guÍas de prÁctica clÍnica de la serv 19 melanoma uveal · sobre los posibles resultados...

GU Í A S D E P R Á C T I CA C L Í N I CA D E L A SERV

Melanoma Uveal19

03841 GUIA 19 CUBIERTA montada_Maquetación 1 16/2/16 13:47 Página 1

GU Í A S D E P R Á C T I C A C L Í N I C A D E L A SERV

Melanoma Uveal

‘In examining disease, we gain wisdom about anatomy andphysiology and biology. In examining the person with disease,we gain wisdom about life’

Oliver Sacks (1933-2015)

19

Guía 19 Melanoma Uveal_Maquetación 1 16/2/16 9:31 Página 1

Coordinadores

María José Blanco TeijeiroUnidad de Retina Quirúrgica y Tumores Intraoculares del Adulto.Complejo Hospitalario Universitario de Santiago.Universidad de Santiago de Compostela.

Antonio Piñeiro CesUnidad de Retina Quirúrgica y Tumores Intraoculares del Adulto.Complejo Hospitalario Universitario de Santiago.Universidad de Santiago de Compostela.

La validación de esta Guía ha sidorealizada por los siguientes revisoresexternos:

Miguel N Burnier JrThe Henry C Witelson Ocular Pathology Laboratory, McGill University, Montreal, QC, Canadá

Sonia CallejoDepartamento de oftalmología, Universidad de McGill,Quebec, Canadá

Carmen Capeans ToméComplejo Hospitalario Universitario de SantiagoUniversidad de Santiago de Compostela

José Luis Encinas MartínHospital Puerta de Hierro. MadridUniversidad Autónoma de Madrid

Grupo de trabajo

Mónica Asencio DuránServicio de OftalmologíaHospital La Paz. Madrid

Manuel Bande RodriguezUnidad de Retina Quirúrgica y Tumores Intraocularesdel AdultoComplejo Hospitalario Universitario de Santiago

Olivier BergèsFondation Rothschild. París

José María Caminal MitjanaHospital Universitario Bellvitge. Centro Médico Teknon. Barcelon

Laura Distefano Hospital Universitario Vall d'Hebron

Javier Elizalde MontagutInstituto Oftalmológico Barraquer. Barcelona

Francisco Espejo ArjonaHospital Universitario Virgen Macarena. Sevilla

María Isabel Fernández RodríguezComplejo Hospitalario Universitario de SantiagoInstituto Oftalmológico Gómez-Ulla. Santiago

Ciro García AlvarezUnidad de Tumores Intraoculares del AdultoHospital Clinico Universitario de Valladolid

José García ArumíInstituto de Microcirugía Ocular (IMO)Hospital Universitario Vall d’Hebron.BarcelonaUniversidad Autónoma de Barcelona

Francisco Gómez-Ulla de IrazazábalComplejo Hospitalario Universitario de SantiagoInstituto Oftalmológico Gómez-Ulla. SantiagoUniversidad de Santiago de Compostela

Jorge Mataix BoronatFISABIO Oftalmología Médica (FOM). Valencia

María Pardo PérezPI Grupo Obesidómica (IDIS). Laboratorios deInvestigación del IDISComplejo Hospitalario Universitario de SantiagoUniversidad de Santiago de Compostela

Josep M Piulats RodriguezServicio de Oncología MédicaInstitut Català d’Oncologia.

Francisco Ruiz-Oliva RuizUnidad de Retina Quirúrgica y Tumores Intraocularesdel AdultoComplejo Hospitalario Universitario de Santiago

María Santiago VarelaUnidad de Retina Quirúrgica y Tumores Intraocularesdel AdultoComplejo Hospitalario Universitario de Santiago

Mª Antonia Saornil AlvarezUnidad de Tumores Introculares del AdultoHospital Clinico Universitario de Valladolid

Miguel Angel Zapata Victori Hospital Universitario Vall d'Hebron. Barcelona

Patrocinado por:

Fecha de publicación: Marzo 2016Fecha próxima revisión: Marzo de 2020

Este documento debe ser citado como: Guía de“Melanoma Uveal. Guías de Práctica Clínica dela SERV”. Disponible en www.serv.es

Copyright © 2016, Sociedad Española de Retina y Vítreo.

D.L.: C 179-2016

ISBN: 978-84-608-6002-0

Maquetación e impresión: CF Comunicación


Índice de contenidos

Objetivos de la Guía__________________________________________________ 5

Niveles de evidencia y grados de recomendación ______________________ 6

Lista de Abreviaturas_________________________________________________ 7

Declaración de conflicto de interés de los participantes_________________ 9

Contenido

1. Epidemiología y factores de riesgo_________________________________ 10

2. Biomarcadores pronóstico en el Melanoma Uveal (MU) _____________ 15

3. Estudio anátomo-patológico_______________________________________ 24

4. Lesiones melanocíticas de pequeño tamaño de la úvea _____________ 31

5. Técnicas diagnósticas en lesiones melanocíticas uveales ____________ 455.1. Oftalmoscopía. Biomicroscopía de segmento anterior __________ 455.2. Ecografía Ocular _____________________________________________ 485.3. Ecografía de muy alta frecuencia (EMAF) ______________________ 555.4. Eco-Doppler Color____________________________________________ 605.5. Angiografía fluoresceínica. Angiografía con verde

de indocianina _______________________________________________ 635.6. Autofluorescencia ____________________________________________ 675.7. Tomografía de coherencia óptica ______________________________ 715.8. Tomografía computarizada y Resonancia Nuclear Magnética ___ 76

6. Biopsia en Melanoma Uveal: diagnóstica y pronóstica ______________ 78

7. Tratamiento del Melanoma Uveal primario ________________________ 857.1. Enucleación__________________________________________________ 857.2. Tratamiento conservador _____________________________________ 88

7.2.1. Fotocoagulación. Terapia fotodinámica __________________ 887.2.2. Termoterapia transpupilar_______________________________ 897.2.3. Radioterapia ___________________________________________ 90

a. Braquiterapia ________________________________________ 90b. Partículas cargadas___________________________________ 98c. Cirugía y radiación estereotácticas ____________________ 99d. Resección local_______________________________________101

d.1 Resección ab externo _____________________________101d.2 Endo-resección ___________________________________105

7.3. Tratamiento de los melanomas de iris y cuerpo ciliar ___________108

3


8. Rastreo sistémico y seguimiento __________________________________114

9. Cirugía vítreo-retiniana en MU por complicaciones tras tratamiento conservador______________________________________1189.1 Cirugía vítreo-retiniana en MU por complicaciones

tras braquiterapia ____________________________________________1189.2 Cirugía vítreo-retiniana en MU por complicaciones

tras tratamiento quirúrgico ___________________________________121

10. Tratamiento de la retinopatía de radiación. Terapia antiangiogénica__124

11. Tratamiento de la enfermedad sistémica ___________________________130

12. Anexos___________________________________________________________13612.1. Algoritmo de actuación para Melanoma Uveal ________________13612.2. Indicaciones de tratamiento para Melanoma Uveal ___________13712.3. Direcciones de páginas WEB para información

sobre Melanoma Uveal ______________________________________13812.4. Estadiaje del Melanoma Uveal _______________________________13912.5 Clasificación de MU según tamaño por el COMS _____________144

4


5

El objetivo de esta Guía es optimizar la atención al paciente conMelanoma Uveal en su diagnóstico, pronóstico y tratamiento pro-porcionando recomendaciones basadas en la mejor evidencia cientí-fica disponible.

Las directrices aquí expuestas deberían ayudar a planificar la aten-ción del paciente con Melanoma Uveal, proporcionar informaciónsobre los posibles resultados clínicos, así como facilitar el asesora-miento del paciente y contribuir a la toma de decisiones informada.

Esta Guía sugiere líneas de actuación para las diferentes variantesclínicas, pero no pretende establecer criterios de obligado cumpli-miento, ni limitar en modo alguno la libertad del profesional en latoma de decisiones para el tratamiento de determinados pacientes.Sin embargo, cuando la atención difiera significativamente de lasdirectrices propuestas, debería ser justificable.

Cuando faltó la evidencia adecuada, el Grupo de trabajo ha llegado,en las cuestiones que ha sido posible, a un consenso de expertos.

Para conseguir establecer las directrices se ha realizado una ampliarevisión de la literatura así como de Protocolos y Guías existentesde otras sociedades científicas y se han discutido las distintas opcio-nes terapéuticas disponibles en la actualidad y su indicación másaceptada, de forma que las recomendaciones clínicas, diagnósticasy terapéuticas se basan en conocimientos científicos y niveles deevidencia.

Nuestro Grupo de Trabajo también ha revisado la evidencia actualpara las siguientes cuestiones clave:

• Actuación ante lesiones coroideas melanocíticas de pequeñotamaño (LCMPT)

• Indicaciones y objetivos de la biopsia pronóstica

• Uso y eficacia de las nuevas tecnologías como lacitogenética/análisis molecular para el pronóstico del MU

• Uso y eficacia de las nuevas terapias y ensayos clínicos en eltratamiento de la enfermedad sistémica

Objetivos de la Guía


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Niveles de evidencia y Grados de recomendación

Los niveles de Evidencia y Grados de Recomendación men-cionados en este texto se basan en los publicados por la USAgency for Health Research and Quality:

Nivel de evidencia 1:�

1a: La evidencia proviene de meta-análisis de ensayos con-trolados, aleatorizados, bien diseñados.

1b: La evidencia proviene de al menos un ensayo controladoaleatorizado.

Nivel de evidencia 2:

2a: La evidencia proviene de al menos un estudio controladobien diseñado sin aleatorizar.

2b: La evidencia proviene de al menos un estudio no comple-tamente experimental, bien diseñado, como los estudios decohortes. Se refiere a la situación en la que la aplicación deuna intervención está fuera del control de los investigadores,pero su efecto puede evaluarse.


La evidencia proviene de estudios descriptivos no experi-mentales bien diseñados, como los estudios comparativos,estudios de correlación o estudios de casos y controles.


La evidencia proviene de documentos u opiniones de comi-tés de expertos o experiencias clínicas de autoridades deprestigio o los estudios de series de casos.

Grado de Recomendación:�

A: Basada en un nivel de evidencia 1. Extremadamente recomendable.

B: Basada en un nivel de evidencia 2. Recomendación favorable.

C: Basada en un nivel de evidencia 3. Recomendación favorable pero no concluyente.

D: Basada en un nivel de evidencia 4. Consenso de expertos, sin evidencia adecuada de inves-tigación.


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Lista de abreviaturas

AF: AutofluorescenciaAF-LOC: Autofluorescencia de longitud de onda corta

AF-LOCIR: Autofluorescencia de longitud de onda cercana alinfrarrojo

AGF: Angiografía fluoresceínicaAJCC: The American Joint Committee on Cancer

ABS-OOTF: American Brachytherapy Society Ophthalmic OncologyTask Force

AV: Agudeza visualAVI: Angiografía con verde de indocianina

BAAF: Biopsia-aspiración con aguja finaBT: Braquiterapia

COMS: Collaborative Ocular Melanoma StudyDeCOG: Dermatologic Cooperative Oncology GroupDMAE: Degeneración macular asociada a la edad

DR: Desprendimiento de retinaDRE: Desprendimiento de retina exudativoDRT: Desprendimiento de retina traccionalDVP: Desprendimiento del vítreo posterior

EDI-OCT: Enhanced Deep Image Optical Coherence TomographyEM: Edema macular

EMAF: Ecografía de muy alta frecuenciaEAF: Ecografía de alta frecuencia

ECOG-PS: Easter Cooperative Oncology Group- Performance StatusEORTC: European Organisation for Research and Treatment of

CancerEPR: Epitelio pigmentario de la retinaFDA: Food And Drug AdministrationFISH: Hibridación in situ fluorescente (fluorescent in situ hybri-

dization)GEM: Grupo Español Multidisciplinar de Melanoma

HAI: Hepatic arterial infusionH&E: Tinción anatomopatológica hematoxilina-eosina

HV: Hemorragia vítreaIHP: Isolated hepatic perfusion

GEP: Gene expression profilingGk: Gamma KnifeGy: Gray

IrMA: Intraretinal Microvascular AbnormalityLCMPT: Lesiones coroideas melanocíticas de pequeño tamaño

LF: Lipofucsina


LINAC: Linear particle acceleratorLSR: Líquido subretiniano

MAPK: Mitogen-Activated Protein KinaseMC: Melanoma de coroides

MLE: Membrana limitante externaMLI: Membrana limitante interna

MLPA: Multiplex ligation dependent probe amplificationMSA: Análisis de microsatélites para cromosomas

(microsatellite analysis)MC: Melanoma de coroides

MCC: Melanoma de cuerpo ciliarMI: Melanoma de iris

MU: Melanoma uvealNO: Nervio ópticoPC: Partículas cargadas

PIO: Presión intraocularPLSU: Partial lamellar sclerouvectomy

PN: Pigmento naranjaRET: Radiación estereotáctica

RMN: Resonancia magnética nuclearRR: Retinopatía de radiaciónSG: Supervivencia global

SLP: Supervivencia libre de progresiónSNP: Single nucleotide polymorphism

SS-OCT: Swept Source Optical Coherence TomographySUMIT: Selumetinib (AZD6244: ARRY-142886) (Hyd-Sulfate) in

Metastatic Uveal MelanomaTC: Tomografía computerizadaTF: Terapia fotodinámica

TSFOM-UHH: To Find Small Ocular Melanoma Using Helpful Hints dailyTTT: Termoterapia transpupilar

VEGF-A: Factor de crecimiento endotelial vascular A

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Declaración de conflictode interés de los participantes

Los autores de esta Guía de Práctica Clínica deMelanoma Uveal declaran no tener ningún interéscomercial o económico en ninguno de los productosmencionados en el texto.

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10

El melanoma ocular representa el 5%del total de los melanomas. El 85% delos melanomas oculares se originan enla úvea, convirtiéndolo en el tumorintraocular primario maligno más fre-cuente en adultos; la localización máscomún es la coroides (80% del total),seguida del cuerpo ciliar (12%) e iris(8%). Es muy rara la afectación prima-ria orbitaria y conjuntival.

1.1. Epidemiología

1.1.1 La Incidencia del melanomauveal (MU), varía según la metodologíaempleada. En la Tabla 1.1 (1), se reflejael autor, el período evaluado por ordencronológico, el país (Finlandia y EE.UU.con diferentes estudios), la ubicacióndel melanoma, el número de casos, loscriterios empleados para tipificarlos(clínicos o histológicos) y la incidenciapor millón de habitantes (global o espe-cífica por sexos) (1).

En España, no hay datos publicados deincidencia global ni por comunidadesautónomas. La incidencia estimada esde 4/1.000.000 habitantes y año (164casos) según datos procedentes de 11registros españoles de tumores (2).

La incidencia del MU oscila entre los4,3 (a excepción de Japón; 0,3) y los

10,9 casos por millón de habitantes yaño en función de las poblaciones estu-diadas (Tabla 1.1).

En EE.UU., en un estudio reciente y fia-ble, basado en el programa SEER(Surveillance and Epidemiology andEnd Result) del Instituto Nacional deSalud, la incidencia global del MU fuede 4,3 casos por millón de habitantes yaño, con una tasa más alta en varones(4,9) que en mujeres (3,7) (3). EnEuropa varía entre 5 - 7,4 casos pormillón y año.

1.1.2 Sexo y edad

En todos los estudios hay una leve pre-dominancia por el sexo masculino,salvo en Israel (4) y España: HCUValladolid (51,2% mujeres (5) y Hospitalde Bellvitge (6), donde se observa unatendencia muy discreta a ser más ele-vada en mujeres.

Se diagnostica generalmente en lasexta década de la vida, siendo la edadmedia de aparición alrededor de los 55años en la mayor parte de las series,observándose una incidencia mayorcon el aumento de la edad y alcanzan-do el pico máximo a los 70 años(24,4/millón, hombres; 17,8/millón,mujeres) (1).

1. Epidemiología y factores de riesgo


Tabla 1.1: Incidencia Nacional del Melanoma Uveal Publicada.

Autor Período País Melanoma: ubicación Nº Criterios

Incidencia/millón

Hombre Mujeres

España Uveal (Iris - C. Ciliar - Coroides)

164 Clínicos 4

Mork

Perucha

1953-1960

2006

Noruega UvealConjuntival y Párpado

220 Histológicos 9

Jensen 1943-1952 Dinamarca Uveal (Iris - C. Ciliar - Coroides)

305 Histológicos 7,4

Swerdlow 1962-1977 Reino Unido UvealConjuntival- Párpado

4284 Histológicos 7,2 H 5.7 M

Gislason 1955-1979 Islandia C. Ciliar y coroides

29 Clínicos 7 H 5 M

Raivio 1953-1973 Finlandia C. Ciliar y coroides

359 Histológicos 5,3

Teikari 1973-1980 Finlandia C. Ciliar y coroides

382 Clínicos 7,6

Vidal 1992 Francia Uveal (Iris - C. Ciliar – Coroides)

412 Clínicos 7

Bergman 1960-1998 Suecia Uveal (Iris - C. Ciliar – Coroides)

2997 Clínicos 9.4 H 8.8 M

Kaneko 1977-1979 Japón Uveal (Iris - C. Ciliar – Coroides)

82 0.3

Iscovich 1961-1989 Israel C. Ciliar y coroides

502 Clínicos Judíos 5.7 H 5.7 M

Otros 1.6 H 1.3 M

Scotto 1969-1971 EEUU Uveal y conjuntival.

341 Clínicos 5.6

Strickland 1950-1974 EEUU Uveal y conjuntival.

9 H 8 M

Singh 1973-1997 EEUU Uveal (Iris - C. Ciliar – Coroides)

2493 Clínicos 4.9 H 3.7 M

Kriker 1996-1998 Australia Coroides 539 Clínicos 11 H 7.8 M

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Epidemiología y factores de riesgo


1.1.3 Estabilidad temporal

La incidencia del MU se ha mantenidoestable en las últimas décadas, a dife-rencia del incremento que ha experi-mentado el melanoma cutáneo y deconjuntiva.

1.2 Factores de riesgo (1,7,8)

1.2.1 Factores relacionados con elPACIENTE

a. La raza es el factor más significativo,al observar que el MU es 150 vecesmás frecuente en la raza blanca que enla raza negra. También se evidencia unamenor incidencia entre los hispanos ylos asiáticos que en la raza blanca.

b. La latitud geográfica se correlacionacon la pigmentación de la piel en pobla-ción nativa, lo que explicaría por qué laincidencia es mayor en países más ale-jados del ecuador, con poblaciones demenor pigmentación. Se ha descrito unaumento de la incidencia de melanomadel 8% cada 10º de latitud en el hemis-ferio norte (9,10,11).

c. Color de la piel y de los ojos: Seconsideran la piel clara, el pelo rubio ylos ojos claros como factores de riesgopara el desarrollo de MU. El iris es laúnica parte de la úvea, situada pordelante del cristalino que es un filtroultravioleta efectivo.

Singh et al. en 2003 (3) buscaron la rela-ción entre iris claros, exposición solar yaparición de melanoma sin llegar a unaconclusión clara al respecto.

En las series nórdicas y estadouniden-ses, el iris azul es el color más prevalen-te. Sin embargo, en la población espa-

ñola se ha observado que la incidenciaera mayor en iris más oscuros (verde-avellana, 41,2%; marrón, 34%) que enclaros (azul-gris), probablemente porquela distribución del color de los ojos esdistinta, con un porcentaje de ojos oscu-ros más elevado (5,9).

d. Nevus coroideo preexistente: Lamayoría de los MU proceden de nevusya existentes, estimándose que la tasade transformación de nevus a MU esaproximadamente de 1/ cada 8.500 (14).

e. Predisposición genética:

Aunque se han descrito en la bibliogra-fía varios casos de MU en parientesconsanguíneos, la mayoría de los casosson esporádicos, sin antecedentesfamiliares conocidos de la enfermedad.

Entre los casos raros de predisposicióngenética estarían:

• MU familiar: La afectación a travésde muchas generaciones, típica de laherencia autosómica dominante esrara. Se considera un factor de ries-go porque da lugar al 0,6 de todoslos MU.

• MU en el joven: Aproximadamenteel 1% de todos los tumores uvealesse dan en menores de 20 años.Pueden asociarse con melanocitosisocular u oculodérmica o lunares cutá-neos atípicos.

• MU bilateral: Es muy poco frecuente(1 caso cada 18 años en EE.UU.) y porello no se ha podido relacionar conpredisposición genética a padecerotros tumores. Debe diferenciarse delas proliferaciones melanocíticas para-neoplásicas, como la proliferaciónmelanocítica uveal difusa benigna.

12

19 Melanoma Uveal


• MU primario multifocal

f. Asociaciones fenotípicas:

• Melanocitosis ocular (melanosisoculi) y oculodérmica (nevus de Ota).

Normalmente son congénitos y uni-laterales. En la melanocitosis ocularpresentan hiperpigmentación de laepiesclerótica y de la úvea y en laoculodérmica además de lo ante-rior, de la piel periocular, la órbita ylas meninges. Uno de cada 400pacientes con nevus de Ota, des-arrollan MU; y aproximadamente un3% de los pacientes con MU sufrenesta enfermedad (15,16).

• Síndrome del nevus displásicofamiliar y melanoma.

Se define como la concurrencia demás de 50 nevus cutáneos y presen-cia de melanomas cutáneos en fami-liares de 1º ó 2º orden. En el MU, seha observado que la incidencia deeste síndrome es mucho mayor queen la población general. Sin embargono se ha encontrado una mayor inci-dencia de MU en las series depacientes afectos de esta entidad.

Por otro lado, la mutación en el genCDKN2A que aparece en el 50% delos pacientes afectos del síndromedel nevus displásico familiar, no seha encontrado en los pacientes afec-tos de MU.

1.2.2 Factores AMBIENTALES.

a. Exposición a luz solar: Se han reali-zado diversos estudios que han resulta-do contradictorios. En líneas generalesse ha observado una correlación positi-va entre la exposición a la luz solar y eldesarrollo de MU, pero que no alcanzala significación estadística a diferenciade lo que ocurre con el melanoma cutá-neo. En los escasos estudios realizadospara evaluar el efecto de la luz ultravio-leta, tampoco se encuentra significa-ción estadística.

b. Profesión: No hay indicios significa-tivos de que la exposición laboral a laluz solar o ultravioleta u otros agentesen algunas profesiones o industrias(agricultores, secretarias, maestros,químicos,…) incremente la incidenciade MU.

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Epidemiología y factores de riesgo


1. Singh A.D., Damato B.E., Pe�er J., MurphreeA.L. Perry J. Oncología Clínica oftálmica.Tumores de la úvea: Aspectos epidemiológi-cos. Editorial Elsevier. 2009; 35: 78-80.

2. Perucha J., Sánchez M.J., Martínez C. Grupode Registros de cáncer de población españo-les. Melanoma maligno de úvea en 11 regis-tros de cáncer de población españoles. GacSanit 2006 (Espec Cong); 11: 149.

3. Singh AD, Topham A. Incidence of uvealmelanoma in the United States: 1973-1997.Ophtalmology 2003; 110 (5): 956-61.

4. Frenkel S, Hendler K, Pe’er J. Uvealmelanoma in Israel in the last two decades:characterization, treatment and prognosis.The Israel Medical Association Journal/:IMAJ. 2009; 11: 280–5.

5. N. Vicente, M.A. Saornil, C. García-Álvarez, A.Almaraz, P. Alonso Martínez, J.M. Frutos-Baraja y F. López-Lara. Melanoma uveal:características clínicas, tratamiento y supervi-vencia en una serie de 500 pacientes. ArchSoc Esp. 2013; 88(11): 433–438.

6. Graell X, Caminal JM, Masuet C, Arias L,Rubio M, Pujol O,et al. Age distribution ofuveal melanoma and its relationship tosurvival. Arch Soc Esp. 2007; 82: 343–7.

7. Alonso Martínez Pilar. Estudio de la supervi-vencia en pacientes con melanoma uveal deuna unidad referencial de tumores intraocula-res. Epidemiología. Factores de riesgo.Tesisdoctoral. Universidad de Valladolid. 2013.

8. Ryan S.J., Hinton D.R., Schachat A.P. Retina.Epidemiología del melanoma uveal. EditorialMarbán. 2009; 1(33): 621-626.

9. Virgili G, Gatta G, Ciccolallo L, Capocaccia R,Biggeri A, Crocetti E, et al. Incidence of uvealmelanoma in Europe. Ophthalmology.2007;114:2309–15.

10. Yu G-P, Hu D-N, McCormick S. Latitude andincidence of ocular melanoma. PhotochemPhotobiol. 2006;83:985.

11. Relethford JH. Hemispheric difference inhuman skin color. Am J Phys Anthropol.1997;104:449–57.

12. Muiños Díaz Y, Saornil M, Almaraz A, Muñoz-Moreno MF, García C, Sanz R. Iris color: vali-dation of a new classification and distributionin a Spanish population-based sample. Eur JOphthalmol. 2009; 19: 686–9.

13. Yanoff, M. & Zimmerman, L. E. Histogenesisof malignant melanomas of the uvea. II.Relationship of uveal nevi to malignant mela-nomas. Cancer 20, 493–507 (1967).

14. Singh, A. D., Kalyani, P. & Topham, A.Estimating the risk of malignanttransformation of a choroidal nevus.Ophthalmology 112, 1784–9 (2005).

15. López-Caballero C, Saornil-Alvarez MA,Blanco-Mateos G, Frutos-Baraja JM, López-Lara F, González-Sansegundo C. [Choroidalmelanoma in ocular melanosis]. Archivos dela Sociedad Española de Oftalmología 78,99–102 (2003).

16. Carreño E, Saornil MA, Garcia-Alvarez C,Lopez-Lara F, De Frutos-Baraja JM, AlmarazA.. Prevalence of ocular and oculodermalmelanocytosis in Spanish population withuveal melanoma. Eye (London, England) 26,159–62 (2012).

14

Bibliografía


15

En comparación con otros tipos tumora-les, el MU ha sido tradicionalmente untumor cuyo estudio a nivel molecular seha visto muy limitado debido a su relati-va baja incidencia, y difícil acceso. Sinembargo, se han hecho grandes esfuer-zos y avances en las últimas décadasque han permitido conocer factoresmoleculares implicados en el desarrolloy progresión del MU, identificar quétumores tienen riesgo de metastatizar,vías de señalización implicadas y posi-bles dianas terapéuticas que podrían serobjeto de terapias sistémicas (1). Así, enla actualidad ya se conocen algunos delos eventos genéticos tempranos quecausan la alteración del ciclo celular y elcontrol apoptótico de los melanocitosuveales así como aquellos que llevan ala transformación maligna y el desarrollode metástasis (2).

Los avances realizados hasta la fechaindican que varias alteraciones genéti-cas y epigenéticas ocurren a lo largo dela transición melanoblasto-melanocito-nevus-melanoma uveal que llevan a latrasformación maligna y a su disemina-ción metastásica. Todavía no está clarosi células de melanoma iniciadoras océlulas madre cancerosas encontradasrecientemente en líneas celulares deMU (3), proceden directamente de pro-genitores melanocíticos oculares o demelanocitos más maduros que se hande-diferenciado. Estudios de expresión

génica recientes sugieren este últimosupuesto durante el desarrollo delMU (4,5). Tampoco está claro si el esta-dio de nevus es un prerrequisito para eldesarrollo del MU; se estimó quemenos de 1 en 8000 nevus se transfor-man para dar lugar a MU (6). Así, esexcepcionalmente raro encontrar a nivelhistológico restos de un nevus adyacen-te al tumor o en el propio MC (2).

A pesar del gran desconocimiento inicialsobre el desarrollo del MU, varios gruposhan demostrado a través de diferentesmetodologías incluida la proteómica, quela mayoría de los factores distintivos delcáncer se pueden aplicar a la patogéne-sis del MU (7-12). Así, los eventos genéti-cos y epigenéticos como las mutacioneso amplificaciones de proto-oncogenes,mutaciones neutralizantes o delecionesde genes supresores tumorales y aberra-ciones cromosómicas implicados en eldesarrollo del MU y su diseminación per-miten a los melanocitos malignos uvea-les proliferar y sobrevivir de manera autó-noma (4) (Tabla 2.1).

Cabe destacar las mutaciones en elsupresor de tumor BAP1 asociadas conel desarrollo de metástasis, y en lassubunidades alfa de las proteínas G aso-ciadas a receptor, los GPCR GNAQ yGNA11 que son muy frecuentes en losmelanomas uveales (>80%). El hechode que las alteraciones en GNAQ/11 se

2. Biomarcadores pronóstico en

el Melanoma Uveal (MU)


encuentren también en nevus benig-nos, melanomas de todos los estadios eincluso en metástasis sugiere que estetipo de alteración es un evento muy tem-prano o iniciador en el desarrollo deltumor.

En concreto las características citogené-ticas y moleculares de las células tumo-rales han demostrado tener un granvalor pronóstico en el MU en muestrasobtenidas tras biopsia-aspiración conaguja fina (BAAF), en tejido parafinadopost-enucleación y en tumor resecado.La anormalidad más notable en el MU esla pérdida total o parcial del cromosoma

16

19 Melanoma Uveal

Tabla 2.1. Alteraciones genéticas y epigenéticas descritas en Melanoma Uveal. Adaptada de ClinicalOphthalmic Oncology-Uveal Tumors por Damato y Singh; Springer Ed.

Tabla 2.2. Frecuencia de las anormalidadescromosómicas más comunes en el MelanomaUveal. Adaptado de Clinical OphthalmicOncology-Uveal Tumors por Damato y Singh;Springer Ed.

Proto-oncogenes implicados Mecanismo Cromosoma Frecuencia (%)

NRAS Mutación 1p13 Rara

BRAF Mutación 7q34 Rara

NSB1 Amplificación 8q21 50

MYC Amplificación 8q24 43

DDEF1 (ASAP1) Amplificación 8q24 50

GNAQ/GNA11 Mutación 9p21 >80

CCND1 Amplificación 11q13 65

MDM2 Amplificación 12q15 65

BCL-2 Amplificación 18q21 >95

Genes supresores de tumores

LZTS1 Delección 1p13 -

CDKN2A-esporadico Delección/mutación 9p21 Rara

CDKN2A-familiar Delección/mutación 9p21 Rara

PTEN Delección/mutación 10q23 15

BAP1 Mutación inactivante 3p21 0-84

Alteraciones epigenéticas

CDKN2A Hipermetilación 9p21 4–33

RASSF1 Hipermetilación 3p21.3 13–70

hTERT Hipermetilación 52

Alteraciones de MicroRNA

let-7b Sobre-expresión - ND

miR18a Sobre-expresión - ND

miR-199 Sobre-expresión - ND

miR495 Sobre-expresión - ND

miR549 Sobre-expresión - ND

Cromosoma Frecuencia

pérdida 1p 28–34%

ganancia 1q 24%

pérdida 3 50–61%

ganancia 6p 28–54%

pérdida 6q 35–37%

pérdida 8p 17–28%

ganancia 8q 36–63%


3. Otras anormalidades genéticas comu-nes incluyen la pérdida del 1p, 6q y 9pasí como la ganancia del 1q, 6p y 8q(2,13,14) (Tabla 2.2). Estas alteracionescromosómicas son clínicamente impor-tantes en el MU primario por su correla-ción con el riesgo de muerte por metás-tasis. La pérdida del cromosoma 3 seasocia con una reducción de la probabili-dad de supervivencia a 5 años de aproxi-madamente del 100% al 50% (15-26). Asu vez, la ganancia del cromosoma 8 y lapérdida del 1 se correlacionan significati-vamente con una peor supervivencia(17,27,28). Ambos, pérdida de cromoso-ma 3 y polisomía del 8q están tambiénasociados con otros factores de peorpronóstico como un aumento del diáme-tro basal del tumor, afectación del cuer-po ciliar, presencia de células tipo epite-lial, alto número de figuras mitóticas y

presencia de bucles de tejido conectivo(17,27,29). Al contrario, ganancias en elcromosoma 6p parecen correlacionarsecon un mejor pronóstico, lo que sugiereque esta aberración debe tener funcio-nalmente un efecto protector (17,27,30).

Algunas de estas alteraciones génicasse cree que ocurren en estadios tem-pranos, y otras en más tardíos antes dela diseminación hematógena. Se ha pro-puesto que esta vía de alteracionesgénicas se bifurca en el estadio tempra-no dando lugar a dos patrones génicosdivergentes y a dos tipos de tumores deMU (Figura 2.1):

• Tumores de clase 1: Caracterizadospor la disomía 3 con ganancia delcromosoma 6p y 8q con bajo ries-go de transformación maligna.

17

Biomarcadores pronóstico en el Melanoma Uveal (MU)

Figura 2.1 Clasificación molecular del Melanoma Uveal. FISH: Fluorescent In Situ Hybridization:MSA: MicroSatellite Analysis; MLPA: Multiplex Ligation dependent Probe Amplification; GEP:GeExpression Profiling; PCR: Polymerase Chain Reaction.


• Tumores de clase 2: Caracterizadospor la monosomía del cromosoma3, pérdida de 1p y 8p, ganancia de8q y alto riesgo de metástasis.

Durante los últimos años se han des-arrollado diferentes métodos para ladeterminación de alteraciones genéti-cas en el MU. Las técnicas más usadasson la hibridación in situ fluorescenteconocida como FISH de su abreviaturaen inglés (31), amplificación dependientede sondas múltiples para la determina-ción de cambios en los cromosomas 1,3, 6 y 8 (MLPA: multiplex ligation depen-dent probe amplification) (32), análisis demicrosatélites para cromosomas 3,6 y 8(MSA) (33), array/matriz de polimorfis-mos de un solo nucleótido (SNP: singlenucleotide polymorphism) (18) y perfil deexpresión génica basado en un ensayode PCR de 12 genes (GEP: gene expres-sion profiling) (23). Esta última técnica escapaz de dividir los MU según la huellade expresión del ARN mensajero enclase 1A con muy bajo riesgo (riesgo del2% a los 5 años), clase 1B con bajo ries-go (riesgo del 21% a los 5 años) y clase2 con riesgo alto (72% a los 5 años)(23,34). Recientemente se ha descritoque los tumores de mayor riesgo clasifi-cados como de tipo 2 están fuertemen-te asociados con mutaciones que inacti-van la proteína BAP1 que se localiza enel 3p21 (35).

El test basado en el perfil de expresióngénica (GEP) ha sido patentado y comer-cializado para su uso en la práctica clíni-ca (DecisionDx-UM; www.castlebio-sciences.com/test_UM.html) y en laactualidad se usa en la mayoría de lasunidades de oncología ocular en NorteAmérica (36). Por otro lado, el test desondas mutliplex, MLPA, comercializadocomo SALSA MLPA (MRC-Holland;

http://www.mlpa.com) ha mostrado unagran utilidad en el pronóstico del MUjunto con otros factores diagnóstico(27,32,37). Así permite determinar un ries-go de mortalidad a los 10 años del 0%en aquellos tumores que no presentanmonosomía del cromosoma 3, un 55%en aquellos casos con pérdida del cro-mosoma 3 pero sin ganancia del cromo-soma 8q, y de un 71% en pacientes conmonosomía del 3 y ganancia del 8q. Eneste último caso, aquellos con citomor-fología epitelial, arcos de vasos cerradosy un alto número de figuras mitóticas secorrelacionaron con una supervivenciabaja así como la falta de ganancia delcromosoma 6p (27).

Evidencias bibliográficas

Un estudio prospectivo colaborativoreciente valida el test GEP indicandoque mejora significativamente la preci-sión en el pronóstico comparado con laclasificación clínica Tumor-Node-Metastasis (TNM) y con el estado delcromosoma 3; de hecho afirma que elestudio del cromosoma 3 no proveeinformación pronóstica (23). Por otrolado, el uso del test de MLPA tambiénse ha justificado en la bibliografía descri-biendo su utilidad para el pronóstico delMU en la rutina clínica sobre todo si tie-nen en cuenta también otros factoresclínicos e histológicos (27,32,37).

El uso de la biopsia de aguja fina para elpronóstico del MU asume que la mues-tra de tejido extraída representa a latotalidad del tumor. Sin embargo, exis-ten dudas sobre este procedimientodebido a la potencial heterogeneidadtumoral ya que análisis de FISH entumores parafinados han mostradoheterogeneidad de la monosomia 3

18

19 Melanoma Uveal


(38–41). Sin embargo, estudios realizadoscon MLPA en ojos enucleados y fijadosen parafina mostraron que en la mayoríade los MU, a pesar de existir variacionesen los resultados de algunos de loslocus individuales analizados, el estadocitogenético del cromosoma 3 seencontraba estable a lo largo del tumor(42). Datos preliminares también hanmostrado una buena correlación entrelos resultados obtenidos con MLPA yMSA en biopsias intraoculares de MUque fueron posteriormente enucleadosy re-examinados con estas mismas téc-nicas (43); aunque existen casos pocofrecuentes que indican lo contrario (44).

Aunque los promotores del análisis GEPaseguran que los resultados del kit de

pronóstico son válidos para estratificarlos pacientes de MU en bajo y alto ries-go sin necesidad de ningún otro factorpronóstico, en general se recomiendaque la interpretación de los resultadoscitogenéticos y moleculares se tengatambién en consideración datos clínicosy el historial así como las característicashistomorfológicas del tumor a examen(45, 46). Los resultados de disomía 3 o laclasificación del tumor como de clase 1deben ser interpretados con cautela si lamuestra no fue examinada también paracontenido o tipo celular (2). En la Figura2.2 se muestra un ejemplo de protocolopara el análisis molecular de muestrasde MU.

19


!

Figura 2.2 Protocolo con el procesado de muestra para el análisis molecular del MU. Adaptadode Identification of biomarkers of metastatic disease in uveal melanoma using proteomics analyses;Tesis doctoral M. Angi, University of Liverpool. BAF: Biopsia de Aguja Fina; BSS: Balance SaltSolution; MSA: MicroSatellite Analysis; MLPA: Multiplex Ligation dependent Probe Amplification; GEP:Gene Expression Profiling.


Perspectivas futuras

Los esfuerzos de investigación actualesse deben centrar ahora en la identifica-ción de biomarcadores más sensibles,específicos y menos invasivos (47).Durante los últimos años se han pro-puesto algunos marcadores serológicosasociados a un peor pronóstico en elMU y a los melanomas de alto riegocomo MIA-1 (48–51); S-100B (50–52), oste-opontin (50,53); TPS (50); GDF-15 (54); B2-microglobulin (55); oncoproteína DJ-1(56); la forma soluble de PMEL/ME20-S(57) y ADN libre circulante (58). Sinembargo, estos biomarcadores circulan-tes están todavía en fases muy tempra-nas de la investigación para poder serutilizados en el manejo clínico.

Conclusiones/recomendaciones

• Los factores pronósticos del MU sonmultifactoriales e incluyen caracterís-ticas clínicas, morfológicas, inmuhis-toquímicas y genéticas. Nivel deevidencia 1. Grado de recomenda-ción A.

• Existen diferentes técnicas citogené-ticas y moleculares para identificarlos cambios genéticos en el MUpero los datos comparativos soninsuficientes. No existe evidenciapara asegurar que una técnica seasuperior a otra. Se demostró queFISH no es tan sensible para mostrarperdida del cromosoma 3 comoMLPA y GPA. Entre MLPA y GPA, nose demostró que una es superior aotra. Hay pocas publicaciones quelas comparan. Nivel de evidencia 4.Grado de recomendación D.

• Actualmente se están investigandonuevos biomarcadores serológicospero todavía no existe una aplicaciónclínica. Nivel de evidencia 2. Gradode recomendación B.

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19 Melanoma Uveal


1. Patel SP. Latest developments in the biologyand management of uveal melanoma. CurrOncol Rep 2013; 15: 509–16.

2. Coupland SE, Lake SL, Zeschnigk M, DamatoBE. Molecular pathology of uveal melanoma.Eye (Lond) 2013; 27: 230–42.

3. Kalirai H, Damato BE, Coupland SE. Uvealmelanoma cell lines contain stem-like cells thatself-renew, produce differentiated progeny,and survive chemotherapy. Invest OphthalmolVis Sci 2011; 52: 8458–66.

4. An J, Wan H, Zhou X, Hu D-N, Wang L, Hao Let al. A comparative transcriptomic analysis ofuveal melanoma and normal uveal melanocyte.PLoS One 2011; 6: e16516.

5. Onken MD, Ehlers JP, Worley LA, Makita J,Yokota Y, Harbour JW. Functional geneexpression analysis uncovers phenotypicswitch in aggressive uveal melanomas. CancerRes 2006; 66: 4602–9.

6. Singh AD, Kalyani P, Topham A. Estimating therisk of malignant transformation of a choroidalnevus. Ophthalmology 2005; 112: 1784–9.

7. Pardo M, Dwek R a, Zitzmann N. Proteomics inuveal melanoma research: opportunities andchallenges in biomarker discovery. Expert RevProteomics 2007; 4: 273–86.

8. Pardo M, García Á, Thomas B. Proteomeanalysis of a human uveal melanoma primarycell culture by 2�DE and MS. Proteomics 2005;5: 4980–93.

9. Pardo M, Pineiro A. Abnormal cell cycleregulation in primary human uveal melanomacultures. J Cell Biochem 2004; 93: 708–20.

10. Pardo M, García Á, Antrobus R. Biomarkerdiscovery from uveal melanoma secretomes:identification of gp100 and cathepsin D inpatient serum. J Proteome Res 2007; 6: 2802– 11.

11. Pardo M, García A, Thomas B, Piñeiro A,Akoulitchev A, Dwek R a et al. The characteri-

zation of the invasion phenotype of uvealmelanoma tumour cells shows the presence ofMUC18 and HMG-1 metastasis markers andleads to the identification of DJ-1 as a potentialserum biomarker. Int J Cancer 2006; 119:1014–22.

12. Gill HS, Char DH. Uveal melanomaprognostication: from lesion size and cell typeto molecular class. Can J Ophthalmol 2012; 47:246–53.

13. Couturier J, Saule S. Genetic determinants ofuveal melanoma. Dev Ophthalmol 2012; 49:150–65.

14. Shields CL. The hunt for the secrets of uvealmelanoma. Clin Experiment Ophthalmol 2008;36: 277–80.

15. Prescher G, Bornfeld N, Horsthemke B,Becher R. Chromosomal aberrations defininguveal melanoma of poor prognosis. Lancet(London, England) 1992; 339: 691–2.

16. Prescher G, Bornfeld N, Becher R. Twosubclones in a case of uveal melanoma.Relevance of monosomy 3 and multiplicationof chromosome 8q. Cancer Genet Cytogenet1994; 77: 144–6.

17. Damato B, Duke C, Coupland SE, Hiscott P,Smith PA, Campbell I et al. Cytogenetics ofuveal melanoma: a 7-year clinical experience.Ophthalmology 2007; 114: 1925–31.

18. Onken MD, Worley LA, Person E, Char DH,Bowcock AM, Harbour JW. Loss ofheterozygosity of chromosome 3 detectedwith single nucleotide polymorphisms issuperior to monosomy 3 for predictingmetastasis in uveal melanoma. Clin CancerRes 2007; 13: 2923–7.

19. Shields CL, Ganguly A, Materin MA, Teixeira L,Mashayekhi A, Swanson LA et al.Chromosome 3 analysis of uveal melanomausing fine-needle aspiration biopsy at the timeof plaque radiotherapy in 140 consecutivecases. Trans Am Ophthalmol Soc 2007; 105:43–52; discussion 52–3.

21

Bibliografía


20. Young TA, Burgess BL, Rao NP, Gorin MB,Straatsma BR. High-density genome array issuperior to fluorescence in-situ hybridizationanalysis of monosomy 3 in choroidalmelanoma fine needle aspiration biopsy. MolVis 2007; 13: 2328–33.

21. Young TA, Rao NP, Glasgow BJ, Moral JN,Straatsma BR. Fluorescent in situ hybridizationfor monosomy 3 via 30-gauge fine-needleaspiration biopsy of choroidal melanoma invivo. Ophthalmology 2007; 114: 142–6.

22. Damato B, Coupland SE. Genomic typing ofuveal melanoma. Arch Ophthalmol (Chicago, Ill1960) 2009; 127: 113–4; author reply 114–5.

23. Onken MD, Worley LA, Char DH, AugsburgerJJ, Correa ZM, Nudleman E et al. CollaborativeOcular Oncology Group report number 1:prospective validation of a multi-geneprognostic assay in uveal melanoma.Ophthalmology 2012; 119: 1596–603.

24. Singh AD, Aronow ME, Sun Y, Bebek G,Saunthararajah Y, Schoenfield LR et al.Chromosome 3 status in uveal melanoma: acomparison of fluorescence in situhybridization and single-nucleotidepolymorphism array. Invest Ophthalmol Vis Sci2012; 53: 3331–9.

25. Thomas S, Pütter C, Weber S, Bornfeld N,Lohmann DR, Zeschnigk M. Prognosticsignificance of chromosome 3 alterationsdetermined by microsatellite analysis in uvealmelanoma: a long-term follow-up study. Br JCancer 2012; 106: 1171–6.

26. van den Bosch T, van Beek JGM, Vaarwater J,Verdijk RM, Naus NC, Paridaens D et al. Higherpercentage of FISH-determined monosomy 3and 8q amplification in uveal melanoma cellsrelate to poor patient prognosis. InvestOphthalmol Vis Sci 2012; 53: 2668–74.

27. Damato B, Dopierala JA, Coupland SE.Genotypic profiling of 452 choroidalmelanomas with multiplex ligation-dependentprobe amplification. Clin Cancer Res 2010; 16:6083–92.

28. Sisley K, Rennie IG, Cottam DW, Potter AM,Potter CW, Rees RC. Cytogenetic findings insix posterior uveal melanomas: involvement ofchromosomes 3, 6, and 8. GenesChromosomes Cancer 1990; 2: 205–9.

29. Scholes AGM, Damato BE, Nunn J, Hiscott P,Grierson I, Field JK. Monosomy 3 in uvealmelanoma: correlation with clinical andhistologic predictors of survival. InvestOphthalmol Vis Sci 2003; 44: 1008–11.

30. White VA, Chambers JD, Courtright PD, ChangWY, Horsman DE. Correlation of cytogeneticabnormalities with the outcome of patientswith uveal melanoma. Cancer 1998; 83: 354–9.

31. Aronow M, Sun Y, Saunthararajah Y, Biscotti C,Tubbs R, Triozzi P et al. Monosomy 3 by FISHin uveal melanoma: variability in techniquesand results. Surv Ophthalmol 2012; 57:463–73.

32. Damato B, Dopierala J, Klaasen A, van Dijk M,Sibbring J, Coupland SE. Multiplex ligation-dependent probe amplification of uvealmelanoma: correlation with metastatic death.Invest Ophthalmol Vis Sci 2009; 50: 3048–55.

33. Tschentscher F, Prescher G, Zeschnigk M,Horsthemke B, Lohmann DR. Identification ofchromosomes 3, 6, and 8 aberrations in uvealmelanoma by microsatellite analysis incomparison to comparative genomichybridization. Cancer Genet Cytogenet 2000;122: 13–7.

34. Onken MD, Worley LA, Tuscan MD, HarbourJW. An accurate, clinically feasible multi-geneexpression assay for predicting metastasis inuveal melanoma. J Mol Diagn 2010; 12: 461–8.

35. Harbour JW, Onken MD, Roberson EDO, DuanS, Cao L, Worley LA et al. Frequent mutation ofBAP1 in metastasizing uveal melanomas.Science 2010; 330: 1410–3.

36. Harbour JW. A prognostic test to predict therisk of metastasis in uveal melanoma based ona 15-gene expression profile. Methods MolBiol 2014; 1102: 427–40.

37. Vaarwater J, van den Bosch T, Mensink HW,van Kempen C, Verdijk RM, Naus NC et al.Multiplex ligation-dependent probeamplification equals fluorescence in-situhybridization for the identification of patients atrisk for metastatic disease in uveal melanoma.Melanoma Res 2012; 22: 30–7.

38. Sandinha T, Farquharson M, McKay I, RobertsF. Correlation of heterogeneity forchromosome 3 copy number with cell type inchoroidal melanoma of mixed-cell type. InvestOphthalmol Vis Sci 2006; 47: 5177–80.

22

19 Melanoma Uveal


39. Maat W, Jordanova ES, van Zelderen-Bhola SL,Barthen ER, Wessels HW, Schalij-Delfos NE etal. The heterogeneous distribution ofmonosomy 3 in uveal melanomas: implicationsfor prognostication based on fine-needleaspiration biopsies. Arch Pathol Lab Med 2007;131: 91–6.

40. Mensink HW, Vaarwater J, Kiliç E, Naus NC,Mooy N, Luyten G et al. Chromosome 3intratumor heterogeneity in uveal melanoma.Invest Ophthalmol Vis Sci 2009; 50: 500–4.

41. Schoenfield L, Pettay J, Tubbs RR, Singh AD.Variation of monosomy 3 status within uvealmelanoma. Arch Pathol Lab Med 2009; 133:1219–22.

42. Dopierala J, Damato BE, Lake SL, Taktak AFG,Coupland SE. Genetic heterogeneity in uvealmelanoma assessed by multiplex ligation-dependent probe amplification. InvestOphthalmol Vis Sci 2010; 51: 4898–905.

43. Coupland SE, Kalirai H, Ho V, Thornton S,Damato BE, Heimann H. Concordantchromosome 3 results in paired choroidalmelanoma biopsies and subsequent tumourresection specimens. Br J Ophthalmol 2015;99: 1444-50.

44. Callejo SA, Dopierala J, Coupland SE, DamatoB. Sudden growth of a choroidal melanomaand multiplex ligation-dependent probeamplification findings suggesting latetransformation to monosomy 3 type. ArchOphthalmol (Chicago, Ill 1960) 2011; 129:958–60.

45. Klufas MA, Itty S, McCannel CA, Glasgow BJ,Moreno C, McCannel TA. Variable Results forUveal Melanoma-Specific Gene ExpressionProfile Prognostic Test in Choroidal Metastasis.JAMA Ophthalmol 2015; 133: 1073-6.

46. Nathan P, Cohen V, Coupland S, Curtis K,Damato B, Evans J et al. Uveal Melanoma UKNational Guidelines. Eur J Cancer 2015; 51:2404-12. http://melanomafocus.com/

47. Triozzi PL, Singh AD. Blood biomarkers foruveal melanoma. Future Oncol 2012; 8:205–15.

48. Schaller UC, Bosserhoff A-K, Neubauer AS,Buettner R, Kampik A, Mueller AJ. Melanomainhibitory activity: a novel serum marker foruveal melanoma. Melanoma Res 2002; 12:593–9.

49. Reiniger IW, Schaller UC, Haritoglou C, Hein R,Bosserhoff AK, Kampik A et al. ‘Melanomainhibitory activity’ (MIA): a promisingserological tumour marker in metastatic uvealmelanoma. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol2005; 243: 1161–6.

50. Barak V, Frenkel S, Kalickman I, Maniotis AJ,Folberg R, Pe’er J. Serum markers to detectmetastatic uveal melanoma. Anticancer Res;27: 1897–900.

51. Missotten GS, Korse CM, van Dehn C, LindersTC, Keunen JE, Jager MJ et al. S-100B proteinand melanoma inhibitory activity protein inuveal melanoma screening. A comparison withliver function tests. Tumour Biol 2007; 28:63–9.

52. Missotten GS, Beijnen JH, Keunen JE, BonfrerJM. Proteomics in uveal melanoma.Melanoma Res 2003; 13: 627–9.

53. Kadkol SS, Lin AY, Barak V, Kalickman I, LeachL, Valyi-Nagy K et al. Osteopontin expressionand serum levels in metastatic uvealmelanoma: a pilot study. Invest Ophthalmol VisSci 2006; 47: 802–6.

54. Suesskind D, Schatz A, Schnichels S, CouplandSE, Lake SL, Wissinger B et al.GDF-15: a novelserum marker for metastases in uvealmelanoma patients. Graefes Arch Clin ExpOphthalmol 2012; 250: 887–95.

55. Triozzi PL, Elson P, Aldrich W, Achberger S,Tubbs R, Biscotti C V et al. Elevated blood �-2microglobulin is associated with tumormonosomy-3 in patients with primary uvealmelanoma. Melanoma Res 2013; 23: 1–7.

56. Bande MF, Santiago M, Blanco MJ, Mera P,Capeans C, Rodríguez-Alvarez MX et al. SerumDJ-1/PARK 7 is a potential biomarker ofchoroidal nevi transformation. InvestOphthalmol Vis Sci 2012; 53: 62–7.

57. Bande MF, Mera P, Mar J, Blanco J, CapeansC, Pi A. ME20-S as a Potential Biomarker forthe Evaluation of Uveal Melanoma. InvestOphthalmol Vis Sci 2015; 56:7007-11.

58. Metz CH, Scheulen M, Bornfeld N, LohmannD, Zeschnigk M. Ultradeep sequencing detectsGNAQ and GNA11 mutations in cell-free DNAfrom plasma of patients with uveal melanoma.Cancer Med 2013; 2: 208–15.

23



24

El estudio anátomo-patológico de losojos enucleados por MU en las últimasdécadas del siglo XX jugó un papel muyimportante en el conocimiento de estaneoplasia y sobre todo en la determina-ción de factores pronósticos (1-3). Perolas técnicas para evaluar el pronósticode un paciente con MU han evoluciona-do y, además de factores histopatológi-cos, se han añadido factores citogenéti-cos, por lo que puede estar indicada larealización de una biopsia en pacientessometidos a tratamiento conservador,que le permita participar en futurosensayos clínicos de terapias adyuvantesque ayuden a mejorar su supervivencia(4-8).

3.1 Tipos de especímenes

Los tipos de especímenes que puedenestudiarse procedentes de pacientescon diagnóstico de MU son:

• Resecciones locales

• Endo-resecciones

• Enucleaciones

• Exenteraciones

• Biopsias

3.2 Objetivos del estudioanátomo-patológico

Los objetivos del estudio anatomo-pato-lógico son:

• Confirmar el diagnóstico y estadiarla enfermedad

• Proporcionar información pronóstica

• Colaborar en la selección de pacien-tes que puedan ser incluidos enfuturos ensayos clínicos de terapiasadyuvantes

• Proporcionar datos en los registrosde cáncer para investigación

3.3 Confirmación delDiagnóstico

La confirmación del diagnóstico se reali-za por las características morfológicascelulares y se puede corroborar porinmunohistoquímica. Las células mela-nocíticas, y por lo tanto las que compo-nen los melanomas, expresan las prote-ínas S100, HMB45 y Melan A siendo úti-les en el diagnóstico diferencial detumores indiferenciados para identificarsu origen (9,10).

3. Estudio anátomo-patológico


3.4 Factores PronósticosHistopatológicos

3.4.1 Tamaño, localización e invasiónde cuerpo ciliar

El tamaño del melanoma, la localiza-ción (iris, cuerpo ciliar, coroides) e inva-sión del cuerpo ciliar son importantesfactores pronósticos que se deben teneren cuenta tanto en el estudio macroscó-pico como en el microscópico a bajoaumento. Se deben registrar las medi-das de la base y la altura del tumor y elgrado de afectación del cuerpo ciliar, asícomo la forma nodular, en champiñón oinfiltrativa difusa (Figuras 3.1 y 3.2).

Tanto la clasificación por tamaños pro-puesta por el Collaborative OcularMelanoma Study (COMS) (11) como laTumor Node Metastasis (TNM) estable-cida en la 7ª edición del AJCC CancerStaging Manual (12) demuestran el valordel tamaño como factor pronóstico.Cualquiera que sea la clasificación utili-zada, el pronóstico del paciente empeo-ra cuanto mayor sea el tamaño tumoraly la afectación del cuerpo ciliar (2,4).

3.4.2 Tipo celular

El tipo celular es uno de los indicadorespronósticos más fiables. Según la modi-ficación de la clasificación de Callenderde 1931 (13), realizada por McLean et al.en 1983 (14), los tipos celulares que sepueden encontrar en los melanomas dela úvea son (Figuras 3.3 y 3.4):

25

Estudio anátomo-patológico

Figura 3.1. Estudio macroscópico MC nodular

Figura 3.2. H&E a bajo aumento: melanoma enchampiñón con DR asociado

Figura 3.3. H&E: Células fusiformes A y B

Figura 3.4. H&E: Células epitelioides


• Células fusiformes A: núcleo fusifor-me homogéneo con pliegue longitu-dinal, cromatina fina y nucléoloindistinguible.

• Células fusiformes B: núcleo ovoi-deo, cromatina en acúmulos ynucléolo prominente.

• Células epitelioides: más grandes,redondeadas o poliédricas, con cito-plasma abundante y borde celularbien definido. El núcleo es redonde-ado, grande y con un nucléolo gran-de eosinofílico.

Dependiendo de la proporción de lostipos celulares que compongan el tumorse clasifican en (12):

• Fusiformes (>90% fusiformes)

• Mixto (>10% epitelioides y <90%fusiformes)

• Epitelioides (>90% epitelioides)

El pronóstico del paciente se encuentraen relación directa con la presencia decélulas epitelioides que componen eltumor; cuanto mayor proporción, peorsupervivencia (1,2,4).

3.4.3 Actividad proliferativa

La actividad proliferativa tumoral sepuede medir contando el número demitosis por campo de gran aumento omediante técnicas de inmunohistoquí-mica, método más objetivo y preciso demedir la proliferación. Los anticuerposmonoclonales para Ki-67/Mib-1 y PCNAhan demostrado ser un parámetro convalor pronóstico independiente para elMU (Figura 3.5) (15-17).

3.4.4 Patrones vasculares

Folberg et al. (18) demostraron el valorpronóstico de los patrones vascularesen red (asas cerradas contiguas) quepresentan una gran correlación con ladisminución de supervivencia delpaciente así como también la microden-sidad vascular (Figura 3.6) (19,20).

3.4.5 Extensión extraocular

La extensión extraocular se suele reali-zar a través de los canales emisarios delas venas vorticosas y de los vasos cilia-res. En ocasiones las células puedeninvadir la luz de las venas vorticosas o

26

19 Melanoma Uveal

Figura 3.5. MIB1: índice proliferativo 15-20%

Figura 3.6. PAS: Patrón vascular en red


invadir el nervio óptico (Figura 3.7). Laobservación de la existencia de exten-siones extraoculares, debe realizarseantes del tallado del globo, examinandocuidadosamente la superficie escleral,especialmente en la zona correspon-diente a la base del tumor (venas vorti-cosas) y el nervio óptico. De cualquierforma que el tumor alcance la superficieocular, lo que empeora la evolución y elpronóstico del paciente es el hecho deque células tumorales alcancen los teji-dos de la órbita (21,22).

3.4.6 Infiltración linfocitaria

La infiltración linfocitaria predominante-mente de linfocitos T se encuentra soloen el 5-12% de los MU y se asocia a unincremento de mortalidad por metásta-sis. Se ha sugerido que esto ocurre por-que es necesaria la diseminación decélulas tumorales en el melanoma decoroides para que se genere una res-puesta mediada por linfocitos T (23,24).La presencia de macrófagos es máscomún, y se puede detectar mediantetécnicas de inmunohistoquímica utili-

zando anticuerpos anti-CD68; su pre-sencia es mayor en tumores grandes ycon células epitelioides, por lo tanto depeor pronóstico (25,26).

3.5 Factores PronósticosCitogenéticos

Estudios citogenéticos recientes handemostrado que la presencia de mono-somía en el cromosoma 3 es un valiosomarcador pronóstico que empeoracuando, además se asocian polisomíasde los cromosomas 1, 6 y 8, o pérdidasen cromosomas 1, 6, 8, y 9 (8,27). Lamonosomía del cromosoma 3 está aso-ciada con una reducción notable de lasupervivencia. Cuando se asocia a lapolisomía del cromosoma 8, disminuyeaún más la supervivencia y se asocian aotros factores de mal pronóstico como:diámetro basal grande, afectación decuerpo ciliar, presencia de células epite-lioides, mayor número de mitosis ypatrones vasculares en red (4,28).

Los estudios basados en perfiles deexpresión génica, dividen al melanomaen Clase 1 y Clase 2, siendo el primerode muy buen pronóstico y el segundode muy mal pronóstico (29).

3.6 Correlación

Todos estos factores histopatológicos ycitogenéticos no son independientespor lo que los análisis multivariantes handemostrado que los tumores grandessuelen invadir el cuerpo ciliar, conteneruna elevada proporción de células epite-lioides, tender a la extensión extraescle-ral y presentar anomalías en los cromo-somas 3 y 8, asociándose los factoresde mal pronóstico.

27

Estudio anátomo-patológico

Figura 3.7. Melanoma yuxtapapilar con extensiónextraocular a través de las vainas del nervio óptico


Teniendo en cuenta esta interrelación seha realizado la última revisión de la clasi-ficación TNM que en su gradación de laextensión anatómica no solo tiene encuenta el tamaño del tumor (T1-4) sinoque para cada uno de los tamaños, sub-divide categorías de (a-d) teniendo encuenta la presencia de invasión de cuer-po ciliar o extensiones extraoculares, yun estadiaje (I, II A/B, III A/B/C) condemostrado valor pronóstico (12,29).

Conclusiones/Recomendaciones

• Los factores pronósticos en el MUson multifactoriales e incluyencaracterísticas clínicas, morfológi-cas y genéticas. Desde el aspecto

anatomo-patológico deben registrar-se: el tamaño (base y altura), la afec-tación del cuerpo ciliar, el tipo celu-lar (clasificación modificada deCallender), el número de mitosis, lapresencia de patrones vasculares enred, y la presencia de extensiónextraocular (tamaño y presunción detejido residual en la órbita). Nivelevidencia 1. Grado de recomenda-ción A.

• Es altamente recomendable la esta-tificación de acuerdo a la clasifica-ción actual de TNM (7ª edición) dedemostrado valor pronóstico. Nivelevidencia 1. Grado de recomenda-ción A.

28

19 Melanoma Uveal


29

1. McLean IW. Prognostic features of uvealMalignant Melanoma. Ophthalmol Clin NorthAm. 1995; 8: 143-53.

2. McLean IW, Saraiva VS, Burnier MN Jr.Pathological and prognostic features of uvealmelanomas. Can J Ophthalmol. 2004; 39:343-350.

3. Font RL: Tumors of the uveal tract. In: FontRL, Croxatto JO, Rao NA. Tumors of the Eyeand ocular adnexa. AFIP Atlas of TumorPathology. Series4. AFIP. Washington. 2006:41-79.

4. Damato B, Eleuteri A, TakTak A, Coupland SE.Estimating prognosis for survival after treat-ment of choroidal melanoma. Prog Retin EyeRes. 2011; 30: 285-95.

5. Singh AD, Damato B, Howard P, Harbour JW.Uveal melanoma: genetic aspects.Ophthalmol Clin North Am 2005; 18: 85-97.

6. Field MG, Harbour JW. Recent develop-ments in prognostic and predictive testing inuveal melanoma. Curr Opin Ophthalmol2014; 25: 234-239.

7. Pereira PR, Odashiro AN, Lim LA, et al.Current and emerging treatment options foruveal melanoma. Clin Ophthalmol 2013; 7:1669-82.

8. Nathan P, Cohen V, Coupland S et al. UvealMelanoma National Guidelines (UK).Melanoma focus, January 2015. http://melanomafocus.com/

9. Burnier MN, McLean IW, Gamel JW,Immunohistochemical evaluation of uvealmelanocytic tumors. Expression of HBM-45,S-100 protein, and neuron-specific enolase.Cancer. 1991; 68: 809-814.

10. Fernandes BF, Odashiro AN, Saraiva VS,Logan P, Antecka E, Burnier MNJr.Immunohistochemical expression of

melan-A and tyrosinase in uveal melanoma. JCarcinog. 2007; 20: 66.

11. Diener-West M, Hawkins BS, Markowitz JA,Schachat AP. A review of mortality fromchoroidal melanoma. II. A meta-analysis of 5-year mortality rates following enucleation,1966 through 1988. Arch Ophthalmol 1992;110: 245–250.

12. Edge SD, Byrd DR, Carducci MA, ComptonCC (eds). AJCC Cancer Staging Manual (7thedition). New York, NY, Springer, 2009.

13. Callender GR. Malignant melaotic tumors ofthe eye: a study of histologic types in 111cases. Trans Am Acad OphthalmolOtolaryngol. 1931; 36: 131-42.

14. McLean IW, Foster WD, Zimmerman LE,Gamel JW. Modifications of Callender’s clas-sification of uveal melanoma at the ArmedForces Institute of Pathology. Am JOphthalmol 1983; 96: 502-509.

15. Mooy CM, De Jong PT. Prognostic parame-ters in uveal melanoma: a review. SurvOphthalmol. 1996; 41: 215-228.

16. COMS report nº6. Histopathologic character-istics of uveal melanomas in eyes enucleatedfrom the Collaborative ocular melanomaStudy. Am J Ophthalmol 1998; 125: 745-766.

17. Al-Jamal, R. T. and T. Kivela. KI-67immunopositivity in choroidal and ciliary bodymelanoma with respect to nucleolar diameterand other prognostic factors. Curr Eye Res2006; 31: 57-67.

18. Folberg R, Rummelt V, Parys-VanGinderdeuren R, Hwang T, Woolson RF, Pe’erJ, Gruman LM. The prognostic value of tumorblood vessel morphology in primary uvealmelanoma. Ophthalmology. 1993; 100: 1389-1398.

19. McLean, I. W., K. S. Keefe and M. N. Burnier.Uveal melanoma. Comparison of the prog-

Bibliografía


30

19 Melanoma Uveal

nostic value of fibrovascular loops, mean ofthe ten largest nucleoli, cell type, and tumorsize. Ophthalmology 1997; 104: 777-780.

20. Lane, A. M., K. M. Egan, J. Yang, M. A.Saornil, J. Alroy, D. Albert and E. S.Gragoudas. An evaluation of tumour vascular-ity as a prognostic indicator in uvealmelanoma. Melanoma Res 1997; 7: 237-242.

21. Blanco G. Diagnosis and treatment of orbitalinvasion in uveal melanoma. Can JOphthalmol. 2004; 39: 388-96.

22. Coupland SE, Campbell I, Damato B. Routesof extraocular extension of uveal melanoma.Ophthalmology 2008; 115; 1778-1785.

23. Whelchel JC, Farah SE, McLean IW, BurnierMN. Immunohistochemistry of infiltratinglymphocytes in UM. Invest Ophtalmol VisSci. 1993; 2603

24. Bronkhorst, I. H., T. H. Vu, E. S. Jordanova, G.P. Luyten, S. H. Burg and M. J. Jager.“Different subsets of tumor-infiltrating lym-phocytes correlate with macrophage influxand monosomy 3 inuveal melanoma.” InvestOphthalmol Vis Sci 2012; 53: 5370-5378.

25. Makitie T, Summanen P, Tarkkanen A, KivelaT. Tumor-infiltrating macrophages (CD68 (+)cells) and prognosis in malignant UvealMelanoma. Invest Ophtalmol Vis Sci. 2001;42: 1414-1421.

26. Herwig, M. C., C. Bergstrom, J. R. Wells, T.Holler and H. E. Grossniklaus. M2/M1 ratiooftumor associated macrophages and PPAR-gamma expression in uveal melanomas withclass 1 and class 2 molecular profiles. ExpEye Res 2013; 107: 52-58.

27. Coupland SE, Lake SL, Zeschnigk M, DamatoBE. Molecular pathology of uveal melanoma.Eye 2013; 27: 230-242.

28. Damato, B., C. Duke, S. E. Coupland, P.Hiscott, P. A. Smith, I. Campbell, A. Douglasand P. Howard. Cytogenetics of uvealmelanoma: a 7-year clinical experience.Ophthalmology 2007; 114(10): 1925-1931.

29. Kujala E, Damato B, Coupland SE, et al.Staging of ciliary body and choroidalmelanomas based on anatomic extent. J ClinOncol 2013; 31: 2825-31.


31

Las lesiones melanocíticas de pequeñotamaño de la úvea son tumoracionesplanas o ligeramente elevadas (menosde 2 mm) que pueden asentar en el iris,el cuerpo ciliar o en la coroides. Las decuerpo ciliar son muy raramente diag-nosticadas en estadios precoces debidoa la dificultad de visualización de estaparte del ojo mediante oftalmoscopía ybiomicroscopía.

4.1 Lesiones melanocíticas depequeño tamaño del Iris

4.1.1 Clasificación, definición y epide-miología.

Este tipo de lesiones cuando asientanen el iris pueden clasificarse como:

a. Pecas: son lesiones melanocíticasmenores de 2 mm, que asientan enla superficie del estroma iridiano.

b. Nevus: son mayores que las pecas yafectan a todo el espesor del estro-ma.

c. Melanocitomas: mucho más oscu-ros que los nevus, afectan tambiéna todo el espesor del estroma y sue-len protruir hacia la cámara anterior.

d. Nódulos de Lisch: son pequeñaslesiones con forma nodular, superfi-cie lisa, múltiples, que afectan atodo el espesor del estroma.

De todas estas lesiones, las más fre-cuentes son las pecas. Se estima quelos nevus de iris se presentan entre el4% y el 6% de la población, siendomucho menos frecuentes que los decoroides (30% estimado) (1,2). Pecas ynevus son más frecuentes en individuosde raza caucásica, siendo excepcionalesen la raza negra (3).

4.1.2 Clínica

Las pecas aparecen como lesionessuperficiales en el estroma de menosde 2 mm de diámetro (Figura 4.1A).Pueden ser múltiples. No progresan a lolargo de la vida.

Los nevus de iris característicamenteson lesiones solitarias y bien delimitadas(Figura 4.1B). Menos frecuentemente sepresentan afectando un sector completodel iris (Figura 4.1C), o incluso todo eliris. Una forma excepcional de presenta-ción es el “nevus tapioca” que afecta deforma multicéntrica al iris y tiene una pig-mentación clara. Varían en color desdemarrón claro a casi negro. Pueden aso-

4. Lesiones melanocíticas de pequeño tamaño

de la úvea


ciar alteraciones pupilares (corectopia,ectropión uveal o irregularidad del mar-gen) o invasión del ángulo (Figura 4.1D),sin implicar malignidad. Es muy raro queproduzcan dispersión de pigmento yglaucoma secundario.

Los melanocitomas son lesiones muyoscuras, casi negras, de superficie lisa.Afectan a todo el espesor del iris y pro-truyen hacia la cámara anterior (Figura4.2A). Característicamente pueden pre-sentar zonas de desprendimiento(secundario a necrosis tisular) conaspecto “apolillado” (Figura 4.2B).Asocian con más frecuencia que losnevus dispersión de pigmento y glauco-ma secundario (melanocitomalítico).

Los nódulos de Lisch son tumoracio-nes de coloración marrón, pequeño

tamaño y superficie lisa. Tienen formanodular y protruyen hacia cámara ante-rior (Figura 4.3). Suelen ser múltiples ynumerosos. Se asocian a la neurofibro-matosis de tipo I, siendo su manifesta-ción ocular más frecuente.

4.1.3 Anatomía Patológica

Los nevus de iris están formados pormelanocitos fusiformes sin signos deatipia.

Los melanocitomas son un tipo espe-cial de nevus que presentan células poli-gonales de amplio citoplasma con grancantidad de pigmento.

Los nódulos de Lisch son hamartomasmelanocíticos.

32

19 Melanoma Uveal

Figura 4.1. A. Pecas de iris; B. Nevus de iris; C. Nevus sectorial de iris; D. Nevus en sector con ectropiónuveal e invasión de ángulo

A B

C D


4.1.4 Factores de riesgo para el creci-miento

Shields et al. (5) estudiaron en 1611pacientes con nevus de iris el riesgo deprogresión a melanoma, estimándoseen el 8% a 15 años. Así mismo se estu-diaron los factores clínicos relacionadoscon el riesgo de progresión a melanoma.De este estudio se deriva la guía ABCDE(5), formada con las primeras letras delos factores de riesgo estudiados:

• A (Age): edad mayor de 40 años.

• B (Blood): Aparición de hipema.

• C (Clock): Lesión situada en loshusos horarios inferiores.

• D (Diffuse): Lesiones difusas.

• E (Ectropion): Presencia de ectro-pión uveal pupilar.

• F (Feathery): Bordes desflecados.

En la Figura 4.4 se pueden observartodos estos signos. De todos los facto-res de riesgo, se consideran los másrelevantes la presencia de hipema y elcrecimiento difuso.

33

Lesiones melanocíticas de pequeño tamaño de la úvea

Figura 4.2: A. Melanocitoma de iris; B. Aspecto “apolillado” típico en el melanocitoma de iris

A B

Figura 4.3. Nódulos de Lisch Figura 4.4. Fotografía correspondiente a unpaciente de más de 40 años con lesión iridiana por-tadora de los 5 factores de riesgo (B, C, D, E, F).


4.1.5 Técnicas diagnósticas

El diagnostico de los tumores melanocí-ticos de iris se basa en la observaciónde la lesión a través de la lámpara dehendidura atendiendo a las característi-cas clínicas ya descritas.

La gonioscopia permite observar inva-sión del ángulo y evaluar dispersión depigmento. El control fotográfico es muyútil para detectar progresión de lalesión.

La EMAF es una prueba complementa-ria fundamental para determinar conprecisión las dimensiones de la lesión ydetectar invasión de estructuras veci-nas.

La falta de penetración a través de estaslesiones y del epitelio pigmentado deliris hace que el OCT de segmentoanterior no haya demostrado ventajas

sobre la EMAF en el diagnóstico deestas lesiones (6).

4.1.6 Tratamiento

Puesto que se trata de lesiones benignas,una vez diagnosticadas deben ser vigila-das con controles fotográficos y ecográfi-cos. La presencia de dispersión de pig-mento con elevación de la presión intrao-cular, aunque rara, puede requerir de laextirpación de la lesión. El crecimiento ola aparición de los signos antedichos deprogresión, son signos de transformaciónmaligna, que también condicionaran lanecesidad de tratar la lesión.

4.1.7 Pronóstico

En la serie de Shields et al. (7), enEE.UU., se ha detectado enfermedadsistémica (metástasis) en el 5% de lospacientes con melanoma de iris, en unseguimiento de 10 años.

34

19 Melanoma Uveal


35

1. Harbour JW, Brantley MA Jr, HollingsworthH, Gordon M. Association between posterioruveal melanoma and iris freckles, iris naevi,and choroidal naevi. Br J Ophthalmol 2004;88: 36–38.

2. Singh AD, Kalyani P, Topham A. Estimatingthe risk of malignant transformation of achoroidal nevus. Ophthalmology 2005; 112:1784–1789.

3. Shields CL, Kancherla S, Patel J, et al. Clinicalsurvey of 3680 iris tumors based on patientage at presentation. Ophthalmology. 2012Feb; 119(2): 407-14.

4. Jakobiec FA, Silbert G. Are most iris‘melanomas’ really nevi? A clinicopathologicstudy of 189 lesions. Arch Ophthalmol 1981;99: 2117–2132.

5. Shields CL, Kaliki S, Hutchinson A, et al. Irisnevus growth into melanoma: analysis of1611 consecutives eyes: the ABCDEF guide.Ophthalmology 2013 Apr; 120(4):766-72

6. Bianciotto C, Shields CL, Guzman JM, et al.Assessment of anterior segment tumorswith ultrasound biomicroscopy versus anteri-or segment optical coherence tomography in200 cases. Ophthalmology. 2011 Jul; 118 (7)1297-302.

7. Shields CL, Shields JA, Materin M, et al. Irismelanoma: risk factors for metastasis in 169consecutive patients. Ophthalmology. 2001Jan; 108(1): 172-8.

Bibliografía


36

19 Melanoma Uveal

4.2 Lesiones coroideasmelanocíticas de pequeñotamaño (LCMPT)

Durante la última década ha habidoimportantes avances en el conocimien-to del MU y sin embargo, la superviven-cia a largo plazo no se ha modificado deforma significativa. A pesar del éxito deltratamiento local, hasta un 50% detodos los pacientes con MU desarrollaenfermedad metastásica a los 15 añosde seguimiento.

El pronóstico del MU depende de dife-rentes factores clínicos (edad, altura ydiámetro basal del tumor, afectación delcuerpo ciliar, configuración plana-difusa,y extensión extraocular), así como defactores histopatológicos, inmunohisto-químicos y genético-moleculares. Nivelde evidencia 1. Grado de recomenda-ción A.

Existen numerosas publicaciones en lasque el tamaño tumoral se ha identifica-do como uno de los factores clínicosclave en la predicción de metástasis.Diener-West et al. (1) en 1992 revisaronla mortalidad por MU en un meta-análi-sis de 8 publicaciones en función de laaltura tumoral y encontraron una morta-lidad a los 5 años del 16%, 32% y 53%para los MU de tamaño pequeño,mediano y grande, respectivamente. ElCOMS estimó una mortalidad pormetástasis a los 10 años del 17-18%para los MU de tamaño mediano y del40-45% para los de tamaño grande (2, 3,4). Nivel de evidencia 1. Grado de reco-mendación A. En el estudio publicadopor Shields et al. (5) en 2009 realizado enuna serie de 8033 pacientes, el aumen-to de 1 mm en la altura tumoral suponíaun incremento del 5% en el riesgo demetástasis a los 10 años.

Es evidente que el tamaño tumoral secorrelaciona fuertemente con el pronós-tico vital y que por lo tanto, el diagnósti-co precoz del MU resulta crítico paramejorar la supervivencia de los pacien-tes. Nivel de evidencia 1. Grado derecomendación A.

El diagnóstico de MU se basa en el exa-men clínico mediante lámpara de hendi-dura y oftalmoscopia indirecta junto alestudio ecográfico. La combinación deestos métodos en manos expertassupone una fiabilidad diagnóstica del99,52% (6) al 99,7% (7) para MC detamaño mediano-grande. Nivel de evi-dencia 1. Grado de recomendación A.

El problema diagnóstico surge con losMU de tamaño pequeño debido a la difi-cultad para distinguirlos de los nevus.Ambos muestran características comu-nes en lo que se refiere a tamaño, color,localización, y cambios funduscópicostales como la presencia de pigmentonaranja (PN) y de líquido subretiniano(LSR). Clásicamente estas lesionespequeñas, a priori consideradas benig-nas, eran observadas periódicamentehasta documentar su crecimiento (8,9,10)

antes de decidir su tratamiento. Sinembargo, los modelos teóricos basadosen los tiempos de “duplicación tumo-ral” sugieren que las micrometastásisse producen uno o varios años antes deldiagnóstico clínico de MU (11,12,13).Estos hallazgos han supuesto un cam-bio en la actitud ante estos “potencialesmelanomas”: es preciso un diagnósticoprecoz ya que éste posibilita un trata-miento más temprano con la consi-guiente mejora en la supervivencia.

Se estima que un 20% de los MU sedesarrollan a partir de un nevus previo(9,10). La prevalencia de nevus coroideos


37


en la población caucásica es de un 6-10% (14) pero el riesgo de progresar aMU a lo largo de la vida es bajo. Se haestimado que sólo 1 de cada 8845nevus se transforma en MU (15).

En las publicaciones científicas actualesse emplean los términos de LesiónCoroidea Melanocítica de PequeñoTamaño (LCMPT), nevus coroideo sos-pechoso o Tumor Coroideo PigmentadoPequeño para referirnos a una lesióncoroidea de pequeño tamaño (< 3 mmde altura, < 5 mm de base) en la queexiste una duda razonable sobre suposible riesgo de crecimiento y/o malig-nización. Aproximadamente un 25% delos nevus se consideran sospechosos yun 10% de ellos crece en 2 años (16,17).

4.2.1 Factores de riesgo paraLesiones Coroideas Melanocíticas dePequeño Tamaño (LCMPT)

Los factores de riesgo que de formaindependiente predicen el crecimientode lesiones coroideas melanocíticas depequeño tamaño fueron recogidos porShields et al. (16,17) bajo la regla mnemo-técnica To Find Small Ocular Mela-noma (TFSOM). Esta regla, utilizada deforma rutinaria en la práctica clínicaactual, nos indica que cuando evaluamosuna LCMPT tenemos que buscar una

altura de más de 2 mm, la presencia deLSR, PN, síntomas, y un borde tumoral a3 mm o menos del nervio óptico (Tabla4.1). De todos estos hallazgos, la pre-sencia de PN es la que tiene la mayorodds ratio de crecimiento/ malignidad,por lo que su detección es muy impor-tante en la identificación temprana delMC de pequeño tamaño. La presenciade 3 o más de estos factores suponeuna probabilidad de más del 50% de cre-cimiento a los 5 años (17). Nivel de evi-dencia 2. Grado de recomendación B.Muchos de estos factores, además, soncomunes a los estudiados también porotros autores previamente (18,19).

Posteriormente, en el año 2009 (20), elmismo grupo añadió tres nuevos facto-res, extendiendo la mnemotecnia aTFSOM-UHH daily (using helpful hintsdaily): vacío acústico en ecografía (ultra-sonographic hollowness), ausencia dehalo de despigmentación alrededor deltumor (absence of halo) y ausencia dedrusas sobre el tumor (absence of dru-sas) (Tabla 4.1). Con 1 ó 2 factores, elriesgo relativo para transformación denevus en melanoma fue de 3; con 3 ó 4factores, el riesgo relativo fue de 5; con5 ó 6 factores, de 9; y para lesiones conlos 7 factores, el riesgo fue de 21. Lacombinación de síntomas (miodesopsiasy/o fotopsias y/o disminución de AV),

Tabla 4.1. Factores de riesgo para LCMPT (TFSOM-UHHD)

MnemotecniaInicial

DescripciónTo

TThickness > 2 mm

Find F Fluid

Ocular O Orange pigment

Melanoma M Margin ≤ 3 mm to disc

Using hepful UH Ultrasonographic hollowness

Hints H Halo absence

Daily D Drusen absent


pigmento naranja, borde tumoral cercade NO, vacío acústico y ausencia de haloresultó ser la más peligrosa, con un ries-go relativo de transformación de 31.

A continuación comentaremos algunasde las características de los principalesfactores de riesgo:

a. Altura tumoral > 2 mm (T-Thickness> 2 mm)

La altura tumoral se mide mediante eco-grafía A estandarizada y/o ecografía B.Sin embargo, la ecografía en modo Bresulta inexacta para tumores de menosde 1 mm de altura. Lesiones de estetamaño y de localización postecuatorialpueden ser evaluadas de forma másprecisa mediante las técnicas deEnhanced Deep Image-OCT (EDI-OCT)(21) y Swept Source-OCT (SS-OCT) (22).El punto de corte de 2 mm ha sido ele-gido teniendo en cuenta la frecuenciade MC en función de los distintos ran-gos de altura de los nevus (23).

b. Líquido subretiniano (F-SubretinalFluid)

La presencia de LSR en el ápex o adya-cente a una LCMPT es, junto con el PN,el indicador de mayor peso sobre lapotencial malignidad de la misma(Figura 4.5). Sin embargo, algunos MUde pequeño tamaño no muestran LSR; yen contraposición, podemos encontrarpequeñas cantidades de LSR en el 5-15% de los nevus (24,25).

Aunque la presencia de LSR ha sido ori-ginalmente evaluada mediante métodosclínicos, actualmente, la OCT es elmétodo de elección para constatar lapresencia de LSR y para ello es necesa-rio incluir en el corte el borde inferior dela lesión (26,27). (Figura 4.5).

c. Síntomas (S- Symptoms)

Los síntomas (visón borrosa, metamor-fopsia, discromatopsia y otros comomiodesopsias y fotopsias) de unaLCMPT se deben a la extensión deltumor o del LSR asociado hacia la fóvea.La presencia de síntomas en el momen-to del diagnóstico o su aparición duran-te el seguimiento representa un signode alarma. Pero existen otras causas“benignas” de disminución de agudezavisual (AV) asociada a estas lesiones: laneovascularización coroidea y la dege-neración/atrofia de fotorreceptores.Ambas son consideradas signos de cro-nicidad y por tanto benignidad cuandose asocian a nevus coroideos (28).

d. Pigmento naranja (O-OrangePigment)

La aparición de pigmento naranja (PN,tipo especial de lipofucsina) sobre lasuperficie del tumor es, al igual que elLSR, otro potente indicador de maligni-dad. Es más, ambos factores suelenaparecer juntos, ya que el PN se localizatípicamente sobre la superficie externade la neurorretina desprendida.

Biomicroscópicamente puede ser difícilde detectar porque su coloración depen-de de la pigmentación de la lesión defondo. Si la lesión es amelanótica, el PNaparecerá parduzco-negruzco más quenaranja. Pero cualquiera que sea la colo-ración, el PN es autofluorescente(Figura 4.5), lo que hace que esta técni-ca se haya incorporado al análisis rutina-rio de las LCMPT.

Señalar también que el PN puede apare-cer en la superficie del 6-10% de losnevus, por lo que su identificación aisla-da no es concluyente de MU.

38

19 Melanoma Uveal


39


e. Borde tumoral respecto a nervioóptico (M-Margin ≤ 3 mm to disc)

La localización del borde tumoral a 3mm o menos del nervio óptico (NO) hademostrado ser un factor de riesgo parael crecimiento en el análisis multivarian-te realizado por Shields et al. (20).

f. Vacío acústico (UH- UltrasoundHollowness)

El MU se caracteriza ecográficamentepor un perfil acústico bajo o reflectividadbaja y esto se debe a su gran homoge-neidad celular. Por lo tanto, la presenciade este signo en una LCMPT constituyeun factor de riesgo (20,29).

g. Ausencia de halo alrededor deltumor (H- Halo Absence around thetumour)

El halo nevus es un nevus coroideo pig-mentado rodeado de un halo o bandacircular de despigmentación. La presen-cia de halo sugiere estabilidad de lalesión. Estadísticamente, la presencia

de halo alrededor de un tumor coroideomelanocítico de pequeño tamaño haceque su crecimiento sea menos proba-ble. La ausencia de halo debería de serinterpretada como un factor de riesgomás que su presencia como un efectoprotector (30).

h. Ausencia de drusas (D- Absence ofDrusen)

Los cambios en el EPR suprayacente alas LCMPT incluyen drusas, atrofia,hiperplasia, metaplasia fibrosa y des-prendimientos de EPR (24). Todos ellossugieren cronicidad y por tanto, benigni-dad. Sin embargo, la presencia de dru-sas no excluye la posible malignizaciónde un nevus preexistente, en especialcuando están ausentes en una parte deltumor.

Por último, un reguero de atrofia y proli-feración de EPR sugiere la filtración inter-mitente de LSR y debe de considerarseun signo de cronicidad (31). La presenciade neovascularización coroidea indicaigualmente cronicidad (32). (Figura 4.6).

Figura 4.5. A: LCMPT con PN. B: Hiperfluorescencia correspon-diente a LSR y PN. C: LSR y pequeños DEPs en OCT.

A

C

B


4.2.2 Crecimiento documentado deuna LCMPT

Se considera evidencia de crecimientode una LCMPT la observación de:

Aumento de 0,3 mm de altura y de 0,5mm de base medidos mediante ecogra-fía A estandarizada y ecografía B (33).

Crecimiento plano constatado medianteretinografías seriadas.

Cuando el crecimiento tiene lugar en uncorto periodo de tiempo (1 año omenos) es muy probable que la lesiónque observamos sea un MU de peque-ño tamaño (33). (Figura 4.7).

Pero los nevus coroideos, aún siendobenignos, pueden mostrar también cre-cimiento sin malignización y general-mente éste sucede en presencia decambios degenerativos en su superfi-cie: atrofia, metaplasia de EPR o neo-vascularización coroidea asociada.

40

19 Melanoma Uveal

Figura 4.6. A: LCMPT con MNV fibrosada. B: Reguero de atrofiade EPR hipofluorescente. C: Atrofia de capas externas de la retina

Figura 4.7: A y B: Crecimiento plano constatado en retino-grafias seriadas. C y D: Evidencia de crecimiento en altura.

C


41


A BAlgunas de las LCMPT con dos o másfactores de riesgo son en realidad verda-deros MU pequeños que pueden habersurgido de novo (lo más probable) o porla transformación de un nevus previo.

• En el melanoma de novo es probableque aparezcan PN y LSR en ausenciade drusas y otros cambios de EPR.

• En el nevus transformado es posibleque coexistan todos estos hallaz-gos: PN, LSR, atrofia/metaplasia/hiperplasia de EPR. El crecimientoasimétrico de una LCMPT sugieretambién malignización de un nevus.

4.2.3 Algoritmo de actuación anteuna lesión coroidea melanocítica depequeño tamaño. Recomendaciones

Todos los pacientes deberían ser infor-mados sobre la existencia de cualquierlesión pigmentada en su fondo de ojo(33).

a. Recomendaciones en cuanto alseguimiento de pacientes con:

• LCMPT sin factores de riesgo.Observación semestral el primeraño, especialmente si el pacientetiene ojos y piel claros. Despuésanualmente, si la lesión permaneceestable, durante 2 años. Posterior-mente podrán realizarse revisionesbienales.

• LCMPT con 1 ó 2 factores de ries-go. Observación cada 4-6 meses.

• LCMPT con 2 ó más factores deriesgo. Los pacientes deberían serenviados a Centro de Referencia enOncología Ocular para valoración yseguimiento.

• LCMPT con 3 ó más factores. Lospacientes deberían ser considera-dos para tratamiento en Centro dereferencia para Oncología Ocular.

La revisión periódica de las LCMPTdebería incluir siempre retinografía, eco-grafía y tomografía óptica de coheren-cia. Si está disponible también autofluo-rescencia. Nivel de evidencia 1. Gradode recomendación A

a. Recomendaciones para la realiza-ción de biopsia

El papel de la biopsia diagnóstica es con-trovertido. Si existe duda diagnóstica,podría estar indicada la realización deuna biopsia. Nivel de evidencia 3.Grado de recomendación C. Sin embar-go, el número de células obtenido puedeser insuficiente para hacer un diagnósti-co, especialmente en las lesiones demenos de 2 mm de altura . Nivel de evi-dencia 2. Grado de recomendación B.

Aunque el valor de un resultado positivoes definitivo (34,35,36), existe la posibili-dad de un resultado falso negativo debi-do a la presencia de líneas celularesheterogéneas en diferentes partes deltumor (37,38) (más probable en el casode melanomas que surgen a partir de latransformación de nevus previos) o a laescasa celularidad obtenida en tumorespequeños. Además, la biopsia implicaalgunos riesgos como la hemorragiavítrea, el desprendimiento de retina yotras complicaciones que pueden afec-tar la visión.

b. Recomendaciones en cuanto al tra-tamiento

• LCMPT de localización central.Para decidir el tratamiento de una


lesión de este tipo, deberíamosconstatar la presencia de 3 ó másfactores de riesgo, el crecimientodocumentado y/o tener una biopsiapositiva. Los MU que se localizancentralmente producen síntomas enestadios precoces lo que permite undiagnóstico y un tratamiento tam-bién precoces, aún cuando ésteconlleve una disminución todavíamás importante de la visión.

• LCMPT de localización periférica.Estas lesiones pueden ser tratadascuando presentan 1 ó 2 factores deriesgo, como pigmento naranja oLSR, aún sin evidencia definitiva decrecimiento (33).

Por último comentar que existe unaGuía online validada para el seguimientoy establecimiento de riesgo individualde lesiones coroideas melanocíticas (39).

42

19 Melanoma Uveal

ALGORITMO PARA MANEJO DE LESIONES COROIDEAS MELANOCITICAS

LCMPT SIN factores de riesgo

• Exploración

oftalmológica • Retinografía • Ecografía • OCT • Autofluorescencia

LCMPT con ≥ 3 factores de riesgo

Semestral primer añoAnual (2

años)Bianual si estable

Cada 4-6 meses

LCMPT con 1 ó 2 factores de riesgo

±Crecimiento

documentado±

Biopsia positiva

Localización posterior

Localizaciónperiférica

TRATAMIENTO

Dx nuevo Dx previo

Anual (2 años)

Bienal si estable

Si adición de 1 FR + crecimiento

documentado

Si adición de FR y/o crecimiento

documentado


43

1. Diener-West M, Hawkins BS, Markowitz JA,Schachat AP. A review of mortality from cho-roidal melanoma, II: a meta-analysis of 5-yearmortality rates following enucleation, 1966through 1988. Arch Ophthalmol. 1992;110(2): 245-250.

2. Diener-West M, Earle JD, Fine SL, et al.Collaborative Ocular Melanoma Study Group.The Coms randomized trial of iodine 125brachytherapy for choroidal melanoma, III:initial mortality findings: COMS report nº 8.Arch Ophthalmol 2001; 119(7): 969-982.

3. Collaborative Ocular Melanoma Study Group.The COMS randomized trial of iodine 125brachytherapy for choroidal melanoma, V: 12-year mortality rates and prognostic factors:COMS report No. 28: Arch Ophthalmol.2006; 124(12): 16841693

4. Collaborative Ocular Melanoma Study Group.The Collaborative Ocular Melanoma Study(COMS) randomized trial pre-enuclation radia-tion of large choroidal melanoma, II: initialmortality findings: COMS report nº 10. Am JOphthalmol 1998; 125(6): 779-796.

5. Shields CL, Furuta M, Thangappan A et al.Metastasis of Uveal melanoma Millimeter-by-millimiter in 8033 Consecutive Eyes. ArchOphthalmol 2009; 127(8): 989-998.

6. Albert, D. M. and D. M. Marcus. “Accuracy ofdiagnosis of choroidal melanomas in theCollaborative Ocular Melanoma Study.COMS report no. 1.” Arch Ophthalmol 1990;108(9): 1268-1273.

7. Collaborative Ocular Melanoma Study Group.Histopathologic characteristics of uveal mela-nomas in eyes enucleated from theCollaborative Ocular Melanoma Study.COMS report No 6. Am J Ophthalmol 1998;125: 745–766.

8. Char DH: The management of small choroidalmelanomas. Surv Ophthalmol 1978; 22:377–386. �

9. Gass JD: Observation of suspected choroidaland ciliary body melanomas for evidence of

growth prior to enucleation. Ophthalmology1980; 87: 523– 528. �

10. Augsburger JJ, Vrabec TR: Impact of delayedtreatment in growing posterior uveal mela-nomas. Arch Ophthalmol 1993; 111:1382–1386.

11. Eskelin S, Pyrhönen S, Summanen P, Hahka-Kemppinen M, Kivelä T: Tumor doublingtimes in metastatic malignant melanoma ofthe uvea: tumor progression before and aftertreatment. Ophthalmology 2000; 107:1443–1449. �

12. Eskelin S, Kivelä T: Uveal melanoma: implica-tions of tumor doubling time (author’s reply).Ophthalmology 2001; 108: 830–831. �

13. Ghassemi F, Shields CL, Materin MA, ShieldsJA: Small choroidal melanoma with mono-somy 3. Middle East Afr J Ophthalmol 2010;17: 268–269.

14. Singh AD, Kalyani P, Topham A: Estimating therisk of malignant transformation of a choroidalnevus. Ophthalmology 2005; 112: 1784–1789.

15. Kivelä T, Eskelin S: Transformation of nevusto melanoma. Ophthalmology 2006; 113:887–888.

16. Shields CL, Shields JA, Kiratli H, De Potter P,Cater JR: Risk factors for growth and metas-tasis of small choroidal melanocytic lesions.Ophthalmology 1995; 102: 1351–1361.

17. Shields CL, Cater J, Shields JA, Singh AD,Santos MC, Carvalho C: Combination of clini-cal factors predictive of growth of small cho-roidal melanocytic tumors. Arch Ophthalmol2000; 118: 360–364. �

18. The Collaborative Ocular Melanoma StudyGroup. Factors predictive of growth and tre-atment of small choroidal melanoma: COMSReport No 5. Arch Ophthalmol 1997; 115:1537–1544. �

19. Singh AD, Mokashi AA, Bena JF, Jacques R,Rundle PA, Rennie IG: Small choroidal mela-nocytic lesions: features predictive of growth.Ophthalmology 2006; 113: 1032–1039. �

Bibliografía


20. Shields CL, Furuta M, Berman EL, Zahler JD,Hoberman DM, Dinh DH, Mashayekhi A,Shields JA: Choroidal nevus transformationinto melanoma: analysis of 2,514 consecutivecases. Arch Ophthalmol 2009; 127: 981–987.

21. Torres VL, Brugnoni N, Kaiser PK, Singh AD:Optical coherence tomography enhanceddepth imaging of choroidal tumors. Am JOphthalmol 2011; 151: 586– 593.

22. Francis JH, Pang CE, Abramson DH, MilmanT, Folberg R, Mrejen S, Freund B. Swept-Source Optical Coherence Tomography fea-tures of Choroidal Nevi. Am J Ophthalmol2015; 169-176.

23. Augsburger JJ, Correa ZM, Trichopoulos N,Shaikh A: Size overlap between benign mela-nocytic choroidal nevi and choroidal malig-nant melanomas. Invest Ophthalmol Vis Sci2008; 49: 2823–2828.

24. Shields CL, Furuta M, Mashayekhi A, BermanEL, Zahler JD, Hoberman DM, Dinh DH,Shields JA: Clinical spectrum of choroidalnevi based on age at presentation in 3,422consecutive eyes. Ophthalmology 2008; 115:546–552.

25. Mashayekhi A, Siu S, Shields CL, Shields JA:Slow enlargement of choroidal nevi: a long-term follow- up study. Ophthalmology 2011;118: 382–388.

26. Espinoza G, Rosenblatt B, Harbour JW:Optical coherence tomography in the evalua-tion of retinal changes associated with suspi-cious choroidal melanocytic tumors. Am JOphthalmol 2004; 137: 90– 95.

27. Krema H, Habal S, Gonzalez JE, Pavlin C.Role of Optical Coherence Tomography inverifying the specifity of ultrasonography indetecting subtle subretinal fluid associatedwith small choroidal melanocytic tumors.Retina 2014; 34: 360-365.

28. Zografos L, Mantel I, Schalenbourg A.Subretinal choroidal neovascularization asso-ciated with choroidal nevus. Eur JOphthalmol. 2004; 14(2): 123–31.

29. Piñeiro-Ces A, Rodriguez Alvarez MJ,Santiago M, Bande M, Pardo M, Capeáns C,Blanco-Teijeiro MJ. Detecting ultrasonogra-phic hollowness in small choroidal melanocy-tic tumors using 10 MHz and 20 MHz ultraso-

nography: a comparative study. Graefes ArchClin Exp Ophthalmol 2014; 252: 2005-2011.

30. Shields CL, Maktabi AM, Jahnle E,Mashayekhi A, Lally SE, Shields JA: Halonevus of the choroid in 150 patients: the2010 Henry van Dyke Lecture. ArchOphthalmol 2010;128:859–864.

31. Mashayekhi A, Siu S, Shields CL, Shields JA.Retinal pigment epitelial trough: a sign ofchronocity of choroidal nevi. Eur JOphthalmol 2012; 22(6): 1019-1025.

32. Callanan DG, Lewis ML, Byrne SF et al.Choroidal neovascularization associated withchoroidal nevi. Arch Ophthalmol 1993; 111:789-794.

33. Kivela T. Diagnosis of Uveal Melanoma. EnJager MJ, Desjerdins L, Kivelä T, Damato BE(eds). Current Concepts in Uveal Melanoma.Developments in Ophthalmology. 2012. Vol49: 1-15

34. Augsburger JJ, Correa ZM, Schneider S,Yassin RS, Robinson-Smith T, Ehya H,Trichopoulos N: Diagnostic transvitreal fine-needle aspiration biopsy of small melanocyticchoroidal tumors in nevus versus melanomacategory. Trans Am Ophthalmol Soc 2002;100: 225–232. �

35. Bechrakis NE, Foerster MH, Bornfeld N:Biopsy in indeterminate intraocular tumors.Ophthalmology 2002; 109: 235–242. �

36. Shields CL, Ganguly A, Bianciotto CG, TurakaK, Tavallali A, Shields JA: Prognosis of uvealmelanoma in 500 cases using genetic tes-ting of fine- needle aspiration biopsy speci-mens. Ophthalmology 2011; 118: 396–401.

37. Mensink HW, Vaarwater J, Kilic E, Naus NC,Mooy N, Luyten G, Bruggenwirth HT,Paridaens D, de Klein A: Chromosome 3 intra-tumor heterogeneity in uveal melanoma.Invest Ophthalmol Vis Sci 2009; 50: 500– 504.

38. Schoenfield L, Pettay J, Tubbs RR, Singh AD:Variation of monosomy 3 status within uvealmelanoma. Arch Pathol Lab Med 2009; 133:1219–1222.

39. Hemmerdinger C, Beech M, Groenewald C,Damato B. Validation of an online referralguide for melanocytic fundus lesions.Ophthalmic Physiol Opt. 2011; 31(6): 574–9.

44

19 Melanoma Uveal


5.1 Oftalmoscopía.Biomicroscopía de segmentoanterior

Tras una buena historia clínica, lo másimportante es realizar una exploraciónexhaustiva del fondo de ojo. En manosexpertas, los MU de tamaño mediano/grande pueden ser diagnosticadosmediante oftalmoscopia indirecta y eco-grafía con una fiabilidad de hasta un 99,7% de los casos (1). Nivel de evidencia1. Grado de recomendación A.

5.1.1 Oftalmoscopía

a. Nevus coroideo

Los nevus coroideos suelen ser tumo-res planos o ligeramente elevados decolor gris pizarra, con márgenes defini-dos aunque no bien demarcados.Generalmente están localizados en poloposterior y su tamaño varía entre un ter-cio de diámetro y siete diámetros dedisco óptico. Son por lo general ovales yde no más de 2 mm de grosor. El pig-mento de los nevus puede variar consi-derablemente, los nevus amelanoticosno son infrecuentes (5%) (2). La presen-cia de PN en la superficie tumoral yLSR, son hallazgos asociados a transfor-mación maligna (3). Las drusas sobre su

superficie indican antigüedad y benigni-dad (3). La descompensación del com-plejo EPR/membrana de Bruch puedeproducir la aparición de complicacionessecundarias (membranas neovascula-res, desprendimiento de la retina neuro-sensorial o del epitelio pigmentado) (4).

b. Melanoma coroideo (MC)

El aspecto característico de un MC es elde una lesión elevada de morfologíanodular o cupuliforme (Figura 5.1). Amedida que el tumor crece puede romperla membrana de Bruch y adquirir unaspecto en forma de hongo. Con menosfrecuencia parecen lesiones planas o difu-sas que afectan a zonas amplias de coroi-des (melanoma difuso) (5). General-menteson pigmentados aunque a veces tam-bién pueden aparecer en formas amela-nóticas. Si el tumor invade la retina, laparte apical del tumor es más oscura.Frecuentemente aparecen manchas decolor naranja en la superficie del tumordebido a presencia de lipofucsina a niveldel epitelio pigmentario. Es común undesprendimiento de retina exudativosecundario que no debe confundirse conun desprendimiento primario regmatóge-no. Otras características que se observancon menos frecuencia son, hemorragiase inflamación intraocular.

45

5. Técnicas diagnósticas en lesiones melanocíticas

uveales


5.1.2 Biomicroscopía anterior

El diagnóstico de las diferentes lesionespigmentadas del iris esta basado en elestudio mediante biomicroscopía y en laevolución del mismo, la confirmacióndiagnóstica puede resultar difícil.

El nevus de iris suele ser una lesión pig-mentada, plana, carente de vasos y muybien delimitada. Su diámetro mayor nosuele superar los 4 mm. En general nosuele deformar la pupila ni producir glau-coma. Por el contrario, el melanoma deiris expresa una protrusión sobre la

superficie, deformación pupilar conectropión del epitelio pigmentario, vas-cularización, afectación angular y con-forme avanza puede causar catarata ensector e hipertensión (6).

La biomicroscopia anterior tambiénpuede ofrecer signos indirectos demelanoma de cuerpo ciliar medianteuna valoración detallada de los vasosconjuntivales y epiesclerales (vaso cen-tinela) (Figura 5.2), signos de uveítisanterior y/o posterior, nódulo de exten-sión extraocular y presencia de cataratafocal o total.

46

19 Melanoma Uveal

Figura 5.1. Melanoma de coroides pigmentadoperipapilar con rotura de membrana de Bruch enel ápex.

Figura 5.2. Vasos conjuntivales y epiescleralesdilatados (centinela) en un paciente con melanomade cuerpo ciliar.


1. Collaborative Ocular Melanoma Study Group.Histopathologic characteristics of uveal mela-nomas in eyes enucleated from theCollaborative Ocular Melanoma Study.COMS report No 6. Am J Ophthalmol 1998;125: 745–766.

2. Brown GC, Shields JA, Augsburger JJ.Amelanotic choroidal nevi. Ophthalmology.1981; 88(11): 1116-21.

3. Shields CL, Furuta M, Berman EL, Zahler JD,Hoberman DM, Dinh DH, et al. Choroidalnevus transformation into melanoma: analy-sis of 2514 consecutive cases. Archives ofophthalmology. 2009;127(8):981-7.

4. Zografos L, Mantel I, Schalenbourg A.Subretinal choroidal neovascularization asso-ciated with choroidal nevus. EuropeanJournal of Ophthalmology. 2004;14(2):123-31.

5. Diffuse versus nondiffuse small (≤ 3 MMthickness) choroidal melanoma: comparativeanalysis in 1,751 cases. The 2012 F. PhinizyCalhoun lecture. Shields CL, Kaliki S, FurutaM, Shields JA. Retina. 2013 Oct; 33(9): 1763-76.

6. Khan S, Finger PT, Yu GP, Razzaq L, Jager MJ,de Keizer RJ, et al. Clinical and pathologic cha-racteristics of biopsy-proven iris melanoma: amulticenter international study. Archives ofOphthalmology. 2012; 130(1): 57-64.

47

Bibliografía


5.2 Ecografía Ocular

Tanto varios estudios del COMS (1-9)

como otros trabajos (10-11) han demos-trado que la exploración ecográfica esuna de las técnicas por imagen más úti-les tanto para el diagnóstico del MUcomo el seguimiento de aquellos casossometidos a tratamientos locales con-servadores. Así, se probó que mediantela exploración ecográfica, sumada a laoftalmoscopía, el diagnóstico eracorrecto en el 99,7% de los casos enMU de tamaño mediano y grande (9).

Se aconseja la utilización de ecografíaen modo B y ecografía A estandarizada(12). A continuación se enumeran lasprincipales características ecográficasde los MC, encuadrándolos en cada unode los modos de exploración básica ocu-lar (13). Sería aconsejable disponer deecógrafos oftalmológicos con pantallasanalógicas para una buena valoracióncinética de las estructuras.

5.2.1 Ecografía topográfica

Esta técnica permite la determinaciónde la morfología y características de laslesiones intraoculares detectablesmediante ecografía, la localización y eltamaño de las mismas.

a. Morfología tumoral

La mayor parte de los MC presentanen los cortes ecográficos una morfolo-gía nodular (cupuliforme, 80% de loscasos) (Figura 5.3.A) o en champiñón(‘collar button’, 20% de los casos)(Figuras 5.3.B y C), resultando estosúltimos de una ruptura de la membranade Bruch por el crecimiento de lamasa. Byrne y Green, 2002, estimabanque esta última morfología es casipatognomónica del MC (13), siendomás frecuente en los MC de mayoresalturas. Este signo puede que no sedetecte oftalmoscópicamente, sobretodo en tumores localizados en polo

48

19 Melanoma Uveal

Figura 5.3.

A. Ecografía en modo B con ecografía A asociada de MC de morfología nodular. La estructura internaes regular. Existe un DR exudativo asociado a los límites de la masa (flecha roja).

B. Ecografía en modo B con ecografía en modo A asociada de MC de morfología en champiñón. En estaimagen se aprecia un DR exudativo asociado (flecha roja) y un vacío acústico en la base del tumor (fle-cha blanca), junto a una excavación coroidea (flecha azul).

C. Ecografía en modo B con ecografía en modo A asociada de MC de morfología en champiñón concúpula inclinada sobre la base del tumor. En esta imagen también se aprecia un DR exudativo asociado(flecha roja) y un vacío acústico en la base del tumor (flecha blanca), junto a una excavación coroidea (fle-cha azul).

A B C


posterior. Es más raro encontrar MC demorfologías bi-multinodulares y MC decrecimiento difuso, que en la ecografíaaparecen como engrosamientos coroi-deos de límites de extensión lateralpoco precisos así como contornos detendencia irregular.

b. Localización

En general se estudian ecográficamen-te mejor aquellas masas localizadas enel polo posterior o media periferia. Encasos de masas periféricas (coroidesperiférica y/o cuerpo ciliar) deben serestudiadas combinando la ecografíaposterior con técnicas de ecografías demuy alta (50 MHz) o alta (25 MHz) reso-lución del segmento anterior.

c. Desprendimiento de retina exudativo

El hallazgo de un DR exudativo asocia-do al MC es un signo ecográfico fre-cuente. Puede encontrase adyacente ala masa o en cuadrantes inferiores(Figuras 5.3.A, B y C). En la mayorparte de los casos está constituido porun levantamiento retiniano más omenos amplio, con líquido subretinianode reflectividad alta. Los DR puedenaparecer a distancia de la masa tumo-ral, sobre todo en cuadrantes inferio-res.

d. Excavación coroidea

Esta característica ecográfica, que con-siste en una imagen de presión deltumor hacia la superficie escleral(Figuras 5.3.B y C), es un reflejo de lainfiltración de toda la coroides subya-cente (14). Este signo es muy típico delMC aunque no patognomónico (15).

e. Extensión extraocular

La presencia de este signo es variablesegún las series estudiadas (16-18),dependiendo fundamentalmente de latécnica utilizada para su detección (eco-gráfica y/o anatomopatológica post-enu-cleación). Varios estudios han demostra-do la extensión extraocular como unsigno de mal pronóstico (19). El signo eco-gráfico típico es la aparición de nódulostumorales en relación son la superficieexterna de pared escleral, sin detectarclaramente la perforación de la misma(Figura 5.4). Se ha estimado que con ecó-grafos de alta resolución y en modo B,pueden ser detectados nódulos de apro-ximadamente 1 a 1,5 mm de diámetro(13). Es importante tener en cuenta queno suele haber una relación clara entre eltamaño de la masa intraocular y la pre-sencia de extensión extraocular. Comodiagnóstico diferencial ecográfico deeste signo debe tenerse en cuenta: infla-mación de la cápsula de Tenon secunda-ria a la necrosis tumoral, escleritis y efec-tos secundarios de la radioterapia (20), oinserciones musculares normales (enespecial la del oblicuo inferior (13).

49

Técnicas diagnósticas en lesiones melanocíticas uveales

Figura 5.4. Ecografía en modo B de MC conextensión extraocular, que se presenta como unamasa cupuliforme hipoecogénica adherida a lapared escleral (flecha azul).


f. Otros signos ecográficos asociados

Pueden encontrase calcificaciones intra-tumorales, signos ecográficos de escle-ritis y necrosis esclerales. En algunoscasos puede presentarse la enfermedadcon una hemorragia vítrea. Además, enpacientes tratados con radiación se pro-ducen hemorragias vítreas por retinopa-tía de radiación.

g. Determinación de las dimensionesdel tumor

Quizás es ésta una de las funcionesmás importantes de la ecografía topo-gráfica en los pacientes diagnosticadosde MC (13,21).

• Determinación de la altura

Para ello es necesario medir la alturamáxima del tumor, considerandocomo extremos el ápex del tumor y lacara interna de la esclera. El ápex deltumor suele resultar fácil de identifi-car gracias a la ecografía en modo Aestandarizado y modo B, al manifes-tarse como un punto de alta reflecti-vidad (pico 100% en la Eco A, cuandopenetra perpendicularmente a lamisma). Debe, sin embargo, tenerseen cuenta que en aquellos casos conDR exudativo sobre la masa tumoralhay que diferenciar el pico de la reti-na del correspondiente al propiotumor. También puede resultar difícilreconocer el punto de la base locali-zado sobre la cara interna de la escle-ra, que se utilizará para valorar elextremo basal de la altura (primerpico alto después de las correspon-dientes al tumor o la línea más hipoe-cogénica después de la masa tumoraly antes del pico correspondiente aesclera basal).

• Determinación de la base

Al igual que la altura se deben calcu-lar las distancias entre los bordes ele-vados del tumor, por lo que la medidaque se obtiene es una cuerda trazadaentre los extremos laterales de lalesión. Se debe tener en cuenta queel tumor, sobre todo en formas difu-sas, puede tener extensiones planasasociadas que pasen desapercibidasal ecógrafo.

5.2.2 Ecografía Cuantitativa

La ecografía cuantitativa estudia lascaracterísticas ultrasonográficas intrín-secas de cada estructura con el fin deaportar identificaciones tisulares.

a. Reflectividad interna media-baja

La existencia de una reflectividad inter-na (definida como la intensidad de losecos producidos por la masa tumoral)media-baja se ha considerado como unode los criterios específicos de los MC(Figura 5.3.A). Es un signo ecográficoque ofrece información sobre la estruc-tura tisular de la masa: gran homogenei-dad y alta celularidad. MC muy evolucio-nados sin tratamiento, o incluso des-pués de radioterapia, pueden presentarun aumento de la reflectividad debido acambios en su estructura tisular (necro-sis, fibrosis).

b. Estructura ecográfica regular

Suelen presentar una estructura internaregular, respondiendo a una estructurahistológica muy uniforme (Figura 5.3.A).Sin embargo en MC de gran tamañopueden hallarse irregularidades en suestructura, reflejo de áreas de necrosis opor la existencia de vasos tumorales de

50

19 Melanoma Uveal


gran tamaño (13). Por otra parte, se handescrito MC y MCC con cavitacionesintratumorales: lagunas hipoecogénicasen el seno de una lesión de estructuraregular (22). A pesar de esta relación conla regularidad histológica, no parecehaber correlación entre los distintostipos celulares y los hallazgos ecográfi-cos (23). Sin embargo, en algunos traba-jos se encontró una correlación entre laestructura vascular de la masa y análisisinformáticos complejos de las imágenesecográficas obtenidas (24).

c. Atenuación de los ultrasonidosmedia-alta

Es una característica ecográfica relacio-nada también con la estructura histopa-tológica de este tipo de tumor (25). Estesigno se refleja en la ecografía comouna disminución progresiva de la fuerzadel eco a medida que éste penetra en eltejido (de izquierda a derecha en la ima-gen obtenida del tumor en la pantalla delecógrafo). En la ecografía en modo Aestandarizado, da lugar a la aparición del

denominado ángulo kappa (disminuciónprogresiva de la altura de los picos amedida que penetran en el tumor hastaencontrase con la base escleral) (Figura5.5). Cuando la atenuación de los ultra-sonidos es muy importante se produceotro signo ecográfico en modo B, deno-minado vacío acústico, que correspondea la disminución de los ecos intratumo-rales y orbitarios, en la región que seencuentra detrás del tumor.

5.2.3 Ecografía Cinética

El pulso vascular es un signo detectadocomo pulso ecográfico, tanto en la eco-grafía en modo A estandarizado (oscila-ción fina, rápida y vertical de algunosecos) como en modo B de alta resolu-ción (13) y se considera muy sugestivode MC (26,27). Este signo pone de mani-fiesto la vascularización intratumoral. Seha visto que otros tumores coroideos,como los de tipo metastásico, tambiénpueden presentarlo (28,29).

5.2.4 Control ecográfico de los MCsometidos a tratamiento local con-servador

a. Situación de la placa radiactiva(125I)

La ecografía permite controlar, de unaforma rápida y no invasiva, la correctacolocación de las placas radiactivassuturadas a la epiesclera (30). Es impor-tante sobre todo en aquellos casos enlos que la placa se coloca en la vecindadde un músculo extraocular o hacia elpolo posterior del globo ocular, ya quepueden producirse descentramientosde la misma, sobre todo en determina-das posiciones de la mirada (Figura 5.6).Algunos autores defienden el controlecográfico durante el acto quirúrgico en

51


Figura 5.5. Ecografía en modo A estandarizado,donde se detecta un ángulo kappa en el interiorde la masa intraocular (línea roja).


la colocación de todas las placas radiac-tivas, con el fin de ajustar exactamentela posición de la misma e incluso buscarligeros descentramientos en MC muyposteriores para prevenir el daño direc-to al área macular (31).

b. Valoración de la eficacia local deltratamiento conservador en explora-ciones ecográficas seriadas

Uno de los signos ecográficos propiosde la respuesta local a la radiación es ladisminución de altura ecográfica deltumor. Aún con buena respuesta al tra-tamiento puede que este signo no seadetectable hasta pasado un año de laradiación. Durante los primeros mesespostbraquiterapia puede darse unaumento de tamaño del tumor. Estesigno hay que valorarlo con mucha pre-caución porque puede ser debido a uncrecimiento de la lesión o bien a unedema asociado a los primeros signosde respuesta al tratamiento.

Otros signos de buena respuesta a laradiación asociados son: el aumento dereflectividad de la masa, la adopción deuna estructura interna irregular y unadesaparición del desprendimiento deretina exudativo asociado.

5.2.5 Diagnóstico diferencial del MCpor ecografía

52

19 Melanoma Uveal

Figura 5.6. Ecografía en modo B que muestrauna placa de 125I (flecha roja) correctamente colo-cada en relación a la base tumoral.

Tabla 5.1. Diagnóstico diferencial del MC por ecografía (13,32)

Patología Forma Reflectividad Atenuación Vascularidad Características

MC Champiñón/ cupuliforme

Media-baja Alta Alta § Estructura interna regular§ Sombra acústica§ Excavación

coroideaNevus coroideo

Plano/cupuliforme

Media-alta Alta No § Altura menor de 2 mm

Hemangioma coroideo

Cupuliforme Alta No No § Estructura interna regular

Metástasis coroidea

Placoide/irregular/múltiple

Media-alta Baja No § Lesiones múltiples

DMAE exudativa

Cupuliforme/Irregular

Alta No No § Estructura interna irregular


Conclusiones.Recomendaciones

• El diagnóstico de MU utilizandooftalmoscopia, retinografía y ecogra-fía ocular convencional tiene unacerteza del 99% en MU de tamañomediano y grande. Nivel de eviden-cia 1b. Grado de recomendación A.

• La ecografía convencional modos Ay B es clara para el diagnóstico deMU. Nivel de evidencia 3. Gradode recomendación A.

• Los centros de Oncología Oculartienden a poseer los ecografistascon experiencia así como los mejo-res equipos necesarios. Nivel deevidencia 4. Grado de recomenda-ción A.

1. Collaborative Ocular Melanoma Study.Manual of Procedures. COMS CoordinatingCenter. The Wilmer OphthalmologicalInstitute. U.S. Department of Commerce.Natiinal Technical Information Service, 1989.

2. Collaborative Ocular Melanoma Study.Accuracy of diagnosis of choroidal melano-mas in the Collaborative Ocular MelanomaStudy. COMS report no. 1. Arch Ophthalmol.1990; 108:1268-1273. Erratum in: ArchOphthalmol 1990;108:1708.

3. Collaborative Ocular Melanoma Study.Design and methods of a clinical trial for arare condition: the Collaborative OcularMelanoma Study. COMS Report No. 3.Control Clin Trials. 1993; 14:362-391.

4. Collaborative Ocular Melanoma Study.Histopathologic characteristics of uveal mela-nomas in eyes enucleated from theCollaborative Ocular Melanoma Study.COMS report no. 6. Am J Ophthalmol. 1998;125:745-766.

5. Collaborative Ocular Melanoma Study.Echography (ultrasound) procedures for theCollaborative Ocular Melanoma Study(COMS), Report no. 12, Part I. J OphthalmicNurs Technol. 1999; 18:143-149.

6. Collaborative Ocular Melanoma Study.Echography (Ultrasound) Procedures for theCollaborative Ocular Melanoma Study

(COMS), Report no. 12, Part II. J OphthalmicNurs Technol. 1999; 18:219-232.

7. Byrne SF, Marsh MJ, Boldt HC, Green RL,Johnson RN, Wilson DJ. Consistency ofobservations from echograms made centrallyin the Collaborative Ocular Melanoma StudyCOMS Report No. 13. Ophthalmic Epidemiol.2002; 9:11-27.

8. Collaborative Ocular Melanoma Study Group.Comparison of clinical, echographic, and his-topathological measurements from eyes withmedium-sized choroidal melanoma in thecollaborative ocular melanoma study: COMSreport no. 21. Arch Ophthalmol. 2003;121:1163-1171.

9. Collaborative Ocular Melanoma Study Group,Boldt HC, Byrne SF, Gilson MM, Finger PT,Green RL, Straatsma BR, Simpson ER,Hawkins BS. Baseline echographic characte-ristics of tumors in eyes of patients enrolledin the Collaborative Ocular Melanoma Study:COMS report no. 29. Ophthalmology2008;115:1390-1397.

10. Wang T, Yang C, Laio S, Ho T, Huang C, Lin C,Yang C, Chen M, Lin L. Characteristic ultraso-nographic findings of choroidal tumors. JMed Ultrasound 2003; 11:55-59.

11. Romani A, Baldeschi L, Genovesi-Ebert F,Gremigni E, Ragone MC, Rizzo S, Nardi M.Sensitivity and specifity of ultrasonography,

53


Bibliografía


fluorescein videoangiography, indocyanineGreen videoangiography, magnetic resonanceand radioimmunoscintigraphy in the diagnosisof primary choroidal malignant melanoma.Ophthalmologica 1998; 212 Suppl 1:44-46.

12. Ossoinig KC. Standardized echography: basicprinciples, clinical applications and results. IntOphthalmol Clin 1974; 19:127-210.

13. Byrne SF, Green RL. Ultrasound of the Eyeand Orbit. St. Louis, Missouri, 2002. 2nd edi-tion.

14. Coleman DJ, Aramson DH, Jack RL, FranzenLA. Ultrasonic diagnosis of tumors of thechoroid. Arch Ophthalmol 1974; 91:344-354

15. Fuller DG, Snyder WB, Hutton WL, Vaiser A.Ultrasonographic features of choroidal malig-nant melanoma. Arch Ophthalmol 1979;97:1465-1472.

16. Robertson DM, Campbell RJ, Weaber DT.Residual intrascleral melanoma. A concernwith lamellar sclero-uvectomy for uveal mela-noma. Am J Ophthalmol 1991; 112:590-593.

17. Scott IU, Murray TG, Hughes R. Evaluation ofimaging techniques for detection of extraocu-lar extensión of choroidal melanoma. ArchOphthalmol 1998; 116:897-899.

18. Coupland SE, Campbell I, Damato B. Routesof extraocular extension of uveal melanoma:risk factors and influence on survival probabi-lity. Ophthalmology 2008; 115:1778-1785.

19. McLean IW, Foster WD, Zimmerman LE.Prognostic factors in small malignant melano-mas of choroid and ciliary body. ArchOphthalmol 1977; 95:48-58.

20. Verbeek AM. Uveal melanomas before andafter ruthenium application therapy.Ophthalmic echography. Proceedings of the10th SIDUO Congress. KC Ossoinig (ed)Documenta Ophthalmologica ProceedingsSeries 48. Dordrecht. Nijhoff/Junk. 385-389.

21. Nicholson DH, Byrne SF, Chiu M, SchiffmanJ, Hughes Jr, Novinski EK. Echographic andhistologic tumor height measurement inuveal melanoma. Am J Ophthalmol 1985;100:454-457.

22. Lois N, Shields CL, Shields JA, Eagle RC, dePotter P. Cavitary melanoma of the ciliar

body. A styduy of eight cases.Ophthalmology 1998; 105:1091-1098

23. Atta HR. Ophthalmic Ultrasound: a practicalguide. Curchill Livingstone. Nueva York, 1996

24. Coleman DJ, Silverman RH, Rondeau MJ,Boldt HC, Lloyd HO, Lizzi FL, Weingeist TA,Chen X, Vangveeravong S, Folberg R.Noninvasive in vivo detection of prognosticindicators for high-risk uveal melanoma: ultra-sound parameter imaging. Ophthalmology2004; 111:558-564.

25. Minning CA Jr, Davidorf FH. Ossoining’sangle of ultrasonic absorption and its role inthe diagnosis of malignant melanoma. AnnOphthalmol 1982; 14:564-568.

26. Hodes Bl, Choromokos E. Standardized A-scan echographic diagnosis of choroid malig-nant melanoma. Arch Ophthalmol 1977;95:593-597.

27. Shammas HJ. Atlas of OphthalmicUltrasonography and biometry. St Louis:Mosby 1984; 64-70.

28. Verbeek AM, Thijssen JM, Cuypers MHM,Brink H, Deutmann AF. Echographic clasiffi-cation of intraocular tumors. Acta Ophthalmol1994; 72:416-422.

29. Sobottka B, Kreissig I. Ultrasonography ofmetastases and melanomas of the choroid.Curr Op Ophthalmol 1999; 10:164-167.

30. Harbour JW, Murray TG, Byrne SF, HughesJR, Gendron EK, Ehlies FJ, Markoe AM.Intraoperative echographic localization of iodi-ne-125 epiescleral radiactive plaques for pos-terior uveal melanoma. Retina 1996; 16:129-134.

31. Badiyan SN, Rao RC, Apicelli AJ, Acharya S,Verma V, Garsa AA, DeWees T, Speirs CK,Garcia-Ramirez J, Esthappan J, Grigsby PW,Harbour JW.Outcomes of iodine-125 plaquebrachytherapy for uveal melanoma withintraoperative ultrasonography and supple-mental transpupillary thermotherapy. Int JRadiat Oncol Biol Phys 2014; 88:801-805.

32. Turell ME, Hayden BC, Schoenfi eld L, SinghAD. Intraocular tumors. En: Hayden BC,Singh AD, editors. Ophthalmic ultrasono-graphy. London: Elsevier; 2011.

54

19 Melanoma Uveal


5.3 Ecografía de muy alta fre-cuencia (EMAF)

La EMAF ha mejorado de forma consi-derable el diagnóstico de masas delsegmento anterior, igual que para otrasaplicaciones como el estudio del seg-mento anterior (1) y el ángulo irido-corne-al en glaucomas (2). Permite diferenciarun tumor sólido de un quiste y medir laslesiones con gran precisión, mayor quecon el OCT de segmento anterior (AS-OCT) (3). Sin embargo, para los tumoressólidos con signos compatibles conmelanoma, la diferenciación tisular enmodo A en EMAF no es tan precisacomo para los MC, incluso con los avan-ces más recientes. En estos casos serecomendaría completar el estudiomediante EDC.

5.3.1 Iris

Se puede sospechar de un tumor del irisen casos de masas pigmentadas o sim-plemente por abombamientos iridianos.

a. Abombamiento del iris

• Quistes del epitelio pigmentariodel iris

Los abombamientos localizados deliris suelen estar en relación con quis-tes del epitelio pigmentario del iris,que pueden asociarse a uno o variosquistes del cuerpo ciliar adyacente(Figura 5.7.A) (4). En algunos casospertenecerían a formas de displasiapoliquística irido-ciliar.

• Quistes del estroma del iris

Son más raros y las paredes de estosquistes son muy finas. También pue-den ser muy voluminosos, progresan-do hacia cámara anterior (Figura5.7.B), o incluso hacia la cámara pos-terior donde pueden migrar hacia elvítreo (‘wandering cyst’) (5). En casosde cirugías inapropiadas puedenincluso volver a formarse (6).

55


Figura 5.7. A: Quiste de epitelio pigmentario de iris. B: Quiste de estroma de iris

A B


b. Masas pigmentadas del iris

Aparecen sobre todo en personas conlos ojos claros, y pueden ser extensio-nes anteriores de MCC y/o MC (7).

• Nevus del iris:

Se trata en general de masas iridia-nas de espesores mínimos, deestructura interna regular con reflecti-vidad ecográfica mayor que la delestroma iridiano adyacente (Figura5.8.A). En algunos casos se presenta,como signo de benignidad, una líneahipoecogénica en la cara anterior dela lesión (Figura 5.8.B). También pue-den ser relativamente voluminososprovocando sombras acústicas.

• Melanoma de iris

En EMAR, son más voluminosos quelos nevus y tienen una estructurainterna irregular (Figura 5.9). Desde elpunto de vista morfológico, se puedeencontrar un aspecto cupuliforme obien polilobulados en su superfice

anterior. La sombra acústica es másimportante que en los nevus, existeuna extensión a la capa de epiteliopigmentario de iris y se detectan fre-cuentemente zonas quísticas en suseno (necrosis, vasos) o adyacentes ala masa (8), En algunos casos puededetectarse un melanoma anular conglaucoma secundario (9).

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19 Melanoma Uveal

Figura 5.8: Nevus de iris.

A: EMAF a 50MHz en proyección vertical sobre las 4:30h del OI. El nevus es pequeño provocando unmínimo engrosamiento localizado del iris con una reflectividad ligeramente mayor que el resto delestroma iridiano adyacente.

B: Nevus de iris en cuadrantes inferiores con línea hipoecogénica de superficie:

A B

Figura 5.9. Melanoma de iris; EMAF a 50MHz,proyección longitufinal a las 7:30h de OD

La masa iridiana tiene un volumen importante: 3,3X 2,8 mm de diámetro y 2,1 mm de espesor.Provoca un cierre angular localizado. Signos pro-pios de un melanoma en esta imagen son: el volu-men, el límite anterior discretamente irregular, laestructura interna irregular, sombra acústica ydeformación posterior del iris.


• Se pueden detectar otros tumoresdel iris, no pigmentados, lesiones lin-foides (leucemias infantiles) o histio-citarios, o secundarios, que muchasveces son múltiples (10).

5.3.2. Cuerpo ciliar

a. Diagnóstico

Los MCC son accesibles medianteEMAR cuando su espesor es inferior oigual a 5 mm (Figura 5.10). Si tiene unvolumen mayor, se debe recurrir a unaecografía de frecuencia más baja comola EAR, con una sonda de 25 MHz(Figura 5.11 A y B), o incluso con unasonda de 10 MHz si son muy volumino-sos (Figura 5.12) (11). Los tumorespequeños de esta localización, demenos de 3 mm de diámetro, no suelenpresentar crecimientos significativos enun periodo de tres años (12). Es relativa-

mente frecuente que el MCC puedapresentar quistes, algunas veces detamaño grande (13). En todos los casosde MCC se debe llevar a cabo unaexploración con EMAR para valorar ladistancia del tumor al ángulo irido-corne-al, y verificar la ausencia de infiltraciónescleral (Figura 5.13).

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Figura 5.11: Melanoma de gran tamaño centrado en el cuerpo ciliar.

A. EMAF a 50 MHz del meridiano de las 7:30h

B. EAF a 25 MHz del meridiano de las 7:30h

El tumor es voluminoso con un tamaño de 9,9 mm X 10,2 mm de bases y 5,6 mm de altura. Comopresenta una atenuación sónica importante no se puede estudiar completamente con la sonda de 50MHz. La altura debe ser valorada con una sonda de 25 MHz, lo mismo que la estructura interna, queen este caso resultó irregular.

A B

Figura 5.10. Lesión pigmentada irido-ciliar depequeño tamaño; EMAR a 50 MHz, proyecciónlongitudinal a las 4:30h del OI.


b. Diagnóstico diferencial

Igual que para los MC, los MCC provo-can una atenuación del haz de ultrasoni-dos, en particular si se utiliza el modo Aestandarizado. Este tipo de ecografíadetecta igualmente un pulso vascular enel seno de la lesión (a diferencia de lostumores benignos, como un adenoma oun melanocitoma (14). Sin embargo, elmodo A Estandarizado es menos sensi-ble y menos específico que el EDC.

c. Seguimiento después de trata-miento conservador

Para detectar un aplanamiento de lalesión pueden transcurrir al menos 18meses desde la aplicación del trata-miento conservador. En modo A estan-darizado un tumor del cuerpo ciliar sinflujo puede corresponder a un pequeñotumor de menos de 3 mm de diámetro,a un tumor benigno o a un melanomatratado.

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19 Melanoma Uveal

Figura 5.12. Melanoma coroido-ciliar de grantamaño.

Imagen obtenida mediante un ecógrafo polivalen-te que dispone de una sonda de 8-18MHz, en elmeridiano de la 1:30h del OD. Solamente sepuede llevar a cabo el estudio de la masa com-pleta empleando estas frecuencias relativamentebajas, ya que medía 11,3 X 12,6 mm de diámetrocon una altura de 5,2

Figura 5.13: Melanoma del cuerpo ciliar detectado por una pequeña extensión subconjuntival

A. EMAR a 50 MHz proyección longitudinal sobre las 4 :30h del OI

B. EMAR a 50 MHz proyección transversa sobre el cuadrante inferior del OI.

La exteriorización subconjuntival tiene igual ecogenicidad que el MCC subyacente. Se detecta clara-mente en la proyección transversa sobre el cuadrante inferior la ruptura escleral profunda.

A B


1. Reinstein DZ, Sutton HF, Srivannaboon S,Silverman RH, Archer TJ, Coleman DJ.Evaluating microkeratome efficacy by 3Dcorneal lamellar flap thickness accuracy andreproducibility using Artemis VHF digitalultrasound arc-scanning. J Refract Surg.2006; 22:431-40.

2. Pavlin CJ, Foster FS. UltrasoundBiomicroscopy of the eye. 1995 Springer-Verlag New York

3. Bianciotto C, Shields CL, Guzman JM,Romanelli-Gobbi M, Mazzuca D Jr, GreenWR, Shields JA. Assessment of anteriorsegment tumors with ultrasoundbiomicroscopy versus anterior segmentoptical coherence tomography in 200 cases.Ophthalmology. 2011; 118:1297-302.

4. Marigo FA, Esaki K, Finger PT, Ishikawa H,Greenfield DS, Liebmann JM, Ritch R.Differential diagnosis of anterior segmentcysts by ultrasound biomicroscopy.Ophthalmology. 1999; 106:2131-2135.

5. Jethani J, Maria N, Shetty S, Vijayalakshmi P.Pigmented free-floating retrolental spacecyst. J Cataract Refract Surg. 2007; 33:741-742.

6. Rabot A, Caujolle JP, Porterie M, Guillaud C,Ancele E, Gastaud P, Malecaze F, Soler V.Prise en charge chirurgicale d’un kyste dustroma de l’iris récidivant. J Fr Ophtalmol.2013; 36:109-112.

7. Albert DM, Searl SS, Forget B, Lavin PT,Kirkwood J, Nordlund JJ. Uveal findings inpatients with cutaneous melanoma. Am JOphthalmol. 1983; 95:474-479.

8. Giuliari GP, Krema H, McGowan HD, PavlinCJ, Simpson ER. Clinical and ultrasoundbiomicroscopy features associated withgrowth in iris melanocytic lesions. Am JOphthalmol. 2012; 153:1043-1049.

9. Manabe K, Jo N, Tateno H, Shishidon N,Takahashi K, Iwashita K, Isei T, Ohe C,Sakaida N, Uemura Y. A case of ringmelanoma found while treating traumaticglaucoma. Nippon Ganka Gakkai Zasshi.2013; 117:364-370.

10. Doro D, Parrozzani R, Midena E. Ultrasoundbiomicroscopy examination of anterior uvealtumors: information on location and sizeonly? Acta Clin Croat. 2012; 51 Suppl 1:37-44.

11. Siahmed K, Berges O, Desjardins L,Lumbroso L, Brasseur G. [Anterior segmenttumor imaging: advantages of ultrasound (10,20 and 50 MHz) and optical coherencetomography].J Fr Ophtalmol. 2004; 27:169-173.

12. Weisbrod DJ, Pavlin CJ, Xu W, Simpson ER.Long-term follow-up of 42 patients with smallciliary body tumors with ultrasoundbiomicroscopy. Am J Ophthalmol. 2010;149:616-22.

13. Jang J, Kaliki S, Eagle RC, Shields JA, ShieldsCL. Multicavitary ciliary body melanomapresenting as a cyst. Oman J Ophthalmol.2013; 6:48-50.

14. Kathil P, Milman T, Finger PT. Characteristicsof anterior uveal melanocytomas in 17 cases.Ophthalmology. 2011; 118:1874-1880.

59

Bibliografía


5.4 Eco-Doppler Color

Como técnica de imagen diagnósticacomplementaria, el Eco-Doppler Color(EDC), permite estudiar un signo funda-mental de los MU, el pulso vascularinterno. Este signo puede detectarse enaproximadamente un 60% de los casosen ecografía en modo B y en un 80% delos casos en ecografía en modo A estan-darizada. Sin embargo, el EDC es másfiable, ya que ha mostrado este signocasi de una forma constante, en el96,5% de los casos de MU. Por otraparte, además de este aspecto cualitati-vo, permite igualmente un análisis cuan-titativo de esta vascularización.

5.4.1 Contribución al diagnóstico

El EDC en los MC se estudió en 1995,en 176 casos en colaboración entre laFundación Rothschild y el Instituto Curiede Paris, Francia (no publicado). Se dis-tinguieron cinco estadios diferentes devascularización:

a. El estadio I se detectó en el 69,9% delos casos, por lo general en tumores demenos de 6 mm de altura, cupuliformesy de localización posterior al ecuador. Enmodo color se detectaba el flujo próxi-mo a la superficie tumoral. En modo pul-sado, la velocidad sistólica máxima(VSM) estaba comprendida entre 10 y15 cm/s y el índice de resistencia (IR)similar al de los vasos centrales de laretina, comprendido entre 0,55 y 0,70(Figura 5.14).

b. El estadio II se observó en 21,6% delos casos, en tumores voluminosos(altura comprendida entre 5 y 9 mm),tanto posteriores como anteriores alecuador. En modo color, se detectaronvasos centrípetos (arterias) situadosbajo la superficie del tumor y vasos deflujos centrífugos (venas). En modo pul-sado los flujos arteriales eran más inten-sos, con una VSM comprendida entre15 y 30 cm/s, pero el IR estaba com-prendido entre 0,55 y 0,70 (Figura 5.15).

60

19 Melanoma Uveal

Figura 5.14: MC. Vascularización de tipo I

A. En modo color, presencia de numerosos puntos coloreados bajo la superficie de este MC situadonasal a la papila, midiendo 6,5 mm de base y 2,6 mm de altura

B. En modo pulsado, la VSM es de 9,8 cm/s y el IR 0,58

A B


c. El estadio IIIa resultó poco frecuente,observado en el 3,4 % de los casos detumores muy voluminosos cilio-coroide-os, donde la altura era superior a los 9mm, con morfología nodular o en cham-

piñón y asociados a una hipertensiónocular. La VSM y el IR resultaban depen-dientes de la severidad de esta hiper-tensión (Figura 5.16).

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Figura 5.15: MC. Vascularización de tipo II

A. En modo color, presencia de varias arterias (tono rojo), cerca del ápex del tumor, situado muy cercadel nervio óptico y de una vena (tono azul), situada en otra parte de la masa. Este tumor, centradosobre el polo posterior, es muy voluminoso, con unas medidas de 9,6 mm de diámetro y 5,8 mmde altura.

B. En modo pulsado, la VSM está más elevada, 22 cm/s y el IR 0,58.

A B

Figura 5.16: MC. Vascularización de tipo IIIa

A. En modo color, voluminoso tumor coroideo-ciliar con unas bases de 15,5 X 17,4 mm y una altura de12 mm, presentando en este corte dos vasos centrípetos centrales.

B. En modo pulsado, la VSM relativamente baja, 12,8 cm/s y el IR 0,86. Estas alteraciones, VSM baja eIR alto están relacionadas con un aumento de la presión intraocular.

A B


d. El estadio IIIb, muy raro en frecuen-cia, en el 1,7% de los casos, se detectóen tumores coroideos muy volumino-sos, sin hipertensión ocular asociada: lamasa tumoral se encontraba ricamentevascularizada (Figura 5.17) con una VSMsuperior a 30 cm/s y un IR entre 0,60 y0,70.

e. El estadio 0, corresponde a la ausen-cia de flujo detectado por EDC. Seencontró en 3,4% de los casos, pudien-do estar en relación con hemorragias

intratumorales, lesiones de pequeñasalturas e hipertensiones oculares impor-tantes (Figura 5.18).

5.4.2 Diagnóstico diferencial

a. Los hemangiomas coroideos cir-cunscritos de pequeña altura, presen-tan una actividad vascular muypequeña, ínfima, capilar, solamentedetectable en modo pulsado. Los devolumen más importante, presentanflujos en el extremo tumoral situadocerca del nervio óptico.

b. Las metástasis coroideas presentanhabitualmente más flujo en modocolor y la curva espectral mal delimi-tada en modo pulsado.

c. No hay flujo característico en loshematomas subretinianos, tanto enel polo posterior (DMAE) como enneovasos periféricos.

d. En el caso de varices de ampollasde vena vorticosas, con variación

62

19 Melanoma Uveal

Figura 5.17: MC. Vascularización de tipo IIIb. A

A. En modo color, muy voluminoso tumor coroideo-ciliar con unas bases de 18,5 X 17,6 mm y unaaltura de 14,2 mm, presentando numerosos vasos arteriales centrípetos (rojo) y numerosos vasosvenosos (azules).

B. En modo pulsado, la VSM es elevada, 39,4 cm/s y el IR es ‘normal’ para un MU: 0,65. La presiónintraocular estaba en 18 mmHg.

Figura 5.18: Melanoma cilio-coroideo, sin flujodetectable en modo color, relacionado con unaimportante hemorragia intratumoral y una trom-bosis de una vena vorticosa.

A B


del tamaño de la lesión en el curso deuna exploración el EDC puede mos-trar los flujos típicamente venosos alnivel de la malformación prolongán-dose hacia la vorticosa y el sistemavenoso oftálmico.

e. En los nevus coroideos con signosde riesgo, como la aparición de unaexcavación coroidea, debería consi-derarse la presencia de flujo.

5.4.3 Seguimiento tras tratamientoconservador

Se ha observado que EDC muestra unareducción de la vascularización internaseis meses antes que las modificacio-nes visibles en la ecografía. Sin embar-go, una disminución demasiado rápidade la vascularización así como una esta-bilidad de la misma pasados veinticuatromeses desde el tratamiento suponenun mal pronóstico de la enfermedad.

5.5 Angiografía fluoresceínica.Angiografía con verde deIndocianina

Las angiografías con fluoresceína (AGF)y con verde de indocianina (AVI) nomuestran signos patognomónicos delMC (1), pero pueden ayudar al diagnósti-co, diagnóstico diferencial con otrostumores oculares y al estudio de compli-caciones como la retinopatía por radia-ción secundaria a la braquiterapia (2). Esesencial que exista transparencia demedios y que la localización del tumorno sea muy periférica, aunque reciente-mente, la incorporación de retinógrafosde campo amplio permiten fotografiarhasta casi 200º en una única captura yhacer un seguimiento más fácil de estaslesiones.

5.5.1 Diagnóstico

a. Angiografía con Fluoresceína(AGF)

Esta técnica se ha empleado clásicamen-te para delimitar los límites tumorales ysu patrón de vascularización. Los hallaz-gos dependen de la naturaleza del tumory de las alteraciones del EPR adyacente;las zonas en las que éste no es atróficocontienen lipofuscina, que intercepta laluz emitida por la fluoresceína (3).

En los tiempos iniciales observamos lapresencia de puntos hiperfluorescentesdispersos sobre la superficie o confina-dos a la periferia (pinpoints) acompaña-dos de áreas hipofluorescentes (4). Lasfugas desde uno o varios puntos produ-cen hiperfluorescencia como conse-cuencia del llenado de los vasos del pro-pio tumor, que perderán rápidamente elcontraste (Figura 5.19A). En ocasionespueden verse simultáneamente losvasos tumorales y los de la retina cons-tituyendo la llamada imagen de “doblecirculación” (1). Esta microvasculariza-ción de los MC fue identificada y clasifi-cada in vivo por Mueller et al. (6), con AVIconfocal. Las áreas de hipofluorescen-cia sobre el tumor pueden ser produci-das por la existencia de hemorragias,PN, o exudados retinianos o subretinia-nos y, a nivel del tumor, por la existenciade zonas necróticas avasculares (1). Lainvasión retiniana del tumor oculta losvasos de la retina y es también caracte-rístico en estos casos la existencia deanastomosis retino-tumorales.

En los tiempos finales, se perderá con-traste desde el propio tumor al espaciosubretiniano, siendo difícil distinguirestructuras por la gran hiperfluorescen-cia. Las formas infiltrativas difusas tien-

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den a producir ocultamiento de la coroi-des durante toda la AGF ya que las célu-las pueden ocupar incluso la coriocapilar.

b. Angiografía con Verde deIndocianina (AVI)

En muchos casos es mejor que la AGFporque no está influenciada por lapigmentación del tumor, y se delimitanmejor los márgenes y los vasoscoroideos.

Los puntos de hiperfluorescencia focalen la superficie del tumor pueden estarpresentes tanto en la AGF como en laAVI. Las áreas donde existen cambiosen el EPR sobre la superficie del tumorson hiperfluorescentes debido a tincióntardía en la AVI. En contraste las áreasde desestructuración del EPR son hipo-fluorescentes (4).

Los cambios del EPR alrededor deltumor pueden presentar hiperfluorescen-cia tardía en la AVI en relación con la exis-tencia de desprendimiento de retina exu-dativo. Cuando el metabolismo celularestá severamente alterado es posibleobservar también áreas hipofluorescen-tes circunscritas gravitacionales que pue-den estar asociadas con fenómenos defuga, creando un cuadro clínico mixto.

La membrana de Bruch (sometida a latensión por el tumor) puede romperse,con avulsión de las células EPR y exposi-ción del tumor (formas en “champiñón”)con hipofluorescencia en fases tardías.La AVI en algunos casos permite el análi-sis de los vasos del tumor y su perfusión(Figura 5.19B), convirtiéndose en unavaliosa herramienta de diagnóstico paraidentificar la macro-microvascularizacióndentro o alrededor del tumor (4).

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19 Melanoma Uveal

Figura 5.19: A: Puntos de hiperfluorescencia focal en la superficie del tumor (Pinpoints), que difundenen los tiempos tardíos de la AGF. B: Visualización de la doble circulación con verde de indocianina. C:Retinografia infrarroja del mismo paciente donde se puede apreciar el tamaño tumoral y la morfología“en champiñón”.


Algunos tipos de microcirculación, com-puestos de loops o redes vasculares, sehan correlacionado estadísticamentecon un particular peor pronóstico (5-7).

5.5.2 Diagnóstico diferencial

Las características angiográficas del MUpueden ayudarnos a realizar el diagnós-tico diferencial con otros tumores (4):

• Pigmentados: Nevus de coroides,melanocitoma del nervio óptico,hiperplasia del EPR o hemorragiasubretiniana en el contexto de unadegeneración macular asociada a laedad.

• Lesiones no pigmentadas o débil-mente pigmentadas: Metástasissolitarias, hemangioma, schwanoma,leiomioma, pseudotumores vascula-res adquiridos en adultos, corioretino-patias periféricas exudativas relacio-nadas con la edad, escleritis, pseudo-tumores granulomatosos etc.

5.4.3. Retinopatía por radiación:

La retinopatía por radiación ocurre en el42 % de los pacientes a los 5 años detratamiento mediante braquiterapia (2).Supone una causa potencial de pérdidade visión en estos pacientes y el cuadroclínico incluye edema macular, anormali-dades de la microcirculación retiniana ydefectos en la perfusión capilar (8). Lospacientes diabéticos tienen una mayorprobabilidad de padecerla, posiblemen-

te por el compromiso previo de la vascu-larización retiniana (9). Los principalesfactores predictores para su desarrolloson margen del tumor próximo al discoóptico y la fóvea así como las altas dosisde radiación en la base del tumor (2). LaAGF es de gran utilidad para el diagnós-tico de esta complicación y para diferen-ciar las formas proliferativas de las no-proliferativas y planificar el tratamientocon láser (Figura 5.20).

En el momento actual sin embargo, eldesarrollo de la imagen multimodalmediante tomografía de coherenciaóptica, imágenes multiespectrales yautofluorescencia probablemente seránel inicio de una nueva era para conseguiruna detección más precoz del MU (10).

65


Figura 5.20: Cambios angiográficos en la retino-patía por radiación. Se observa isquemia subfove-al, alteraciones del calibre vascular con interrup-ción de la circulación e isquemia por fuera de lasarcadas.


66

1. Corcóstegui B, Buill J. A. Gómez-Ulla F.“Tumores de la Retina y Coroides”. En: F.Gómez-Ulla, B. Corcóstegui (eds.)ANGIOGRAFIA FLUORESCEINICA Y LASER.Diagnóstico y Tratamiento de lasEnfermedades del Fondo de Ojo. LXIVPonencia de la Sociedad Española deOftalmología. 1ª ed. Madrid: SociedadEspañola de Oftalmología y Autores; 1988.305-336.

2. Kaan Gündüz, MD; Carol L. Shields, MD;Jerry A. Shields, MD; Jacqueline Cater, PhD;Jorge E. Freire, MD; Luther W. Brady, MD.Radiation Retinopathy Following PlaqueRadiotherapy for Posterior Uveal Melanoma.Arch Ophthalmol 1999; 117(5): 609-614.

3. Boulton M, Docchio E, Dayhaw-Barker P, etal. Age related changes in the morphologyabsorption and fluorescence ofmelanosomes and lipofucsin granules of theretinal pigment epithelium. Vision Res 1990;30: 1291-303.

4. Zografos L, Uffer S, Coscas G. Tumors of theChoroid and of Retinal Pigment Epithelium.In: Coscas G, Coscas F, Zourdani A. ATLASOF INDOCYANINE GREEN ANGIOGRAPHYFLUORESCEIN ANGIOGRAPHY, ICGANGIOGRAPHY AND OCT CORRELATIONS.1ª ed. Paris: Elsevier SAS; 2005. 354-363.

5. Mueller A. J., Bartsch D.U., Folberg R et al.Imaging the microvasculature of choroidalmelanomas with confocal indocyanine Greenscanning laser ophthalmoscopy. ArchOphthalmol 1998; 116: 31-39.

6. Folberg R., Pe’er J.,Gruman L.M.,et al. Themorphologic characteristics of tumor bloodvessels as a marker of tumor progressioninprimary human uveal melanoma: a matchedcas-control study. Hum Pathol, 1992; 23:1298-1305.

7. MacLean I.W., Keef K.S., Buurnier M.N.Uveal melanoma. Comparison of the prog-nostic value of fibrovascular loops, mean ofthe ten largest nucleoli, cell type, and tumorsize. Ophthalmology 1997; 104: 777-780.

8. Irvine AR, Wood IS. Radiation retinopathy asan experimental model for ischemic prolifera-tive retinopathy and rubeosis iridis. Am JOphthalmol 1987; 103: 790- 797.

9. Viebahn M, Barricks ME,Osterloh MD. Synergism between diabeticand radiation retinopathy: case report andreview. Br J Ophthalmol 1991; 75: 629- 632.

10. Jerry A. Shields MD, Carol L. Shields MD.Management of Posterior Uveal Melanoma:Past, Present, and Future : The 2014 CharlesL. Schepens Lecture. Presented as the 2014Charles L. Schepens Lecture at the AmericanAcademy of Ophthalmology RetinaSubspecialty Day, Chicago, Illinois, October17, 2014 (JAS). Ophthalmology. 2015; 122(2): 414–428.

Bibliografía


5.6 Autofluorescencia

La autofluorescencia (AF) es una técnicade diagnóstico por imagen no invasivaque se basa en la emisión de luz porfluoróforos naturales tras su excitaciónpor una luz de diferente longitud deonda. En la AF de longitud de onda corta(AF-LOC), obtenida tras aplicar una luzexcitadora de 488 nm (argón azul), elfluoróforo excitado es la lipofucsina (LF),producto de degradación de los seg-mentos externos de los fotorreceptoresque se acumula dentro del epitelio pig-mentario retiniano (EPR) (1,2,3). En la AFde longitud de onda larga cercana alinfrarrojo (AF-LOCIR) obtenida tras apli-car una luz excitadora de 787 nm (luz deláser diodo), los fluoróforos excitadosson la melanina y sus compuestos rela-cionados (melanolipofucsina y melaninaoxidada) (4). Es por esto que la AF-LOCIR refleja fundamentalmente la dis-tribución de melanina del EPR, obser-vando una hiperseñal en los nevuscoroideos planos (Figura 5.21).

La AF del fundus (AFF) representa elestado del EPR suprayacente, aportan-do importante información dinámicasobre el estado metabólico del mismo.Un patrón uniforme de AF indica que elEPR tiene una actividad metabólica nor-mal. En la fase aguda (inflamación) de

las lesiones de EPR se produce unaumento de su metabolismo con el con-siguiente incremento en la concentra-ción de lipofucsina, lo que se traduce enun patrón de hiperAF. Si el proceso pato-lógico persiste, las células de EPRsufren hiperplasia, metaplasia y/o atrofialo que da lugar a un patrón de hipoAF(Tabla 5.2).

Existen patrones de hiper-hipoAF defini-dos para muchas enfermedades retinia-nas y también para los distintos tumo-res coroideos. Nos referiremos en esteapartado a las características de la AFcon longitud de onda corta de los tumo-res coroideos pigmentados: nevus ymelanomas coroideos.

5.6.1 Nevus coroideo

Cuando se evalúa un nevus con AF sedebe considerar la AF intrínseca del pro-pio nevus y la AF extrínseca correspon-diente al EPR suprayacente (5).

a. AF intrínseca

En general, los nevus tienen poca AFintrínseca (6,7). La mayoría de los nevuspigmentados son hipoAF (el pigmentoenmascara la AF escleral) y los nevusamelanóticos tienden a ser ligeramentehiperAF.

67


Figura 5.21. A: Nevus plano moderadamente pigmentado temporal a fóvea. B: Nevus isoAF con AF-LOC. C: Hiperseñal correspondiente a nevus coroideo en AF-LOCIR.

A B C


b. AF extrínseca

La AF derivada de las alteraciones delEPR es mucho más evidente e informa-tiva (6,7,8). La hiperplasia, metaplasia yatrofia del EPR indican cronicidad y esta-bilidad de la lesión y son hipoAF (Figura5.22). Las drusas, otro signo de cronici-

dad, muestran una ligera hiperAF en ani-llo o una señal de mayor intensidadcuando son grandes o coalescen. Ellíquido subretiniano crónico o resuelto,signo de estabilidad del nevus aparecehipoAF, mientras que el LSR de apari-ción reciente, sugestivo de actividad y/otransformación es hiperAF (5,6).

68

19 Melanoma Uveal

Hallazgo Hiper-AF Hipo-AF

Lipofucsina (pigmento naranja) +++

Líquido subretiniano

Reciente ++

Resuelto-crónico +

Drusas + (en anillo) + (en anillo)

Desprendimiento EPR (DEP) ++

Hiperplasia EPR +

Hiperplasia reactiva EPR +

Atrofia EPR ++

Metaplasia fibrosa de EPR ++

+ débil; ++ moderado; +++ intenso

Figura 5.22. A: Nevus con metaplasia, hiperplasia y atrofia que muestran hipoAF evidenteen B. Existe un halo de metaplasia reactiva. En C se observa la atrofia de capas retinianassuprayacentes.

Tabla 5.2. Características de autofluorescencia de fondo (AFF) relacionadas con tumores intraoculares (5)

A

C

B


5.6.2 Lesión coroidea melanocítica depequeño tamaño (LCMPT) con facto-res de riesgo

La AF resulta una excelente herramien-ta para valorar la presencia de dos de losprincipales factores de riesgo de creci-miento/malignización de una LCMPT (9):el pigmento naranja (PN) y el líquidosubretiniano (LSR) .

La identificación funduscópica del PNpuede resultar difícil, ya que su colora-ción depende del color de la lesión defondo (aparece de color parduzco en laslesiones amelanóticas y anaranjado enlas más pigmentadas) y en ocasiones sepresenta en escasa cantidad. Sinembargo, el PN tiene una señal intensa-mente hiperAF lo que facilita su detec-ción (Figura 5.23). Esto explica la reco-mendación para incluir la autofluores-cencia como método de exploración enel seguimiento de pacientes conLCMPT. Como ya comentamos previa-mente, el LSR reciente, sugestivo deactividad y/o transformación es hiperAF.

5.6.3 Melanoma coroideo

Al presentar con mucha frecuencia par-ches de pigmento naranja y LSR, losmelanomas muestran zonas intensa-mente hiper-AF (8) (Figura 5.24). La AFaumenta en tumores grandes, pigmen-tados y aquellos con disrupción del EPRsuprayacente (6). También pueden tenerzonas hipo-AF debidas a la presencia dehiperplasia del EPR y metaplasia fibrosa(6,7,8,9,10).

Durante los primeros meses tras el tra-tamiento se observa un incremento dela hiper-AF del tumor debido a unaumento de la LF y la pigmentación asícomo al inicio de una importante hiper-plasia reactiva del EPR (11,12). Con elpaso del tiempo, el incremento de lametaplasia fibrosa y la presencia dehiperplasia reactiva crónica y atrofia delEPR, confieren un mayor número deáreas hipo-AF (10).

69


Figura 5.23. A: LCMPT en área macular con PN en superficie. B: HiperAF debida aPN. C: Mínima disrupción de EPR en OCT

A

C

B


70

19 Melanoma Uveal

Figura 5.24. A : LCMPT con abundante PN. B: HiperAF correspondiente a PN y LSR.

A B

1. Gómez-Ulla F, López-López F, Fernández M,Charlón P. “Autofluorescencia del fondo deojo” En: Armaá Maresca F, FonsecaSandomingo A, Encinas Martín JL, GarcíaArumí J, Gómez-Ulla F, Ruiz Moreno JM,Vilaplana D (eds.) PATOLOGÍA Y CIRUGÍA DELA MÁCULA .LXXXVI Ponencia Oficial de laSociedad Española de Oftalmología .1ª ed.Madrid: Sociedad Española de Oftalmología yAutores; 2010: 161-170.

2. Shields CL, Bianciotto C, Pirondini C, et al.Autofluorescence of orange pigment overl-ying small choroidal melanoma. Retina 2007;27: 1107 – 1111

3. Gündüz K, Pulido JS, Bakri SJ, et al. Fundusautofluorescence of choroidal melanocyticlesions and the effect of treatment. Trans AmOphthalmol Soc �2007; 105: 172–178.

4. Keilhauer CN, Delori FC. Near-infrared auto-fluorescence imaging of the fundus: visuali-zation of ocular melanin. Invest OphthalmolVisual Sci. 2006; 47(8): 3556–64. �

5. Almeida A, Kaliki S and Shields CL.Autofluorescence of intraocular tumours.Current Opinion 2013; 24(3): 222-32.

6. Shields CL, Pirondini C, Bianciotto C, MaterinMA, Harmon SA, Shields JA. Auto- fluores-cence of choroidal nevus in 64 cases. Retina.2008; 28: 1035-43.

7. Shields CL, Bianciotto C, Pirondini C, MaterinMA, Harmon SA, Shields JA. Autofluo- res-cence of choroidal melanoma in 51 cases. BrJ Ophthalmol. 2008; 92: 617-22.

8. Gündüz K, Pulido JS, Ezzat K, et al. Review offundus autofluorescence in choroidal mela-nocytic lesions. Eye (Lond) 2009; 23:497–503.�

9. Shields CL, Furuta M, Berman EL, et al.Choroidal nevus transformation into melano-ma: analysis of 2514 consecutive cases.Arch Ophthalmol. 2009; 127(8): 981–7

10. Amselem L, Pulido JS, Gunduz K, García-Arumí J, Monés J. Infrared reflectance inchoroidal melanomas and its correlation withfundus autofluorescence. Br J Ophthal- mol.2008; 92: 1565-6.

11. Amselem L, Pulido JS, Gunduz K, Bakri SJ,Díaz-Llopis M, Dolan JW, et al. Chan- ges infundus autofluorescence of choroidal mela-nomas following treatment. Eye. 2009; 23:428-34.

12. Gündüz K, Pulido JS, Bakri SJ, Amselem L,Petit-Fond E, Link T.Fundus autofluo- rescen-ce of choroidal melanocytic lesions and theeffect of treatment. Trans Am OphthalmolSoc. 2007;105:172-8; discussion 178-9.

Bibliografía


5.7 Tomografía de coherenciaóptica

La tomografía de coherencia óptica(OCT) está adquiriendo una importanciacreciente en la práctica de la oftalmolo-gía. De manera similar a otras subespe-cialidades oftalmológicas, la oncologíaocular ha incorporado esta técnica en lapráctica clínica diaria. La tecnologíaespectral (SD-OCT) con la modificaciónEDI (EDI-OCT; enhanced deep image-OCT) rápidamente ha desplazado a latecnología time-domain debido a sumayor velocidad, sensibilidad y resolu-ción y recientemente los dispositivosswept-source (SS-OCT) se han mostra-do más útiles todavía. En la actualidadestas tecnologías son un soporte en eldiagnóstico de los tumores intraocula-res, e incluso en la planificación de tra-tamiento y valoración de respuesta almismo.

5.7.1 Nevus

En el estudio de los nevus coroideos, latecnología time-domain es capaz deidentificar alteraciones retinianas sobrela tumoración, tales como el edemaintraretiniano, el fluido subretiniano, laatrofia de los fotoreceptores y las altera-ciones del EPR, pero no ha permitidovisualizar las características internas delas lesiones. En cambio con la tecnolo-gía EDI-OCT se pueden visualizar igual-mente las alteraciones retinianas, peroademás permite analizar el componentecoroideo (1,2,3). Mediante el estudio conOCT los nevus coroideos se presentancomo lesiones de contorno cupuliformey con una profunda sombra posterior(parcial 59% y completa en el 35%) queestadísticamente es superior cuantomayor es el grado de pigmentación (3).

Otras características identificadasmediante EDI-OCT fueron el adelgaza-miento de la coriocapilar sobre la lesión(94%), la atrofia del EPR (14%), la pérdi-da del EPR (14%), la nodularidad delEPR (8%), la pérdida de los fotorecepto-res (43%), la alteración de los elipsoides(37%) o la pérdida de los mismos (6%),la alteración de la membrana limitanteexterna (MLE) (18%) y la presencia defluido sobre la lesión (16%) (4).

A menudo en la práctica clínica es difícildiferenciar entre una lesión coroideamelanocítica benigna de un melanomapequeño. En la actualidad disponemosde criterios clínicos que nos permitenestablecer las probabilidades de queuna lesión sea maligna, como el pig-mento naranja, el grosor, la presencia defluido subretiniano, la proximidad al ner-vio óptico, la presencia de síntomas,vacío acústico, la ausencia de halo dedespigmentación o la ausencia de dru-sas (5).

Mediante la EDI-OCT podemos identifi-car algunos de los signos potencialmen-te importantes presentes en los mela-nomas respecto a los nevus, como elfluido subretiano (91% vs. 14%), eledema retiniano (61% vs 14%) o losdepósitos subretinianos de lipofuscina(61% vs 11%) (1).

Adicionalmente, la SS-OCT nos ha per-mitido visualizar más detalles intrínse-cos de la tumoración como una estruc-tura interna homogénea, vasos intrale-sionales en el 100%, cavidades en el20%, granulado intratumoral en el 47%y vasos perilesionales distendidos en el73% de los casos (6,7). (Figura 5.25)

71



5.7.2 Melanoma

La detección precoz del melanoma decoroides (MC) de pequeño tamaño esun reto clínico, puesto que su aspectofundoscópico es muy parecido a losnevus coroideos.

A menudo en la práctica clínica es difícildiferenciar entre una lesión coroideamelanocítica benigna de un melanomapequeño, aunque pueden ayudarnos loscriterios clínicos detallados en el aparta-do anterior.

Estudios recientes mediante EDI-OCThan mostrado una mejor resolución enla visualización de los cambios coroide-os así como de los retinianos. Loshallazgos en el caso del melanoma decoroides son presencia de sombra pos-terior (97%), estructura interna con irre-gularidades (100%), compresión o pér-dida de la coriocapilar (100%), presenciade shaggy photoreceptors (49%), pérdi-da estructural de los fotorreceptores(24%), de los segmentos elipsoides(65%), de la membrana limitante exter-na (43%), de la capa nuclear externa(16%), de la capa plexiforme externa

(11%), alteraciones de las capa internas(8%), presencia de fluido subretiniano(92%) y de material subretiniano com-patible con lipofuscina (95%) (8).

Cuando analizamos las lesiones compa-tibles con melanomas de coroidesmediante SS-OCT encontramos unamejor visualización de su estructurainterna que es más irregular que en losnevus coroideos, y en todos los casosno fué posible visualizar la esclera.También se constató mediante esta tec-nologia espacios vacios que puedencorresponder a lagunas vasculares. Entodos los casos existia una desapariciónde la coriocapilar y una desestructura-ción o desaparición del EPR (7).

Varios trabajos demuestran que cuandocomparamos la ecografía convencionalcon la SS-OCT en la medición de los diá-metros basales en tumores pequeños,se produce una sobreestimación dealrededor de 1 mm a favor de la ecogra-fía, por lo que la SS-OCT es más precisaen la medición de lesiones pigmentadaspequeñas por la mejor visualización delos límites de la lesión (7,9,10) (Figura5.26).

72

19 Melanoma Uveal

Figura 5.25 Nevus coroideo


5.7.3 Metástasis coroideas

En el estudio mediante EDI-OCT lasmetástasis se presentan en el 64% delos casos con una característica superfi-cie ondulante, lo que se ha denominado“plateau shaped” o “lumpy-bumpy”. Encontraposición, los nevus y melanomaspresentan una superficie cupuliforme yregular (11,12).

Otras características mediante EDI-OCTson la baja reflectividad óptica interna, lacompresión de la coriocapilar (93-100%), sombra posterior (86%), altera-ciones del EPR (78%), shaggy photore-ceptors (75%) desestructuración de lacapa elipsoide (57%), desestructuraciónde la MLI (29%), fluído subretiniano (67-79%) (2,9,12).

Mediante EDI-OCT se ha evidenciado lamayor precisión de esta técnica en eldiagnóstico y en la estimación de tama-ños respecto a la ecografía, tanto antes

del tratamiento como después delmismo (9).

Además mediante la SS-OCT se havisualizado una baja reflectividad ópticainterna con acúmulos irregulares en suinterior, asociado a la desaparición de lacoriocapilar (7). (Figura 5.27).

5.7.4 Hemangiomas coroideos

Las características mediante EDI-OCTdel hemangioma coroideo son las deuna tumoración coroidea con una super-ficie cupuliforme y regular (100%), lapresencia de una banda con reflectivi-dad media-baja con una señal homogé-nea y espacios intrínsecos probable-mente vasculares (2). Otras característi-cas descritas son un vacío posterior(90%), fluído subretiniano (70%), altera-ciones del EPR (40%), de la capa elipsoi-de (40%) y de las capas externas retinia-nas (30%), así como de las capas inter-nas retinianas (30%) (4). (Figura 5.28).

73


Figura 5.26 Melanoma de coroides

Figura 5.27 Metástasis coroideas


Al analizarlos mediante SS-OCT sevisualiza mejor la estructura interna deseptos y lagunas vasculares (2,7,13,14).Mediante en face SS-OCT se presentacomo un patrón multilobular parecido aun panal de abeja o al de una esponja,con espacios hiporreflectivos, confluen-tes, ovales o redondos y que se corres-ponden a los espacios vasculares, rode-ados de zonas hiperreflectivas querepresentan las paredes vasculares y eltejido conectivo del tumor (14). Un45,4% de los pacientes presentabanademás un halo hiperreflectivo rodean-do la tumoración que puede correspon-der a un acúmulo periférico de melano-citos. Un 77,2% de los pacientes pre-sentaban vasos de pequeño calibre enla parte interna de la lesión y vasos demayor calibre en la parte externa (14).

Este patrón que vemos tanto en los cor-tes axiales como coronales (‘en face’)de la tumoración, se correlaciona con la

estructura cavernosa vascular de estatumoración perfectamente diferenciadade la vascularización normal de la coroi-des y que podemos ver en el estudioanátomo-patológico (15).

5.7.5 Conclusiones

La OCT en sus variantes EDI-OCT, SS-OCT y En face-SS-OCT, es una tecnolo-gía de fácil realización en la consulta, noinvasiva y de alta resolución que nos per-mite valorar la estructura interna de laslesiones tumorales, así como cuantificarlos daños estructurales asociados a ellas.La mejora progresiva de estos dispositi-vos va asociada a una mejora de la cali-dad de las imágenes de los tumoresintraoculares por lo que cada vez esta-mos más próximos a la obtención de una“biopsia óptica” de los tejidos vivos.Nivel de evidencia 3. Grado de reco-mendación C.

74

19 Melanoma Uveal

Forma Estructura interna

No visualización esclera-Sombra posterior

Desaparición coriocapilar

Alteración EPR

Shaggy photoreceptors

Presencia de fluido

Alteración Capas retinianas externas

Alteración Capas retinianas internas

Nevus cupuliforme Homogénea 35% 6% 36% 0% 14-16% 37-43% 0%

Melanoma cupuliforme Heterogénea 97% 100% 100% 49% 92% 65% 8%

Metástasis Lumpy-bumpy HeterogéneaIrregular clumps 86% 80-90% 78% 75% 67-79% 57% 0%

Hemangioma cupuliforma Panal de abeja o esponja 90% 0% 75% - 70% 30-40% 30%

Figura 5.28 Hemangioma coroideo

Tabla 5.3. Resumen de las características internas y alteraciones retinianas de los diferentes tumoresintraoculares mediante EDI_OCT y SS-OCT


1. Sayanagi K, Pelayes DE, Kaiser PK et al.Spectral domain optical coherence tomo-graphy findings in choroidal tumors. Eur JOphthalmol. 2011; 21: 271–5.

2. Torres VLL, Brugnoni N, Kaiser PK, Singh AD.Optical coherence tomography enhanceddepth imaging of choroidal tumors. Am JOphthalmol 2011 Apr; 151(4): 586–93.e2.

3. Shah SU, Kaliki S, Shields CL, Ferenczy SR,Harmon S a, Shields J a. Enhanced depthimaging optical coherence tomography ofchoroidal nevus in 104 cases. Ophthalmology2012; 119(5): 1066–72.

4. Shields CL, Pellegrini M, Ferenczy SR,Shields JA. Enhanced depth imaging opticalcoherence tomography of intraocular tumors.From Placid to Seasick to Rock and RollingTopography — The 2013 Francesco OrzalesiLecture. Retina. 2014; 34: 1495–512.

5. Shields CL, Furuta M, Berman EL, Zahler JD,Hoberman DM, Dinh DH, et al. Choroidalnevus transformation into melanoma: analy-sis of 2514 consecutive cases. ArchOphthalmol 2009; 127(8): 981–7.

6. Francis JH, Pang CE, Abramson DH, MilmanT, Folberg R, Mrejen S, et al. Swept-SourceOptical Coherence Tomography Features ofChoroidal Nevi. Am J Ophthalmol 2015;159(1): 169–76.e1.

7. Filloy A, Caminal JM, Arias L, Jordán S,Català J. Swept source optical coherencetomography imaging of a series of choroidaltumours. Can J Ophthalmol 2015; 50(3):242–8.

8. Carol L. Shields, MD; Swathi Kaliki, MD;Duangnate Rojanaporn, MD; Sandor R.Ferenczy, CRA; Jerry A. Shields M. EnhancedDepth Imaging Optical CoherenceTomography of Small Choroidal Melanoma.Arch Ophthalmol. 2012; 130(7): 850–6.

9. Demirci H, Cullen A, Sundstrom JM.Enhanced depth imaging optical coherencetomography of choroidal metastasis. Retina2014; 34(7): 1354–9.

10. Mrejen S. Potential Pitfalls in Measuring theThickness of Small Choroidal MelanocyticTumors With Ultrasonography. Retina 2013;33: 1293–9.

11. Witkin a J, Fischer DH, Shields CL,Reichstein D, Shields J a. Enhanced depthimaging spectral-domain optical coherencetomography of a subtle choroidal metastasis.Eye; 2012; 26(12): 1598–9.

12. Al-Dahmash S a, Shields CL, Kaliki S,Johnson T, Shields J a. Enhanced depth ima-ging optical coherence tomography of choroi-dal metastasis in 14 eyes. Retina 2014; 34(8):1588–93.

13. Rojanaporn D, Kaliki S, Ferenczy SR SC.Enhanced depth imaging optical coherencetomography of circumscribed choroidalhemangioma in 10 consecutive cases.Middle East Afr J Ophthalmol. 2015; 22(2):192–7.

14. Flores-Moreno I, Caminal JM, Arias-BarquetL, Rubio-Caso MJ, Catala-Mora J, Vidal-MartíM, et al. En face mode of swept-source opti-cal coherence tomography in circumscribedchoroidal haemangioma. Br J Ophthalmol2015. pii: bjophthalmol-2015-307099. doi:10.1136/bjophthalmol-2015-307099. [Epubahead of print]

15. Hrinrich Witschll, M.D., Ramon L. Font MD.Hemangioma of the Choroid. A clinicopatho-logic study of 71 cases and a review of theliterature. Surv Ophthalmol. 1976; 20(6):415–31.

75

Bibliografía


5.8 Tomografía Computarizaday Resonancia NuclearMagnética

Como se ha comentado con anteriori-dad, la oftalmoscopía junto a laecografía en manos expertas alcanzanuna fiabilidad diagnóstica del 99,7%para los MC de tamaño mediano ygrande (1,2).

La tomografía computerizada (TC) y laresonancia magnética (RMN) podríantener utilidad en situaciones en las quela visualización del fondo de ojo resultedifícil o imposible, como hemorragiasvítreas, desprendimientos de retinaextensos o cataratas maduras. Tambiénson útiles en la detección del crecimien-to extraescleral avanzado.

Pero la ecografía es una técnica másprecisa que la TC y RM, tanto para esta-blecer el diagnóstico de MU como pararealizar la medición del tumor (3).

El MU en el TC se presenta como unalesión hipodensa con realce homogé-neo y moderado tras la inyección decontraste intravenoso. Las calcificacio-nes son raras, pero pueden aparecertras el tratamiento (4).

En la RMN, el MU melanótico es unaimagen hiperintensa en secuenciaspotenciadas en T1 e hipointensa en T2con respecto al vítreo, mostrando unrealce homogéneo tras la inyección decontraste de gadolinio en secuenciasT1.

La melanina actúa como una sustanciaparamagnética que aumenta la intensi-dad de señal en secuencias T1 y la dis-minuye en secuencias T2. En los MUamelanóticos la menor concentraciónde melanina puede dificultar el diagnós-tico diferencial con las metástasiscoroideas (5). Hay estudios que handemostrado que la señal en RMN en T1se correlaciona de forma cuantitativacon la cantidad de melanina presente enel tumor (6).

El realce después de la administraciónde contraste se debe a una alteración oausencia de la barrera hemato-retiniana.

La RMN es más sensible que la TC en laidentificación de los MU, ya que la TCes relativamente inespecífica en lacaracterización tisular (7), además la RMes superior al TC para ver desprendi-mientos de retina y la extensiónextraescleral del MU (8).

76

19 Melanoma Uveal


1. Shields. Patterns of indocyanine greenvideoangiography of Choroidal Tumours. Br JOphthalmol.1999; 79: 237-245.

2. COMS. Accuracy of diagnosis of ChoroidalMelanoma in COMS. COMS nº1. Arch.Ophthalmol. 1990; 180: 1268-1270.

3. Shields JA, Shields CL, Donoso LA.Management of posterior uveal melanoma.Surv Ophthalmol. 1991; 36(3):161-95.Review.

4. Houle V, Bélair M, Allaire GS. AIRP BestCases in Radiologic- Pathologic Correlation:Choroidal Melanoma. Radiographics. 2011;31(5):1231-6.

5. Tailor TD, Gupta D, Dalley RW, Keene CD,Anzai Y. Orbital neoplasms in adults: clinical,

radiologic, and pathologic review.Radiographics 2013; 33(6):1739-58.

6. Lemke AJ, Hosten N, Bornfeld N, et al. Uvealmela noma: correlation of histopathologic andradiologic findings by using thin-section MRimaging with a surface coil. Radiology1999;210(3):775–783

7. Tonami H, Tamamura H, Kimizu K, TakaradaA, Okimura T, Yamamoto I, Sasaki K.Intraocular Lesions in Patients with SystemicDisease: Findings on MR Imaging. AJR Am JRoentgenol. 1990;154(2):385-9.

8. Mafee MF. Uveal melanoma, choroidalheman gioma, and simulating lesions: role ofMR imaging. Radiol Clin North Am1998;36(6):1083–1099.

77


Tabla 5.4 Características diferenciales con el Melanoma Uveal

METÁSTASIS UVEALES RMN Hiperintensa en T1 y T2, con realce heterogéneo

HEMANGIOMA COROIDEORMN hipointenso en T1 e hiperintenso en T2 con importante realcetras la inyección de contraste.

HEMORRAGIA VITREARMN hiperintenso en T1 e hipointenso en T2 (metahemoglobinaintracelular), no realce con contraste. En T2 son más hipointensas que los melanomas uveales

RETINOBLASTOMATC presenta calcificaciones, con realce heterogéneo tras contraste. RM hipointenso en T1 e hiperintenso en T2, con realce heterogéneotras gadolinio

HAMARTOMATC presenta calcificaciones, con realce heterogéneo tras contraste. RM hipointenso en T1 e hiperintenso en T2, con realce heterogéneotras gadolinio (Similar al retinoblastoma)

Bibliografía


78

6.1 Biopsia diagnóstica

El principal objetivo de la biopsia tumo-ral diagnóstica es la de confirmar oexcluir la sospecha clínica de tumormaligno cuando las técnicas no invasi-vas fracasan en establecer un diagnósti-co correcto (1-4). Las indicaciones espe-cíficas para su realización serían:

1. Duda diagnóstica formulada por unexperto en oncología ocular.

2. Sospecha de metástasis ocular enpaciente sin historia previa de cán-cer extraocular o metástasis confir-madas anátomo-patológicamente.

3. Petición expresa de confirmacióncitopatológica por parte del pacien-te antes de someterse a tratamien-to recomendado.

Una contraindicación relativa para biop-sia la constituirían los tumores intraocu-lares en niños. Debido al alto riesgo dediseminación de retinoblastoma, la reali-zación de biopsia mediante técnica míni-mamente invasiva (PAAF) debería serrealizada por expertos sólo en casosmuy seleccionados (2,5).

6.2 Biopsia pronóstica

El análisis citogenético representa en laactualidad la herramienta pronósticamás sensible y específica en el MU. Sinembargo, no hay todavía evidencia parademostrar que el cambio en el segui-miento de estos pacientes como resulta-do de esta información afecte a susupervivencia. Esto, junto a la posibilidadde un resultado falso negativo y el ries-go de potenciales complicaciones, expli-ca la reticencia de algunos oftalmólogospara la realización de biopsia pronóstica.

Los objetivos propuestos para la biopsiapronóstica son:

• Identificación de un grupo depacientes con alto riesgo de enfer-medad metastásica que permitaestablecer la frecuencia de los ras-treos sistémicos, el tratamientoquirúrgico precoz de las metástasisasí como el desarrollo de terapiasadyuvantes sistémicas dirigidas yel acceso a futuros ensayos clíni-cos

• Proporcionar información pronósti-ca molecular personalizada

• Proporcionar tejido tumoral vivopara investigación

6. Biopsia en melanoma uveal:

diagnóstica y pronóstica


6.3 Técnicas

Existen básicamente cuatro técnicas debiopsia para tumores intraoculares (2): laaspiración de fluidos oculares (acuoso,vítreo), la biopsia-aspiración (biopsia-aspiración con aguja fina-BAAF y biopsiaasistida con vitreotomo), la biopsia inci-sional y la biopsia excisional. Todosestos procedimientos son potencial-mente diagnósticos y la elección de latécnica dependerá del tejido a estudiar,del diagnóstico de sospecha, del tama-ño y localización de la masa y de la pre-sencia de desprendimiento de retina,hemorragia vítrea u opacidad de mediosasociados.

6.3.1 Tumores de cuerpo ciliar y pre-ecuatoriales

a. Biopsia-aspiración con aguja fina(BAAF)

Para estos tumores el abordaje más indi-cado es el transescleral. Para ello se rea-liza una pequeña incisión escleral (paraevitar una presión excesiva cuando sepenetra en el ojo) y se introduce unaaguja de 25-27G conectada medianteuna alargadera a una jeringa de 20 ml através de la incisión (6). Es recomendablepresuturar antes de realizar la BAAF paracerrar inmediatamente después y asíevitar la diseminación. Es necesario undoble o triple muestreo en todos loscasos (7). Esta es la técnica más común-mente empleada para biopsia pronósticaantes del implante de la placa radiactiva.

b. Biopsia incisional

Se trata de una modificación a la técnicaanterior desarrollada por Damato (flapbiopsy) (8) especialmente útil en tumo-res cuya altura es < 3 mm.

6.3.2 Tumores postecuatoriales

a. Biopsia-aspiración con aguja fina

La BAAF en tumores postecuatorialesse realiza vía transvítrea. Se introduceuna aguja de 25-30G larga conectada auna jeringa de 5-10 ml mediante unaalargadera, a través de pars plana a 4mm del limbo, mediante control bajooftalmoscopio indirecto o microscopio(9). El meridiano de inserción varía enfunción de la localización del tumor. Enlos tumores de menos de 3 mm de altu-ra puede doblarse el extremo de la aguja90º para permitir una entrada tangencialmás que radial en el tumor. Una vez quela aguja está insertada en el tumor,puede rotarse alrededor de su eje paraobtener más material. Se procedeentonces a realizar una aspiración suavetirando del émbolo y se retira la aguja alo largo del eje de inserción sin soltar elémbolo para evitar la diseminación.

b. Biopsia-aspiración transvítrea asis-tida con vitrectomía

Mediante esta técnica podemos obte-ner muestras más celulares que lasobtenidas con BAAP. Se utiliza un kit devitrectomía 23 o 25 G (10). Se ajustan losparámetros para vacío máximo con fre-cuencia de corte baja. En general no serequiere vitrectomía, endofotocoagula-ción ni taponamiento interno. La mues-tra se recoge por lavado de la línea deaspiración del vitrectomo con BSS en unrecipiente estéril.

c. Biopsia incisional y excisional

La biopsia incisional supone la extrac-ción de un fragmento de tejido tumoralde mayor tamaño (8) y estaría indicadaen tumores anteriores de menos de 3

79

Biopsia en melanoma uveal: diagnóstica y pronóstica


mm de altura en los que la realizaciónde una BAAF sería dificultosa.

La biopsia excisional se refiere a la exére-sis completa del tumor del tal manera queel procedimiento además de diagnósticoy pronóstico es también terapéutico.

6.4 Limitaciones

La biopsia puede ser difícil de realizar ysu resultado difícil de interpretar. Es porello que este procedimiento debería rea-lizarse en un centro especializado enOncología Ocular, por un cirujano conexperiencia y un patólogo especialistaen Oftalmología.

6.4.1 Biopsia falsa negativa

La biopsia puede resultar negativa debi-do a la escasa celularidad obtenidaespecialmente en tumores pequeños(11,12) o a la heterogeneidad celular deltumor. Un diagnóstico citológico negati-vo de malignidad no debe considerarseuna prueba inequívoca de que no existaun proceso maligno intraocular (13).

6.4.2 Biopsia falsa positiva

La concordancia general entre los hallaz-gos histológicos y el diagnóstico citoló-gico puede ser de hasta el 95%. Elmelanocitoma uveal supone un desafíodiagnóstico dando lugar en ocasiones aun falso positivo (14).

6.4.3 Tamaño tumoral

Existe una fuerte correlación entre losresultados de la BAAF y la altura tumo-ral con Ecografía A estandarizada (<1,9mm: 40%; 1,9-4 mm: 90%; >4 mm:98%) (11). Es por esto que la limitaciónmás importante de la BAAF en tumores

pequeños es la frecuente incapacidadpara obtener suficientes células paradiagnóstico (7).

6.4.3 Eficacia de las distintas técnicasy vías de obtención de muestras

6.4.5 Eficacia de los distintos méto-dos de procesamiento y análisis cito-genético de las muestras.

6.5 Complicaciones

Existe controversia en cuanto a los bene-ficios de la realización de una biopsia y elteórico riesgo de siembra tumoral, cam-bio en el comportamiento tumoral o com-plicaciones derivadas de la realización dela misma (4). Existen publicaciones sobresiembra epiescleral de MU después de labiopsia, aunque es raro (15,16). Hasta lafecha no existen datos en la literatura quesugieran que la biopsia afecte el compor-tamiento tumoral (por ejemplo el cambiode grado de malignidad). Otras complica-ciones de la biopsia son: la hemorragiavítrea (HV) o subretiniana, el desprendi-miento de retina y la endoftalmitis. Conexcepción de la HV transitoria después dela biopsia transvítrea, todas son raras enmanos expertas (17).

6.6 Manipulación y Procesadode las muestras

6.6.1 Biopsias de fluidos intraocula-res y biopsia-aspiración (BAAF)

En el caso de este tipo de biopsias espreferible que sean enviadas sin fijador(en fresco-BSS) en un corto espacio detiempo (1 hora) para ser procesadas enel día por lo que es importante contactarpreviamente con el patólogo ocular queanalizará la muestra. Si se espera un

80

19 Melanoma Uveal


retraso mayor en el procesado de lamuestra, entonces debe utilizarse unmedio fijador tipo Cytolit o HOPE (18).Ambos medios aseguran el manteni-miento de la citomorfología e inmurre-actividad de la muestra y además permi-ten la extracción de ADN para su estu-dio genético-molecular.

El procesado de las muestras dependede su celularidad y ésta es evaluadamacroscópicamente. En el caso demuestras paucicelulares o moderada-mente celulares, la concentración celularse realiza utilizando técnicas de Cytospinó ThinPrep. Posteriormente un Cytospinserá teñido con May Grunewald Giemsa(MGG), Papanicolau u otras para estudioscitomorfológicos y otros 2-3 Cytospins noteñidos se preparan para tinciones espe-ciales de inmunohistoquímica (Melan-A oHMB-45 para identificar células de MU(Tabla 6.1) (19). En biopsias con un grannúmero de células podría realizarse unbloque de parafina que permitiría su sec-

ción y tinción con hematoxilina-eosina. Enfunción de los hallazgos citomorfológicosse indicarán tinciones especiales o mar-cadores inmunohistoquímicos.

Si la biopsia se ha realizado con finespronósticos, se reservará la mayor can-tidad posible de material para análisisgenético molecular.

6.6.2 Biopsias incisionales y excisio-nales

Las muestras tumorales procedentesde biopsia incisional, endorresección,resección local y enucleación se fijan enformaldehido al 10% y se procesan enparafina utilizando métodos convencio-nales de tinción e inmunohistoquímica.

En la Figura 6.1 se representa un esque-ma para el procesado de las muestrasde biopsia. Resaltar que la confirmacióncitomorfológica condiciona los pasossubsiguientes.

81


Tinción inmunohistoquímica

Defecto Ejemplo

CD3 Panmarcador células T Neoplasias células T

CD20 y PAX-5 Marcadores de células BNeoplasias células B (linfoma de Hodgkin)

DC138, MUM1/IRF4Marcadores de células plasmáticas

Plasmocitoma-mieloma múltiple

CD34, CD117 Blastos hematopoyéticos Leucemia mieloide aguda

CD68PG Panmarcador macrófagosEstudio de infiltración de neoplasias por macrófagos

melanA, HMB-45, S-100 Marcador de melanocitos Melanoma

CK7, CK20 Citoqueratinas Matástasis

TTF1Factor de transcripción tiroideo

80% de adenoCa pulmonar 1º y metastásico neoplasia de tiroides

PSAAntígeno específico prostático

Cálulas de carcinoma protático metastásico

Actina-desminaMarcadores de músculo liso

Leiomioma

Tabla 6.1. Marcadores inmunohistoquímicos utilizados en tumores intraoculares (21)


82

19 Melanoma Uveal

Figura 6.1. Protocolo para el procesado de muestras de biopsia. (Adaptado de Identification of biomarkers of metastatic disease in uveal melanoma using proteomicsanalyses; Tesis doctoral M. Angi, University of Liverpool). BAAF: Biopsia-aspiración con aguja fina

MANIPULACIÓN Y PROCESADO DE LAS MUESTRAS

En fresco (BSS)Con fijador (Cytolit, HOPE)

Citospin ó ThinPrep2-8 gotas Citospins

FLUIDOS INTRAOCULARESMUESTRA BAAF

Muestras paucicelulares/ moderadamente celulares

Tinciónhematoxilina-eosina

BIOPSIA INCISIONAL/EXCISIONAL

Muestras grancelularidad

May GrunewaldGiemsa (MGG)/

Papanicolau

InmunohistoquímicaTabla 1

Citomorfologíay densidad celular

Bloque parafina

InmunohistoquímicaTabla 1

Análisis genético-molecular

(Ver capítulo 2)

AcelularNo MU

Stop

DudosoCitospin

SiConfirmación

NO MU


Conclusiones.Recomendaciones

• Una biopsia debe planearse cuidado-samente procurando que la muestrasea representativa y suficiente para eldiagnóstico definitivo sin añadir mor-bilidad local ni sistémica y sin que seautilizada para acortar el proceso diag-nóstico.

• El papel de la biopsia diagnóstica escontrovertido. Si existe duda diagnós-tica, podría estar indicada la realiza-ción de una biopsia. Nivel de eviden-cia 3. Grado de recomendación C. Sinembargo, el número de células obte-nido puede ser insuficiente parahacer un diagnóstico, especialmenteen las lesiones de menos de 2 mmde altura . Nivel de evidencia 2.Grado de recomendación B.

• Aunque el análisis citogenético repre-senta en la actualidad la herramientapronóstica más sensible y específicaen el MU, no hay todavía evidenciapara afirmar que el cambio en elseguimiento de estos pacientescomo resultado de esta informaciónafecte a su supervivencia. Nivel deevidencia 4. Grado de recomenda-ción D.

• La realización de una biopsia conobjetivo pronóstico (estudio citogené-tico), debe realizarse con informacióncompleta al paciente de losriesgos/beneficios que incluya: losriesgos de la realización, las limitacio-nes de la información, los beneficiosde futuros tratamientos (inclusión enensayos clínicos) y la modificación desu seguimiento. Nivel evidencia 4.Grado de recomendación D.

83



1. Shields JA, Shields CL, Ehya H, et al. Fine-needle aspiration biopsy of suspected intrao-cular tumors. The 1992 Urwick Lecture.Ophthalmology. 1993; 100(11): 1677–84.

2. Eide N, Walaas L. Fine-needle aspirationbiopsy and other biopsies in suspectedintraocular malignant disease: a review.Acta Ophthalmol. 2009; 87(6): 588–601.

3. Pelayes DE, Zarate JO. Fine needle aspirationbiopsy with liquid-based cytology and adjunctimmunohistochemistry in intraocular mela-nocytic tumors. Eur J Ophthalmol. 2010;20(6): 1059–65. �

4. Seregard S. To biopsy or not to biopsy? ActaOphthalmol. 2009; 87(6): 586–7. �

5. All-Ericsson C, Economou MA, Landau I,Traisk F, Seregard S: Uveitis masqueradesyndromes: diffuse retinoblastoma in anolder child. Acta Ophthalmol Scand 2007; 85:569–570.

6. Gündüz K, Shields JA, Shields CL, et al.Transscleral choroidal biopsy in the diagnosisof choroidal lymphoma. Surv Ophthalmol.1999; 43(6): 551-5. �

7. Midena E, Bonaldi L, Parrozzani R, Radin PP,Boccassini B, Vujosevics S: In vivo mono-somy 3 detection of posterior uveal melano-ma: 3-year follow-up. Graefes Arch Clin ExpOphthalmol 2008; 246: 609–614.

8. Damato B, Angi M, Coupland S, Heimann Hand Groenewald C. Miscellaneous uvealbiopsy techniques. In: Damato B, Singh A,eds. Clinical Ophthalmic Oncology, UvealTumors�. Springer-Verlag New York, 2014.�

9. Augsburger JJ, Shields JA. Fine needle aspi-ration biopsy of solid intraocular tumors: indi-cations, instrumentation and techniques.Ophthalmic Surg. 1984; 15(1): 34–40.

10. Sen J, Groenewald C, Hiscott PS, et al.Transretinal choroidal tumor biopsy with a 25-gauge vitrector. Ophthalmology 2006; 113(6):1028-31.�

11. Cohen, V. M., S. Dinakaran, M. A. Parsonsand I. G. Rennie (2001). “Transvitreal fine

needle aspiration biopsy: the influence ofintraocular lesion size on diagnostic biopsyresult.” Eye (Lond) 15(Pt 2): 143-147.

12. Augsburger, J. J., Z. M. Correa, S. Schneider,R. S. Yassin, T. Robinson-Smith, H. Ehya andN. Trichopoulos. “Diagnostic transvitreal fine-needle aspiration biopsy of small melanocyticchoroidal tumors in nevus versus melanomacategory.” Trans Am Ophthalmol Soc 2002;100: 225-232; discussion 232-224.

13. Augsburger JJ, Shields JA, Folberg R, et al.Fine needle aspiration biopsy in the diagnosisof intraocular cancer. Cytologic-histologiccorrelations. Ophthalmology 1985; 92(1):39–49. �

14. Singh AD, Pelayes DE, Brainard JA, BiscottiCV. History, indications, techniques and limi-tations. Monogr Clin Cytol 2012; 21: 1–9.

15. Caminal, J. M., Sanz, S., Carreras, M., Catala,I., Arruga, J., and Roca, G. (2006) “Epibulbarseeding at the site of a transvitreal fine-nee-dle aspiration biopsy”. Arch.Ophthalmol ;124:587-589.

16. Raja, V., Russo, A., Coupland, S.,Groenewald, C., & Damato, B. “Extraocularseeding of choroidal melanoma after a trans-retinal biopsy with a 25-gauge vitrector.”Retinal Cases & Brief Reports 2011; 5(3):194-196.

17. Grixti, A., Angi, M., Damato, B.E., Jmor, F.,Konstantinidis, L., Groenewald, C. andHeimann, H. (2014). “Vitreoretinal Surgeryfor Complications of Choroidal TumorBiopsy”. Ophthalmology 2014; 121; 2482-2488.

18. Coupland SE, Perez-Canto A, Hummel M,Stein H, Heimann H: Assessment of HOPEfixation in vitrectomy specimens in patientswith chronic bilateral uveitis (masqueradesyndrome). Graefes Arch Clin ExpOphthalmol 2005; 243: 847–852.

19. Coupland SE. Analysis of IntraocularBiopsies. Current Concepts in uveal melano-mas, Jager MJ, Desjardins L, Kivelä T,Damato B. Karger 2012

84

Bibliografía


85

7.1 Enucleación

La enucleación fue la técnica más utili-zada en el pasado para el tratamientodel MU primario. Sin embargo, con laincorporación de diferentes alternativasde tratamiento (láser, termoterapiatranspupilar, terapia fotodinámica, bra-quiterapia oftálmica, radioterapia exter-na, exorresección y endorresección)aisladas o asociadas entre sí, ha idoadquiriendo cada vez un menor prota-gonismo.

7.1.1 Las indicaciones actuales inclu-yen:

• Melanomas no susceptibles de trata-

miento conservador (o fracaso de losmismos), que por su elevado tamañoocupan la mayor parte de las estruc-turas oculares (Figura 7.1).

• Ojos ciegos o dolorosos, por glauco-ma secundario grave (1).

• Invasión del nervio óptico (si no essuficiente aplicar braquiterapia conescotadura, por su extensión).

• Extensión extraescleral, porque tera-pias más agresivas no han demostra-do mejorar el pronóstico. En estoscasos se puede valorar asociar radio-terapia externa previa o posterior a lacirugía. (2) (Figura 7.2).

7. Tratamiento del melanoma uveal primario

Figura 7.1 MC. Cuerpo ciliar e iris que ocupa casitoda la cavidad vitrea.

Figura 7.2 Melanoma invasivo extraescleral a tra-vés de cirugías previas. BMU OD.


7.1.2 Radioterapia de haz externoprevia a la enucleación

Se ha evaluado en el ensayo del COMS,la eficacia de la radioterapia externa pre-via a la enucleación en tumores coroide-os grandes (≥2 mm de altura y ≥16 mmde diámetro; o ≥10 mm de altura inde-pendientemente del diámetro, u ≥8 mmde altura y borde a <2 mm del discoóptico), sin metástasis conocidas. Seasignaron al azar a 1300 pacientes aenucleación sola o asociada a radiotera-pia externa sobre globo ocular y órbitasin que se haya observado efecto sobrela supervivencia general al cabo de 10años (3,4). Nivel de evidencia 1. Gradode recomendación A.

7.1.3 Técnica quirúrgica (5,6)

Es muy importante resecar una longitudsuficiente de nervio óptico que disminu-ya el riesgo de afectación del borde deresección.

Para mantener el mejor aspecto estéticoy la movilidad, es fundamental la resec-ción y sutura de los cuatro músculos rec-tos a la prótesis (preferiblemente porosacon recubrimiento). Posteriormente,podemos emplear o no, un vástago (aun-que en ocasiones implica más complica-ciones) que incremente la movilidad dela prótesis externa (Figuras 7.3 y 7.4).

86

19 Melanoma Uveal

Figura 7.3 Técnica de enucleación. Resecciónmúsculos rectos y oblicuos

Figura 7.4 Enucleación. Sección del N.Óptico ysutura de M. Rectos a prótesis


1. Hungerford, J. L. Management of ocularmelanoma. British medical bulletin; 51:694–716 (1995).

2. Hykin, P. G., McCartney, A. C., Plowman, P.N. & Hungerford, J. L. Postenucleation orbitalradiotherapy for the treatment of malignantmelanoma of the choroid with extrascleralextension. The British journal of ophthalmo-logy; 74: 36–9 (1990).

3. The Collaborative Ocular Melanoma Study(COMS) randomized trial of pre-enucleationradiation of large choroidal melanoma II:initial mortality findings. COMS report no. 10.Am J Ophthalmol;125 (6): 779-96, 1998.

4. Hawkins BS; Collaborative Ocular MelanomaStudy Group: The Collaborative OcularMelanoma Study (COMS) randomized trial ofpre-enucleation radiation of large choroidalmelanoma: IV. Ten-year mortality findings andprognostic factors. COMS report number 24.Am J Ophthalmol 138 (6): 936-51, 2004.

5. Ryan S.J., Hinton D.R., Schachat A.P. Retina.Enucleación en los melanomas coroideos.Editorial Marbán. 2009. Volumen 1. Capítulo37. Pag. 663-669.

6. Singh A.D., Damato B.E., Pe�er J., MurphreeA.L. Perry J. Oncología Clínica oftálmica.Enucleación e implantes orbitarios. EditorialElsevier. 2009. Capítulo 98. Pag 251-253.

87

Bibliografía


7.2 Tratamiento conservador

7.2.1 Fotocoagulación. TerapiaFotodinámica

a. Fotocoagulación

El tratamiento del melanoma de coroides(MC) con fotocoagulación (inicialmenterealizado con el arco de xenon y poste-riormente con láser de diferentes longitu-des de onda), se utilizó con cierto éxitoen un número limitado de melanomas depequeño tamaño y de localización poste-rior (1). La técnica más moderna fue des-crita por L’Espérance en 1975 (2), utilizan-do el láser de argón para rodear la tumo-ración con impactos de 1000 micras yaplicando láser de forma muy confluentey con alta intensidad sobre la superficiedel tumor, realizando varias sesiones entumores inferiores a 1,5 mm de altura.Posteriormente Shields (3) propone reali-zar esta técnica en tumores inferiores a 3mm, mientras que Foulds y Damato utili-zan una técnica de fotocoagulación conláser verde o krypton con baja intensidady con un tiempo de exposición prolonga-do para conseguir una fotoablación detumores inferiores a 4 mm. El mecanis-mo de la fotodestrucción del melanomacon láser es indirecto, por deprivación dela vascularización del tumor.

b. Terapia Fotodinámica

La terapia fotodinámica (TF) es unamodalidad terapéutica basada en la foto-oxidación, trombosis y necrosis del tejidoinducidas por un agente fotosensibilizan-te, el cual se localiza selectivamente endeterminadas células o tejidos, de formaque al ser iluminadas con una luz de ade-cuada longitud y en dosis suficiente,dichas células resultan destruidas. En1994 se demostró por primera vez la

efectividad de la benzoporfirina para con-seguir este efecto en un modelo demelanoma experimental (4). En 2011Anselem et al. demostraron la efectivi-dad clínica de la TF para conseguir lareabsorción del fluido subretiniano sinto-mático asociado a nevus coroideos próxi-mos a la fóvea (5). Sin embargo, estudioshistopatológicos han demostrado que laTF, incluso combinada con bevacizumab,a pesar de inducir el cierre de la vascula-rización superficial de la tumoración, noconsigue en ningún caso inducir una des-trucción completa del tumor, por lo queno se recomienda utilizar la TF como tra-tamiento único y primario para el MC depequeño tamaño (6).

Bibliografía

1. Meyer-Schwickerath G, Bornfeld N.Photocoagulation of choroidal melanomas –thirty years experience. In: Lommatzsch P,Blodi FC. Intraocular tumors, Akademie-Verlag, Berlin, 1983: 269-276.

2. L’Esperance FA. In: Ocular photocoagulation:a stereoscopic atlas. Mosby, SaintLouis,1975: 157-162.

3. Shields JA. The expanding role of laser pho-tocoagulation for intraocular tumors. The1993 H. Christian Zweng Memorial Lecture.Retina 1994; 14:310-322.

4. Schmidt-Erfurth U, Bauman W, Gragoudas E,Flotte TJ, Michaud NA, Birngruber R, HasanT. Photodynamic therapy of experimentalchoroidal melanoma using lipoprotein-delive-red benzoporphyrin. Ophthtalmology 1994;101(1): 89-99.

5. Anselem L, Günduz K, Adán A et al.Photodynamic therapy of symptomatic cho-roidal nevi. Middle East Afr J Ophthalmol2011; 18(4): 309-13.

6. Canal-Fontcuberta I, Salomao DR, RobertsonD, Cantrill HL, Koozekanani D, Rath PP, PulidoJS. Clinical and histopathologic findings afterphotodynamic therapy of choroidal melano-ma. Retina 2012; 32(5): 942-8.

88

19 Melanoma Uveal


7.2.2 Termoterapia Transpupilar

La termoterapia transpupilar (TTT) con-siste en la aplicación de láser infrarrojo(810 nm) en la superficie del tumor a tra-vés de la pupila dilatada, con la finalidadde inducir hipertermia y necrosis del teji-do tumoral hasta un máximo de 4 mmde espesor. El láser se aplica de formaconfluente con impactos de 0,8, 1,2, 2 ó3 mm de diámetro utilizando una lentede contacto, con un tiempo de exposi-ción de un minuto, para conseguir unblanqueamiento suave de la retina porencima de toda la superficie del tumor.La TTT se puede aplicar como trata-miento primario sobre MC de pequeñotamaño para evitar las complicacionesde la radiación, especialmente en tumo-res próximos al nervio óptico y a lafóvea, o bien como terapia adyuvante ala braquiterapia epiescleral para tratartumores de mayor tamaño (“técnica delsandwich”) (1). Entre sus efectos secun-darios se incluye la oclusión vascular y lacontracción de la retina, que puedemanifestarse con pliegues superficiales.

Tras un cierto entusiasmo inicial con lautilización y los resultados obtenidos

con esta técnica, se han descrito casosde recurrencia tumoral, extensiónextraescleral y metástasis. Aaberg et al.publicaron una tasa de recurrenciatumoral del 19% a los 5 años y del 33%a los 10 años (2). Los factores predicti-vos de recurrencia tumoral tras TTT sonla proximidad a la papila (Figura 7.5), lapresencia de fluido subretiniano y laregresión incompleta de la tumoracióntras el tratamiento. El único factor deriesgo asociado a extensión extraoculartras TTT es la recurrencia tumoral trata-da con TTT adicional. Los factores pre-dictivos de desarrollar metástasis en lospacientes tratados con TTT son la pre-sencia de PN antes del tratamiento conTTT, la recurrencia tumoral y la exten-sión extraocular (3).

Conclusiones. Recomendaciones

• Existe riesgo de extensión extraocu-lar tras la realización de TTT como tra-tamiento primario, especialmente entumores grandes. Nivel de eviden-cia 3. Grado de recomendación C.

• La TTT usada en combinación con labraquiterapia, conocida como terapia

89

Tratamiento de melanoma uveal primario

Figura 7.5. Recurrencia de la tumoración melanocítica yuxtapapilar en la parte superior y nasal a los 2años del tratamiento con TTT.


“sandwich”, proporciona mejor con-trol tumoral local a los 5 años, mayorprobabilidad de conservar el globoocular y mayor intervalo de supervi-vencia libre de recidiva que la braqui-terapia sóla, pero no hay diferenciaen el porcentaje de supervivencia.Nivel de evidencia 2. Grado de reco-mendación B.

Bibliografía

1. Oosterhuis JA, Journée-de-Korver HG,Kakebeeke-Kemme HM, Bleeker JC.Transpupillary thermotherapy in choroidalmelanomas. Arch Ophthalmol 1995; 113:315-21.

2. Aaberg TM Jr, Bergstrom CS, Hickner ZJ,Lynn MJ. Long-term results of primary trans-pupillary thermal therapy for the treatment ofchoroidal malignant melanoma. Br JOphthalmol 2008; 92: 741-6.

3. Mashayekhi A, Shields CL, Rishi P, et al.Primary transpupillary thermotherapy for cho-roidal melanoma in 391 cases. Importance ofrisk factors in tumor control. Ophthalmology2015; 122: 600-609.

7.2.3 Radioterapia

a. Braquiterapia

La braquiterapia epiescleral consiste enla aplicación de una fuente radioactiva enla base escleral del tumor intraocular. Laaproximación de la fuente de irradiaciónal tumor hace que se consiga la dosisadecuada para el tratamiento del mela-noma minimizando la de los tejidos adya-centes en comparación con la radiotera-pia externa convencional (Figura 7.6). Esla forma de radioterapia más ampliamen-te disponible como tratamiento delmelanoma, la alternativa más común a laenucleación y sus resultados respecto ala supervivencia de los pacientes han

demostrado ser similares a los publica-dos para la enucleación y la radioterapiacon partículas cargadas (1,2).

Este procedimiento es complejo, ysegún las recomendaciones de laAmerican Brachytherapy SocietyOphthalmic Oncology Task Force (ABS-OOTF) (1) y de las “Uveal MelanomaNational Guidelines” del Reino Unido (2)

se recomienda que se realice en cen-tros especializados con experiencia enbraquiterapia oftálmica. Estos centrosdeben incluir un equipo de personalespecializado: cirujano, oncólogo radio-terapeuta y radiofisico con formación enbraquiterapia epiescleral. Nivel de evi-dencia 4. Grado de recomendación D.

• Tipos de placas/isótopos

Moore en 1930 fue el primero en utilizarsemillas de radón en 1930 para el trata-miento del melanoma uveal; posterior-mente Stallard en los años 60 diseñó lasprimeras placas que se podían anclar ala superficie escleral cargadas concobalto-60. Desde entonces se han utili-zado diferentes radioisótopos (comoIridio-92, Oro-198, Iodo-125, Rutenio-106, Paladio-103) y diferentes tipos deplacas de las cuales las más utilizadasactualmente son las de tipo COMS, car-gadas con 125I y las de 106Ru.

La mayoría de las placas son redondea-das, cóncavas, oscilando entre 10 y 25mm de diámetro; la parte interna contie-ne las fuentes radioactivas integradas oen semillas integradas en un molde desilicona. La parte externa está cubiertapor un metal (como oro o plata) que blo-quea la radiación hacia los tejidos circun-dantes. Las placas de 106Ru consistenen una fina capa del isotopo, que emiteradiación beta, encapsulada en plata,

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con una vida media de 374 días, y unabuena penetración hasta 7 mm, por loque puede ser utilizada en numerososcasos a lo largo de un año. Las placastipo COMS (diseñadas para elCollaborative Ocular Melanoma Study)son las más frecuentemente utilizadascargadas con 125I, que emite radiacióngamma. Consisten en una cubierta de

oro en la que se encaja un inserto de sili-cona con concavidades para alojar lassemillas radioactivas; el isótopo tieneuna vida media de 60 días, y penetra-ción hasta 10 mm. Precisan ensamblajeprevio, pudiendo adaptar la dosimetríaindividualmente para cada pacienteajustando el número y posición de lassemillas (Tabla 7.1).

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Figura 7.6. Braquiterapia epiescleral: placa radioac-tiva colocada sobre la base escleral del tumor.

Tabla 7.1. Características placas COMS I-125 y Ru-106

Figura 7.7. Planificación: Simulación del MU,placa seleccionada y curvas dosimétricas

Placas COMS I-125 Placas Ru-106

Cubierta externa oro Radiación gamma

Cubierta externa plata Radiación beta

Vida media 60 dias Vida media: 374 dias

Penetración 10 mm Penetración 5 mm

Precisa ensamblaje. Adaptación para cada paciente

No precisa ensamblaje


• Indicaciones: selección de pacientes

Debido a la alta precisión diagnóstica enmanos de oncólogos oculares expertos,no se requiere la realización de biopsiaprevia para la realización del tratamiento(3). Las indicaciones para la utilización debraquiterapia epiescleral en el MU sehan ampliado en las últimas décadas,pudiendo utilizarse en tumores de iris,cuerpo ciliar y coroides (incluso yuxtapa-pilares) en incluso con extensionesextraesclerales limitadas en la base deltumor. La extensión sistémica debe serevaluada antes del tratamiento aunquela presencia de metástasis no es unacontraindicación absoluta para la realiza-ción del tratamiento (1,2).

Las indicaciones principales son:

- Tumores medianos según la clasifica-ción COMS (<16 mm base/2,5 -10mm altura) y T2 según la clasificación“Tumor Node Metastasis” (TNM) (4)

- Tumores pequeños según la clasifica-ción COMS (> 5 mm base/1-2,5 mmaltura) y T1 según clasificación TNMque han sido sometidos a observa-ción y demuestran signos de activi-dad y/o crecimiento

Los criterios de exclusión son:

- Tumores con extensiones extraocula-res > 5mm o estadio T4e

- Ojos ciegos dolorosos sin percepciónvisual

Existen indicaciones controvertidascomo:

- Tumores yuxtapapilares: aunque exis-ten placas con una escotadura para

adaptarse al nervio óptico, la aplica-ción de braquiterapia en estos tumo-res se ha asociado a una mayor pro-porción de recurrencias, y mayor pér-dida de función visual (5).

- Tumores grandes: en circunstanciasespeciales en los que el paciente noacepta tratamientos alternativos einformando del mayor riesgo de pérdi-da funcional por efectos secundarios

- Tumores en melanosis oculi/nevus deOta, en los que la dificultad de la tran-siluminación va a interferir en el posi-cionamiento de la placa.

- La extensión sistémica no es unacontraindicación absoluta, aunque nose recomienda realizarla si la expecta-tiva de supervivencia es muy pobre.

Puede ser utilizada también como tera-pia adyuvante en las cirugías (endore-seccion o resección transescleral) paraprevenir las recurrencias postquirúrgi-cas (6,7).

• Planificación

El objetivo de la planificación es conse-guir la dosis adecuada para esterilizar eltumor preservando al máximo lasestructuras críticas oculares (fóvea, ner-vio óptico, cristalino). Se realiza en lossiguientes pasos

1. Transferencia de la información clíni-ca: La información clínica (medidasoftalmóscopicas, ecográficas, inclu-yendo base y altura del tumor y dis-tancia a estructuras críticas) debeincluirse en un sistema computeriza-do de planificación, para reproducir,con la mayor precisión posible eltumor en un diagrama de retina.

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19 Melanoma Uveal


2. Selección de la placa y el radioisóto-po: El tamaño de la placa deberátener en cuenta un margen libre de 2mm alrededor de la base del tumor.De acuerdo con las características clí-nicas, se seleccionará el radioisótopoteniendo en cuenta principalmente supenetración (10 mm para el 125I y 7mm para el 106Ru) y las característi-cas dosimétricas que permitan tratarel tumor con una dosis curativa, irra-diando dosis mínimas a las estructu-ras oculares normales. Las placas de125I pueden utilizarse en tumoresmayores de 10 mm de altura y de 20mm de base teniendo en cuenta quela probabilidad de conservar funciónvisual útil es muy baja debido a losefectos secundarios y es recomenda-ble ofrecer a los pacientes otras alter-nativas terapéuticas (8).

3. Prescripción de dosis y tasa de dosis:El punto de prescripción es el ápexdel tumor y la dosis mínima recomen-dada 85Gy con una tasa de dosissuperior a 0,60 Gy/h (1,2)

4. Planificación dosimétrica provisional(Figura 7.7): Teniendo en cuenta losdatos anteriormente expuestos, se

planifica la duración del tratamientoque suele ser de 5 a 7 días, con lafecha y hora tanto de la implantacióncomo de la retirada de la placa.

• Procedimiento de inserción y retirada

La implantación se realiza con anestesialocal o general, por un cirujano experto.El tumor se localiza por transiluminacióny se marca la base en la esclera.Habitualmente se sutura una placa desimulación previamente (sin cargaradioactiva y transparente) para ajustarla posición con la mayor exactitud posi-ble al tumor respetando al menos 2 mmde margen de seguridad (Figuras 7.8 y7.9). Si hay músculos oculares que inter-fieren con el posicionamiento de laplaca deben ser temporalmente aparta-dos para no interferir con la irradiacióndel tumor. Si hay dificultades en la loca-lización por transiluminación puede loca-lizarse el tumor por oftalmoscopia indi-recta combinada con indentación.También puede utilizarse la ecografíaintraoperatoria para comprobar la ade-cuada situación de la placa. Una vez quela posición de la placa de simulación esconsiderada correcta, se remueve la pla-que de simulación, conservando las

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Figura 7.8. Placa de prueba y comprobación de lalocalización y el margen del tumor.

Figura 7.9. Placa tipo COMS suturada a la super-ficie escleral en la base del tumor.


sutures en su lugar, y se la reemplazapor la placa radiactiva, que se sutura a lasclear utilizando las mismas suturas. Sise dejase hacer una biopsia trans-scleral,esta se realiza después de remover laplaque de simulación y antes de instalarla placa radioactiva. Una vez suturada laplaca a la superficie escleral, se sutura laconjuntiva y se coloca un parche o gafasde protección. Cuando pasa el tiempo pla-nificado (entre 5 y 7 dias habitualmente)el paciente vuelve al quirófano donde seextrae la placa, se reinsertan los múscu-los en sus inserciones, y se emite el infor-me dosimétrico definitivo con las dosisabsorbidas tanto por el tumor como porlas estructuras críticas oculares.

• Seguimiento

Después del tratamiento con braquitera-pia epiescleral, el paciente es seguidopara evaluar:

1. El control local del tumor: regre-sión o recidiva

2. La aparición de efectos secundarios,que pueden llevar a la pérdida de lafunción visual y el globo ocular.

3. La aparición de enfermedad sistémica.

4. Resolución del desprendimiento exu-dativo de la retina.

La mayoría de los centros revisan a lospacientes cada 6 meses hasta los 5años, periodo en que aparecen la mayo-ría de las complicaciones, recidivas yextensiones sistémicas, distanciando lasrevisiones a un año posteriormente (1,2).

• Complicaciones

Las complicaciones de la braquiterapiadependen de factores relacionados con

la radiación (dosis, tasa de dosis, dosis alas estructuras críticas), del tumor(tamaño, localización) y de la variabilidadbiológica de la respuesta de cadapaciente a la irradiación. Suelen apare-cer en diferido hasta 3-5 años posterior-mente al tratamiento (9,10).

La catarata es una de las complicacio-nes más frecuentes en tumores anterio-res, tratable mediante cirugía. La neuro-patía óptica por radiación puede apare-cer en tumores posteriores y produceuna pérdida grave e irreversible de laagudeza visual. La retinopatía por radia-ción es la complicación más frecuente.Consiste en una vasculopatía secunda-ria a la pérdida de pericitos y célulasendoteliales, que conduce a la isquemiay la aparición de focos algodonosos,edema y hemorragias que aparece endiferido en un elevado porcentaje depacientes (30-50%) en diferentes gra-dos. La complicación más grave es elglaucoma neovascular, cuya incidenciaaumenta con el tamaño del tumor, quepuede llevar a la perdida de la visión ydel globo ocular. Por último, mencionarel síndrome de tumor tóxico como com-plicación tras braquiterapia.

• Resultados

Los objetivos del tratamiento conserva-dor del melanoma son: destruir el tumor,causando los mínimos efectos secunda-rios para que el paciente pueda conser-var el globo ocular y función visual útil, ysi es posible mejorar la supervivencia.

1. Rutenio-106

El tratamiento con placas de 106Ru hademostrado un control local excelente alos 5 años (95-98%) para tumorespequeños y medianos con altura menorde 7 mm, empeorando estos resultados

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en tumores de mayor tamaño (71-86%)(11). Pueden combinarse con termotera-pia transpupilar (terapia en sándwich)para mejorar el control del tumor a los 5años (96% vs 83%) y la preservacióndel globo ocular (98% vs 87%), aunqueesta combinación empeora el pronósti-co visual en comparación con los quehan recibido solo braquiterapia (2,12).

Las complicaciones que influyen en lafunción visual son menores con Ru-106comparadas con el 125I, pero hay quetener en cuenta que se utilizan en tumo-res de menor tamaño. Los factores pro-nóstico del deterioro de la función visualincluyen: distancia del borde posterior ala fóvea, la baja agudeza visual inicial, laedad menor de 40 años, la proximidaddel nervio óptico y el mayor tamaño deltumor. Los mejores resultados visualesse observan en tumores anteriores, enlos cuales la incidencia de catarata esbaja y además tratable por cirugía. Laincidencia del glaucoma neovascular esdel 3% pero aumenta si se tratan tumo-res de mayor tamaño (11,13).

Con respecto a la supervivencia, existennumerosos trabajos de diferentes gru-pos de oncología ocular que han publica-do resultados que sugieren que la super-vivencia es similar a la enucleación perono existen ensayos clínicos prospectivosrandomizados (2). Nivel de evidencia 2.Grado de recomendación B.

2. Iodo-125

La utilización de la braquiterapia con 125Ise ha extendido y difundido gracias a laevidencia proporcionada por “Collabora-tive Ocular Melanoma Study (COMS)”norteamericano. Es el único ensayo clíni-co prospectivo randomizado en pacientescon MC cuyo principal objetivo es compa-rar la supervivencia de los pacientes

sometidos a braquiterapia con los queson enucleados en tumores de tamañomediano. Este estudio multicéntrico, quese inicia en 1985, comienza estandarizan-do la metodología de diagnóstico, la clasi-ficación el diseño de las placas y la dosi-metría, metodología que se ha difundidoampliamente en el mundo (1,2,14).

En el brazo del estudio de melanomasde tamaño mediano (altura 2,5-10 mm,base < 16 mm) incluyen 1317 randomi-zados a tratamiento primario con braqui-terapia o enucleación. La supervivenciaglobal y específica fue similar entreambos grupos. Las tasas de mortalidada los 5, 10 y 12 años en los pacientestratados con braquiterapia fueron de10%, 18% y 21% y para los pacientestratados con enucleación fueron del11%, 17% y 17% respectivamente. Porlo tanto se concluye que la braquiterapiaes un tratamiento primario adecuadopara el melanoma de coroides de tama-ño mediano (15,16). Nivel de evidencia1. Grado de recomendación A.

Con respecto al control del tumor y laconservación del globo ocular a los 5años, el estudio COMS encuentra un10,3% de recurrencias, con un total del12,5% de enucleaciones cuando seincluyen también los ojos ciegos doloro-sos debido a los efectos secundarios dela radiación. Las recurrencias mostraronrelación con una supervivencia máscorta (17). Estos resultados están deacuerdo con los publicados por otrosgrupos que muestran un control localentre el 92% y el 97%, y una conserva-ción del globo ocular próxima al 90% (18-20). En los tumores yuxtapapilares elcontrol local disminuye hasta el 80% (5).Las enucleaciones debidas a efectossecundarios aumentan hasta el 24% alos 5 años cuando los tumores sonmayores de 8 mm de altura (21).

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Respecto a la función visual, el COMSreport Nº 16 (22) muestra que el 49% delos pacientes tienen una pérdida notablede visión a los 3 años, con una media dedos líneas por año. Los factores de riesgopara la pérdida visual incluyen: alturamayor de 5 mm, distancia a la fóvea, dia-betes, forma no nodular y desprendimien-to de retina asociado. Shields et al. (23)han demostrado otros factores adiciona-les como la invasión de la retina por elmelanoma, la edad y la proximidad al ner-vio óptico.

Conclusiones/Recomendaciones

• La braquiterapia epiescleral es unprocedimiento complejo, y se reco-mienda que se realice en centrosespecializados con un equipo depersonal con experiencia y forma-ción en braquiterapia oftálmica.Nivel de evidencia 4. Grado derecomendación D.

• La elección de la braquiterapiaepiescleral como tratamiento prima-rio del MU no influye significativa-mente en la supervivencia delpaciente. Nivel de evidencia 1.Grado de recomendación A.

• La precisión en el diagnóstico delMU de tamaño mediano y grandemediante oftalmoscopia y ecografía,realizada por personal experto, esmayor del 99% por lo que no serequiere biopsia diagnóstica previapara la realización del tratamiento.Nivel de evidencia 1. Grado derecomendación A.

• La braquiterapia con 125I es un trata-miento eficaz con baja morbilidad enlos melanomas de tamaño medianoy pequeño. Es una alternativa a la

enucleación segura y eficaz con res-pecto a la supervivencia y al controllocal de la enfermedad y proporcio-na una alta probabilidad de conser-var el globo ocular, y visión útil.Nivel de evidencia 1. Grado derecomendación A

• La braquiterapia con 106Ru es un tra-tamiento eficaz en los melanomasde tamaño mediano hasta 7 mm dealtura, y pequeños siendo tambiénuna alternativa segura y eficaz conrespecto a la supervivencia, el con-trol local del tumor y con alta proba-bilidad de conservar el globo oculary visión útil. Nivel de evidencia 2.Grado de recomendación B.

Bibliografía

1. American Brachytherapy Society-OphthalmicOncology Task Force. The AmericanBrachytherapy Society consensus guidelinesfor plaque brachytherapy of uveal melanomaand retinoblastoma. Brachytherapy 2014; 13:1-14.

2. Nathan P, Cohen V, Coupland S et al. UvealMelanoma National Guidelines (UK).Melanoma focus, January2015. http://melanomafocus.com/

3. Collaborative Ocular Melanoma Study(COMS) Group. Histopathologic characteris-tics of uveal melanomas in eyes enucleatedfrom the Collaborative Ocular MelanomaStudy COMS report Nº 6. Am J Ophthalmol1998; 125: 745-766.

4. Edge SD, Byrd DR, Carducci MA, ComptonCC (eds). AJCC Cancer Staging Manual(7thedition). New York, NY, Springer, 2009.

5. Sagoo MS, Shields CL, Mashayekhi A et al.Plaque radiotherapy for juxtapapillary choroidal

96

19 Melanoma Uveal


melanoma: Tumor control in 650 consecutivecases. Ophthalmology 2011; 118: 402-407.

6. García-Arumi J, LilaM, Zapata MA et al.Endoresection thecnique with/withoutbrachytherapy for management of high pos-terior choroidal melanoma: extended follow-up results. Retina 2015; 35: 628-637.

7. Damato B. Adjuntive plaque radiotherapyafter local resection of uveal melanoma.Front Radiat Ther Oncol 1997; 30: 123-132.

8. Puusaari I, Heikkonen J, Kivela T. Effect ofradiation dose on ocuar complications afteriodine brachytherapy for large uvealmelanoma: empirical data and simulation ofcollimating plaques. Invest Ophthalmol VisSci 2004; 45: 3425-34.

9. Wen JC, Oliver SC, McCannel TA. Pcularcomplications following I-125 brachytherapyfor choroidal melanoma. Eye 2009; 23: 1254-1268.

10. Groenewald C, Konstantinidis L, Damato B.Effects of radiotherapy on uveal melanomasand adjacent tissues. Eye 2013; 27: 163-171.

11. Marconi D G, de Castro DG, Reboucas LM, etal. Tumor control, eye preservation, and visu-al outcomes of ruthenium plaque brachyther-apy for choroidal melanoma. Brachytherapy2013; 12: 235-239.

12. Yarovoy AA, Magaramov DA, Bulgakova ES.The comparison of ruthenium brachytherapyand simultaneous transpupillary thermothera-py of choroidal melanoma with brachytherapyalone. Brachytherapy 2012; 11: 224-22913.

13. Seregard S. Long-term survival after rutheni-um plaque radiotherapy for uveal melanoma.A meta-analysis of studies including 1,066patients. Acta Ophthalmol Scand 1999; 77:414-417.

14. Simpsom RS. Uveal melanoma: Approachesto management. In: Kertes PJ, Johnson TMEvidence-based eye care. Lippincot,Philadelphia, 2014.

15. Collaborative Ocular Melanoma Study(COMS) Group. The COMS Randomized Trialof Iodine 125 Brachytherapy for Choroidal

Melanoma III: Initial mortality findings. COMSreport No. 10. Arch Ophthalmol 2001; 119:969-982.

16. Collaborative Ocular Melanoma Study(COMS) Group. The COMS Randomized Trialof Iodine 125 Brachytherapy for ChoroidalMelanoma V. Twelve-year mortality rates andprognostic factors. COMS report No. 28.Arch ophthalmol 2006; 124: 1684-1693.

17. Jampol LM, Moy CS, Murray TG, et al. TheCOMS Randomized Trial of Iodine 125Brachytherapy for Choroidal Melanoma IV.Local treatment failure and enucleation in thefirst years after brachytherapy. COMS reportNo.19. Ophthalmology 2002; 109: 2197-2206.

18. Jensen AW, Petersen RW, Kline SL et al.Radiation complications and tumor controlafter I-125 brachytherapy for ocularmelanoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2005;63: 101-108.

19. García-Alvarez C, Saornil MA, Lopez-Lara F etal. Episcleral brachytherapy for uvealmelanoma: analysis of 136 cases. Clin TranslOncol 2012; 14: 350-355.

20. Correa R, Pera J, Gomez J et al. Iodine-125Episcleral plaque brachytherapy in the treat-ment of choroidal melanoma: A single institu-tion experience in Spain. Brachytherapy2009; 8: 290-296.

21. Shields C L, Naseripour M, Cater J, et al.Plaque radiotherapy for large posterior uvealmelanomas (> or =8-mm thick) in 354 con-secutive patients. Ophthalmology 2002; 109:1838-1849.

22. Collaborative Ocular Melanoma Study(COMS) Group. Collaborative OcularMelanoma Study (COMS) randomized trial ofI-125 brachytherapy for medium choroidalmelanoma I. Visual Acuity after 3 years.COMS report No. 16. Ophthalmology 2001;108: 348-366.

23. Shields C L, Shields JA, Cater J, et al. Plaqueradiotherapy for uveal melanoma: long-termvisual outcome in 1106 consecutive patients.Arch Ophthalmol 2000; 118: 1219-1228.

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b. Partículas cargadas

Junto con la braquiterapia (BT) son lasmodalidades radioterápicas más común-mente empleadas en el tratamientoconservador del MU. Mientras que conlas placas la dosis a la base tumoralpuede ser significativamente mayor queal ápex tumoral, con partículas cargadas(PC) la dosis de radiación se libera deforma homogénea al tumor y más preci-sa, pudiendo conformar la dosis haciaun tumor irregular mucho mejor que conlas placas estándar.

La radiación se libera en forma de pro-tones, iones de helio o de carbono, queestán cargados eléctricamente y deforma masiva, lo que permite queentren en el cuerpo dejando un nivel deradiación pequeño con una desacelera-ción muy rápida, de forma que liberan lamayoría de su energía en un volumende tejido pequeño (fenómeno denomi-nado pico Bragg). Esto significa que el90% de la dosis se da en un área 2,5mm por delante y por detrás de la zonaplanificada y 1,5 mm lateral a la misma,minimizando la radiación hacia estructu-ras normales oculares y sus efectossecundarios. El haz de PC se puede diri-gir a mayor o menor profundidad de teji-do alterando la energía cinética de lasmismas.

Se utiliza desde hace 40 años pero eltratamiento con PC está limitado actual-mente a unos pocos centros terciariosen todo el mundo que disponen deciclotrón para usos médicos (como enEE.UU., Reino Unido, Rusia, Japón,Canadá, Alemania, Francia, Suecia,Bélgica).

La terapia con PC está especialmenteindicada para tumores grandes de hasta15 mm de espesor, peripapilares (aun-

que se puede tratar cualquier localiza-ción) y sin DR completo (1).

Requiere planificación previa con ecogra-fía modo A y B para medición de diáme-tro, retinografía para localización tumoralen el fondo de ojo, y generalmente prue-bas de imagen ortogonales al inicio deltratamiento para localización de los entre3 y 5 clips de tantalio que se deben sutu-rar quirúrgicamente a esclera externa enlos márgenes tumorales los días previosal tratamiento. La inmovilidad de la cabe-za se asegura gracias a una máscara ter-moplástica customizada y un mordedorpara la boca, y la estabilidad ocularmediante retractor palpebral y fijación dela mirada hacia una luz de fijación o mecá-nicamente mediante una copa de vacío.

Generalmente se administran 50-75 GyE(equivalente Gray del Cobalto) en 4 o 5fracciones a lo largo de 1-2 semanas. Elcontrol local en el MU primario es mayoro igual al 95% a 15 años de seguimien-to, tasas algo mayores que con braquite-rapia (Nivel de evidencia 1. Grado derecomendación B), con una tasa deretención del globo ocular de hasta el84% a 15 años y unas tasas de supervi-vencia global entorno al 80%, similares alas de la braquiterapia (Nivel de eviden-cia 1. Grado de recomendación B) (2,3).

Las PC también se han usado en el trata-miento del MU recurrente tras otros tra-tamientos, con tasas de control local del42% (4) (Nivel de evidencia 3, Grado derecomendación B). Parece que las recu-rrencias tardías tras el tratamiento conPC con significativamente menores quecon la BT (Nivel de evidencia 2-3, Gradode recomendación B) (5).

Ya que el 70% de la radiación se quedaen el segmento anterior, las complicacio-nes reconocidas incluyen la pérdida de

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pestañas, ojo seco, queratitis, catarata,uveitis crónica, hifema, neovasculariza-ción de iris y glaucoma neovascular.También edema macular, desprendimien-to de retina, neuropatía óptica, hemorra-gia vítrea y atrofia escleral. La incidenciade glaucoma tras radiación con protonesse ha reportado del 35% (6).


• La terapia con PC está especialmen-te indicada para tumores grandes(<15 mm de espesor), peripapilaresy sin DR completo, no susceptiblesde tratamiento con otras técnicasconservadoras del globo ocular.Nivel de evidencia 1. Grado de reco-mendación B.

• Las complicaciones en el segmentoanterior, en especial el glaucomaneovascular secundario, son másfrecuentes que con la braquiterapiaepiscleral. Nivel de evidencia 1,Grado de recomendación B.

Bibliografía

1. Egger E, Zoografos L, Goitein G. Radiotherapyof intraocular and Orbital Tumors. Chapter 8,pag 68, 2nd Revised Edition, Springer-VerlagBerlin Heidelberg, 2003.

2. Gragoudas E1, Li W, Goitein M, Lane AM,Munzenrider JE, Egan KM. Evidence-basedestimates of outcome in patients irradiatedfor intraocular melanoma. Arch Ophthalmol2002; 120(12): 1665-71.

3. Wang Z, Nabhan M, Schild SE, Stafford SL,Petersen IA, Foote RL, Murad MH. Chargedparticle radiation therapy for uveal melanoma:a systematic review and meta-analysis. Int JRadiat Oncol Biol Phys 2013; 1; 86(1):18-26.

4. Marucci L, Ancukiewicz M, Lane AM, et al.Uveal melanoma recurrence after fractionatedproton beam therapy: comparison of survivalin patients treated with reirradiation or withenucleation. Int J Radiat Oncol Biol Phys2011; 79: 842-846.

5. Char D1, Kro ll S, Phillips TL, Quivey JM. Lateradiation failures after iodine 125 brachythera-py for uveal melanoma compared withcharged-particle (proton or helium ion) thera-py. Ophthalmology 2002; 109(10): 1850-4.

6 Char DH, Kroll SM, Castro J. Long-term fol-low-up after uveal melanoma charged particletherapy. Trans Am Ophthalmol Soc 1997; 95:171-191.

c. Cirugía y radiación estereotácticas

El tratamiento con radiación estereotác-tica (RET) se puede administrar median-te Gamma Knife, acelerador lineal(LINAC), y más recientemente conciberknife.

El Gamma Knife (Gk) fue diseñado aprincipios de los años 50 dando lugar auna nueva disciplina de Medicina– radio-cirugía estereotáctica. Principalmentededicado a la neurocirugía, el Gk se haconvertido en una alternativa a la cirugíaextensamente utilizada. Este tipo deradiación administra de forma focalizadacerca de 200 finos haces de fotones enel tumor o tejido a tratar, y aunque cadahaz tiene muy poco efecto sobre los teji-dos en los cuales penetra, una fuertedosis de radiación llega al tejido en elcual todos los haces convergen. La con-centración del haz de Gk permite el tra-tamiento eficaz del MU, hemangiomacoroideo, tumores orbitarios e incluso laneovascularización coroidea. La virtuddel Gk es su precisión extrema, no inva-siva y la posibilidad de tratamiento depacientes externos, lo que reduce losgastos considerablemente (1).

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El ciber-knife se refiere a la misma téc-nica de gamma knife pero mediante unsistema robotizado. Los aceleradoreslineales tipo LINAC permiten un fraccio-namiento en 4-5 dosis. Generalmenteprecisa de la localización tumoralmediante TC/RNM durante el tratamien-to y la inmovilización del paciente seasegura con máscara facial y fijación dela mirada a una luz. Las indicacionesestán aún por determinar, pero podríantratarse con esta técnica aquellos mela-nomas grandes y de localización difícil-mente tratables con braquiterapia (2,3).

Se ha utilizado una simple fracción deRET (es lo que se conoce como cirugíaestereotáctica propiamente dicha) en eltratamiento del MU con tasas de controllocal del 90-98% (4,5,6) (Nivel de evi-dencia 3, Grado de recomendación B); ytambién de forma fraccionada (lo que seconoce como radiación estereotáctica),con mejor tolerancia y tasas de controltumoral local del 96% (7). Las dosisadministradas suelen ser de 35 Gy enúnica fracción, o varían entre 50-70 Gytotales en multifracción. Los efectossecundarios ocurren sobre todo duranteel primer año e incluyen la formación decatarata, glaucoma neovascular, retino-patía y neuropatía óptica y desprendi-miento de retina (2,8). Los fracciona-mientos mayores de 10 Gy se han aso-ciado con mayores tasas de efectossecundarios (3) (Nivel de evidencia 2.Grado de recomendación B). La tasa deconservación del globo ocular a los 5años del tratamiento son superiores al77% (3,4,6) (Nivel de evidencia 3. Gradode recomendación B). Las tasas desupervivencia libre de metástasis sonequivalentes a las del haz de protones ya las de la enucleación (9) (Nivel de evi-dencia 3. Grado de recomendación B).En tumores yuxtapapilares parece quela tasa de efectos secundarios es mayor

con esta técnica que con braquiterapiacon yodo, debido a la exposición a altadosis inherente a la técnica (10) (Nivelde evidencia 2. Grado de recomenda-ción B).

Se trata de una técnica bastante novedo-sa en oftalmología y precisa mayor segui-miento a largo plazo para evaluar supapel definitivo en el tratamiento del MU.


Se trata de una técnica novedosa para eltratamiento de melanomas grandes nosusceptibles de tratamiento con otrastécnicas conservadoras del globo ocular,pero aún no se puede recomendar suuso debido a la escasez de estudios alargo plazo. Nivel de evidencia 3.Grado de recomendación B.

Bibliografía

1. Wygledowska-Promie�ska D, Jurys M,Wilczy�ski T, Drzyzga Ł. The gamma knife inophthalmology. Part One—Uveal melanoma.Klin Oczna 2014; 116(2): 130-4.

2. Mueller AJ, Schaller U, Talies S, HorstmannGA, Wowra B, Kampik A. Stereotactic radio-surgery using the Gamma Knife for large uvealmelanomas. Ophthalmologe 2003; 100(2):122-8.

3. Zehetmayer M, Kitz K, Menapace R, Ertl A,Heinzl H, Ruhswurm I, Georgopoulos M,Dieckmann K, Pötter R. Local tumor controland morbidity after one to three fractions ofstereotactic external beam irradiation for uvealmelanoma. Radiother Oncol 2000; 55(2): 135-44.

4. Joye RP, Williams LB, Chan MD, Witkin AJ,Schirmer CM, Mignano JE, Wazer DE, Yao KC,Wu JK, Duker JS. Local control and results ofLeksell Gamma Knife therapy for the treat-

100

19 Melanoma Uveal


ment of uveal melanoma. Ophthalmic SurgLasers Imaging Retina 2014; 45(2): 125-31.

5. Furdova A1, Strmen P, Waczulikova I,Chorvath M, Sramka M, Slezak P. One-daysession LINAC-based stereotactic radio-surgery of posterior uveal melanoma. Eur JOphthalmol 2012; 22(2): 226-35.

6. Kang DW1, Lee SC, Park YG, Chang JH. Long-term results of Gamma Knife surgery for uvealmelanomas. J Neurosurg. 2012 Dec; 117Suppl: 108-14.

7. Henderson MA, Shirazi H, Lo SS, MendoncaMS, Fakiris AJ, Witt TC, Worth RM,Timmerman RD. Stereotactic radiosurgery andfractionated stereotactic radiotherapy in thetreatment of uveal melanoma. Technol CancerRes Treat 2006; 5(4): 411-9.

8. Zehetmayer M. Stereotactic photon beam irra-diation of uveal melanoma. Dev Ophthalmol2012; 49: 58-65.

9. Cohen VM, Carter MJ, Kemeny A, Radatz M,Rennie IG. Metastasis-free survival followingtreatment for uveal melanoma with eitherstereotactic radiosurgery or enucleation. ActaOphthalmol Scand 2003; 81(4): 383-8.

10. Krema H, Heydarian M, Beiki-Ardakani A,Weisbrod D, Xu W, Simpson ER, Sahgal A. Acomparison between ¹²�Iodine brachytherapyand stereotactic radiotherapy in the manage-ment of juxtapapillary choroidal melanoma. BrJ Ophthalmol 2013; 97(3): 327-32.

d. Resección local

d.1 Resección ab externo

La resección local del MU es un proce-dimiento quirúrgico descrito por prime-ra vez en el año 1911 en un melanomade cuerpo ciliar de una paciente de 25años (1). En 1966 Stallard (2) publicó latécnica de la exéresis a través de unflap lamelar escleral en casos de ojoúnico o en los que la radioterapia fueseinefectiva. Desde los años 60, y espe-cialmente gracias a Foulds (3) se han

incrementado las resecciones transes-clerales de melanomas como trata-miento primario y no sólo en ojos úni-cos. Este procedimiento, durantemuchos años, ha estado restringido apequeños melanomas de iris o cuerpociliar, principalmente por la complejidadtécnica asociada a la escisión de tumo-res de mayor tamaño y localización pos-terior, y también por el temor de inducirenfermedad metastásica.

A lo largo de este periodo se han usadovarios términos para describir la técnicaquirúrgica, como “partial lamellar scle-rouvectomy” (PLSU), transcleral localresection, “eye wall resection” y “blockresection”. Además teniendo en cuentala localización del tumor, este procedi-miento se ha denominado como iridec-tomía, ciclectomía o coroidectomía, ocualquier combinación de ellas (4-11).

En la actualidad, para tumores posterio-res la técnica de resección local más uti-lizada es la descrita como esclerouvec-tomía lamelar parcial, que consiste enrealizar un colgajo escleral superficial enla zona suprayacente al tumor, una des-compresión ocular limitada mediantevitrectomía vía pars plana, seguida dela escisión en bloque de la masa tumo-ral junto con el colgajo escleral lamelarprofundo, sutura del colgajo escleralsuperficial, posterior realización de unavitrectomía completa en caso de rotu-ras retinianas para prevenir el despren-dimiento de retina y braquiterapiaadyuvante. La presión arterial sistólicase mantiene en el momento de laresección en valores próximos a 40mmHg, por lo que se descartan lospacientes con alto riesgo cardiovascu-lar, aunque se han descrito series deresecciones tumorales coroideas sinutilizar la hipotensión sistémica conbuenos resultados funcionales (3,7).

101



d.1.1 Pronóstico vital

Existen numerosas publicaciones quevaloran el riesgo metastásico en lospacientes tratados con resección escle-ral, pero la mayoría son series cortas ocon poco seguimiento. El trabajo másrelevante es el publicado por Damato etal. (7), que utiliza una técnica de resec-ción escleral parcial bajo hipotensiónarterial controlada en 332 pacientes tra-tados y seguidos durante un periodosuperior a 20 años. El análisis multiva-riante nos indica que la edad superior a60 años, la presencia de células epite-lioides, un diámetro tumoral superior a16 mm, la localización superior y laausencia de braquiterapia adyuvanteson factores de mal pronóstico vital. Lasrecidivas tumorales voluminosas intrao-culares y las pequeñas recidivas intrao-culares con extensión extraescleral tam-bién se relacionaron con el mal pronós-tico. Según el mismo estudio la mortali-dad en tumores inferiores a 11 mm dediámetro es del 3%, en aquellos de 11 a15 mm del 20% y en aquellos mayoresde 15 mm del 44% (7).

La mortalidad en otros estudios oscilaentre el 5% al 8,6% y la aparición demetástasis del 28% y del 44% a los 5 y10 años, respectivamente (12).

d.1.2 Control local del tumor

Una recidiva local puede venir asociadaa una resección tumoral incompleta, o ala manipulación del globo ocular durantela cirugía, especialmente una disemina-ción de las células tumorales favorecidapor la dispersión del líquido subretinianoen el campo operatorio.

Shields et al. comunicaron un 11% (6) derecidivas locales en tumores coroideos,

Damato et al. un 32% a los 7 años (8)

(dependiendo según el análisis multiva-riante del tipo celular, de la localizacióndel margen posterior, del diámetrotumoral y de la irradiación adyuvante),Bechrakis et al. un 24% a los 5 años yun 32% a los 10 años (12). Muy diferen-te es este porcentaje en tumores de irisy cuerpo ciliar tal como describenNaumann et al. un 2,9% (10).

d.1.3 Complicaciones y resultadosfuncionales

En este tipo de cirugía pueden aparecernumerosas complicaciones, tanto pre-coces como tardías. Dentro de las com-plicaciones precoces están la hemorra-gia vítrea, el hipema, la hemorragiasubretiniana, la blefaroptosis transitoria,las cataratas, el desprendimiento deretina, el edema corneal y la presión ele-vada. Entre las complicaciones tardíasencontramos formación de catarata,fibrosis subretiniana, sinequias posterio-res, desprendimiento de retina con o sinproliferación vitreorretiniana, edemamacular cistoide, glaucoma, adelgaza-miento escleral y muy raramente neo-vascularización del iris (5,6,13). Las com-plicaciones más frecuentes son lahemorragia retiniana, el desprendimien-to de la retina, la fibrosis pre o subreti-niana y la catarata.

Damato et al. (14) describen una inciden-cia de desprendimiento de retina del18% que en la mayoría de casos sesolucionó con cirugía vitreorretinianaprecoz.

En cuanto a la agudeza visual, segúnNaumann et al. (10) un 52,9% de pacien-tes conservan una visión mejor de20/60, según Char (15) el 53% más de20/40 y según Shields et al. (6) un 24%

102

19 Melanoma Uveal


están igual o mejor que en el preopera-torio. En la serie de Damato et al. (16), el69% de los pacientes con un melanomanasal sin extensión posterior conservanuna agudeza visual superior a 1/10, encontrapartida sólo un 6% conservandicha visión en aquellos situados en ellado temporal.

La preservación del globo ocular fuemuy alta en todos los grupos, del 76%en la serie de Char (15), del 96% en la deNaumann et al. (10), del 84% en la deShields et al. (6), del 94% segúnBechrakis et al. (17) y del 81% segúnDamato (18).

d.1.4 Comparación con Braquiterapia

Hasta la fecha existen 4 trabajos quecomparan la resección transescleral conla braquiterapia (19,17,20,21). En el prime-ro, Augsburger et al. (19) de maneraretrospectiva compara ambos trata-mientos no encontrando diferencias sig-nificativas en cuanto a mortalidad entrelos dos grupos, y presentando unamayor pérdida de visión precoz el grupode la resección. Kivela et al. (20) demanera prospectiva, y Bechrakis (17) demanera retrospectiva, han demostradoque la resección transescleral presentamejores resultados visuales que la bra-

quiterapia con yodo-125, con supervi-vencia libre de enfermedad y tasas deenucleación similares a ésta, aunque elgrupo de Kivela encontró un mayor ries-go de recidiva local sin afectar a lasupervivencia en el caso de la resecciónlocal, y el de Bechrakis un mayor riesgode glaucoma neovascular con la braqui-terapia. Puusaari et al. (21) en un estudioretrospectivo también demostró que enel grupo de la resección escleral habíaun riesgo superior de experimentar unarecurrencia local, pero este grupo teníamayores probabilidades de preservar unagudeza visual superior a 20/400.


Como conclusión podemos decir queeste es un procedimiento de alta com-plejidad técnica que se reserva parapacientes con buen estado general, conposibilidades visuales, que presententumores de gran altura (8-10 mm) conuna base de implantación relativamentepequeña (menor de 15-16 mm), de loca-lización anterior y en cuadrantes nasa-les, pues en estos casos la braquiterapiatiene una alta tasa de complicaciones,como la catarata, el glaucoma neovas-cular y la retinopatía por radiación. Nivelde evidencia 1b. Grado de recomenda-ción A.

103


Figura 7.10. A: MC con afectación de cuerpo ciliar e iris. Se realizó una coroido-ciclo-iridectomia, obser-vándose el coloboma quirúrgico de la coroides (B) y la iridectomia en sector (C).

A B C


Bibliografía

1. Zirm E. Über endobulbare operationen. ArchAugenheilkd. 1911; 69: 233–51.

2. Stallard HB. Partial choroidectomy. Br JOphthalmol [Internet]. 1966 Nov; 50(11):660–2.

3. Foulds WS. The local excision of choroidalmelanomata. Trans Ophthalmol Soc U K. 1973Jan [cited 2013 Jul 2]; 93: 343–6.

4. Peyman GA AD. Local excision of choroidalmalignant melanoma. Arch Ophthalmol. 1974;92(3): 216–8.

5. Shields JA, Shields CL. Surgical approach tolamellar sclerouvectomy for posterior uvealmelanomas: the 1986 Schoenberg lecture.Ophthalmic Surg [Internet]. 1988 Nov; 19(11):774–80.

6. Shields JA, Shields CL, Shah P, Sivalingam V.Partial lamellar sclerouvectomy for ciliary bodyand choroidal tumors. Ophthalmology[Internet]. 1991 Jun [cited 2013 Jul 7]; 98(6):971–83.

7. Damato BE, Paul J, Foulds WS. Risk factors formetastatic uveal melanoma after trans-sclerallocal resection. Br J Ophthalmol [Internet].1996 Feb 1 [cited 2012 Sep 11]; 80(2):109–16.

8. Damato BE, Paul J, Foulds WS. Risk factorsfor residual and recurrent uveal melanomaafter trans-scleral local resection. Br JOphthalmol [Internet]. 1996 Feb 1 [cited 2012Sep 11]; 80(2): 102–8.

9. Damato B, Foulds WS. Indications for trans-scleral local resection of uveal melanoma. Br JOphthalmol [Internet]. 1996 Nov [cited 2013Jul 2]; 80(11): 1029–30.

10. Naumann GOH, Rummelt V. Block Excision ofTumors of the Anterior Uvea. Ophthalmology[Internet]. American Academy of Ophthal-mology, Inc.; 1996; 103(12): 2017–28.Available from:

11. Char DH, Miller T, Crawford JB. Uveal tumourresection. Br J Ophthalmol [Internet]. 2001Oct; 85(10): 1213–9. Available from:

12. Bechrakis NE, Petousis V, Willerding G, KrauseL, Wachtlin J, Stroux A, et al. Ten-year results

of transscleral resection of large uveal melano-mas: local tumour control and metastatic rate.Br J Ophthalmol [Internet]. 2010 Apr [cited2013 May 20];94(4):460–6.

13. Kurt RA, Gündüz K. Exoresection via partiallamellar sclerouvectomy approach for uvealtumors: A successful performance by a novicesurgeon. Clin Ophthalmol [Internet]. 2010Jan;4:59–65. Available from:

14. Damato B, Groenewald CP, McGalliard JN,Wong D. Rhegmatogenous retinal detach-ment after transscleral local resection of cho-roidal melanoma. Ophthalmology [Internet].2002 Nov;109(11):2137–43. Available from:

15. Char DH. Uveal tumour resection. Br JOphthalmol [Internet]. 2001 Oct 1 [cited 2012Sep 11];85(10):1213–9. Available from:

16. Damato BE, Paul J, Foulds WS. Predictive fac-tors of visual outcome after local resection ofchoroidal melanoma. Br J Ophthalmol.1993;77(10):616–23.

17. Bechrakis NE, Bornfeld N, Zöller I, FoersterMH. Iodine 125 plaque brachytherapy versustransscleral tumor resection in the treatmentof large uveal melanomas. Ophthalmology[Internet]. 2002 Oct;109(10):1855–61.Available from:

18. Damato B. The role of eyewall resection inuveal melanoma management. Int OphthalmolClin [Internet]. 2006;46(1):81–93. Availablefrom:

19. Augsburger JJ, Lauritzen K, Gamel JW,DeBrakeleer DJ, Lowry JC, Eisenman R.Matched group study of surgical resection ver-sus cobalt-60 plaque radiotherapy for primarychoroidal or ciliary body melanoma.Ophthalmic Surg. 1990;21(10):682–8.

20. Kivelä T, Puusaari I, Damato B. Transscleralresection versus iodine brachytherapy for cho-roidal malignant melanomas 6 millimeters ormore in thickness: a matched case-controlstudy. Ophthalmology [Internet]. 2003 Nov[cited 2012 Sep 11];110(11):2235–44.

21. Puusaari I, Damato B, Kivelä T. Transsclerallocal resection versus iodine brachytherapy foruveal melanomas that are large because oftumour height. Graefes Arch Clin ExpOphthalmol [Internet]. 2007 Apr [cited 2012Sep 11];245(4):522–33.

104

19 Melanoma Uveal


d.2 Endoresección

La endoresección es la extracción ”abinterno” del melanoma con vitrectomomediante una vitrectomía por parsplana.

Peyman et al. (1,2) fueron los primerosautores en describir un tratamientoalternativo conservador en que se rea-lizaba un resección tumoral interna conel instrumental de vitrectomía vía parsplana. Posteriormente Damato et al. (3)trataron 52 pacientes afectos de MUcon este mismo abordaje y lo denomi-naron endoresection. García-Arumí etal. describieron en 2001, 2008 y 2015la evolución favorable de un grupo depacientes con tumores de gran alturatratados con esta técnica (4-6).

d.2.1 Indicaciones

La endoresección puede ser una moda-lidad terapéutica en aquellos tumoresposteriores que presentan una alturasuperior a 8 mm y una base inferior a15 mm, en estos casos la radioterapiano está indicada debido a la alta morbi-lidad que asocia por lo que si no realiza-mos una endoresección la única alter-nativa es la enucleación (4-6). Este tipode tumor con un rápido crecimientoapical (Figura 7.11) suele verse enpacientes más jóvenes que el resto deMU. Nivel de evidencia 4. Grado derecomendación A.

La endoresección también se ha utiliza-do como primera elección en aquelloscasos donde no se preveían buenosresultados con otros tratamientos opara preservar la visión en pacientescon un único ojo funcional (3,7). Nivelde evidencia 4. Grado de recomenda-ción A.

d.2.2 Procedimiento

La técnica quirúrgica (4-6,8) varía depen-diendo de la afectación retiniana por eltumor aunque todos los casos se realizauna vitrectomía via pars plana con disec-ción de la hialodes posterior.

a. Si el MU no invade la retina:

- retinotomía anterior de unos 120ºevertiendo la retina para trabajardirectamente sobre la lesión.

- endofotocoagulación de límites tumo-rales con láser de diodo a 810 nm auna alta potencia (800-1000 mW).

- extracción del melanoma con elvitreotomo (con el objetivo de evitarsangrados coroideos se aumenta lapresión intraocular entre 100 y 120mmHg durante 5 minutos).

- destrucción de los posibles restoscelulares aplicando dosis altas deláser de diodo (800–1000 mW) en ellecho escleral.

- aposicionamiento de la retina conayuda de perfluorocarbono líquido,retinopexia con laser de diodo infra-rrojo, intercambio aire por aceite desilicona.

b. Si el MU invade la retina

- fotocoagulación de los márgenes através de la retina.

- extracción de retina y tumor convitreotomo.

- el resto de la técnica no difiere, foto-coagulación del lecho escleral eintercambio por aceite de silicona.

105



Para evitar recurrencias locales es con-veniente realizar un tratamiento coadyu-vante con braquiterapia. Posteriormentea la vitrectomía se sutura a la esclerauna placa de 106Ru intentando cubrirtodo el coloboma quirúrgico. La carga yel tiempo de permanencia de la placa secalculan en base a la aplicación de unadosis de 80 Gy a una profundidad de 3mm. En el postoperatorio los pacientesdeben realizar reposo en decúbito pronoal menos una semana. El aceite de sili-cona puede ser retirado a partir delsegundo mes de la cirugía.

d.2.3 Resultados

• Éxito anatómico: alrededor del 90%de los pacientes intervenidos conser-van el globo visual a los 5 años (4-6,8,9).

• Éxito funcional: la media de agudezavisual postoperatoria de las últimasseries publicadas oscila entre el20/300 y 20/100 (3-6).

• Recurrencias locales: Las principalesseries refieren entre un 5% y un 10%de recurrencias locales a largo plazo (4-6,8,11) similares a las recurrencias evi-denciadas con la braquiterapia (10). La

aplicación de braquiterapia local pare-ce que podría disminuir esta tasa (6).

• Metástasis: La incidencias de metás-tasis varía según la serie aunque seestima en torno a un 3 o un 7% a los5 años.

• La mortalidad general para los MU detamaño mediano en el estudio delCOMS (10) fue del 20% y la específicadel 10% a los 5 años, datos muy simi-lares a los obtenidos a largo plazo con laendoresección: mortalidad general del12% y específica del 9,1%. Las últimasseries incluso mejoran estos resultados(6,8) llegando a una mortalidad específi-ca a los cinco años entre 0 y 2,4%.

• Complicaciones. Las principales com-plicaciones derivan de la agresividadquirúrgica que supone la técnica. Eldesprendimiento de retina supone lacomplicación más grave y frecuenciaoscila según los estudios entre un 9,4y un 32,6% (38-40). El sangrado dellecho escleral puede llegar a darse enel 100% de los casos. La hiperten-sión ocular aparece en el 26-30%, y lacatarata en el 25-48% de los casos.Otra complicación es la membranaepirretiniana.

106

19 Melanoma Uveal

Figura 7.8. Paciente de 64 años con tumoración anterior al ecuador . A. Retinografía donde se aprecialesión sobrelevada, con base anterior al ecuador, agudeza visual 20/30. B. Angiografía de campo ampliodonde se aprecia hipofluorescencia de la lesión. C. Retinografía 6 meses después de la endoresección,se aprecia la fotocoagulación del lecho y la zona perilesional, agudeza visual 20/30.


Todos los autores coinciden que laendoresección es una técnica quirúrgicaque suele necesitar de otros procedi-mientos quirúrgicos posteriores, para laextracción del aceite de silicona o de lacatarata, debido a ello los pacientesdeben conocer esta posibilidad y dar suconsentimiento previo a la cirugía.


• La endoresección o resección “abinterno” puede ser de utilidad entumores posteriores de altura supe-rior a 8 mm donde la radioterapia noestá indicada debido a la alta morbi-lidad que asocia (Nivel de eviden-cia 4. Grado de recomendación A) ytambién en algunos tumores dondese pretende conservar la visión enpacientes con un único ojo funcional(Nivel de evidencia 4. Grado derecomendación A).

• La endoresección no parece aumen-tar el riesgo de diseminación local ometastásica y presenta una supervi-vencia similar a otras técnicas. Aúnasí, se trata de un procedimiento qui-rúrgico complejo, no exento de com-plicaciones y que suele necesitar pro-cedimientos quirúrgicos posteriores.

Bibliografía

1. Peyman GA, Cohen SB. Ab interno resectionof uveal melanoma. Int Ophthalmol.1986;9(1):29-36.

2. Lee KJ, Peyman GA, Raichand S. Internal eyewall resection for posterior uveal melanoma.Japan J Ophthalmol. 1993;37(3):287-92.

3. Damato B, Groenewald C, McGalliard J, WongD. Endoresection of choroidal melanoma. Br JOphthalmol. 1998;82(3):213-8.

4. García-Arumí J, Sararols L, Martínez V,Corcostegui B. Vitreoretinal surgery andendoresection in high posterior choroidalmelanomas. Retina. 2001;21(5):445-52.

5. García-Arumí J, Zapata MA, Balaguer O,Fonollosa A, Boixadera A, Martínez-Castillo V.Endoresection in high posterior choroidalmelanomas: long-term outcome. Br JOphthalmol. 2008;92(8):1040-5.

6. Garcia-Arumi J, Leila M, Zapata MA, VelázquezD, Dinares-Fernandez MC, Tresserra F, et al.Endoresection technique with/withoutbrachytherapy for management of high poste-rior choroidal melanoma: extended follow-upresults. Retina. 2015 Apr;35(4):628-37.

7. Damato BE, Groenewald C, Foulds WS.Surgical resection of choroidal melanoma. In:Ryan SJ, editor. Retina. Vol 3. 5th ed. London:Elsevier; 2013. p. 2298–2306.

8. Caminal JM, Mejia K, Masuet-AumatellC, Arias L, Piulats JM, Gutierrez C, et al.Endoresection versus iodine-125 plaquebrachytherapy for the treatment of choroidalmelanoma. Am J Ophthalmol. 2013Aug;156(2):334-342.

9. Kertes PJ, Johnson JC, Peyman GA. Internalresection of posterior uveal melanomas. Br JOphthalmol. 1998;82(10):1147-53.

10. Diener-West M, Earle JD, Fine SL, HawkinsBS, Moy CS, Reynolds SM, et al. The COMSrandomized trial of iodine 125 brachytherapyfor choroidal melanoma, III: initial mortalityfindings. COMS Report No. 18. ArchOphthalmol. 2001;119(7):969-82.

11. Karkhaneh R, Chams H, Amoli FA, Riazi-Esfahani M, Ahmadabi MN, Mansouri MR, etal. Long-term surgical outcome of posteriorchoroidal melanoma treated by endoresection.Retina. 2007;27(7):908-14.

12. 33. Diener-West, M., et al., The COMS ran-domized trial of iodine 125 brachytherapy forchoroidal melanoma, III: initial mortality find-ings. COMS Report No. 18. Arch Ophthalmol,2001; 119(7): 969-82.

13. Karkhaneh, R., et al., Long-term surgical out-come of posterior choroidal melanoma treatedby endoresection. Retina 2007; 27(7): 908-14.

107



7.3 Tratamiento de los mela-nomas de iris y cuerpo ciliar

Deben considerarse las característicasparticulares de los melanomas de iris(MI) y/o cuerpo ciliar (MCC), como sonsu forma de presentación o las altera-ciones que provocan en la funciónvisual, con el fin de aplicar el tratamien-to más adecuado.

Tanto la fotografía del segmento ante-rior del globo ocular como las diferen-tes técnicas de ecografía ocular de altaresolución son indispensables paradeterminar la extensión del tumor, lasestructuras afectadas y la progresióndel mismo. Algunos trabajos han hechouna comparativa entre ecografía de altaresolución de segmento anterior y OCTde segmento anterior para valoración,diagnóstico y medición tras tratamientoconservador, pero hoy en día pareceseguir siendo dominante la ecografía dealta resolución, sobre todo en aquelloscasos con afectación del cuerpo ciliar (1-3). También se ha comparado la ecogra-fía de alta resolución de segmentoanterior con la ecografía convencionalen modos A y B en casos de masas deiris y/o cuerpo ciliar (55 casos de mela-noma), demostrando una mayor resolu-ción la ecografía del segmento anterior(4). Nivel de evidencia 3. Grado derecomendación A.

7.3.1 Clasificación

a. Melanoma de iris

Se trata de lesiones variablemente pig-mentadas que inician su crecimiento apartir de melanocitos estromales deliris. Se localizan con más frecuencia enel iris peripupilar, seguido de área inter-media y menos frecuentes en periferia

(5,6). El cuadrante inferior es el másafectado, seguido por los cuadrantestemporal, nasal y superior (7). Puedenvariar desde lesiones pequeñas, planasy de límites precisos hasta lesionesextensas, elevadas y de límites impreci-sos. Algunos signos clínicos asociados alos MI son la vascularización tumoral,ectropión uveal, distorsión pupilar, dis-persión de pigmento, catarata en sector,glaucoma asociado, heterocromía, hipe-ma espontáneo y uveítis de caráctercrónico (7).

Además de las formas de MI nodularesy circunscritas se deben considerar lassiguientes variantes clínicas:

• forma difusa, con extensión plana enel iris y afectación del ángulo irido-corneal con glaucoma melanomalíti-co asociado.

• melanoma en tapioca (8), caracteriza-do por la presencia de múltiplesnódulos, de coloración blanquecina,dando a la superficie iridiana elaspecto de ‘pudding de tapioca’.

• melanoma de iris de la malla trabecu-lar, en la cual el MI está casi total-mente confinado a esa sección delángulo irido-corneal y crece de formadifusa, sin formar una masa de fácildetección (9).

Para el diagnóstico de MI, además de labiomicroscopia, hay que considerar téc-nicas de ecografía de alta resolución delsegmento anterior.

El diagnóstico diferencial del MI incluyenevus de iris, quistes iridianos, leiomio-ma, metástasis y xantogranuloma (10).

108

19 Melanoma Uveal


b. Melanoma del cuerpo ciliar

Los MU cuyo origen es el cuerpo ciliarpueden iniciarse con igual frecuencia encualquier cuadrante, a diferencia de losMI y MC (11). Es bien conocido que,dada su localización, pueden comenzara dar síntomas y signos cuando yaalcanzan tamaños importantes en sucrecimiento: vasos centinelas engurgita-dos en epiesclera, levantamiento delplano iridiano, infiltración iridiana, distor-sión pupilar, ectropión uveal, catarata ensector, desplazamiento del cristalinocon astigmatismo irregular asociado, yextensión extraocular. Además de lascaracterísticas clínicas hay que conside-rar características ultrasonográficas. Sudiagnóstico diferencial incluye: quistesdel cuerpo ciliar, quistes neuroepitelia-les, metástasis, leiomioma, schwano-ma, neurofibroma, melanocitoma, ade-noma epitelial del cuerpo ciliar, adeno-carcinoma, hiperplasia pseudoepitelio-matosa (adenoma de Fuchs), meduloe-pitelioma, y lesiones que pueden simu-lar una extensión extraescleral tumoralcomo los estafilomas y los cuerposextraños ocultos (7).

c. Melanoma en anillo

Es una forma rara de presentación deestos tumores y se consideran comouna variedad de los melanomas difusos(12). Normalmente se diagnostican apartir de glaucomas unilaterales de muydifícil control y se caracterizan porimportantes dimensiones basales. Lagonioscopia demuestra de una formaclara el grado de infiltración de cámaraanterior y llevan a un peor pronósticotanto ocular como sistémico.

7.3.2 Tratamiento

a. Observación-seguimiento

Deben ser revisadas periódicamente,con controles fotográficos y ecográficos(13) aquellas lesiones melánicas tantodel iris como del cuerpo ciliar con sospe-cha de crecimiento (14,15). El tratamien-to debe ser considerado siempre que sedetecten cambios sugestivos de malig-nización de la misma o bien cursen conglaucoma secundario de difícil control(7). En algunos trabajos se ha propuestola biopsia de estas lesiones tanto inci-sional (16-17) como excisional (18-19).

b. Tratamiento Quirúrgico

• Iridectomía

Técnica que posee escasas indicacio-nes, que incluyen sólo a MI circunscri-tos, situados en las proximidades delesfínter pupilar o en iris medio. Es nece-sario dejar un margen de aproximada-mente 2-3 mm (20).

• Iridociclectomía

Cuando el tumor se encuentra en con-tacto con la raíz del iris debe ser siem-pre considerada la posible extensión alcuerpo ciliar (21) y por tanto estudiado elcaso mediante ultrasonografía de altaresolución del segmento anterior con elfin de perfilar adecuadamente la técnicaquirúrgica. Así, se aplica la iridociclecto-mía para aquellas formas tumorales nodifusas que afectan al iris y cuerpo ciliar.Supone también la extirpación de lamasa tumoral con un margen de tejidosano peritumoral. No estaría indicada lairidociclectomía en tumores que sobre-pasan más de un cuarto de afectacióniridiana y/o cuerpo ciliar, ya que si se rea-

109



liza en esos casos conlleva un incre-mento importante de complicacionestanto intra como postoperatorias (22,23).Tampoco se debe llevar a cabo en aque-llos pacientes con signos de extensiónextraocular importante de la enferme-dad y en aquellos casos en los cualesestá contraindicada la anestesia generalcon hipotensión arterial inducida (24).

Algunos trabajos indican la efectividad alargo plazo de las resecciones locales enMI y MCC de pequeño tamaño (25). Latécnica quirúrgica más común para lle-var a cabo una iridociclectomía es laexoresección vía esclerouvectomíalamelar (21, 26-28): se realiza un flapescleral supralesional y a continuaciónse reseca tanto la esclera profundacomo el tumor, que debe ser disecadode la retina subyacente. Las principalescomplicaciones de este tratamientoson: el deslumbramiento, hipema pos-tquirúrgico, catarata, infección y fluctua-ciones en PIO (29).

• Resección completa de la paredocular

Es una técnica quirúrgica similar a ladescrita anteriormente pero con resec-ción en bloque de todas las capas tisula-res del globo ocular en relación con eltumor (esclera y retina) (30).

• Enucleación

La enucleación sigue siendo un trata-miento estándar para MI y/o MCC degran tamaño o difusos, así como enaquellos con glaucoma asociado conmala respuesta al tratamiento (7).

c. Radioterapia

Al igual que en los MU que afectan a la

coroides, se dispone de dos formas deradioterapia aplicables a MI y/o MCC: labraquiterapia, que consiste en la aplica-ción de radiación a cortas distancia de lalesión y la teleterapia (radiación con hazde protones).

• Braquiterapia

En los pacientes con formas tumoralesdifusas también puede ser una buenaindicación la braquiterapia. Existenvarios isótopos disponibles para la apli-cación de este tratamiento en los MI yMCC.

El 125I fue el isótopo elegido para elestudio COMS. Se trata de placas con lacantidad de radiación calculada paracada paciente que se colocan directa-mente sobre el segmento anterior. Estaterapia ha demostrado ser una buenaalternativa a la enucleación en casosseleccionados. Se utiliza fundamental-mente en personas de edades mayoresy cuando las lesiones tumorales noafectan a la agudeza visual ni provocanun glaucoma secundario (31,32).

El 103Pd ha sido utilizado para el trata-miento tanto de los MI y/o MCC. Se hademostrado que ofrece el mismo con-trol local que 125I, pero con una distribu-ción de la radiación más favorable tantointraocular como orbitaria (33,34). El usode 106Ru demuestra que también seobtiene una buena respuesta local (35)en el tratamiento de estos tumores delocalización anterior en el globo ocular.

Las principales complicaciones observa-das en la radioterapia con placa son laqueratopatía, cataratas, necrosis escle-ral, glaucoma neovascular, y, como entodas las formas de braquiterapia, laretinopatía y neuropatía de radiación.

110

19 Melanoma Uveal


Si se compara la resección local con labraquiterapia, éste tratamiento evitacomplicaciones asociadas a la cirugíaintraocular (hemorragias, desprendi-miento de retina, endoftalmitis) y ade-más aumenta el tamaño de la zona tra-tada (márgenes de actuación) paraincluir un margen de 2-3 mm. Sinembargo, la radiación se asocia con unaincidencia más alta que la resección encatarata y glaucoma neovascular.

• Radioterapia con partículas carga-das

La radioterapia con partículas cargadas,haz de protones o iones de helio, se hademostrado ser efectiva en el trata-miento local de melanomas del seg-mento anterior (36). Comparada con labraquiterapia, la radiación con partículascargadas libera mayor cantidad de radia-ción al segmento anterior y estructuras

anexas. Así, las principales complicacio-nes son la pérdida de pestañas, glauco-ma, queratopatía sicca, cataratas, y deforma menos frecuente tanto la retino-patía como neuropatía de radiación (37).

Conclusiones/ Recomendaciones

• La ecografía de alta resolución desegmento anterior demuestra unamayor resolución que la ecografíaconvencional en modos A y B encasos de masas de iris y/o cuerpociliar. Nivel de evidencia 3. Gradode recomendación A.

• La enucleación sigue siendo un trata-miento estándar para MI y/o MCC degran tamaño o difusos, así como enaquellos con glaucoma asociado conmala respuesta al tratamiento. Nivelde evidencia 4. Grado de recomen-dación B.

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1. Hosal BM, Zilelioglu G, Gunalp I. The use ofultrasound biomicroscopy in the evaluation ofanterior segment tumors and simulating con-ditions. Ophthalmologica 2007; 221:305-312.

2. Bianciotto C, Shields CL, Guzman JM,Romanelli-Gobbi M, Mazzuca D Jr, GreenWR, Shields JA. Assessment of anterior seg-ment tumors with ultrasound biomicroscopyversus anterior segment optical coherencetomography in 200 cases. Ophthalmology2011; 118:1297-1302.

3. Hau SC, Papastefanou V, Shah S, Sagoo MS,Restori M, Cohen V. Evaluation of iris andciliary body lesions with anterior segmentoptical coherence tomography versus ultra-sound B-scan. Br J Ophthalmol 2015; 99:81-86.

4. Conway RM, Chew T, Golchet P, Desai K, LinS, O’Brien J. Ultrasound biomicroscopy: rolein diagnosis and management in 130 conse-cutive patients evaluated for anterior seg-ment tumours. Br J Ophthalmol 2005;89:950-955.

5. Geisse LJ, Robertson DM. Iris melanomas.Am J Ophthalmol 1985; 99:638-648.

6. van Klink F, de Keizer RJ, Jaeger MJ.Kakebeeke-Kemme HM. Iris nevi and mela-nomas: a clinical follow-up study. DocOphthalmol 1992; 82:49-55.

7. Marigo FA, Finger PT. Anterior segmenttumors: current concepts and innovations.Surv Ophthalmol 2003; 48:569-593.

8. Reese AB, Mund ML, Iwamoto T. Tapiocamelanoma of de iris. I. Clinical and lightmicroscopy studies. Arch Ophthalmol 1972;74:840-850.

9. Demirci H, Shields Cl, Shields JA, Eagle RCJr, Honavar S. Ring melanoma of the anteriorchamber angle. A report of 14 cases. Am JOphthalmol 2001; 132:33-42.

10. Shields JA, Sanborn GE, Augsburger JJ. Thedifferential diagnosis of malignant melanomaof the iris. A clinical study of 200 patients.Ophthalmology 1983; 90:716-720.

11. Marigo FA, Finger PT, McCormick SA. Iris andciliary body melanomas: ultrasound biomi-croscopy with histopathologic correlation.Arch Ophthalmol 2000; 118:1515-1521.

12. Demirci H, Shields CL, Shields JA, HonavarSG, Eagle RC Jr. Ring melanoma of the ciliarybody: report on twenty-three patients. Retina2002; 22:698-706.

13. Maberly DA, Pavlin CJ, McGowan HD, FosterFS, Simpson ER. Ultrasound biomicroscopicimaging of the anterior aspect of peripheralchoroidal melanomas. Am J Ophthalmol1997; 123:506-514.

14. Augsburger JJ, Vrabec TR, Impact of delayedtreatment in growing posterior uveal melano-mas. Arch Ophthalmol 1993; 111;1382-1386.

15. Harbour JW, Augsburger JJ, Eagle RC Jr.Initial management and follow-up of mela-nocytic iris tumors. Ophthalmology 1995;102:1987-1993.

16. Matthews BJ, Mudhar HS, Rennie IG. Trans-corneal fine cannula aspiration: rycroft cannu-la aspiration technique for sampling iristumours. Br J Ophthalmol 2012; 96:329-331.

17. Milman T, Petousis V, Mc Cormick SA, FingerPT. Anterior segment tumor aspiration cutterassisted biospy: experience with pathology.Am J Ophthalmol 2011; 152:776-783.

18. Pe’er J, Frenkel S. Sector iridectomy of irismelanoma: a novel technique for excisibg themelanoma extraocularly. Br J Ophthalmol2011; 95:1474-1476.

19. Klauber S, Jensen PK, Prause JU, KessingSV. Surgical treatment of iris and ciliary bodymelanoma: follow-up of a 25-years series ofpatients. Acta Ophthalmol 2012; 90:122-126.

112

Bibliografía


20. Arentsen JJ, Green WR. Melanoma of theiris: report of 72 cases treated surgically.Ophthalmic Surg 1975; 6:23-37.

21. Dyson C. Iridocyclectomy with lamellar scle-ral resection. Can J Ophthamol 1972; 7:297-301.

22. Memmen JE, McLean IN. The long-term outcome of patients undergoing iridocyclec-tomy. Ophthalmology 1990; 97:429-432.

23. Encinas JL, Sánchez Ronco I, Cajigal C.Tumores de Iris. Diagnóstico diferencial y tra-tamiento. Ed: Carmela Capeáns Tomé.Actualización en Tumores Intraoculares.MesaRedonda. 75 Congreso de la SociedadEspañola de Oftalmología. Torremolinos,1999.

24. Damato B. Local resection of uveal melano-ma. Bull Soc Belge Ophthalmol 1993; 248:11-17.

25. Klauber S, Jensen PK, Prause JU, KessingSV. Surgical treatments of iris and ciliary bodymelanoma: follow-up of a 25-year series ofpatients. Acta Ophthalmol 2012: 90: 122-126.

26. Kurt RA, Günduz K. Exoresection via partiallamellar sclerouvectomy approach for uvealtumors: a successful performance by a novi-ce surgeon. Clin Ophthalmol 2010; 4: 59-65.

27. Hager G. Results following iridocyclectomyusing scleral step incisión and lamellar scleralresection. Klin Monatsbl Augenheilkd 1973;162:585-590.

28. Malbran ES, Charles D, Garrido CM, CroxattoO. Iridocyclectomy technique and results.Ophthalmology 1979; 86:1048-1066.

29. Conway RM, Chua WC, Qureshi C, BillsonFA. Primary iris melanoma: diagnostic featu-

res and outcome of conservative surgical tre-atment. Br J Ophthalmol 2001; 85: 848-854.

30. Peyman GA, Juarez CP, Diamond JG,Raichand M. Ten years experience with eyeeye wall resection for uveal malignant mela-nomas. Ophthalmology 1984; 91:1720-1725.

31. Shields Cl, Shields JA, de Potter P, Singh AD,Hernandez C, Brady LW. Treatment of nonre-sectable malignant iris tumors with customdesigned plaque radiotherapy. Br JOphthalmol 1995; 79:306-312.

32. Shields Cl, Naseripour N, Shields JA, Freire J,Cater J. Custom-designed plaque radiothe-rapy for nonresectable iris melanoma in 38patients: tumor control and ocular complica-tions. Am J Ophthalmol 2003: 135:648-656.

33. Finger PT. Plaque radiation therapy for malig-nant melanoma of the iris and ciliary body.Am J Ophthalmol 2001; 132:328-335.

34. Yousef YA, Finger PT. Lack of radiation macu-lopathy after palladium-103 plaque radiothe-rapy for iris melanoma. Int J Radiat Oncol BiolPhys 2012 83; 1107-1112

35. Razzag L, Keunen JE, Schalij-Delfos NE,Creutzberg CL, Ketelaars M, de Keizer RJ.Ruthenium plaque radiation therapy for irisand iridociliaty melanomas. Acta Ophtalmol2012; 90: 291-296.

36. Gragoudas ES, Goitein M, Koehler A. Protonirradiation of malignant melanoma of ciliarybody. Br J Ophthalmol 1979; 63:135-139.

37. Rahmi A, Mammar H, Thariat J, Angellier G,Herault J, Chauvel P, Kodjikian L, Denis P,Grange JD. Proton beam therapy for presu-med and confirmed iris melanomas: a reviewof 36 cases. Graefes Arch Clin ExpOphthalmol 2014; 252:1515-1521.

113



114

El MU tiene la capacidad de disemina-ción por vía hematógena y suele darse adistancia del lugar de origen del tumorprimario.

8.1 Variables que determinanel riesgo de metástasis

8.1.1 Variables clínicas

La última clasificación realizada por TheAmerican Joint Committee on Cancer(AJCC) fundamenta el pronóstico demetástasis en función del diámetrobasal y el espesor del tumor. Establece4 categorías, siendo el riesgo de metás-tasis a 10 años de un 15% en T1, 25%en T2, 49% en T3 y 63% en T4 (1).Además se ha visto que por cada mmadicional de espesor, se incrementa enun 5% el riesgo de metástasis (2). Otrasvariables clínicas a tener en cuenta sonla afectación del cuerpo ciliar, la exten-sión extraescleral, el melanoma tipodifuso, la edad avanzada, el sexo mas-culino, el rápido crecimiento del tumor yla rápida regresión del tumor tras laradioterapia (3).

8.1.2 Variables Histológicas

Son factores de mal pronóstico el pre-dominio de células epitelioides, la pre-

sencia de células mitóticas, linfocitos yel tipo de patrón vascular establecido (4).

8.1.3 Variables citogenéticas

La presencia de monosomía del cromo-soma 3 y la ganancia de cromosoma 8qtiene un peor pronostico. Damato et al.evaluaron la mortalidad a 10 años enpacientes con MU; fue del 0% enpacientes con disomía del cromosoma3, un 55% en pacientes con monosomíadel cromosoma 3 y un 71% en aquellosque combinan monosomía de cromoso-ma 3 con ganancia de 8q (5).

Hoy se le da mucho más valor al tama-ño del tumor y la presencia de altera-ciones cromosómicas. Es por ello porlo que los pacientes con dichas altera-ciones deberían tener un seguimientoespecial con el fin de detectar las posi-bles metástasis en estadios iniciales.Nivel de evidencia 4. Grado de reco-mendación D.

8.2 Manejo previo al tratamien-to del melanoma

No hay unanimidad en cuanto al manejoantes del tratamiento del tumor prima-rio, muchos centros realizan un scree-ning sistémico a todos los pacientes.

8. Rastreo sistémico y seguimiento


Dado que el porcentaje de metástasisen el momento del diagnóstico es del 1-3%, hay autores que defienden realizarestudio sistémico únicamente cuandoexiste alto riesgo de metástasis (6). Seconsidera que una ecografía abdominaljunto a un test de función bioquímicahepática es adecuado, aunque habitual-mente se prefiere realizar un TC oPET/TC.

Los pacientes a los que se les diagnos-tica un MU, requieren una especial aten-ción, y pueden verse muy beneficiadossi se les presta ayuda psicológica. Losoftalmólogos no estamos muy familiari-zados a tratar patologías que suponganun riesgo vital, y en ocasiones no esfácil atender sus necesidades. Por ellohay que procurar una especial atencióna la hora de explicar el diagnóstico y eltratamiento a seguir.

8.3 Manejo tras el tratamiento

Tras el tratamiento se requieren conti-nuas revisiones oftalmológicas para ase-gurarnos que no hay recurrencias deltumor u otras complicaciones ocularesque requieran ser detectadas y tratadascon la menor demora. Existe en generalun consenso que el seguimiento debeser de por vida, sin embargo la frecuen-cia de las revisiones varía bastante entrediferentes centros, aunque en la mayoríase individualiza cada caso en función delriesgo de complicaciones.

Como se ha dicho anteriormente la pre-sencia de enfermedad metastásica enel momento del diagnóstico se detectaúnicamente en un 1-3% de los casos(6,7). Sin embargo, a lo largo del segui-miento, el porcentaje de metástasispuede llegar al 31% a los 5 años, y casi

un 50% a los 25 años (8). Estos hallaz-gos sugieren la presencia de metástasissubclínicas previas al tratamiento. Éstasson demasiado pequeñas para serdetectadas clínicamente con las técni-cas disponibles actualmente (9).

El hígado suele ser la primera manifes-tación en la enfermedad metastásica ycon frecuencia es el único órgano afec-tado, aunque en casi la mitad de loscasos otros órganos pueden verse afec-tados junto al hígado; pulmones 24%,hueso 16% y piel 11%. Los ganglios lin-fáticos y cerebro se ven muy raramenteafectados (10). (Nivel de evidencia 1b.Grado de recomendación A).

La supervivencia de pacientes conmetástasis es pobre, con una media desupervivencia entre 6-9 meses (7). Apesar que el control local del tumor hamejorado por la detección precoz ymejores métodos de tratamiento local,la supervivencia no ha mejorado por elfracaso en el control de la enfermedadmetastásica. De las opciones de trata-miento de la enfermedad metastásicaninguna ha demostrado gran eficacia.De todas ellas, la resección completa demetástasis únicas, con o sin quimiotera-pia intraarterial, parece que consigamejorar algo la supervivencia (11). (Nivelde evidencia 3. Grado de recomenda-ción B).

El papel del screening sistémico es con-trovertido por la ausencia de un trata-miento efectivo para las enfermedadmetástasica. Hay autores que defien-den realizar screening a todos lospacientes y otros que la realizan única-mente en casos de alto riesgo, es decirsi existe evidencia de monosomía delcromosoma 3 o ante una inusual rápidao completa remisión tras la radioterapia.

115

Rastreo sistémico y seguimiento


No obstante la pauta más establecida esrealizar un seguimiento semestral los 5primeros años y posteriormente deforma anual. (Nivel de evidencia 4.Grado de recomendación D).

En el estudio COMS, los pacientes conmelanoma mediano y grande fueronevaluados anualmente mediante explo-ración física, estudio de función hepáti-ca (fosfatasas alcalinas, GOT, GPT y bili-rrubina) y Rx de tórax. Kaiserman et al.(12) analizan GOT, GPT, Fosfatasas alcali-nas, LDH, y GGT; monitorizan los cam-bios respecto los basales, y determinanque un incremento aún dentro de losvalores normales puede ayudar a prede-cir la aparición de metástasis (los valo-res más sensibles fueron las fosfatasasalcalinas y LDH). No obstante, de losresultados obtenidos se deduce que lapresencia de valores anormales única-mente predicen metástasis en un 50%de los casos. De forma contraria, valo-res normales de función hepática, sonpoco fiables, ya que en un 30-50% delos casos son falsos negativos (7,12).(Nivel de evidencia 1b. Grado de reco-mendación A). Dado que la sensibilidadde estos valores es muy baja, se reco-mienda realizar pruebas de imagenhepáticas para identificar de forma pre-coz las metástasis hepáticas (13). Hayautores que defienden que realizar elscreening únicamente con pruebas deimagen hepáticas cada 6-12 meses esuna vía adecuada para detectar metásta-

sis hepáticas subclínicas (14). (Nivel deevidencia 3. Grado de recomendaciónB)

Otros autores defienden que la ecogra-fía de hígado junto con los test de fun-ción hepática detectan metástasis pre-clínicas en un 59% de los casos cuandose realizan anualmente, y se incrementaen un 95% cuando se realizan semes-tralmente (13) (Nivel de evidencia 3.Grado de recomendación B). Los dife-rentes estudios concluyen que la Rx detórax como método de screening nohan demostrado tener utilidad (7,13).(Nivel de evidencia 1b, Grado de reco-mendación A)


• El mejor método de screening es lacombinación de ecografía hepática ytest de función hepática cada 6-12meses. No hay evidencia que el TAC,ampliamente utilizado en nuestromedio, supere a la ecografía en eldiagnóstico precoz de las metástasishepáticas. (Nivel de evidencia 3.Grado de recomendación B).

• El seguimiento sistémico se reco-mienda que sea de por vida, ya queel riesgo de metástasis persistehasta pasados 20 años del tratamien-to. (Nivel de evidencia 4. Grado derecomendación D).

116

19 Melanoma Uveal


1. Shields CL, Kaliki S, Furuta M, et al. AmericanJoint Committee on Cancer classification ofuveal melanoma (tumor size category) pre-dicts prognosis in 7731 patients.Ophthalmology 2013; 120: 2066-71

2. Shields CL, Furuta M, Thangappan A, et al.Metastasis of uveal melanoma millimeter-by-millimeter in 8033 consecutive eyes. ArchOphthalmol. 2009; 127: 989–98

3. Augsburger JJ, Gamel JW. Clínical prognos-tic factors in patients with posterior uvealmalignant melanoma. Cancer. 1990; 66:1596-1600

4. Folberg R, Salomao D, Grossniklaus HE, et al.Recommendations for reporting of tissuesremoved as part of the surgical treatment ofcommon malignancies of the eye and anexa.Am J Surg Pathol 2003; 27: 999-1004

5. Damato B, Dopierala JA, Coupland SE.Genotypic profiling of 452 choroidal melano-mas with multiplex ligation-dependent probeamplification. Clin Cancer Res 2010;16:6083–92. �

6. Damato BE. Developments in the manage-ment of uveal melanoma. Clin and ExpOphthalmol 2004; 32: 639-647.

7. Diner-West M, Reynolds SM, Agugliaro DJ etal. Screening for metastasis from choroidal

melanoma: the Collaborative OcularMelanoma Study Group report 23. J CLinOncol 2004; 22:2438-2444.

8. Kuala E, MakitieT, Kivela T. Very long termprognosis of patients with malignant uvealmelanoma. Invest Ophthalmol Vis Sci 2003;44: 4651-4659.

9. Singh AD. Uveal melanoma : implications oftumor doubling time. Ophthalmology 2001;108: 829-830.

10. Albert DM, Ryan LM, Borden EC, Metastaticocular and cutaneous melanoma: a compari-ción of patients characteristics and propo-néis. Arch Ophthalmol 1996;114: 107-108.

11. Rietschel P, Panageas KS, Hanson C et al.Varietes of survival in metastatic uveal mela-noma. J Clin Onco. 2005;23: 8076-8080.

12. Kaiserman I, Amer R, Pe’er J. Liver funciónTest in Metastatic uveal melanoma . Am JOphthalmol 2004; 137: 236-243

13. Eskelin S. Pyrhonen S, Summanen P et al.Screening for metastatic malignant melano-ma of te uvea revisited. Cancer 1999; 85:1151-1159

14. Eskelin S, Nivela T. Imaging to detecta metás-tasis from malignan uveal melanoma. ArchOphthalmol 2002; 120: 676.

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Bibliografía


118

9.1 Cirugía vítreo-retiniana enMU por complicaciones trasBraquiterapia

El tratamiento conservador del MUmediante braquiterapia conlleva compli-caciones derivadas tanto del propio tra-tamiento como de la regresión tumoral.Éstas incluyen: glaucoma, catarata,maculopatía, neuropatía, retinopatía deradiación, hemorragia vítrea, desprendi-miento de retina exudativo y/o traccio-nal y neovascularización. De todos ellos,la hemorragia vítrea (HV) y el desprendi-miento de retina exudativo/ traccional(DRE/DRT) serían las complicacionescandidatas al tratamiento quirúrgicomediante vitrectomía y a ellas nos refe-riremos más concretamente (1).

La posibilidad de diseminación intraocu-lar, extensión extraocular, y disemina-ción sistémica han justificado, clásica-mente, la reserva respecto a la indica-ción de vitrectomía en ojos portadoresde MU. Estudios recientes de grandesseries de pacientes han demostrado,sin embargo, que la vitrectomía es unmétodo seguro para el tratamiento decomplicaciones tales como la HV persis-tente y el DR después de radioterapiamediante proton beam (2), termoterapiatranspupilar (3) o braquiterapia para elMU (4,5,6,7). Nivel de evidencia 3.

Grado de recomendación C. Otros estu-dios de series más pequeñas tambiénhan mostrado que la vitrectomía parsplana (VPP) es efectiva en el tratamien-to del DR exudativo (8,9), el DR regmató-geno (10) y la HV intratable (11) en el MU.

9.1.1. Hemorragia vítrea

La HV ocurre después de la braquitera-pia para el MU en el 8-23% de lospacientes a los 5 años de seguimiento(12,13,14). Además de la pérdida visualtemporal o permanente, la HV es unacomplicación importante porque puedeocultar problemas retinianos subyacen-tes que podrían requerir tratamiento ointerferir con el adecuado control yseguimiento postratamiento. Además,la HV es la indicación más frecuentepara vitrectomía, generalmente tardía(más de 6 meses tras tratamiento), enpacientes con melanomas radiados.

El análisis multivariante realizado porGünduz et al. (14) reveló que los factorespredictivos de HV en pacientes tratadosmediante braquiterapia eran la morfolo-gía en champiñón y le edad superior a60 años. Bianciotto et al. (7) estudiaron403 ojos con HV tras braquiterapia porMU e identificaron las principales cau-sas de la hemorragia: necrosis (29%),retinopatía proliferante por radiación

9. Cirugía vítreo-retiniana enMU por complicaciones tras

tratamiento conservador


(24%), DVP (16%), oclusión venosa reti-niana (5%) e invasión retiniana (3%). Elanálisis multivariante realizado por estosautores demostró que la retinopatía dia-bética de base, la menor distancia alnervio óptico, la mayor altura tumoral yla rotura de membrana de Bruch consti-tuían factores de riesgo adicional para lapresentación de HV. Además, observa-ron que en el 48% de los ojos, la HV seresolvía espontáneamente a los 3-6meses de seguimiento.

9.1.2 Desprendimiento de retina

La braquiterapia produce necrosis decélulas tumorales, obstrucción vasculary fibrosis del tumor con gliosis subreti-niana y atrofia coriorretiniana en el árearadiada (15). Todos estos procesos pue-den originar un DR exudativo con fibro-sis sub o epirretiniana y el consiguientecomponente traccional o regmatógenoañadido.

En la serie de Beykin et al. (6) el DR exu-dativo apareció en el 1,48% de lospacientes tratados con Ru-106. Chia etal. (16) observan un porcentaje de DR del0,22% tras tratamiento con Rutenio-106y de 0,9% tras terapia con proton beam.

El tratamiento de este tipo de DR conlle-va la manipulación en la proximidad deltumor (pelado de membranas epi ysubretinianas y retinotomías) con el con-siguiente riesgo de reactivación, disemi-nación y sangrado. Sin embargo, como

la cirugía se realiza después del trata-miento adecuado mediante radiación,estos riesgos parecen ser bajos. Conrelativa frecuencia es necesario asociarprocedimiento escleral, realizar panreti-nofotocoagulación para prevenir el glau-coma neovascular (2), recurrir a la utiliza-ción de aceite de silicona como sustitu-to vítreo temporal y realizar reinterven-ciones.

En contraste con la resección local, losporcentajes de éxito anatómico y mejo-ría de agudeza visual siguiendo la repa-ración de los DR después de braquitera-pia tienden a ser mucho más altos. En laserie de Beykin et al. (6) se alcanzó eléxito anatómico tras una primera cirugíausando aceite de silicona en el 50% delos casos sin que se constatase recreci-miento ni diseminación tumorales tras18 meses de seguimiento en ningunode ellos. Resultados quirúrgicos simila-res se han observado en otras seriespublicadas (8,9,10,11).


• Estudios recientes de grandes seriesde pacientes han demostrado que lavitrectomía es un método seguropara el tratamiento de complicacio-nes tales como la HV persistente y elDR después de radioterapia median-te proton beam, termoterapia trans-pupilar o braquiterapia para el MU.Nivel de evidencia 3. Grado derecomendación C.

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Cirugía vítreo-retiniana en MU por complicaciones tras tratamiento conservador


1. Houston SKS, Ardila ML, Markoe A, MurrayTG. When to consider vitrectomy in eyeswith posterior uveal melanoma. RetinalPhysician 2012; 9: 24–28. �

2. Tran BK, Schalenbourg A, Bovey E, et al. Roleof vitreoretinal surgery in maximizing treat-ment outcome following complications afterproton therapy for uveal melanoma. Retina2013; 33: 1777–83.�

3. Mashayekhi A, Shields CL, Lee SC, et al.Retinal break and rhegmatogenous retinaldetachment after transpupillary thermothe-rapy as primary or adjunct treatment of cho-roidal melanoma. Retina 2008; 28: 274–81.

4. Bansal AS, Bianciotto CG, Maguire JI, et al.Safety of pars plana vitrectomy in eyes withplaque-irradiated posterior uveal melanoma.Arch Ophthalmol 2012; 130: 1285–90.�10.

5. Microincisional vitrectomy for retinal detach-ment in I-125 brachytherapy- treated patientswith posterior uveal malignant melanoma.Clin Ophthalmol 2013; 7: 427–35.

6. Beykin G, Pe’er J, Hemo Y, et al. Pars planavitrectomy to repair retinal detachment follo-wing brachytherapy for uveal melanoma. Br JOphthalmol 2013; 97: 1534–7.

7. Bianciotto C, Shields CL, Pirondini C, et al.Vitreous hem- orrhage after plaque radiothe-rapy for uveal melanoma. Retina 2012; 32:1156–64.

8. Radtke ND, Augsburger JJ, Schmitt T.Management of exudative retinal detach-ment after plaque therapy for intraoc- ularmelanoma [letter]. Am J Ophthalmol 1991;112: 92–4.

9. Song WK, Yang WI, Byeon SH, et al.Clinicopathologic report of uveal melanoma

with persistent exudative retinal detachmentafter gamma knife radiosurgery.Ophthalmologica 2010; 224: 16–21.

10. Haimovici R, Mukai S, Schachat AP, et al.Rhegmatogenous retinal detachment in eyeswith uveal melanoma. Retina 1996; 16:488–96.

11. Ferreyra HA, Goldbaum MH, Weinreb RN.Endoresection of irradiated choroidal melano-ma as a treatment for intractable vitreoushemorrhage and secondary blood-inducedglaucoma. Semin Ophthalmol 2008; 23:135–8.

12. Günduz K, Shields CL, Shields JA, et al.Radiation retinopathy following plaque radio-therapy for posterior uveal melanoma. ArchOphthalmol 1999; 117: 609–614.

13. Shields CL, Naseripour M, Cater J, et al.Plaque radiotherapy for large posterior uvealmelanomas (. or =8-mm thick) in 354 conse-cutive patients. Ophthalmology 2002; 109:1838–1849.

14. Günduz K, Shields CL, Shields JA, Cater J,Freire JE, Brady LW. Radiation complicationsand tumor control after plaque radiotherapyof choroidal melanoma�with macular involve-ment. Am J Ophthalmol. 1999; 127(5): 579-589.

15. Messmer E, Bornfeld N, Foerster M, et al.Histopathologic findings in eyes treated witha ruthenium plaque for uveal melanoma.Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol 1992; 230:391–6

16. Chia SN, Smith HB, Hammer HM and KempEG. Incidence and indications for pars planavitrectomy following the treatment of poste-rior uveal melanomas in Scotland. Eye2015;29(6):748-56.

120

Bibliografía


9.2 Cirugía vítreo-retiniana enMU por complicaciones trastratamiento quirúrgico

El tratamiento quirúrgico del melanomauveal incluye la resección “ab interno” oendorresección y la resección “ab exter-no” o esclerouvectomía parcial lamelar.Estas técnicas pueden asociar lassiguientes complicaciones, algunas delas cuales requieren una subsecuenteintervención quirúrgica (Tabla 9.1):

9.2.1 Endorresección

• Sangrado desde el lecho escleral: esla complicación más frecuente, ocu-rriendo en la totalidad de los casos (1).

• Progresión de cataratas (95%): lacirugía puede realizarse de formacombinada junto con la extracción delaceite de silicona, o como una terce-ra cirugía al cabo de unos meses (1,2).

• Hipertensión ocular transitoria (10-34%): de media a los 14 días poste-riores a la endorresección (rango 1-28días). 13% pueden requerir cirugía fil-trante y/o ciclofotocoagulación (2).

• Desprendimiento de retina regmató-geno: Puede ocurrir en 16-29% de loscasos posterior a la retirada del aceitede silicona (1,2). En 2015, García-Arumíet al. publicaron el seguimiento exten-dido de 41 pacientes tratados conendorresección, observando que enel 91% de los casos el DR fue secun-dario a la formación de un desgarroretiniano en el borde del colobomaquirúrgico (1). Konstantinidis y Damato(2,3) describieron a la proliferaciónvitreorretiniana como causa más fre-cuente de DR tras la retirada del acei-te de silicona (44%). Sin embargo, elgrado de proliferación no pareció aso-ciarse significativamente con el diá-metro o la altura tumorales. Otrascausas de DR regmatógeno descritasen esta serie son una retinopexiainadecuada (19%), roturas yatrogéni-cas en las esclerotomías de entrada(12%), o desgarros sobre áreas dedegeneración periférica (19%) (2). Elmanejo en estos casos incluye cercla-je escleral asociado a vitrectomía parsplana con tamponador de larga dura-ción (C3F8), con una alta tasa de rea-plicación retiniana (1). Nivel de evi-dencia 4. Grado de recomendación D.

121

Cirugía vítreo-retiniana en MU por complicaciones tras tratamiento conservador

ENDORRESECCIÓN ESCLEROUVECTOMÍA LAMELAR

Sangrado desde el lecho escleral (100%)

Progresión de cataratas (95%)

Hipertensión ocular (10-34%)

Desprendimiento de retina (16-29%)

Membrana epimacular (13%)

<48hs: hemovítreo (54%), hipema (34%),

hemorragia retiniana (17%)

<8 semanas: hemovítreo (29%), hemorragia reti-niana (18%), desprendimiento de retina (18%)

>8 semanas: cataratas (22%), proliferación fibro-sa prerretiniana (17%)

Tabla 9.1: Complicaciones tras tratamiento quirúrgico del melanoma uveal


• Formación de membrana epirretinia-na (12-13%) (1,2).

• Ptisis bulbi (12%) (1).

• Hipotonía ocular postoperatoria per-manente (7%): puede impedir la reti-rada del aceite de silicona (1).

• Embolismo aéreo: Aunque excepcio-nal, se ha descrito la formación deémbolos aéreos sistémicos durantela cirugía de endorresección, dado eluso necesario de infusión de aire aaltas presiones (60 mmHg) en pre-sencia de una vasculatura coroideatraumáticamente expuesta (4). Nivelde evidencia 4. Grado de recomen-dación D.

9.2.2 Resección ab externo

Las complicaciones asociadas más fre-cuentes son (Nivel de evidencia 4.Grado de recomendación D):

• Dentro de las 48 horas de la ciru-gía: las más frecuentes son hemorra-gia vítrea (54%) con resolución com-pleta en la mayoría de los casos antesdel primer mes; hipema (34%), casiexclusivamente en casos con iridec-tomía parcial asociada; hemorragiaretiniana o subretiniana (17%) cercade los márgenes de la resección; odesprendimiento coroideo (13%) (5).

• Dentro de las 8 semanas: hemorra-gia vítrea (29%), hemorragia retinianao subretiniana (18%), desprendimien-to de retina (12-18%), desprendi-miento coroideo (12%) y formaciónde cataratas (12%) (5). Se ha observa-do asociación significativa entre laincidencia de desprendimiento deretina y el diámetro tumoral. El éxitoanatómico en estos casos puedealcanzar el 84% de los casos, aunquehasta 36% de los ojos son posterior-mente enucleados, ya sea por recu-rrencia del tumor, desprendimientode retina persistente, dehiscencia dela herida o ptisis bulbi (3).

• Más allá de las 8 semanas: forma-ción de cataratas, generalmente opa-cidades subcapsulares posteriores(22%); fibrosis prerretiniana periféricaen el área de resección (17%), enocasiones con afectación macular enforma de membrana epirretiniana queen 13% de los casos puede requerirdisección quirúrgica.


• Tras el tratamiento quirúrgico delMU, las complicaciones que requeri-rán cirugía vitreorretiniana con mayorfrecuencia son por tanto el despren-dimiento de retina regmatógeno y laformación de membrana epimacular.Nivel de evidencia 4. Grado derecomendación D.

122

19 Melanoma Uveal


1. Garcia-Arumi J, Leilah M, Zapata MA,Velazquez D, Dinares-Fernandez C, TresserraF, et al. Endoresection techniquewith/without brachytherapy for managementof high posterior choroidal melanoma.Extended Follow-up results. Retina.2015;35:628-637.

2. Konstantinidis L, Groenewald C, CouplandSE, Damato B. Long-term outcome of pri-mary endoresection. Br J Ophthalmol.2014;98:82–85.

3. Damato B, Groenewald C, McGalliard JN,Wong D. Rhegmatogenous retinal detach-

ment after transscleral local resection of cho-roidal melanoma. Ophthalmology.2002;109:2137–2143.

4. Rice JC, Liebenberg L, Scholtz RP, Torr G.Fatal air embolism during endoresection ofchoroidal melanoma. Retin Cases Brief Rep.2014;8(2):127-9.

5. Shields JA, Shiels CL, Shah P, Sivalingam V.Partial lamellar sclerouvectomy for ciliarybody and, choroidal tumors. Ophthalmology.1991;98:971-983.

123

Bibliografía


124

Los tratamientos radioterápicos consti-tuyen una terapia altamente exitosa,que consiguen control tumoral local delMU en más del 97% de los casos, sinembargo, la retinopatía de radiación(RR) es una complicación frecuente queacontece en hasta el 63% de los ojostratados con braquiterapia (1-4). En gene-ral se caracteriza por una microvasculo-patía oclusiva retiniana, de inicio tardío ylenta evolución, que induce cambiosisquémicos y vasoproliferativos simila-res a los de la retinopatía diabética (5-7).La radiación causa daño al ADN celularde forma directa o indirecta (medianteproducción de radicales libres) (8).

Los cambios clínicos se han observadoen retinas en estudios de laboratorio apartir de las 3 semanas, pero la RR típi-camente ocurre entre los 6 meses ytres años tras el tratamiento (9). Existeuna aparente pérdida preferencial decélulas endoteliales capilares y menorde pericitos en las fases tempranas,mientras que en etapas más tardíaseste daño se traduce en hiperpermeabi-lidad de estos vasos que se puededemostrar con AGF y también se obser-va degeneración de la coriocapilar. Laproliferación neovascular es tardía eintraretiniana, similar a las IrMA de laretinopatía diabética, pero que no llega a

sobrepasar la MLI, y por tanto no indu-cen neovascularización vitreo-retiniana(10).

La relación entre la RR y la cantidad deradiación recibida no está bien estableci-da debido a la falta de criterios claros enla denominación de esta complicación yla multiplicidad de estudios con diferen-tes tipos y dosis de radiación. El des-arrollo de la RR en general viene deter-minada por el tiempo de exposición(mayor cuanto más grande es el tumortratado), la dosis y el tipo de radiaciónutilizada, si ésta es local o a distancia, elfraccionamiento aplicado y la capacidadde resistencia del tejido que lo recibe.La tolerancia de la retina a la radiaciónestá en torno a los 45-65 Gy (11), mien-tras que la mácula tiene una toleranciamenor, de alrededor de 40 Gy (12), aun-que esta relación no es lineal y dependedel daño a los vasos nutrientes de lamácula, que tienen tolerancias aún infe-riores a las de la propia mácula (13). Lapresencia de embarazo o de una enfer-medad sistémica de base como la hiper-tensión arterial, la diabetes mellitus o eluso de radiosensibilizantes como losquimioterápicos pueden incrementar elriesgo del desarrollo de RR, mientrasque la edad no ha demostrado ser unfactor de riesgo (14-16).

10. Tratamiento de la retinopatía de radiación.Terapia antiangiogénica


10.1 Diagnóstico

El diagnóstico de la RR generalmente esclínico y se asemeja bastante al de laretinopatía diabética.

Gündüz et al. (17) aplicaron el términoretinopatía radiactiva no proliferativasegún los hallazgos de la oftalmoscopíaindirecta, la fotografía de fondo de ojo yla AGF si dos o más de los siguientesestaban presentes: microaneurismas,dilatación capilar, no-perfusión capilar,hemorragia retiniana, exudación retinia-na, edema retiniano, infartos de capa defibras nerviosas o envainamiento vascu-lar. Maculopatía radiactiva se aplicó a laretinopatía radiactiva que se producía enlos 3 mm alrededor de la foveola, y laretinopatía radiactiva proliferativa seaplicó cuando se hallaba neovasculariza-ción retiniana o papilar. Sin tratamiento,la RR puede evolucionar hacia la hemo-rragia vítrea, el edema macular, el des-prendimiento de retina traccional y elglaucoma neovascular.

En AFG se observan de forma caracte-rística áreas de ausencia de flujo capilary se pueden documentar todas las alte-raciones vasculares retinianas recogidaspor el COMS. Se recomienda realizar laangiografía cuando aparezca la primeramanifestación de RR.

La AVI no suele ser necesaria para eldiagnóstico de la RR, sin embargo sípuede documentar la oclusión de capi-lares y vasos coroideos que puedeacompañar el área de retina afecta, quesuele ser de mayor tamaño, el remode-lamiento de las venas coroideas secun-dario (18), los complejos neovascularescoroideos y también la vasculopatíapolipoidal coroidea secundaria a radia-ción (19).

La OCT se utiliza para documentar loscambios maculares secundarios a laradiación. El desarrollo de edema macu-lar evidente en la OCT se ha correlacionacon el diámetro basal mayor del tumorpara el que se ha empleado la braquite-rapia (20), además puede demostrar laextensión de la atrofia del EPR y de lamaculopatía isquémica y por tantopuede ser útil en la predicción de la pér-dida de agudeza visual en estos pacien-tes mejor que la angiografía sola (21).

10.2 Tratamiento

La fotocoagulación sectorial con láserargón se ha demostrado útil para reducirla progresión en el 64% de los casos deRR incipiente, y también en reducir al18,75% los casos de RR cuando se apli-caba profilácticamente a pacientes conalto riesgo de desarrollar RR (22) (Nivelde evidencia 3. Grado de recomenda-ción B). La fotocoagulación sectorial serealiza en el área de retina irradiada porla placa con 2-3 mm de margen deseguridad y ampliándose a las áreas demicroangiopatía, neovascularización oisquemia demostradas por la AGF.

La fotocoagulación panretiniana se havisto también efectiva en el tratamientode la RR tras radiación de tumores decabeza y cuello (23) (Nivel de evidencia3, grado de recomendación B). Aunquela fotocoagulación es el gold estándaren las retinopatías isquémicas, no sejustifica el tratamiento profiláctico enausencia de estudios prospectivos ran-domizados.

El láser focal también se puede usar enel edema macular recurrente para pre-venir mayor deterioro visual final (23,24)(Nivel de evidencia 3. Grado de reco-

125

Tratamiento de la retinopatía de radiación. Terapia antiangiogénica


mendación C). Puede mejorar modesta-mente la agudeza visual y promover laresolución del EM a los 6 meses, peroel efecto no es sostenido 2 años des-pués (25).

Los corticosteroides se han empleadoen el tratamiento de la RR debido a suefecto antiinflamatorio y angioestático,comunicándose los efectos beneficio-sos de la triamcinolona intravítrea(4mg/mL) en el EM radioinducido, conmejorías de la AV del 45% a los 6meses con disminución del grosormacular central (26) (Nivel de evidencia3. Grado de recomendación B). A pesarde los beneficios, se ha asociado a laaparición de efectos secundarios comocatarata, glaucoma, desprendimiento deretina y endoftalmitis (27), por lo que seevaluó en administración periocular (40mg/mL) de forma profiláctica al momen-to de inserción de la placa y 4 y 8 mesesdespués, encontrándose una disminu-ción de la tasa de EM y de pérdida devisión moderada a los 18 meses 28(Nivel de evidencia 2a. Grado de reco-mendación C). Los nuevos corticoidesde liberación sostenida como la dexa-metasona intravítrea (Ozurdex, Allergan700 mg) han obtenido mejorías de AVmoderadas y disminución significativadel grosor macular central (29,30) (Nivelde evidencia 3, Grado de recomenda-ción B).

El factor de crecimiento endotelial vas-cular A (VEGF-A), un potente factor pro-angiogénico, es el mayor responsablede la patogénesis de la RR, a semejanzade otras patologías vasculares ocularescomo la retinopatía diabética, la degene-ración macular asociada a la edad(DMAE) y otras vasculopatías isquémi-cas, y puede ser producido tanto por eltejido retiniano como por las células de

MU hipóxicas (31,32). El bevacizumabintravítreo (Avastin, Genentech, 1,25mg en 0,05 mL) inhibe todas las isofor-mas del VEGF-A, siendo ampliamenteusado en la RR en la práctica clínicamundial, con reducción de las hemorra-gias retinianas, exudación y edema, yestabilización o mejoría de agudezavisual en el 86% (33) (Nivel de eviden-cia 3. Grado de recomendación B).También se ha reportado su uso intraca-merular en el glaucoma neovascular ydesprendimiento de retina exudativo (34)

(Nivel de evidencia 3, Grado de reco-mendación B). Sin embargo, no tieneindicación aprobada para su uso ocular yno existen estudios prospectivos rando-mizados que lo avalen.

El ranibizumab (Lucentis, Genentech,0,05 mg en 0,05 mL) es un pequeñofragmento del anticuerpo contra elVEGF-A sintetizado para tener unapotencia 100 veces mayor para todaslas isoformas del VEGF-A, con eficaciaen la reducción de la permeabilidad vas-cular y angiogénesis in vivo e in vitro yque está aprobado para la DMAE y laretinopatía diabética. Su uso estámenos extendido en la RR y la experien-cia está basada en comunicaciones decasos, pero se ha utilizado bajo los mis-mos preceptos que bevacizumab conbuenos resultados funcionales y anató-micos (35) (Nivel de evidencia 3. Gradode recomendación B). Se ha ensayadotambién la dosis de 2,0 mg para loscasos de EM refractario a tratamientoanti-VEGF a dosis habitual (36) (Nivel deevidencia 2a. Grado de recomendaciónB).

El pegaptanib sódico (Macugen, Pfizer,0,3 mg) fue el primer agente bloquean-te de VEGF, que en concreto se ligaselectivamente al VEGF-165 y aprobado

126

19 Melanoma Uveal


para la DMAE (37). Existe muy pocaexperiencia con este fármaco en la RR,aunque ha demostrado mejoría en la AV,exudación y neovascularización del ner-vio óptico (38) (Nivel de evidencia 3.Grado de recomendación B). Los agen-tes anti-VEGF parecen tener un papel enla retinopatía radiactiva, especialmenteen el EM y en la neovascularización ocu-lar, pero pocos estudios demuestranmejoría en la agudeza visual, además serequieren múltiples inyecciones, con elconsiguiente riesgo de efectos secun-darios, por ello deben establecerseestudios a largo plazo.

Se han ensayado otras terapias como eloxígeno hiperbárico actuando comosensibilizante de las células hipóxicas,consiguiéndose mejoría del campovisual y del fondo de ojo en un caso deRR tras braquiterapia (39) (Nivel de evi-dencia 3. Grado de recomendación B).

La pentoxifilina oral es una metil-xantinaaprobada para las enfermedades vascu-lares periféricas y se ha probado en uncaso de RR con reperfusión de la redcapilar y mejoría de la agudeza visual (40)(Nivel de evidencia 3. Grado de reco-mendación B).

Las estrategias futuras van dirigidas a laprevención o reducción en lo posible delimpacto de la radiación en las estructu-ras oculares, aplicando mejores dosime-trías y customizadas en función deltumor y la localización a tratar.


• La RR se manifiesta tras los 6-36meses de la radiación y se manifiestacomo una microangiopatía oclusivaretiniana, y depende del tamaño deltumor, la localización, la dosis y frac-cionamiento de radiación utilizada y laresistencia del tejido.

• La fotocoagulación sectorial o panre-tiniana con láser en las áreas deisquemia retiniana constituye el goldstandard del tratamiento de la RR.Nivel de evidencia 3. Grado derecomendación B.

• La terapia intravítrea con anti-VEGFy/o corticoides de liberación sosteni-da ofrecen una alternativa en el trata-miento del edema macular radioindu-cido, ya que éste se muestra, en lamayoría de los casos refractario avarios tratamientos. Nivel de eviden-cia 3, Grado de recomendación B.

127



1. Stack R, Elder M, Abdelaal A, Hidajat R,Clemett R. New Zealand experience of I125brachytherapy for choroidal melanoma. ClinExperiment Ophthalmol 2005; 33: 490-4.

2. Jensen AW, Petersen IA, Kline RW, StaffordSL, Schomberg PJ, Robertson DM. Radiationcomplications and tumor control after 125Iplaque brachytherapy for ocular melanoma.Int J Radiat Oncol Biol Phys 2005; 63:101-8.

3. Jones R, Gore E, Mieler W, Murray K, GillinM, Albano K, Erickson B. Posttreatment visu-al acuity in patients treated with episcleralplaque therapy for choroidal melanomas:dose and dose rate effects. Int J Radiat OncolBiol Phys 2002; 52:989-95.

4. Sia S, Harper C, McAllister I, Perry A. Iodine-I25 episcleral plaque therapy in uvealmelanoma. Clin Exp Ophthalmol 2000;28:409-13.

5. Guyer DR, Mukai S, Egan KM, Seddon JM,Walsh SM, Gragoudas ES. Radiation macu-lopathy after proton beam irradiation forchoroidal melanoma. Ophthalmology 1992;99: 1278-85.

6. Archer DB, Gardiner TA. Ionizing radiation andthe retina. Curr Opin Ophthalmol 1994; 5: 59-65.

7. Archer DB, Amoaku WM, Gardiner TA.Radiation retinopathy–clinical, histopathologi-cal, ultrastructural and experimental correla-tions. Eye (Lond) 1991; 5: 239-51.

8. Horgan N, Shields CL, Mashayekhi A, ShieldsJA. Classification and treatment of radiationmaculopathy. Curr Opin Ophthalmol 2010;21(3): 233-8. Review.

9. Merriam GR, Szechter A, Focht EF. Theeffects of ionizing radiations on the eye. FrontRadiat Ther Oncol 1972 (6): 346-385.

10. Kohner E, Henkind P. Correlation of fluores-cein angiogram and retinal digest in diabeticretinopathy. Am J Ophthalmol 1970; 69(3):403-14.

11. Sagerman RH, Alberti WE. Radiotherapy ofintraocular and orbital tumors. 2nd Ed.Springer-Verlag. 2003.

12. Gragoudas ES, Li W, Lane AM, MunzenriderJ, Egan KM. Risk factors for radiation macu-lopathy and papillopathy after intraocular irra-diation. Ophthalmology 1999; 106(8): 1571-7.

13. Puusaari I, Heikkonen J, Kivelä T. Effect ofRadiation Dose on Ocular Complications afterIodine Brachytherapy for Large UvealMelanoma: Empirical Data and Simulation ofCollimating Plaques. IOVS 2004;(45): 3425-3434.

14. Kumar B, Palimar P. Accelerated radiationretinopathy in diabetes and pregnancy. Eye2000; 14:107-108.

15. Viebahn M, Barricks ME, Osterloh MD.Synergism between diabetic and radiationretinopathy: case report and review. Br JOphthalmol 1991; 75: 629-632.

16. Lopez PF, Sternberg P Jr, Dabbs CK, VoglerWR, Crocker I, Kalin NS. Bone marrow trans-plant retinopathy. Am J Ophthalmol 1991;112: 635-646.

17. Günduz K, Shields CL, Shields JA. Radiationretinopathy following plaque radiotherapy forposterior uveal melanoma. Arch Ophthalmol1999; 117(5): 609-14.

18. Takahashi K, Kishi S, Muraoka K, et al.Radiation choroidopathy with remodeling ofthe choroidal venous system. Am JOphthalmol 1998; 125(3): 367-73.

19. Spaide RF, Borodoker N, Shah V. Atypicalchoroidal neovascularization in radiationretinopathy. Am J Ophthalmol 2002; 133: 709-711.

20. Horgan, N, Shields CL, Mashayekhi A, et al.Early macular morphological changes follow-ing plaque radiotherapy for uveal melanoma.Retina 2008; 28: 263-273.

128

Bibliografía


21. Levitz LM. The use of optical coherencetomography to determine the severity of radi-ation retinopathy. Ophthalmic Surg LasersImaging 2005; 36: 410-411.

22. Finger PT, Kurli M. Laser photocoagulation forradiation retinopathy after ophthalmic plaqueradiation therapy. Br J Ophthalmol 2005; 89:730- 8.

23. Kinyoun JL, Chittum ME, Wells CG.Photocoagulation treatment of radiationretinopathy. Am J Ophthalmol 1988; 105:470- 8.

24. Kinyoun JL, Zamber RW, Lawrence BS,Barlow WE, Arnold AM. Photocoagulationtreatment for clinically significant radiationmacular oedema. Br J Ophthalmol 1995; 79:144- 9.

25. Hykin PG1, Shields CL, Shields JA, Arevalo JF.The efficacy of focal laser therapy in radiation-induced macular edema. Ophthalmology1998; 105(8): 1425-9.

26. Shields CL, Demirci H, Dai V, Marr BP,Mashayekhi A, Materin MA, et al. Intravitrealtriamcinolone acetonide for radiation macu-lopathy after plaque radiotherapy for choroidalmelanoma. Retina 2005; 25: 868-74.

27. Conti SM, Kertes PJ. The use of intravitrealcorticosteroids, evidence-based and other-wise. Curr Opin Ophthalmol 2006; 17: 235-44.

28. Horgan N, Shields CL, Mashayekhi A, SalazarPF, Materin MA, O’Regan M, et al. Perioculartriamcinolone for prevention of macularedema after plaque radiotherapy of uvealmelanoma: A randomized controlled trial.Ophthalmology 2009; 116: 1383- 90.

29. Baillif S, Maschi C, Gastaud P, Caujolle JP.Intravitreal dexamethasone 0.7-mg implantfor radiation macular edema after protonbeam therapy for choroidal melanoma. Retina2013; 33(9): 1784-90.

30. Caminal JM, Flores-Moreno I, Arias L,Gutiérrez C, Piulats JM, Català J, Rubio MJ,Cobos E, García P, Pera J, Giralt J, Arruga J.Intravitreal dexamethasone implant for radia-tion maculopathy secondary to plaquebrachytherapy in choroidal melanoma. Retina2015; 35(9): 1890-7.

31. Missotten GS, Notting IC, Schlingemann RO,Zijlmans HJ, Lau C, Eilers PH, Keunen JE,Jager MJ. Vascular endothelial growth factorA in eyes with uveal melanoma. ArchOphthalmol 2006; 124: 1428-34.

32. el Filali M, Missotten GS, Maat W, Ly LV,Luyten GP, van der Velden PA, Jager MJ.Regulation of VEGF-A in uveal melanoma.Invest Ophthalmol Vis Sci 2010; 51: 2329-37.

33. Finger PT. Radiation retinopathy is treatablewith anti-vascular endothelial growth factorbevacizumab (Avastin). Int J Radiat Oncol BiolPhys 2008; 70: 974-7.

34. Vasquez LM, Somani S, Altomare F, SimpsonER. Intracameral bevacizumab in the treat-ment of neovascular glaucoma and exudativeretinal detachment after brachytherapy inchoroidal melanoma. Can J Ophthalmol 2009;44:106-7.

35. Finger PT, Chin KJ, Semenova EA. Intravitrealanti-VEGF therapy for macular radiationretinopathy: a 10-year study. Eur JOphthalmol. 2015 Sep 19:0. doi:10.5301/ejo.5000670. [Epub ahead of print]

36. Finger PT1, Chin KJ. High-dose (2.0 mg)intravitreal ranibizumab for recalcitrant radia-tion retinopathy. Eur J Ophthalmol 2013;23(6): 850-6.

37. Ng EW, Shima DT, Calias P, Cunningham ET,Jr, Guyer DR, Adamis AP. Pegaptanib, a tar-geted anti-VEGF aptamer for ocular vasculardisease. Nat Rev Drug Discov 2006; 5: 123 -32.

38. Querques G, Prascina F, Iaculli C, Delle NociN. Intravitreal pegaptanib sodium (Macugen)for radiation retinopathy following episcleralplaque radiotherapy. Acta Ophthalmol 2008;86: 700-1.

39. Gall N, Leiba H, Handzel R, Pe’er J. Severeradiation retin-opathy and optic neuropathyafter brachytherapy for choroidal melanoma,treated by hyperbaric oxygen. Eye (Lond)2007; 21: 1010-2.

40. Gupta P, Meisenberg B, Amin P, PomeranzHD. Radiation retinopathy: The role of pentox-ifylline. Retina 2001; 21: 545-7.

129



130

El MU disemina hasta en un 40% de lospacientes durante la primera décadatras el diagnóstico, y la diseminación escasi exclusiva por vía hematógena conespecificidad a hacer metástasis en elhígado. De hecho, el hígado es casicomo un ganglio centinela para estaenfermedad, ya que está afectado enhasta el 95% de los pacientes conenfermedad a distancia y en muchoscasos es la única localización de laenfermedad extra-ocular (1). Cuando laenfermedad hepática aparece, el pro-nóstico es malo a corto plazo y suele serletal en 8-10 meses (2-4).

11.1 Quimioterapia

Otra característica del MU diseminadoes que se trata de una enfermedad qui-miorresistente, como lo demuestra latasa de respuestas que van del 0 al 15%en los pocos estudios fase II realizados(5). No existe ninguna evidencia de nin-gún tratamiento que prolongue lamediana de supervivencia, que en estosestudios es de 7 a 12 meses, con soloun 15% de pacientes vivos en el primeraño. La mayoría de los tratamientos sis-témicos han sido extrapolaciones de laexperiencia en melanoma cutáneo. Losagentes quimioterapéuticos más utiliza-dos han sido la dacarbacina, fotemusti-na y temozolomida. Pero también se

han realizado estudios de agentes másmodernos como ácido docosahexaenoi-co-paclitaxel y vincristina liposomal.Recientemente hemos publicado laexperiencia en el Instituto Catalán deOncología, que incluye 23 pacientesque no recibieron ningún tratamientooncológico activo (6). Los pacientes querecibieron quimioterapia estándar vivie-ron 10,83 meses de media, y los pacien-tes que recibieron mejor tratamiento desoporte 8,03 meses. Estas pequeñasdiferencias parecen estar más relaciona-das a las características basales de lospacientes que no recibieron quimiotera-pia, ya que se trata de un grupo depacientes con peor estado general yedad más avanzada.

11.2 Terapia dirigida

Las alteracines genéticas más frecuen-te en MU son las mutaciones enGNAQ/GNA11 que están presentes enhasta un 80% de nuestros pacientes(7,8). Estas mutaciones activan de formamantenida la vía de la Mitogen-Activated Protein Kinase (MAPK), y enconsecuencia se produce un aumentode la proliferación celular. Bloquear laMAPK se plantea entonces como unadiana atractiva en esta enfermedad. Sehan realizado ya estudios con selumeti-nib, un inhibidor de la fosforilación de las

11. Tratamiento de la enfermedad sistémica


MAPKs. Ya disponemos de resultadosde un ensayo fase II en el que lospacientes fueron aleatorizados a selu-metinib frente a quimioterapia (9). Seincluyeron 120 pacientes y de éstos,hasta el 49% de los pacientes que reci-bieron selumetinib presentaron cual-quier grado de regresión tumoral y 14%alcanzó reducción al menos del 30%,frente al 0% en el grupo control querecibió quimioterapia. La supervivencialibre de progresión (SLP) en el grupo dequimioterapia fue de 7 semanas y la delgrupo con selumetinib 15.9 semanas(hazard ratio (HR) 0.46; intervalo de con-fianza (IC) del 95%, 0,20-0,71; p <0,001). La supervivencia global con selu-metinib fue de 11,8 meses frente a 9,1meses con quimioterapia (HR=0,66; ICdel 95%, 0,41-1,06; p=0,09). Con estosresultados la FDA ha declarado selume-tinib fármaco huérfano para MU disemi-nado. Estos resultados prometedoresse han visto truncados tras declararserecientemente que el estudio SUMIT,ensayo fase III que tenía que confirmarestos resultados, son negativos paraencontrar diferencias entre dacarbacinay dacarbacina con selumetinib en res-puestas y en SLP (10).

Otras terapias dirigidas exploradas enMU son sunitinib (11), bevacizumab (12),sorafenib (13), trametinib (14) e imatinib(15). Todos ellos con resultados pobresque no aseguran estudios posteriores.La razón de estos pobres resultadospuede ser en que ninguno de los fárma-cos utilizados bloquee directamenteGNAQ/GNA11, sino vías de señalizaciónque están bastante por debajo.Actualmente conocemos queGNAQ/GNA11 no solo activa MAPK,sino otras como son la proteína kinasa B(AKT), proteína kinasa C (PKC), y la pro-teína asociada a Yes 1 (YAP1) (4,7,8,16,17).Ensayos clínicos combinando fármacos

que bloquean al menos 2 de estas víasestán actualmente en marcha.

11.3 Inmunoterapia

La inmunoterapia con nuevos agentesinmunomoduladores con anticuerposque bloquean el antígeno 4 de los linfo-citos T citotóxicos (CTLA-4), o muerteprogramada 1 (PD1) son ya estándar enel tratamiento de melanoma cutáneodiseminado (18-20). Los pacientes conMU diseminado fueron excluidos siste-máticamente de los ensayos clínicos enmelanoma. La poca evidencia disponi-ble viene de revisiones de programas deuso compasivo, y de dos ensayos clíni-cos fase II con un anticuerpo anti-CTLA4, Ipilimumab (12, 21-28). Un primerensayo del grupo alemán DeCOG utilizóIpilimumab a dosis de 3 mg/kg en unapoblación mayoritariamente pre-tratada(27). Los resultados fueron decepcionan-tes con una supervivencia global (SG) de6,8 meses (IC del 95%, 3,7-8,1). Unsegundo estudio llevado acabo por elgrupo español GEM utilizó el mismo fár-maco a la dosis de 10 mg/kg en primeralínea de tratamiento (28). En este casolos resultados fueron mejores, con unaSG de 10 meses y 48,5% de pacientesvivos al año. Hasta un 25% de lospacientes seguían vivos a los 2 años deiniciar el tratamiento. Los resultados enprimera línea son muy parecidos a loque da ipilimumab en primera línea demelanoma cutáneo diseminado, pero alno tratarse de un estudio aleatorizadoes difícil sacar conclusiones de si setrata de un efecto farmacológico o de laselección de pacientes.

Estudios con anti-PD1 y combinacionesde anti-CTLA4 con anti-PD1 esta todavíaen marcha y no se dispone de resulta-dos para realizar recomendaciones.

131

Tratamiento de la enfermedad sistémica


11.4 Tratamiento local de lasmetástasis hepáticas

La afectación hepática está presente enun 90% de los pacientes que desarro-llan metástasis, y puede ser la únicalocalización de la enfermedad hasta enun 60% de los casos, por lo que en estasituación se han explorado tratamientoslocales en varias series clínicas (1,29).Existes varias series quirúrgicas retros-pectivas, en estos trabajos la supervi-vencia observada varía entre los 27 y los38 meses (30-32). Los pacientes quesobrevivieron más fueron aquellos contiempo largo hasta la recidiva sistémica,metástasis hepáticas únicas, y depequeño tamaño. Por otra parte noqueda claro si el aparente beneficio espor el perfil de paciente seleccionado opor la cirugía en sí misma.

Otros tratamientos locales hepáticosson la radiofrequencia, la quimioterapiaintra-arterial hepática (HAI, hepatic arte-rial infusion), la perfusión hepática aisla-da (IHP, isolated hepatic perfusion), y lainmunoembolización y quimioemboliza-ción, entre otros. Estos tratamientosintentan administrar la quimioterapialocalmente, lo que permite una altaexposición del fármaco en el hígado. LaEORTC ha publicado recientemente losresultados de un estudio que randomi-zaba a los pacientes con enfermedadexclusivamente hepática a recibir fote-mustina intravenosa versus HAI (33). Nose observó diferencias en supervivenciaglobal, que fue de 14,6 meses en larama de HAI comparado con 13,8meses en la rama de tratamiento con-vencional (HR=1,09; IC del 95%, 0,79-1,50; p=0,59), por lo que la HAI nopuede ser recomendada fuera de unensayo clínico. La IHP se ha exploradoen un ensayo clínico fase III que incluía

también pacientes con melanoma cutá-neo con afectación exclusivamentehepática (34). En este estudio se utiliza-ba la técnica de IHP Chemosat® que secomparaba a mejor tratamiento a crite-rio del investigador. La supervivencialibre de progresión hepática fue de 8meses en la rama de IHP y de 1,6meses en la rama estándar (HR=0,35;IC del 95%, 0,23-0,54; p<0,0001). Apesar de esto, no se observaron diferen-cias en supervivencia global, que fue de9,8 y 9,9 meses respectivamente(HR=1,08; IC del 95%, 0,69-1,68;p=0,74). Actualmente se está organi-zando un ensayo clínico fase III con IHPChemosat® en pacientes con melano-ma uveal metastásico con enfermedadexclusivamente hepática y de los resul-tados de este se contestará la preguntade si la IHP está indicada en esta situa-ción. Los tratamientos locorregionalesno han demostrado un aumento desupervivencia, por lo que no está indica-do recurrir a ellos fuera de un ensayo clí-nico según la evidencia de la que dispo-nemos actualmente.

11.5 Algoritmo de actuaciónen enfermedad metastásica.Recomendaciones

• No existe ningún tratamiento quehaya demostrado incremento ensupervivencia global para MU dise-minado. Por esta razón, la primeraopción de tratamiento debería ser elensayo clínico si este está disponi-ble. Nivel de evidencia 1a. Gradode recomendación A.

• En ausencia de ensayo clínico, lamayoría de pacientes serían tributa-rios de tratamiento sistémico conquimioterapias similares a las utiliza-

132

19 Melanoma Uveal


das en melanoma cutáneo, comoson dacarbacina o fotemustina.Nivel de evidencia 2a. Grado derecomendación B. Temozolamida hasido explorada como monoterapia enun único ensayo clínico y no se obje-tivó ni una sola respuesta parcial, porlo que no la contemplamos comoopción en esta situación.

• La inhibición de la vía de las MAPKsha fracasado hasta el momento. Noexiste tratamiento dirigido contra dia-nas moleculares efectivos, por loque cualquier opción tendría que serdentro de ensayo clínico. Nivel deevidencia 1a. Grado de recomenda-ción A.

• Los evidencia del uso de inmunote-rapia con inhibidores de los check-points muestra datos contradictorioscon ipilimumab, y es inexistente conlos inhibidores de PD1 y PD-L1, porlo que únicamente se pueden reco-mendar en el contexto de un ensayo

clínico. Nivel de evidencia 2a.Grado de recomendación B.

• A falta de un ensayo clínico randomi-zado, y en vista de la larga supervi-vencia evidenciada en series clínicasde resección de metástasis hepáti-cas, la resección quirúrgica de lasmetástasis puede ser valorada enpacientes con tiempo largo desde eltratamiento del tumor primario hastala recidiva sistémica, metástasishepáticas únicas o bajo número enun mismo lóbulo, y de pequeñotamaño. Nivel de evidencia 3.Grado de recomendación C.

• Otros tratamientos locales hepáticoshan demostrado superior supervi-vencia libre de progresión peronunca incremento en supervivenciaglobal, por lo que no pueden serrecomendados fuera del contexto deun ensayo clínico. Nivel de eviden-cia 1a. Grado de recomendación A.

133


Melanoma Uveal Metastásico

Intervalo libre de enfermedad > 2 años1-3 lesiones en un lóbuloLesiones pequeño tamaño

Valorar Cirugía

No

Tratamiento de soporte

Ensayo ClínicoEnsayo clínico

disponible

Paciente asintomático o poco sintomático Buen estado general; ECOG 0-1

Quimioterapiasistémica

Si

No

Si Si

No


1. Bakalian S, Marshall JC, Logan P, Faingold D,Maloney S, Di Cesare S, et al. Molecularpathways mediating liver metastasis inpatients with uveal melanoma. Clin CancerRes. 2008;14(4): 951-6.

2. Isager P, Ehlers N, Overgaard J. Prognosticfactors for survival after enucleation forchoroidal and ciliary body melanomas. ActaOphthalmol Scand. 2004; 82(5): 517-25.

3. Seregard S. Long-term survival after rutheni-um plaque radiotherapy for uveal melanoma.A meta-analysis of studies including 1,066patients. Acta Ophthalmol Scand. 1999;77(4): 414-7.

4. Luke JJ, Triozzi PL, McKenna KC, Van MeirEG, Gershenwald JE, Bastian BC, et al.Biology of advanced uveal melanoma andnext steps for clinical therapeutics. PigmentCell Melanoma Res. 2015; 28(2):135-47.

5. Buder K, Gesierich A, Gelbrich G, Goebeler M.Systemic treatment of metastatic uvealmelanoma: review of literature and future per-spectives. Cancer Med. 2013; 2(5): 674-86.

6. Pons F, Plana M, Caminal JM, Pera J,Fernandes I, Perez J, et al. Metastatic uvealmelanoma: is there a role for conventionalchemotherapy? - A single center study basedon 58 patients. Melanoma Res. 2011; 21(3):217-22.

7. Van Raamsdonk CD, Bezrookove V, Green G,Bauer J, Gaugler L, O’Brien JM, et al.Frequent somatic mutations of GNAQ inuveal melanoma and blue naevi. Nature.2009; 457(7229): 599-602.

8. Van Raamsdonk CD, Griewank KG, CrosbyMB, Garrido MC, Vemula S, Wiesner T, et al.Mutations in GNA11 in uveal melanoma. NEngl J Med. 2010; 363(23): 2191-9.

9. Carvajal RD, Sosman JA, Quevedo JF,Milhem MM, Joshua AM, Kudchadkar RR, etal. Effect of selumetinib vs chemotherapy onprogression-free survival in uveal melanoma:

a randomized clinical trial. JAMA. 2014;311(23): 2397-405.

10. http://www.astrazeneca.com/Media/Press-releases/Article/20150722—astrazeneca-pro-vides-update-on-selumetinib

11. Mahipal A, Tijani L, Chan K, Laudadio M,Mastrangelo MJ, Sato T. A pilot study of suni-tinib malate in patients with metastatic uvealmelanoma. Melanoma Res. 2012; 22(6): 440-6.

12. Moser JC, Pulido JS, Dronca RS, McWilliamsRR, Markovic SN, Mansfield AS. The MayoClinic experience with the use of kinaseinhibitors, ipilimumab, bevacizumab, andlocal therapies in the treatment of metastaticuveal melanoma. Melanoma Res. 2015;25(1): 59-63

13. Bhatia S, Moon J, Margolin KA, Weber JS,Lao CD, Othus M, et al. Phase II trial ofsorafenib in combination with carboplatin andpaclitaxel in patients with metastatic uvealmelanoma: SWOG S0512. PLoS One. 2012;7(11): e48787.

14. Falchook GS, Lewis KD, Infante JR, GordonMS, Vogelzang NJ, DeMarini DJ, et al.Activity of the oral MEK inhibitor trametinib inpatients with advanced melanoma: a phase 1dose-escalation trial. Lancet Oncol. 2012;13(8): 782-9.

15. Hofmann UB, Kauczok-Vetter CS, Houben R,Becker JC. Overexpression of the KIT/SCF inuveal melanoma does not translate into clini-cal efficacy of imatinib mesylate. Clin CancerRes. 2009; 15(1): 324-9.

16. Vaque JP, Dorsam RT, Feng X, Iglesias-Bartolome R, Forsthoefel DJ, Chen Q, et al. Agenome-wide RNAi screen reveals a Trio-reg-ulated Rho GTPase circuitry transducingmitogenic signals initiated by G protein-cou-pled receptors. Mol Cell. 2013; 49(1): 94-108.

17. Feng X, Degese MS, Iglesias-Bartolome R,Vaque JP, Molinolo AA, Rodrigues M, et al.

134

Bibliografía


Hippo-independent activation of YAP by theGNAQ uveal melanoma oncogene through atrio-regulated rho GTPase signaling circuitry.Cancer Cell. 2014; 25(6): 831-45.

18. Robert C, Thomas L, Bondarenko I, O’Day S,Weber J, Garbe C, et al. Ipilimumab plusdacarbazine for previously untreated metasta-tic melanoma. N Engl J Med. 2011; 364(26):2517-26.

19. Robert C, Long GV, Brady B, Dutriaux C, MaioM, Mortier L, et al. Nivolumab in previouslyuntreated melanoma without BRAF muta-tion. N Engl J Med. 2015; 372(4): 320-30.

20. Robert C, Schachter J, Long GV, Arance A,Grob JJ, Mortier L, et al. Pembrolizumab ver-sus Ipilimumab in Advanced Melanoma. NEngl J Med. 2015; 372(26): 2521-32.

21. Luke JJ, Callahan MK, Postow MA, RomanoE, Ramaiya N, Bluth M, et al. Clinical activityof ipilimumab for metastatic uvealmelanoma: a retrospective review of theDana-Farber Cancer Institute, MassachusettsGeneral Hospital, Memorial Sloan-KetteringCancer Center, and University Hospital ofLausanne experience. Cancer. 2013;119(20):3687-95.

22. Maio M, Danielli R, Chiarion-Sileni V, PigozzoJ, Parmiani G, Ridolfi R, et al. Efficacy andsafety of ipilimumab in patients with pre-treated, uveal melanoma. Ann Oncol. 2013;24(11): 2911-5.

23. Khattak MA, Fisher R, Hughes P, Gore M,Larkin J. Ipilimumab activity in advanceduveal melanoma. Melanoma Res. 2013;23(1): 79-81.

24. Kelderman S, van der Kooij MK, van denEertwegh AJ, Soetekouw PM, Jansen RL,van den Brom RR, et al. Ipilimumab in pre-treated metastastic uveal melanomapatients. Results of the Dutch Working groupon Immunotherapy of Oncology (WIN-O).Acta Oncol. 2013; 52(8): 1786-8.

25. Danielli R, Ridolfi R, Chiarion-Sileni V,Queirolo P, Testori A, Plummer R, et al.Ipilimumab in pretreated patients withmetastatic uveal melanoma: safety and clini-cal efficacy. Cancer Immunol Immunother.2012; 61(1): 41-8.

26. Alexander M, Mellor JD, McArthur G, Kee D.Ipilimumab in pretreated patients with unre-sectable or metastatic cutaneous, uveal andmucosal melanoma. Med J Aust. 2014;201(1): 49-53.

27. Zimmer L, Vaubel J, Mohr P, Hauschild A,Utikal J, Simon J, et al. Phase II DeCOG-studyof ipilimumab in pretreated and treatment-naive patients with metastatic uvealmelanoma. PLoS One. 2015; 10(3): e0118564.

28. Piulats JM, Ochoa-de-Olza M, Lopez-MartinJA, Codes M, Berrocal A, Garcia M, et al.Phase II srudy evaluating ipilimumab as a sin-gle agent in the first-line treatment of adultpatients with metastatic uveal melanoma:The GEM-1 trial. Pigment Cell MelanomaRes. 2014; 27: 1219.

29. Gragoudas ES, Egan KM, Seddon JM, GlynnRJ, Walsh SM, Finn SM, et al. Survival ofpatients with metastases from uvealmelanoma. Ophthalmology. 1991; 98(3): 383-9; discussion 90.

30. Hsueh EC, Essner R, Foshag LJ, Ye X, WangHJ, Morton DL. Prolonged survival after com-plete resection of metastases from intraocu-lar melanoma. Cancer. 2004; 100(1): 122-9.

31. Aoyama T, Mastrangelo MJ, Berd D, NathanFE, Shields CL, Shields JA, et al. Protractedsurvival after resection of metastatic uvealmelanoma. Cancer. 2000; 89(7): 1561-8.

32. Pawlik TM, Zorzi D, Abdalla EK, Clary BM,Gershenwald JE, Ross MI, et al. Hepaticresection for metastatic melanoma: distinctpatterns of recurrence and prognosis for ocu-lar versus cutaneous disease. Ann SurgOncol. 2006; 13(5): 712-20.

33. Leyvraz S, Piperno-Neumann S, Suciu S,Baurain JF, Zdzienicki M, Testori A, et al.Hepatic intra-arterial versus intravenous fote-mustine in patients with liver metastasesfrom uveal melanoma (EORTC 18021): a mul-ticentric randomized trial. Ann Oncol. 2014;25(3): 742-6.

34. Alexander HR. Percutaneous hepatic perfu-sion (PHP) with melphalan versus best alter-native care (BAC) in patients (pts) with hepat-ic metastases from melanoma: A post hocanalysis of PHP-randomized versus BAC-to-PHP crossover versus BAC-only pts. J ClinOncol. 2012; 30(suppl; abstr 8570).

135



12.1 Algoritmo de actuación para MU

136

12. Anexos

ALGOTITMO DE ACTUACIÓN PARA MU

PRIMERA CONSULTA DIAGNÓSTICAOftalmoscopía+ biomicroscopía + Ecográfía

Nivel de evidencia 1

SOSPECHA MU

Entrevista con el pacienteDECISIÓN TERAPÉUTICA

Remitir a Centro de referencia

Confirmación diagnóstica?

SI

NO

CONSIDERAR BIOPSIA PRONÓSTICA Explicar riesgos/beneficios


INVESTIGACIÓN• Biomarcadores en

sangre periférica• Estudio citogenéticos

CONSIDERAR BIOPSIA DIAGNÓSTICA Explicar riesgos/beneficios


TRATAMIENTO(Ver Indicaciones de

Tratamiento)

ESTABLECER PRONÓSTICO �

Factores clínicos, histopatológicos y citogenéticos Rastreo metastásico

Estadiaje TNM

� PRONÓSTICO • Factores clínicos: edad, tamaño, localización, afectación de cuerpo ciliar, extensión extraocular• Factores histopatológicos (si especimen): tipo celular, actividad mitótica, (Ki-67/Mib-1 y PCNA ),

patrón vascular en red, nfiltración linfocitaria, extensión extraocular• Factores citogenéticos (si especimen): monosomía 3, polisomía 8, perfiles de expresión génica

Rastreo metastásico: ECO abdominal VS TC tóraco-abdominal, bioquímica hepática y CEAEstadiaje TNM


12.2 Indicaciones de tratamiento para MU

137

Anexos

BRAQUITERAPIA BT)

(125

I, 106

Ru)

PARTÍCULAS CARGADAS (PC)

RADIACIÓN ESTEREOTÁCTICA

TERMOTERAPIA TRANSPUPILAR

TERAPIA FOTODINÁMICA

INDICACIONES DE TRATAMIENTO PARA MU

RADIOTERAPIA (RT)

FOTOTERAPIA

• MU tamaño pequeño (> 5 mm base/1-2,5 mm altura según COMS) y T1 según TNM

• MU medianos (<16 mm base/2,5 -10 mm altura según COMS) y T2 según TNM

• MU medianos y grandes peripapilares • MU que no pueden ser tratados con BT o resección

• MU yuxtapapilar

• No recomendado como tratamiento único para MU de pequeño tamaño

• MU de pequeño tamaño seleccionados próximos a NO o fóvea

• Terapia adyuvante a la BT (técnica sandwich)

EXORESECCIÓN ± BT

ENDORESECCIÓN ± BT

ENUCLEACIÓN

CIRUGÍA

• MU tamaño mediano y grande con un diámetro basal <16 mm y localización anterior

• MU posteriores que presentan una altura > 8 mm y una base <15 mm

• Síndrome tumor tóxico post terapia con PC

• MU grande• MU en ojo ciego, doloroso• MU asociado a glaucoma neovascular o DR extenso


12.3 Direcciones de páginas WEB para información sobre MU

Direcciones de páginas WEB de Sociedades Científicas, Centros Clínicos yayudas para la información sobre MU.

• COMS: http://pages.jh.edu/wctb/coms/index.htm

• The Eye Cancer Foundation: http://www.eyecancer.com

• American Joint Committee on Cancer:https://cancerstaging.org/Pages/default.aspx

• International Society of Ocular Oncology: www.isoo.org

• The European Organisation for Research and Treatment of Cancer (“EORTC”):www.eortc.org/

• Ophthalmic Oncology Group: http://www.oog.eu.com/

• The Liverpool Uveal Melanoma Prognosticator Online:http://www.looc.uk.com/predicting-metastasis.html

• Ocular Melanoma Foundation: http://www.ocularmelanoma.org/

• GEM: Grupo Español Multidisciplinar de Melanoma:http://www.groupgem.org/

• Uveal Melanoma National Guidelines. Melanoma Focus:http://melanomafocus.com/

138

19 Melanoma Uveal


12.4 Estadiaje del Melanoma Uveal

139

Anexos

(continued on next page)

CLINICAL Extent of disease before

any treatment

PATHOLOGICExtent of disease through

completion of definitive surgeryy clinical – staging completed after neoadjuvant therapy but before subsequent surgery

y pathologic – staging completed after neoadjuvant therapy AND subsequent surgery

TXT0

T1T1aT1bT1cT2T2a

T3

T3a

T4T4aT4b

T1T1a

T1bT1c

T1d

T2T2a

T2bT2c

T2d

T3T3a

PRIMARY TUMOR (T)All Uveal MelanomasPrimary tumor cannot be assessedNo evidence of primary tumor

Iris*Tumor limited to the irisTumor limited to the iris not more than 3 clock hours in sizeTumor limited to the iris more than 3 clock hours in sizeTumor limited to the iris with secondary glaucomaTumor confluent with or extending into the ciliary body, choroid or bothTumor confluent with or extending into the ciliary body, choroid or both,

with secondary glaucomaTumor confluent with or extending into the ciliary body, choroid or both, with

scleral extensionTumor confluent with or extending into the ciliary body, choroid or both, with

scleral extension and secondary glaucomaTumor with extrascleral extensionTumor with extrascleral extension less than or equal to 5 mm in diameterTumor with extrascleral extension more than 5 mm in diameter

* Iris melanomas originate from, and are predominantly located in, this region of the uvea. If less than half of the tumor volume is located within the iris, the tumor may have originated in the ciliary body and consideration should be given to classifying it accordingly.

Ciliary Body and Choroid (see Figure on p. 550)Primary ciliary body and choroidal melanomas are classified according to the

four tumor size categories below:

Tumor size category 1 Tumor size category 1 without ciliary body involvement and extraocular

extensionTumor size category 1 with ciliary body involvementTumor size category 1 without ciliary body involvement but with extraocular

extension less than or equal to 5 mm in diameterTumor size category 1 with ciliary body involvement and extraocular

extension less than or equal to 5 mm in diameterTumor size category 2 Tumor size category 2 without ciliary body involvement and extraocular




extension

TXT0

T1T1aT1bT1cT2T2a

T3

T3a

T4T4aT4b

T1T1a

T1bT1c

T1d

T2T2a

T2bT2c

T2d

T3T3a

M ALIGNANT M ELANOMA OF THE U VEA S TAGING F ORM

left right bilateral

LATERALITY:TUMOR SIZE:

HOSPITAL NAME/ADDRESS PATIENT NAME/ INFORMATION

S T A G E C A T E G O R Y D E F I N I T I O N S


(continued from previous page)

T3bT3c

T3d

T4T4a

T4bT4c

T4d

T4e

Tumor size category 3 with ciliary body involvementTumor size category 3 without ciliary body involvement but with extraocular





extension less than or equal to 5 mm in diameterAny tumor size category with extraocular extension more than 5 mm in

diameter

T3bT3c

T3d

T4T4a

T4bT4c

T4d

T4e

*Clinical: In clinical practice, the largest tumor basal diameter may be estimatedin optic disc diameters (dd, average: 1 dd = 1.5 mm). Tumor thickness may beestimated in diopters (average: 2.5 diopters = 1 mm). However, techniquessuch as ultrasonography and fundus photography are used to provide moreaccurate measurements. Ciliary body involvement can be evaluated by theslit-lamp, ophthalmoscopy, gonioscopy and transillumination. However, highfrequency ultrasonography (ultrasound biomicroscopy) is used for moreaccurate assessment. Extension through the sclera is evaluated visuallybefore and during surgery, and with ultrasonography, computed tomographyor magnetic resonance imaging.†Pathologic: When histopathologic measurements are recorded after fixation,tumor diameter and thickness may be underestimated because of tissue shrinkage.

NXN0N1

REGIONAL LYMPH NODES (N)Regional lymph nodes cannot be assessedNo regional lymph node metastasisRegional lymph node metastasis

NXN0N1

M0M1M1aM1bM1c

DISTANT METASTASIS (M)No distant metastasis (no pathologic M0; use clinical M to complete stage group)Distant metastasisLargest diameter of the largest metastasis ≤3 cmLargest diameter of the largest metastasis 3.1-8.0 cmLargest diameter of the largest metastasis 8.1 cm or more

M1M1a M1bM1c



Classification for ciliary body and choroid uveal melanoma based on thickness and diameter.

140

19 Melanoma Uveal


(continued on next page)

CLINICALGROUP T N M

I T1a N0 M0IIA T1b-d N0 M0

T2a N0 M0IIB T2b N0 M0

T3a N0 M0IIIA T2c-d N0 M0

T3b-c N0 M0T4a N0 M0

IIIB T3d N0 M0T4b-c N0 M0

IIIC T4d-e N0 M0IV Any T N1 M0

Any T Any N M1a-c

PATHOLOGICGROUP T N M

I T1a N0 M0IIA T1b-d N0 M0

T2a N0 M0IIB T2b N0 M0

T3a N0 M0IIIA T2c-d N0 M0

T3b-c N0 M0T4a N0 M0

IIIB T3d N0 M0T4b-c N0 M0

IIIC T4d-e N0 M0IV Any T N1 M0

Any T Any N M1a-cStage unknown Stage unknown

PROGNOSTIC FACTORS (SITE-SPECIFIC FACTORS)REQUIRED FOR STAGING: Tumor height and largest diameter _____________________________CLINICALLY SIGNIFICANT:

Measured thickness (depth) ______________________________Chromosomal alterations ________________________________Gene expression profile _________________________________Positron emission tomography/computed tomography __________Confocal indocyanine green angiography ____________________Mitotic count per 40 high power fields (HPF)___________________Mean diameter of the ten largest nucleoli (MLN) _______________Presence of extravascular matrix patterns ____________________Microvascular density (MVD) ______________________________Insulin-like growth factor 1 receptor (IGF1-R) _________________Tumor-infiltrating lymphocytes _____________________________Tumor-infiltrating macrophages ____________________________HLA Class I expression __________________________________

General Notes: For identification of special cases of TNM or pTNM classifications, the "m" suffix and "y," "r," and "a" prefixes are used. Although they do not affect the stage grouping, they indicate cases needing separate analysis.

m suffix indicates the presence of multiple primary tumors in a single site and is recorded in parentheses: pT(m)NM.

y prefix indicates those cases in which classification is performed during or following initial multimodality therapy. The cTNM or pTNM category is identified by a "y" prefix. The ycTNM or ypTNM categorizes the extent of tumor actually present at the time of that examination. The "y" categorization is not an estimate of tumor prior to multimodality therapy.

r prefix indicates a recurrent tumor when staged after a disease-free interval, and is identified by the "r" prefix: rTNM.

a prefix designates the stage determined at autopsy: aTNM.

Histologic Grade (G) (also known as overall grade)Grading system2 grade system

GradeGrade I or 1

3 grade system Grade II or 2

4 grade system Grade III or 3

No 2, 3, or 4 grade system is available Grade IV or 4



A N A T O M I C S T A G E • P R O G N O S T I C G R O U P I N G

141

Anexos


(continued from previous page)

ADDITIONAL DESCRIPTORSLymphatic Vessel Invasion (L) and Venous Invasion (V) have been combined into Lymph-Vascular Invasion (LVI) for collection by cancer registrars. The College of American Pathologists’ (CAP) Checklist should be used as the primary source. Other sources may be used in the absence of a Checklist. Priority is given to positive results.

Lymph-Vascular Invasion Not Present (absent)/Not IdentifiedLymph-Vascular Invasion Present/IdentifiedNot ApplicableUnknown/Indeterminate

Residual Tumor (R)The absence or presence of residual tumor after treatment. In some cases treated with surgery and/or with neoadjuvant therapy there will be residual tumor at the primary site after treatment because of incomplete resection or local and regional disease that extends beyond the limit of ability of resection.

RX Presence of residual tumor cannot be assessedR0 No residual tumorR1 Microscopic residual tumorR2 Macroscopic residual tumor

Clinical stage was used in treatment planning (describe):

National guidelines were used in treatment planning NCCN Other (describe):

Physician signature Date/Time

General Notes (continued):

surgical margins is data field recorded by registrars describing the surgical margins of the resected primary site specimen as determined only by the pathology report.

neoadjuvant treatment is radiation therapy or systemic therapy (consisting of chemotherapy, hormone therapy, or immunotherapy) administered prior to a definitive surgical procedure. If the surgical procedure is not performed, the administered therapy no longer meets the definition of neoadjuvant therapy.



142

19 Melanoma Uveal


Indicate on diagram primarytumor and regional nodesinvolved.


Illustration


143

Anexos


TamañoParámetros

Altura (mm) Base mayor (mm) Distancia al disco óptico (mm)

noviembre de 1986 - noviembre de 1990

Grande§ Subgrupo 1 >8 - -§ Subgrupo 2 ≥2 >16 -

Medio 3,1-8 ≤16 ≥2Pequeño

§ Subgrupo 1 ≤3 - -§ Subgrupo 2 <2 >16 -

después de noviembre de 1990

Grande§ Subgrupo 1 >10 - -§ Subgrupo 2 ≥2 >16 -§ Subgrupo 3 >8 - <2

Medio 2,5-10 ≤16 ≥2Pequeño

§ Subgrupo 1 <2,5 <16 -§ Subgrupo 2 <2 >16 -

144

19 Melanoma Uveal

12.5 Clasificación de MU según tamaño por el COMS


guÍas de prÁctica clÍnica de la serv 19 melanoma uveal · sobre los posibles resultados...

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