Haemopathologia

Haemopoieticus

őssejt

Trilinearis

myeloid

őssejtLymphoid

őssejt

Bamyeloblast

Pre-B

B ly-blast

B ly

T ly-blast

T ly

Pre-T Eomyeloblast

Myelo(mono)blast

Mega-karyo-blast

Pro-normo-blast

Ba gr

Eo gr

Negr

Mega-karyo-cyta

Eryth-rocyta

Mo

Granulocyták, lymphocyták, NK sejtek, vvt-k vérlemezkék

Pre-NK

NK sejt

A vvt tömeg és a Hb tartalom csökkenése a vérben

Vérszegénység (anaemia)

•

Haemoglobin koncentráció(norm. érték: férfi, 2,2-2,8 mmol/L; nő, 1.9-2.5 mmol/L)

•

Haematocrit(norm. érték: férfi, 39-49 %; nő, 33-43 %)

•

Vvt-k átlagos térfogata (mean corpuscular volume [MCV]; haematocrit/vvt szám)

•

Reticulocyta szám

•

Perifériás vérkenet

Az anaemia kivizsgálása

•

Normocytás•

Microcytás -

kis vvt-k

•

Macrocytás -

nagyobb vvt-k

Anaemiák a vvt-t nagysága szerint

Normocytás anaemiaKenet: norm. vvt morfológia; MCV: 80 -

100 fL

1.

Heveny vérvesztés2.

⇓

képzés csontvelői infiltráció/elégtelenség miatt

cc

áttét (tüdő, emlő, prostata), aplasticus anaemia, leukaemia, myelofibrosis, lymphoma, myeloma

Normocytás anaemiaKenet: norm. vvt morfológia; MCV: 80 -

100 fL

1.

Heveny vérvesztés2.

⇓

képzés csontvelői infiltráció/elégtelenség miatt

cc

áttét (tüdő, emlő, prostata), aplasticus anaemia, leukaemia, myelofibrosis, lymphoma, myeloma

3.

⇑

pusztulás haemolysis miatt autoimmun haemolyticus anaemia, hibás transfusio, thalassaemia, sarlósejtes anaemia, mechanikus műbillentyű, Plasmodium falciparum malaria, stb.

Haemolysis bizonyítékai•

Sárgaság

•

Serum: a konjugálatlan bilirubin szint ⇑; a vvt-k rupturája miatt kiszabadul és emelkedetté

válik az LDH szint;

a haptoglobin szint ⇓

(a vvt-kből kijutó haemoglobin a haptoglobinhoz kötődik, a

complexet a máj kivonja a keringésből)

•

Vizelet: az urobilinogen ⇑

(a bilirubin lebomlás a bélben ⇑)

Normocytás anaemiaKenet: norm. vvt morfológia; MCV: 80 -

100 fL

1.

Heveny vérvesztés2.

⇓

képzés csontvelői infiltráció/elégtelenség miatt

cc

áttét (tüdő, emlő, prostata), aplasticus anaemia, leukaemia, myelofibrosis, lymphoma, myeloma, myelofibrosis

3.

⇑

pusztulás haemolysis miatt autoimmun haemolyticus anaemia, hibás transfusio, thalassaemia, sarlósejtes anaemia, mechanikus műbillentyű, Plasmodium falciparum malaria, stb.

4.

⇓

erythropoietin szintézis kétoldali idült vesebetegségben

5.

Anaemia idült betegségbencollagen betegség, fertőzés, malignus betegség, sarcoidosis

6.

Hypo/hypermetabolikus állapotok hypothyreosis, hypopituitarismus, mellékvese elégtelenség; hyperthyreosis

Microcytás anaemiaKenet: kisebb vvt-k; MCV <

80 fL

1.

Vashiány

- -

occult vérvesztés: tápcsatornai fekély/cc,

nőgyógyászati betegség, veserák -

fokozott felhasználás terhességben

-

csökkent felszívódás2.

Anaemia idült betegségbencollagen betegség, fertőzés, malignus betegség, sarcoidosis

3. Thalassaemiák (a globin lánc genetikai defectusai)

Macrocytás anaemiaKenet: nagy vvt-k; MCV: >100 fL

•

Megaloblastos csv: B12

, folsav hiány•

Normoblastos csv: alkoholisták,

májbeteg, stb.

ReticulocytaA vvs érés egyik stádiuma, a

csontvelőben (csv-ben) és a vérben egyaránt jelen lévő

sejtalak.

Reticulocytosis

( ⇑

reticulocyta szám): jelentős vérzés után, haemolyticus

anaemiákban A csv sms-t küld: „…

üzenem, hogy reagálok

a vvt vesztésre….”A csv 6x-8x-ra képes fokozni a vvt képzést

(erythroid hyperplasia) a vörös csv ⇒expandál

Anaemia aplastica

•

Nem szerencsés elnevezés

•

A trilinearis myeloid őssejt suppressiója miatt létrejövő

csv elégtelenség ⇒

pancytopenia

Haemopoieticus őssejt

Anaemia aplasticaAnaemia aplastica: a myeloid őssejtek supprimáltak

Lymphoid őssejt

Ba myeloblast

Pre-B sejt

B ly-blast

B ly

T ly-blast

T ly

Pre-T sejt Eo myeloblast

Myelo(mono)blast

Mega-karyo-blast

Pro-normo-blast

Ba gr

Eo gr

Negr

Mega-karyo-cyta

Eryth-rocyta

Mo

Granulopenia, thrombopenia, anaemia

Pathogenesis

•

Idiopathiás

-

65%-

őssejtek autoimmun T-sejtes suppressiója -

őssejtek intrinsic rendellenessége -

a haemopoiesist serkentő

mikrokörnyezet

károsodása

•

Másodlagos-

cytotoxikus szerek (fluorouracil,metotrexát, doxorubicin)

-

kémiai anyagok

(benzén, rovarölő

szerek)-

vírusfertőzés (hepatitis, HIV, EBV, CMV)-

egésztest besugárzás

Csv: sejtszegény; a velőűrökben alig vannak, v. hiányzanak a vérképző

sejtek,

jobbára

csak zsírsejtek és néhány ly

Klinikum•

Bármely életkorban előfordul

•

Fokozatosan anaemia

⇒ gyengeség, a bőr és a

kötőhártyák sápadtsága, nehézlégzés+thrombopenia

⇒ ha <20.000/mm3,

spontán vérzések: petechiák, ecchymosisok, fogínyvérzés+granulopenia

⇒ bacterialis fertőzések:

fekélyes gingivitis/pharyngitis, pneumonia, álhártyás colitis, cystitis

Pancytopenia: a halált heveny álhártyás colitis okozta

Klinikum

•

Nincs splenomegalia •

Nincs reticulocyta

Kórjóslat: változó; csv átültetés, ill. immunosuppressiv th eredményes lehet

Diff. dg.: pancytopenia egyéb okai:-

csv-i terekben áttétek

-

csv-i terekben lymphomás infiltratio-

acut aleukaemiás leukaemia

-

myelodysplasiás sy, stb.

Myelophtisis

•

A csontvelői vérképzést kiszorítja -

áttét (emlő, tüdő, prostata, stb.)-

myelofibrosis

•

Pancytopenia

•

+

extramedullaris vérképzés a lépben, a májban

Myeloid daganatok

Myelodysplasiás sy-k

Malignus clonalis betegségek, a csv-ben keletkeznek; a másodlagos haemopoietikus

szervekre terjednek (lép, máj, nycs-k)

Idült myeloproliferatívbetegségek

Acut myeloidleukaemia

Járhatnak leukaemiás vérképpel: az fvs szám >

40000/ul

Acut myeloid leukaemia (AML)

Pathogenesis

Myeloid őssejt mutáció

⇒ a vérképző

sejtjekközött daganatos

myeloblastok

jelennek

meg,

melyeket transzlokációk, deléciók,monoszómiák érnek ⇒

kiérésre nem/alig képes daganatos myeloblas-tok foglalják el a csv-i tereket

A velőűrt a femur diaphysisében normálisan sárga csv tölti ki (alul); leukaemiában a sárga csv helyén tumoros vörös csv jelenik meg (fenn)

A

leukaemiás myeloblastok beszűrik a csontvelői tereket és elnyomják

a nem-mutálódott myeloid őssejteket

AML, csv: monoton, myeloperoxidáz-poz. blastos beszűrődés

AML

Haemopoietikus őssejt

Mutálódott myeloid őssejtLymphoid őssejt

Daganatos myeloblastok árasztják el a vért

Daganatos myeloblastok a infiltrálják a csontvelőt

Következmények

Perifériás vér: •

Több mint 100000 fvs/ul (quali: blastok)

•

Anaemia •

Thrombopenia

AML. Vérkenet: nagyszámú

blast

Következmények

Perifériás vér: •

Több mint 100000 fvs/ul (quali: blastok)

•

Anaemia •

Thrombopenia

Lehet pancytopenia (aleukaemiás leukaemia: ilyenkor nincsenek blastok a perifériás vérben)

Morfológia és klasszifikáció•

Csontvelő: blast 20% -

100%

•

8 altípus (M0-M7) a blast morfológia alapján

•

M0 -

M3: myeloid differenciálódás nincs vagy alig van

•

M4 és M5: monocytás diff. jelei •

M6: erythroid diff. jelei

•

M7: megakaryocytás diff. jelei

Morfológia és klasszifikáció•

Csontvelő: blast 20% -

100%

•

8 altípus (M0-M7) a blast morfológia alapján

•

M0 -

M3: myeloid differenciálódás nincs vagy alig van

•

M4 és M5: monocytás diff. jelei •

M6: erythroid diff. jelei

•

M7: megakaryocytás diff. jelei

•

A leggyakoribbakM1 -

AML

M2 -

AML M4 -

acut myelomonocytás leukaemia

Prognosztikai csoportok a cytogenetikai eltérések alapján

Kedvező

Fúziós gén

AML t(8;21) AML1/ETOAML inv(16) CBFβ/MYH 11

KöztesAML t(15;17)

RARα/PML

KedvezőtlenAML t(11q23) különféle MML gének

Epidemiológia•

Főként középkorú

felnőttekben alakul ki

•

Gyermekekben és idősekben is előfordul

Klinikum•

Fáradékonyság, láz, spontán vérzések (gingiva, húgyutak, serosai felszínek, a bőrön petechia, ecchymosis)

•

Fertőzések (fekélyes gingivitis, pneumonia, cystitis, colitis)

•

A máj, a lép és a nycs-k enyhe leukaemiás beszűrődése

Klinikum•

Kezelés nélkül gyorsan halálos

•

Az esetek egy része nehezen kezelhető (chemoth, csv Tx)

•

Halálok: thrombocytopeniás vérzés (KIR, tüdő, tápcsatorna) vagy bakteriális, ill. gombás fertőzés

Idült myeloproliferatív betegségek

•

Chronicus myeloid leukaemia (CML)•

Polycythaemia vera (PV)

•

Essentialis thrombocytosis (ET)•

Myelofibrosis (MF)

Pathogenesis: őssejt károsodás

CML: haemopoietikus őssejt ⇒ CML őssejtA 22. kromoszómán, a q11.2 régióban lévő

BCR

gén (Breakpoint ClusterRegion) a 9. kromoszómán,a q34.1 régióban lévő

ABL

gén (Abelson leukaemiavirus) mellé

transzlokálódik

t(9;22);

a BCR-ABL fúziós géntirozin kináz aktivitású210 kDa molsúlyú

fehérjét

állít elő, mely serkenti asejtproliferációt és gátoljaaz apoptosist

Kumar et al. Pathologic Basis of Disease, Elsevier, 2005

Pathogenesis: őssejt károsodás

•

CML: haemopoietikus őssejt

⇒ CML őssejt

A 22. kromoszómán, a q11.2-es régióban lévő BCR gén (Breakpoint Cluster Region) a 9.

kromoszómán, a q34.1-es régióban lévő

ABL gén (Abelson lekaemia virus) mellé

transzlokálódik

t(9;22)a BCR-ABL fúziós gén tirozin kináz aktivitású, 210 kDa molsúlyú

fehérjét állít elő, mely serkenti a

sejtproliferációt és gátolja az apoptosist

•

PV, ET és MF: myeloid őssejtJAK2 tirozin kináz mutáció:

serkenti a

sejtproliferációt

Az idült MPB-ek jellegzetességei•

A daganatos őssejtklón beszűri a csv-t, supprimálja a normális vérképzés őssejtjeit

•

A daganatsejtek képesek a kiérésre ⇑

haemopoiesis: a vérben a sejtszám ⇑

•

A daganatos őssejtek megtelepszenek a másodlagos haemopoieticus szervek-

ben, főként a lépben (splenomegalia)

•

Idővel vagy AML-ba transzformálódnak, vagy „kiégnek”

⇒ csv fibrosis,

pancytopenia

CML

•

Túlnyomórészt a felnőttek betegsége

•

Gyakoriság csúcsa: 45-55 év

•

Philadelphia kromoszóma pozitivitás [t(9:22)]

Morfológia•

Csv: igen sejtdús; főként a granulopoie-

sis sejtjei szaporodtak fel; zsírsejtek Ø

•

Vér: 300000 fvs/ul (quali: ng-k, metamyelocyták, myelocyták és <10% myeloblast), anaemia

•

Daganatos extramedullaris vérképzés jelentős splenomegalia (vérképzés a

vörös pulpában), hepatomegalia (vérképzés a sinusoidokban), +

lymphadenomegalia

Kórlefolyás•

Idült fázis (évekig tart): fogyás, fáradé-

konyság, rossz közérzet, láz, izzadás; splenomegalia (~ 3000 g is lehet; a bal hasfelet kitölti, a kismedencéig ér, benne infarctusok) ⇒ bal felső

kvadránsban

fájdalom

•

Akcelerálódás: súlyosbodó

anaemia és thrombopenia; a csv-ben és a vérben a myeloblastok ⇑

•

Blastos krízis: AML jellegzetességei

Kórlefolyás•

Halál: fertőzés vagy thrombopeniás vérzés miatt

•

Átlagos túlélés kezelés nélkül: 5 év

•

Jó

hír: a tirozin kinázt gátló

Glivec fordulatot hozott

a kezelésben

Polycythaemia vera

•

Csv-ben: a vvt-, a granulocyta-

és a megakaryocytaképzés elemei ⇑

•

A vérben: erythrocytosis (polycythaemia, haematocrit >

60%),

granulocytosis, thrombocytosis (> 0.5 M/mm3)

•

A klinikai tünetek többségéért a fokozott vvt-tömeg a felelős

Klinikum

•

60 év körül kezdődik•

Bőr: lividvörös (plethora); viszketés

•

⇑

vérviszkozitás: főfájás, szédülés•

Splenomegalia

•

Hypertensio (a betegek 70%-ában)•

Rögösödés veszélye az alsó

végtag

mélyvénáiban, az agyburki sinusokban, a koszorúerekben

•

Orr-

és ínyvérzés•

Gyakori a peptikus fekély

Kórjóslat

•

Átlagos túlélés 10 év

•

Myelofibrosisba vagy AML-ba megy át

•

Szívelégtelenség a hyperviscositas miatt

Essentialis thrombocytosis

•

⇑

megakaryopoiesis•

Csv: nagyszámú, kórosan nagy megakaryocyta

•

Vér: thrombocytosis (1-3 M/ul)•

Évekig tünetmentes

•

Paradox módon vérzéses szövődmények•

Myelofibrosis-ba torkollhat

Crista Bx: kóros megakaryocyták

Myelofibrosis

Két altípusa van: •

Idiopathiás: 50 évnél idősebbekben, lappangva kezdődő, idülten zajló

forma

•

Másodlagos: PV vagy ET „kiégő” fázisban

Jellegzetességek

•

Daganatos myeloid őssejt klón ⇒ a csv-i fibroblastokat aktiválja ⇒ csv fibrosis ⇒ a fibrotikus velőűrök csontosodnak (osteosclerosis)

•

Klinikai jel: a sternumból nem lehet csv-t aspirálni

•

Crista Bx: változó

sejtdússágú velőűrökben reticulinrost szaporulat ⇒

kollagénlerakódás követi

Myelofibrosis: a reticulinrostok ⇑

Jellegzetességek

•

A vérképzés a lépbe és a májba helyeződik (myeloid metaplasia) ⇒

splenomegalia és hepatomegalia

•

Vér: Anaemia, kóros vvt-alakok (dacrocyták); Normális vagy csökkent fvs szám

(quali: granulocyta és erythroid prekurzorok [leukoerythroblastosis]);Nagy vérlemezkék, később thrombocytopenia

KimenetelTransfusiókkal néhány éves túlélés

Myelodysplasiás syndromák (MDS)

Mutáns pluripotens őssejt klónból származósejtek részben vagy egészben elárasztják a csv-t

Bár a sejtek képesek vvt, granulocyta és megakaryocyta differenciálódásra, az érési folyamat funkcionálisan nem megfelelő

Formái

•

Idiopathiás: 50 év feletti egyéneknél, lappangva alakul ki

•

Therapia utáni

(t-MDS): myelosuppressiv kezelés vagy besugárzás után 2-8 évvel

Morfológia

•

Csv: hypercellularis vagy normocellularis, a sejtek dysplasiásak:- gyűrűs sideroblastok (erythroid sejtek,

mitochondriumaikban vas [Berlini-kékkel a sejtmag körül gyűrűszerűen szemcsék])

-

a megakaryocytákban egy kerek mag

-

gyéren szemcsézett, alig szegmentált magvú

neutrophilek

•

Vér: pancytopenia

Kórlefolyás

•

Pancytopeniás tünetek: gyengeség, fertőzések, vérzések

•

Átlagos túlélés idiopathiás MDS: 9 -

29 hónap

t-MDS: 4 -

8 hónap

•

A betegek 10-40%-ában AML alakul ki, halál: vérzés vagy fertőzés miatt

Lymphoid daganatok

LymphomaPlasmocytoma

HodgkinNem-Hodgkin

Szőrös sejtes leukaemia

Szőrös sejtes leukaemia•

Ritka; középkorú

fehér férfiakban alakul ki

•

Fáziskontraszt mikroszkóppal a daganatos ly-k felszínén szőrre emlékeztető

nyúlványok

•

Beszűri a lépet ⇒ nagy splenomegalia

•

Ráterjed a csv-re ⇒ pancytopenia

•

A nycs-kat, a májat nem szokta beszűrni

•

Lassú

lefolyású, kemoth-ra kiválóan reagál

Szőrössejtes leukaemia: nagy lép

Nem-Hodgkin lymphomák (nHL)

•

A nyirokszövet malignus daganatai

•

Létrejönneknyirokcsomókban (nodalis lymphomák)

lymphoid szövetet tartalmazó szervekben: csv, lép, mandula,

tápcsatorna, bőr, tüdő, KIR (extranodalis lymphomák)

Klinikai megjelenés

•

Nem-specifikus tünetek: láz, éjszakai izzadás, fogyás

•

Nodalis lymphomák -

fájdalmatlan nycsnagyobbodás, gyakran > 2 cm

•

A lymphadenomegalia lehet egy v. több anatomiai regiót érintő, ill. generalizált

Non-Hodgkin lymphoma: hatalmas paratrachealis és hilusi nycs-k (a betegnek generalizált lymphadenomegaliája volt)

A nHL-k eredete

•

A többségük (80-85%) B-sejt eredetű

•

A T-sejt eredetű

lymphomák nem gyakoriak

•

Az NK-sejt, ill. a histiocyta eredetű lymphomák igen ritkák

A lymphomás B-, ill. T-sejtek a nyirokcsomóbankezdetben a nem-daganatos B-, ill. a T-zónát

infiltrálják B-sejtek (CD20+)

folliculusok(c. germina-

tivum + köpenyzóna)és a marginalis zonaT-sejtek(CD3+)

paracorti- calisan

CD20 CD3

B-sejtes lymphomák

1. Lassú

lefolyás 1.1. Chronicus lymphoid leukaemia

(CLL)

1.2. Köpenyzóna lymphoma

1.3. Follicularis lymphoma

1.4. Marginális zóna lymphoma

2. Gyors, agresszívlefolyás

1.1. CLL

•

A leggyakoribb leukaemia

•

Kicsiny, kerek B-ly-k szűrik be a nycs-kat,a lépet, a májat, a csv-t és a vért

•

Kromoszóma-eltérések: 12-es trisomia, 13q14 deléció, stb.

1.1. CLL

•

A betegek többsége 60 év feletti; férfi túlsúly

•

Morf.: az eredeti nycs szerkezet helyén diffúz beszűrődés [kis lymphocytás lymphoma], kis lymphocytás infiltratio a májban a portalis mezőkben, a lépben a fehér pulpában ill. a csv-ben

•

Vérben leukaemiás lymphocytosis (200000/ul)

Vérkenet: érett kis ly-k okozta leukaemiás kép

Klinikum I

•

Gyakran tünetmentes

•

Fáradékonyság, fogyás, étvágytalanság

•

Lymphocytosis és generalizált nycsnagyobbodás évekig

•

A betegség előrehaladtával gyakran jelentős splenomegalia és hepatomegalia, a csv-re terjedés következményeként anaemia, thrombocytopenia

Klinikum II

•

Bakteriális fertőzésekre fogékonyság

•

Hypogammaglobulinaemia, autoantitestek (autoimmun haemolyticus anaemia vagy thrombopenia)

•

Átlagos túlélés 7-10 év

CLL/SLL átmehet

•

Prolymphocytás leukaemiába

(nagyobb és kevésbé

érett ly-k);

Halál

a dg-t követő

2 éven belül

•

Diffúz nagy B-sejtes lymphomába (Richter sy): immunoblastos átalakulás, láz, hepatosplenomegalia, az összes nycs gyors növekedése Halál

a dg-t követő

3 hónapon belül

1.2. Köpenyzóna lymphoma

•

Cyclin D-poz. kis és kp. nagy

sejtek alkotják, a köpenyzóna lymphocytáira emlékeztetnek

•

A betegek többsége 60 év körüli; férfi túlsúly

•

Mo-on viszonylag gyakori

Klinikum

•

Generalizált lymphadenopathia, hepatosplenomegalia

•

A csv-re terjed 50%, leukaemiás vérképet okoz 25%

•

Átlagos túlélés 3-5 év

1.3. Follicularis lymphoma•

A centrum germinativum sejtjeiből indul ki, daganatos folliculusokat képez, melyeket nem övez köpenyzóna

•

t(14;18) transzlokáció

⇒

bcl-2 gén túlzott kifejeződése ⇒ apoptosis gátlás ⇒

hosszú

életű

lymphomás sejtek

•

Középkorúakban fordul elő; Európában aránylag ritka,

az USA-ban gyakori

Klinikum•

Generalizált lymphadenopathiát és splenomegaliát okoz

•

A csv-re terjed az esetek 40-80%-ban

•

Terminálisan nagy B-sejtes lymphomába mehet át

1.4. Marginalis zóna lymphoma•

Jobbára extranodalis (MALT-lymphoma)

•

A parafollicularis zóna (=marginális zóna) sejtjeiből indul ki

•

Felnőttekben jelentkezik; csúcs a 60. év körül

Morphologia•

Kiindulási hely: gyomor, nyálmirigy, pajzsmirigy

•

Megelőző

állapotok: -

Helicobacter pylori-idült gastritis

-

Sjögren sy -

Hashimoto thyreoiditis

•

A daganatsejtek a reaktív nyiroktüszők mellett, a köpenyzónát megkímélve terjednek, beszűrik a hámot (lymphoepithelialis laesio)

Marginalis

zóna lymphoma

részeként lympho- epithelialis

laesio

Sjögren

sy-s

parotisban

Klinikai jellegzetességek•

Lassú

lefolyás, sokáig lokalizált

•

Nagy B-sejtes

lymphomába

alakulhat

•

Sugárérzékeny