hangi antiproliferatif ajan ve mtor inhibitörü keven.pdf · • allopurinol ile kombinasyonda...

Hangi Antiproliferatif Ajan ve mTOR inhibitörü

Dr. Kenan Keven Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi, Nefroloji Bilim Dalı

Böbrek Transplantasyonu

20

40

60

80

100

1965 70 75 80 85 90 95 2000 05

Radiation 6 MP Steroid

AZA ATGAM

CsA OKT3

CsA ME Tacrolimus MMF Daklizumab Basiliximab Sirolimus Everolimus Campath Thymo

Akut Rejeksiyon 12 ay Greft Survi 1 yıl

40

60

65

90 90

96

80 65

60 45

35

25

15 10

%

Transplantasyon-Özellikler • Primer renal hastalık • –Önemli -Önemsiz • Hasta yaşı

– Yaşlı –Değil • PRA

– Pozitif –Negatif

• HLA uyumu – 3 MM ve üzeri

• Daha önce Malign Hastalık – Var - Yok

• Daha önce KV Hastalık – Var –Yok

• DM – Var – Yok

• Daha önce Tx - Var -Yok

• Kronik İnfeksiyon - Var – Yok

• Verici - Extended kriter donor - Canlı - Kadavra

• CMV D/R:(+)/(-) • EBV D/R: (+)/(-)

2¹²= 4096 Farklı Senaryo

3’lü immunsupresyon İndüksiyon eklenirse 48 farklı protokol

Steroid 1- Var 2- Yok

Antiproliferatif 1- AZA 2- MMF 3-MPA

Kalsinörin İnhibitörleri 1-Takrolimus 2-CsA

mTOR inhibitörleri 1-Sirolimus 2- Everolimus

mTOR inhibitörleri 1-Sirolimus 2- Everolimus

1. 2. 3.

İndüksiyon 1- ATG 2- IL2RB 2- Yok

3 2 3 2

İdame Immunsupresyon Tedavisi Taburculuk Öncesi: UNOS 2008

1999 2008 Tac+MMF/MPA+Steroid %26.3 %54 Tac+MMF/MPA %0,8 %28,4 CsA+MMF/MPA+Steroid %46.7 %4,5 CsA+AZA+Steroid %14,5 %0,1 Tac+AZA+Steroid %1,9 %0,3 CsA+MMF/MPA %0,6 %0.8 Tac+Siro/Evero+Steroid %0.2 %0.4 MMF/MPA+Siro/Evero %0 %0,5 MMF/MPA+Steroid %2,8 %2,1 Tac+Siro/Evero %0 %0.3 Tac+Steroid %2,9 %1,7

http://srtr.transplant.hrsa.gov/annual_reports/2010/

Başlangıç İmmünsupresyon 2009


İlk Yılın Sonunda İmmünsupresyon


İmmünsupresyon


0102030405060708090

1980 1985 1990 1995 1996 1998 2000 2001 2002 2003

%

Kadavra ve Canlıdan Böbrek Transplantasyonu

USRDS 2011-5 yıl Greft Survi


Total HLA Mismatch Sayıları


Benzer Farmakolojideki İlaçlar

• IL-2 reseptör ‘mabs’ – Basiliximab

• Kalsinörin inhibitörleri – Siklosporin A – Takrolimus

• Anti-metabolitler – Azathioprine – Mycophenolates

• MMF veya MPA

• m-TOR inhibitörleri

– Sirolimus – Everolimus

Antigenpresenting

cell

AACCTTIIVVAATTIIOONN

HelperT

Lymphocyte

ILIL--2 R (High affinity)2 R (High affinity)

Calcineurin inhibitorsCiclosporinTacrolimus

ActivatedT

Lymphocyte

Anti-IL2 receptor AntibodiesBasiliximabDaclizumab

Mycophenolic acidAzathioprine

Antigen /T-cellreceptor/ MHC II

IL-2IL-2

Corticosteroids

DNAsynthesis

EverolimusSirolimus

PPRROOLLIIFFEERRAATTIIOONN

TLymphocyte

TLymphocyte

Anti-metabolitler

• Rutinde kullanılan sadece purin anti-metabolitler

• 1) Azathioprin

• 2) İki mycophenolate molekülü – mofetil = Cellcept®; – sodium EC = Myfortic®

Azathioprine

• Guanine anti-metabolit – F = 40-50% – Hızlıca ⇒ 6-mercaptopurine dönüşür ⇒

thioguanine nucleotides – Sellüler DNA & RNA sentezi bozulur: Mitosis

engellenir – Erken dönem aktive T & B-hücre

proliferasyonu önlenir

• Tek metabolik yol thiopurine methyltransferase (TPMT) yolağını içerir.

• Son olarak inaktive 6-thiouric acide metabolize olur – Ksantin oksidaz ile

• Allopurinol ile kombinasyonda çeyrek doz verilmeli

• Genel başlangıç dozu 1-2mg/Kg

– IV dozda: yarı doz uygulanmalı

Mycophenolic asid öncülleri

• 1896’da Penicillium spp. İzole edildi

• Cellcept: mofetil ester hızla ⇒ aktive mycophenolic aside (MPA) döner

• Inosine monophosphate dehydrogenase enzim inhibitörü (pürin sentezi engellenir)

• Myfortic: absorpsiyonu geciktirilmiş MPA • Farklılık ?

Absorption of mycophenolates

0.1

1

10

0 2 4 6 8 10

Plas

ma

MPA

con

cent

ratio

n (µ

g/m

L)

Time (hour)

720 mg MPS

1000 mg MMF

0.1

1

10

0 2 4 6 8 10

Plas

ma

MPA

con

cent

ratio

n (µ

g/m

L)

Time (hour)

720 mg MPS

1000 mg MMF

Tran

spla

ntat

ion

1999

;67(

7): S

203

Abs

tract

#: 7

87

Azathioprine MMF veya MPA Avantajlar

• Tek doz • Kan düzeyi gerek yok • Gebelik ile kullanımı

mümkün (Kategori D?) • CsA-ME ve Takrolimus ile

kombinasyonları etkin • Çok ucuz

• Daha az Kİ baskısı • Daha düşük AR • Daha iyi uzun dönem

sonuçlar • Takrolimus ile etkin

kombinasyon • Allopurinol ile kullanılabilir

Azathioprine MMF veya MPA Dezavantajlar

• KI supresyonu daha yüksek • Gut hastalığı ve ciddi

hiperürisemide Allopurinol ile kullanımı önerilmez

• Daha yüksek cilt kanseri riski • Daha yüksek AR* • Daha kötü uzun dönem

sonuçlar* • Kolestatik tipte hepatotoksisite • Güneş ışığına hassasiyet

• Daha pahalı • GIS : Diyare, Crohn benzeri

tablo: MMF<MPA • Doz etkinlik dikkat edilmeli • Gebelikte kategori D • Daha yüksek BK Nefropati • PPI ile etkileşim: EC MPA

MMF/MPA Yeterli Doz Uygulanmalı

Bunnapradist, Transplantation 2006

TND 2009 Kongre Özet Kitapçığı-SS017

AZA – MMF veya MPA • AZA ve MMF karşılaştırmalı çalışmalar

– CsA ile (ME olmayan) yapılmış: MMF üstün. • The Tricontinental Mycophenolate Mofetil Renal Transplantation

Study Group. Transplantation 1996, 1998 • Long-term use of mycophenolate mofetil is associated with a

reduction in the incidence and risk of late rejection. AJT 2003 • Mycophenolate mofetil decreases the risk for chronic renal

allograft failure. Transplant Proc. 2001

• CsA ME ile birlikte AZA veya MMF – AZA ile MMF benzer etkili (MYSS Study) 5 yıl takip.

• Mycophenolate mofetil versus azathioprine for prevention of chronic allograft dysfunction in renal transplantation: the MYSS follow-up randomized, controlled clinical trial. JASN 2007

AZA-MMF/MPA Karşılaştırması Takrolimus ile Birlikte

• AZA/tacrolimus is associated with similar outcomes as MMF/tacrolimus among renal transplant recipients. – 1998-2006 “Scientific Registry of Transplant

Recipients” verileri – Am J Transplant. 2009;9(9):2067.

MMF daha düşük IgG ile birlikte ve düşük IgG’li hastalarda daha yüksek tekrarlayıcı infeksiyonlar.

Transplant Infectious Disease, 2003

KDIGO Kılavuz

www.kdigo.org

1709 Hasta (2000–2006) Tek Merkez

MMF, % (n=1111)

EC-MPS, % (n=598)

p değeri

Doz azaltımı 74.4 64.0 0.0001

İlaç kesilmesi 33.3 27.9 0.0130

Anti-diyare tedavi 6.5 3.6 0.0132

İnfeksiyon 64.7 59.0 ns

Bakteriyel infeksiyon 36.4 37.3 ns

Viral infeksiyon 21.3 19.5 ns

Fungal infeksiyon 14.3 9.4 0.0091

Sollinger ,Transplantation 2010 Budde AJT 2009

PPI ile MMF kombinasyonu AUC’de %27-57 oranında azalmaya neden olurken EC-MPA ile bu etkileşim gözlenmiyor

Hangi m TOR inhibitörü Sirolimus - Everolimus

• Sitokinlerle aktive olacak T ve B hücre aktivasyonunu baskılarlar

• Antiproliferatif özellikleri vardır • Öncelikle

– mTOR inhibitörü • 3’lü immünsupresyonda nereye • Ne zaman

• CNI’sız immünsupresyon • CNI sonradan kesilmesi • CNI düşük doz uygulamalar

Sirolimus Everolimus • Yemekle alınması ile etkinliği değişir • Biyoyararlanım ve farmakokinetik daha

değişken • Eliminasyon yarı ömrü 57-63 saat • 0.5-1.0-2.0 mg tabletler • Yükleme dozu 6-15 mg 2-3 gün • 1-5 mg idame doz • Kc hastalığı doz azaltılmalı • Kan düzeyi takip edilmeli • 5-15 ng/ml arası • İnterstisyel pnömoni • LPL inhibisyonu ile hiperlipidemi • Diyare, Nötropeni, Lenfödem • Yara iyileşmesi, lenfosel • Proteinüri, • Gebelikte kontrendike

• Yemekle alınması etkilemez • Daha düzenli bir biyoyararlanım ve

farmakokinetik • Eliminasyon yarı ömrü 30 saat • 0.25-0.75 tabletler • Yükleme dozu yok • 2x0.75 mg başlangıç doz • Kc hastalığında doz azaltılmalı • Kan düzeyi takip edilmeli • 3-8 ng/ml arası • İnterstisyel pnömoni • LPL inhibisyonu ile hiperlipidemi • Diyare, Nötropeni, Lenfödem • Yara iyileşmesi, lenfosel • Proteinüri • Gebelikte kontrendike

Sirolimus - Everolimus

• Her iki ilacı birebir karşılaştıran çalışma yok

Sirolimus Kaposi Sarkomu

15 renal transplant alıcısı Biopsi-kanıtlı Kaposi’s Sarkomu Tedavi:

− CsA kesildi − Sirolimus başlandı

Sonuç: − Lezyon 3 ayda kayboldu − Biopsi ile doğrulandı

Stallone G, et al. New Engl J Med 2005;352:1317

Önce Sonra

İleri Evre Renal Hücreli Kanser Everolimus: DCT

Motzer RJ, et al. Lancet 2008;372:449

mTOR inhibitörleri ve Malignite Meta Analiz

1.00 0.660.00

0.50

1.00

1.50

2.00

1.00 0.830.00

0.50

1.00

1.50

2.00

CNI mTOR Antimetabolit mTOR 4 Çalışma (N=447) 6 Çalışma (N=2,944)

CNIs v. mTOR Antimetabolitler v. mTOR

Webster AC, et al. Am J Transplant 2006;81:1234

mTOR inhibitörleri ve PTLD

1.00 1.610.00

2.00

4.00

6.00

8.00

10.00

1.00 2.030.00

2.00

4.00

6.00

8.00

10.00

CNIs v. mTOR Antimetabolites v. mTOR

CNI mTOR Antimetabolite mTOR 5 Trials (N=447) 3 Trials (N=1,616)

Webster AC, et al. Am J Transplant 2006;81:1234

2-8 yılda sonuçlar

Akut Rejeksiyon GFR İyi Surrogate Sonlanım Noktaları mı?

Gerçek Sonlanım Noktaları: Ölüm, Greft Kaybı

Sonuç • MMF/MPA ilk tercih antimetabolit • Ciddi hiperürisemik AZA kullanan olgularda

MMF/MPA geçişi ile Allopurinol mantıklı • MMF/MPA etkin doz kullanılamıyorsa AZA iyi bir

alternatif • Malignite öyküsü var ise mTORi’lar seçilebilir • Posttx malign hastalık mTORi seçilebilir • Diğer hastalar için mTORi kullanımı son

çalışmalar ışığında dikkatli değerlendirilmeli • Her iki mTORi karşılaştıran birebir çalışma yok

hangi antiproliferatif ajan ve mtor inhibitörü keven.pdf · • allopurinol ile kombinasyonda...

Documents