-Jakob

(Insônia Fatal - Forma esporádica)

Esporádicas:

Doença de Creutzfeldt-Jakob

(Insônia Fatal - Forma esporádica)

Doença de Creutzfeldt-Jakob Esporádica

Doença de Creutzfeldt-Jakob Esporádica

85 -90% casos

Igual prevalência entre os sexos

Incidência 1 : 1.000.000 hab./ ano

Idade média de início: 60 anos

Duração média: 8 meses

85 -90% casos

Igual prevalência entre os sexos

Incidência 1 : 1.000.000 hab./ ano

Idade média de início: 60 anos

Duração média: 8 meses

Anatomia Patológica: DCJ

Anatomia Patológica: DCJ

DCJ:

Imunohistoquímica com

anticorpos anti-PrP (3F4)

DCJ:

Imunohistoquímica com

anticorpos anti-PrP (3F4)

EEG típico de DCJ:

Atividade

periódica curta

Doenças Priônicas Humanas Hereditárias Doenças Priônicas Humanas Hereditárias

• D. de Creutzfeldt-Jakob familial

• Doença de Gerstmann-Sträussler-Scheinker

• Insônia Fatal Familial

• Atípicas

• D. de Creutzfeldt-Jakob familial

• Doença de Gerstmann-Sträussler-Scheinker

• Insônia Fatal Familial

• Atípicas

Doença de Creutzfeldt-Jakob Iatrogênica

Doença de Creutzfeldt-Jakob Iatrogênica

Transplante de córnea

Hormônio de crescimento de cadáveres

Aloenxertos de dura-máter

Eletrodos intracorticais

Transplante de córnea

Hormônio de crescimento de cadáveres

Aloenxertos de dura-máter

Eletrodos intracorticais

NOVA VARIANTE DA

DOENÇA DE

CREUTZFELDT - JAKOB

NOVA VARIANTE DA

DOENÇA DE

CREUTZFELDT - JAKOB

Nova Variante da DCJNova Variante da DCJ

• 1986 - primeiros casos de Encefalopatia

espongiforme bovina (BSE)

• 1988 - proibido uso de ração com proteína animal;

notificação compulsória de BSE

• 1986 - primeiros casos de Encefalopatia

espongiforme bovina (BSE)

• 1988 - proibido uso de ração com proteína animal;

notificação compulsória de BSE

Nova Variante da DCJNova Variante da DCJ

• 1990 - Centro de controle de unificado para

doenças priônicas humanas na GB

• 1995 - Casos de DCJ atípicos (nvDCJ)

• 1997 - Demonstrado vínculo nvDCJ-BSE

• 1990 - Centro de controle de unificado para

doenças priônicas humanas na GB

• 1995 - Casos de DCJ atípicos (nvDCJ)

• 1997 - Demonstrado vínculo nvDCJ-BSE

Will, R. World Congress of Neurology, Sydney, November 2005.

vDCJna Grã-Bretanha (até outubro de 2005) N=152

1995 3

1996 10

1997 10

1998 18

1999 15

2000 28

2001 20

2002 17

2003 18

2004 9

2005 (4 de novembro) 4

vDCJ fora da Grã-Bretanha (até outubro de 2005)

Outros 10 países:

França (9) USA

Portugal Itália

Holanda Irlanda

Espanha Japão

Canadá Arábia Saudita

Diferenças entre a forma esporádica e a nova variante da DCJ

ESPORÁDICA NOVA VARIANTE

Média de idade de óbito

66 anos 29 anos

Mediana da duração 4 meses 13 meses

Hipersinal na RM Caudado e putâmen (60%)

Tálamo (pulvinar) (90%)

14-3-3 no LCR Mais de 90% 50%

Imunohistoquímica nas tonsilas

Negativa Positiva

EEG Típico (70%) Típico (0%)

Will, R. World Congress of Neurology, 2005

Collie et al. AJNR, 2003

Diferenças entre a forma esporádica e a nova variante da DCJ

ESPORÁDICA NOVA VARIANTE

Sintomas psiquiátricos precoces Incomum Comum

Sintomas sensitivos dolorosos Incomum Comum

Ataxia cerebelar tardia Comum Todos

Demência Precoce Tardia

Polimorfismo no codon 129 Homo e heterozigose 100% MM

Patologia Placas (10%) Placas floridas (100%)

Will, R. World Congress of Neurology, 2005;Johnson, RT. Lancet Neurology 2005.

Placa “Florida” na nova variante DCJPlaca “Florida” na nova variante DCJ

Critérios Diagnósticos para a vDCJI A. Transtorno neuropsiquiátrico progressivo

B. Duração da doença > 6 meses

C. Investigação não sugere outra doença

D. Sem história de exposição iatrogênica

E. Sem história familial de d. priônica

II A. Sintomas psiquiátricos precoces

B. Sintomas dolorosos persistentes

C. Ataxia

D. Mioclonia ou coréia ou distonia

E. Demência

III. A. EEG atípico ou não realizado

B. Hipersinal no pulvinar na RM

IV. A. Biópsia de tonsila positiva para PrPSc

• DEFINITIVO

I e comprovação neuropatológica de vDCJ

• PROVÁVEL

I e 4/5 de II e III A e III B

OU

I e IV A

• POSSÍVEL

I e 4/5 de II e III A

Will, R. World Congress of Neurology, 2005

Hipótese diagnóstica inicial em 150 casos comprovados de vDCJ

N %

Depressão 76 50,7

“Caso neurológico” 27 18,0

Diagnóstico incerto 19 12,7

Outros* 12 8,0

Ansiedade 7 4,7

“Stress” 4 2,7

Transtorno psicótico 2 1,3

Transtorno funcional

1 0,7

Sem informação 2 1,3

TOTAL 150 100,0* Outros: problema ortopédico (3), febre glandular (3), asma, anorexia nervosa, reação de luto, problema odontológico, problema endócrino, doença viral

Causa mortis (neuropatologicamente descartados)

Freqüência N=40)

DCJ esporádica 7

Doença de Alzheimer 7

Sem diagnóstico definitivo 5

D. paraneoplásica/neoplasia maligna 3

Encefalite viral 3

Demência frontotemporal 2

Doença desmielinizante 2

Panencefalite esclerosante subaguda 2

Fibrose miocárdica 2

Doença cerebrovascular 1

Transtorno metabólico 1

Atrofia de mútiplos sistemas 1

Doença de Huntington 1

Doença de Wilson 1

Encefalite límbica autoimune 1

Encefalite de origem indeterminada 1

Exames complementares na vDCJ

• RM: Hipersinal no pulvinar com técnica de difusão – positiva em 97/106 casos comprovados (92%)

• Biópsia de tonsila: positiva em 18/18

Transmissão da vDCJ

• Não há evidência de transmissão placentária: 9 casos de parto na vigência de vDCJ. Crianças sem a doença, com idades < 10 anos (Will, 2005)

• Um caso de vDCJ pós-transfusão (Llewelyn et al., Lancet 2004)

• Outro caso pós-transfusão com PrPSc no baço e linfonodo cervical (sem doença clínica; era heterozigoto no codon 129)

TRATAMENTO

• Não há tratamento recomendado para as doenças priônicas. Para as adquiridas, prevenção é essencial

• Tem sido proposto o emprego de quinacrina e flupirtina para a DCJ mas os efeitos são muito discretos e/ou duvidosos

TRATAMENTO

• Maleato de Flupirtine– Analgésico não-opióide– Efeito citoprotetor in vitro e in vivo sobre

neurônios que foram induzidos à apoptose.

• Quinacrina + Clorpromazina na DCJ

E o H5N1V?

Coma mais peixe?

FIM