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Hämostase und NovoSeven®

Das neue zellbasierte Modell der Gerinnung und die Wirkungsweise von NovoSeven® (rFVIIa)

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4. NovoSeven® – Wirkungsweise

3. Sekundäre Hämostase

2. Primäre Hämostase

1. Das hämostatische System

Kapitel

Hämostase und die Wirkungsweise von NovoSeven® – Januar 2008

Primäre Hämostase:● Vasokonstriktion (sofort),● Thrombozyten-Adhäsion (innerhalb von Sekunden),● Thrombozyten-Aggregation und -Kontraktion (innerhalb von Minuten).

Fibrinolyse:● Aktivierung der Fibrinolyse (innerhalb von Minuten),● Auflösung des Gerinnsels (innerhalb von Stunden).

Das hämostatische System – die drei Stadien

Sekundäre Hämostase:● Aktivierung von Gerinnungsfaktoren (innerhalb von Sekunden),● Bildung von Fibrin (innerhalb von Minuten).


Das hämostatische System – Blutgefäß und Endothel

Die Hämostase erfordert und umfasst verschiedenephysiologische Komponenten:

Die Blutgefäßwand• Endothelzellen,• Subendotheliales Gewebe

(Kollagen, Tissue Factor),• Glatte Muskulatur.

Das Blut• Thrombozyten

(Blutplättchen),• Plasmatische

Gerinnungsfaktoren,• Fibrinolytische/

gerinnungshemmende Proteine.


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4. NovoSeven® – Wirkungsweise




Kapitel


Primäre Hämostase –Vasokonstriktion

Die erste physiologische Reaktion auf eine Endothelverletzung ist die Vasokonstriktion. Dadurch wird die Menge des an der Verletzungs-stelle austretenden Blutes reduziert.1


Primäre Hämostase –Bildung des Plättchenaggregats

Freigelegte subendotheliale Komponenten wie Kollagen unterstützen die Anlagerung von Thrombozyten (Adhäsion).1-2

Die Adhäsion von Thrombozyten an das subendotheliale Gewebe führt zu einer Aktivierung der Thrombozyten und zur Bildung eines Plättchen-aggregats.1-2


►4. NovoSeven® – Wirkungsweise




Kapitel


Die sekundäre Hämostase umfasst eine Reihe von Interaktionen zwischen Gerinnungsfaktoren. Diese finden auf der Oberfläche von Tissue Factor-tragenden Zellen (im Subendothel) und aktivierten Thrombozyten statt.1-3

Dies führt zur Bildung einer großen Menge von Thrombin (‘Thrombin Burst’) und anschließend zu einem stabilen Fibringerinnsel an der verletzten Gefäßwand.1-3

Im „zellbasierten Modell” läuft die Gerinnung in drei sich überschneidenden Phasen ab – Initiationsphase, Amplifikationsphase und Propagationsphase.1-3

Sekundäre Hämostase


• Faktor X zu Xa.2-3 Faktor Va und Faktor Xa bilden

am Ort der Gefäßverletzung einen Komplex.2-3

Auf der Oberfläche TF-tragender Zellen aktiviert der TF/FVIIa-Komplex:

• Faktor IX zu IXa,

An der verletzten Gefäßwand kommt Tissue Factor (TF) mit dem endogenen Faktor VII/VIIa des zirkulierenden Blutes in Kontakt. Dies führt zu einem TF/FVIIa-Komplex, der lokal die Gerinnung initiiert.2-3

Sekundäre Hämostase –Initiationsphase

Basierend auf Hoffman M, Monroe DM 2001.3


Die Faktoren Va, VIIIa und IXa lagern sich an die Oberfläche aktivierter Thrombozyten an.2-3

Diese geringe Thrombin-menge aktiviert unter anderem die Faktoren V, VIII und Thrombozyten.3

Der FXa/FVa-Komplex führt lokal zur Umwandlung geringer Mengen von Pro-thrombin in Thrombin.2-4

Sekundäre Hämostase – Amplifikationsphase



Das Ausmaß der Thrombinbildung bestimmt die Stabilität des Fibringerinnsels.5

Sekundäre Hämostase – Propagationsphase


• der fibrinstabilisierende Faktor

XIII aktiviert wird.3

• Fibrinogen in Fibrin

umgewandelt wird,2-3

Der FXa/FVa-Komplex wandelt große Mengen Prothrombin in Thrombin um, den sogenannten ‘Thrombin Burst’, wodurch:

Thrombinaktivierte Thrombozyten verändern ihre Form und exprimieren negativ geladene Phospholipide, an die sich der Komplex der Faktoren VIIIa/IXa anlagert.

• Dies führt zu einer Faktor X-Aktivierung auf der Oberfläche

aktivierter Thrombozyten.2-3


Der ‘Thrombin Burst’ ist insbesondere deshalb wichtig, weil:

Thrombin Fibrinogen zu Fibrin-Monomeren umwandelt, welche polymerisieren und unter Einfluß von Faktor XIIIa quervernetzt werden. Sie bilden als Netzstruktur die Basis des Fibringerinnsels.3, 6

große Mengen Thrombozyten und Gerinnungsfaktoren aktiviert werden, die den Gerinnungsprozess weiter verstärken.3, 6

thrombinaktivierbarer Fibrinolyseinhibitor (TAFI) aktiviert wird, der das frisch gebildete Gerinnsel vor Fibrinolyse schützt.7

Faktor XIII aktiviert wird, welcher die Stabilisierung des Fibringerinnsels unterstützt.2

Sekundäre Hämostase – Thrombin Burst


Dieser ‘Thrombin Burst’ führt zur Bildung eines stabilen Fibrin-gerinnsels, was weitere Blut-verluste verhindert.1-3, 6

Die Aktivierung des Faktors X führt zur Bildung des Prothrombinase-Komplexes FXa/FVa und schließlich zur Bildung großer Mengen von Thrombin.2-3, 6

Die dadurch gebildete geringe Thrombinmenge aktiviert unter anderem die Faktoren V, VIII und Thrombozyten.2-3, 6

An der verletzten Gefäßwand kommt der Tissue Factor (TF) mit dem endogenen Faktor VII/VIIa des zirkulierenden Blutes in Kontakt. Dies führt zu einem TF/FVIIa-Komplex, der die Gerinnung initiiert.2-3, 6

Überblick: Sekundäre Hämostase



► 4. NovoSeven® – Wirkungsweise




Kapitel


In pharmakologischer Dosierung aktiviert NovoSeven® (rFVIIa) direkt den Faktor X auf der Oberfläche lokal gebundener aktivierter Thrombozyten.6, 8-9

Sobald der Faktor X aktiviert ist, führt er im Komplex mit seinem Kofaktor Va zur Entstehung großer Mengen von Thrombin.8-9

Dieser ‘Thrombin Burst’ führt zur Bildung eines stabilen Fibringerinnsels am Ort der Gefäßverletzung.8

NovoSeven® – Wirkungsweise


Dieser ‘Thrombin Burst’ führt zur Bildung eines stabilen Fibringerinnsels3, 6, 8 und zur Kontrolle der Blutung.

NovoSeven® (rFVIIa) kontrolliert Blutungen gezielt am Ort der Gefäßverletzung

In pharmakologischer Dosierung aktiviert NovoSeven® (rFVIIa) direkt den Faktor X auf der Oberfläche lokal gebundener aktivierter Thrombozyten, was zu einem ‘Thrombin Burst’ führt.6, 8

Die Bindung des Faktors VIIa bzw. rFVIIa an den TF initiiert die Gerinnung und die Bildung geringer Thrombinmengen.10

NovoSeven® wirkt gezielt am Ort der Gefäßverletzung, wo Tissue Factor (TF) freigelegt ist und sich aktivierte Thrombozyten befinden.3, 8



Thrombin – das zentrale Enzymder Blutgerinnung

Durch Bindung an Thrombomodulin wirkt es antikoagulatorisch, indem es Protein C aktiviert (APC), welches mit Protein S die proteolytische Inaktivie-rung von FVa und FVIIIa bewirkt, was die Gerinnung limitiert.11

Die Stabilität des Fibringerinnsels ist abhängig von der Thrombin-konzentration.5

Neben der direkten Umwandlung von Fibrinogen in Fibrin :

• aktiviert Thrombin den fibrin-stabilisierenden Faktor (FXIII), der die Vernetzung der Fibrinolymere

untereinander katalysiert • wird durch TAFI (Thrombin Activatable

Fibrinolysis Inhbitor) das Fibrinnetz vor enzymatischem

Abbau geschützt.11

Thrombin aktiviert Thrombozyten und FV, FVIII und FXI , wirkt somit prokoagulatorisch.11


Referenzen

1. Colman RW, Clowes AW, George JN, Hirsh J, Marder VJ. Overview of haemostasis. In: Colman RW, Hirsh J, Marder VJ, Clowes AW, George JN, eds. Haemostasis and Thrombosis: Basic Principles and Clinical Practice. 4th ed. Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins; 2001: 3–16.

2. Monroe DM, Hoffman M. What does it take to make the perfect clot? Arterioscler Thromb Vasc Biol 2006; 26 (1): 41–48.

3. Hoffman M, Monroe DM. A cell-based model of hemostasis. Thromb Haemost 2001; 85 (6): 958–965.4. Monroe DM, Hoffman M, Roberts HR. Transmission of a procoagulant signal from tissue factor-bearing

cell to platelets. Blood Coagul Fibrinolysis 1996; 7 (4): 459–464.5. Collet JP, Park D, Lesty C, Soria J, Soria C, Montalescot G, Weisel JW. Influence of fibrin network

conformation and fibrin fiber diameter on fibrinolysis speed: dynamic and structural approaches by confocal microscopy. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2000; 20 (5): 1354–1361.

6. Monroe DM, Hoffman M, Oliver JA, Roberts HR. A possible mechanism of action of activated factor VII independent of tissue factor. Blood Coagul Fibrinolysis 1998; 9 (Suppl 1): S15–20.

7. Bajzar L, Manuel R, Nesheim ME. Purification and characterization of TAFI, a thrombin-activable fibrinolysis inhibitor. J Biol Chem 1995; 270 (24): 14477–14484.

8. Monroe DM, Hoffman M, Oliver JA, Roberts HR. Platelet activity of high-dose factor VIIa is independent of tissue factor. Br J Haematol 1997; 99 (3): 542–547.

9. Hoffman M, Monroe DM. The action of high-dose factor VIIa (FVIIa) in a cell-based model of hemostasis. Dis Mon 2003; 49 (1): 14–21.

10.Jurlander B, Thim L, Klausen NK, Persson E, Kjalke M, Rexen P, Jorgensen TB, Ostergaard PB, Erhardtsen E, Bjorn SE. Recombinant activated factor VII (rFVIIa): characterization, manufacturing, and clinical development. Semin Thromb Hemost 2001; 27 (4): 373–384.

11.Lisman T, Mosnier LO, Lambert T, Mauser-Bunschoten EP, Meijers JC, Nieuwenhuis HK, de Groot PG. Inhibition of fibrinolysis by recombinant factor VIIa in plasma from patients with severe hemophilia A. Blood 2002, 99 (1): 175–179.


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