hauptvorlesung sd tx ws 2011 2012 - uni-rostock.de · indikationen (nach leitlinie ´99,...
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Nuklearmedizinische Therapie
Struktur der Vorlesung
– Radiojodtherapie bei Schilddrüsenrekrankungen• Prinzip
• Benigne SD-Erkrankungen
• Maligne SD-Erkrankungen
– Meta-(131J9-Idobenzyguanidin-(MIBG)-Therapieneuroendokriner Tumoren
– Palliative Therapie von Skelettmetastasen
Tracer-Prinzip
• Verwendung einer „Spürdosis“, die am Stoffwechsel teilnimmt, ohne diesen zu beeinflussen
• Vorteil: keine Allergie, keine Toxizität, keine pharmakologische Wirkung
• Direkte Darstellung physiologischer Vorgänge (regionale Durchblutung und Funktion) von außen ohne Beeinflussung des Organismus
Therapie von Schilddrüsenerkrankungen
Gutartige Schilddrüsenerkrankungen
Bösartige Schilddrüsenerkrankungen
Therapeutische Prinzipien in der Nuklearmedizin
Mechanismus
• Aktiver Transport
• NorepinephrinanalogonBenzylguanidin wirddurch aktiven Transportaufgenommen
• Absorption an Hydroxylappatit
Beispiel
• Jodaufnahme in die Schilddrüse
• Therapie neuroendokrinderTumoren
• Therapie osteoblastischer Skelettmetastasen
Systemische Applikation von Iod-131als Natrium-Iodid in Kapselform
Iod ???
Allergie ?
0,000.000.001 g
= 1 Nanogramm
MilliMilli--CurieCurie
????
MegaMega--Bequerel
Bequerel ????
10 10 mCimCi = 370 MBq= 370 MBq
Iod-131
Schilddrüse – Radiojodtherapie I
SD-Zelle
131131
II
127
131131
II
131131
IISD-Zelle
SD-Zelle
SD-Zelle
Radiojodtherapie -Abklinganlage
Nuklearmedizinische Messgeräte
Messgerät• Bohrlochzähler• Einzelsonde• Scanner• Ganzkörperzähler• Gammakamera• SPECT-Kamera• PET-Kamera
Ergebnis• Zahl (Impulse/Zeit)• Zahlenreihe, Kurve• Bild• Aktivitätsprofil• Bild, ggf. Kurve mittels ROI• Schnittbild• Schnittbild, ggf. Kurve
Gammakamera – Prinzip I
Gammakamera – Prinzip II
SPECT/CT neuester Generation
Therapie gutartiger Schilddrüsenerkrankungen
Unifokale Schilddrüsenautonomie
Multifokale Schilddrüsenautonomie
M. Basedow
Dosierung:
(Drei-Phasen) Radiojodtest (ggf. Kurztest)
Individuelle Berechnung der Therapieaktivität auf d er Basis des Radiojodtests
Dosis auf autonomes Gewebe abhängig von der Grunderkrankung
Radioiodtherapie - Prinzip
Radionuklid:Iod-131
Halbwertzeit Tage 8,02 Tage
Iod-131 Xenon-131ββββ- , γγγγ
Radiojodtherapie bei unifokalerSD-Autonomie
vor Therapie nach Therapie
Radiojodtherapie: M. Basedow
vor Therapie nach Therapie
Unifokale Autonomie in teilsupprimierter SDvor und nach exogener TSH-Suppression,
nach Therapie
vor Therapie nach Therapie
Nativszintigramm Suppressionsszintigramm
Nebenwirkungen und Risiken - Radiojodtherapie
Strahlenthyreoiditis: Dosisunabhängig in ca. 5% der Fälle, Beginn 1-2 Tage nach RJT, hält einige Tage an, lokale Beschwerden, Therapie Eis, Antiphlogistika
Hyperthyreose: Exazerbation vorbestandenerGrenzwerthyperthyreose oder Immunhyperthyreose (< 1%, Exazerbation von vorbestehenden Immunthyreopathien, meist bei therapierter disseminierter Autonomie) (Mulizenterstudie Weiss1999)
Verschlechterung Endokrine Orbitopathie: Kontrovers beurteilt, Cortisonschutz
Sialoadenitis: Saure Bonbons, Kaugummi, Zitronensaft, Therpaiemit Antiphlogistika, Eis
Gastritis-ähnliche Symptomatik: AntazidaSchilddrüsenkarzinomrisiko: Angusti 2000: Beobachtung über 27
Jahre 150/100.00 nach RJT, 124,9/100.000 Normalbevölkerung, kein signifikanter Unterschied. Hohn 1991: 10.552 Pat., kein erhöhtes Risiko. Ron 1998: 35.593 Pat. diskret erhöhtes Risiko für SD-Ca, erhöhte Mortalität jedoch bei medikamentöser Therapie
Genetisches Risiko: Auch bei hohen Dosen (Therapie SD-Ca) nicht beobachtet - Sarkar (1976)
Spätkarzinomrisiko / Leukämie: Nicht erhöht (Ron 1998 (35.593 Pat.), Saenger 1968, Holm 1991, Hall und Holm 1997, Holm 1994)
Restkörperdosis: Größenordnung röntgendiagnostischer Maßnahmen 10-60mSv (z.B. CT Abdomen, MDP, Kontrasteinlauf), bei größeren Strumen auch geringfügig höher, Minderung der Strahlenexposition durch Flüssigkeitszufuhr, Laxantien
Kontrazeption: 4-6 Monate nach RJT empfohlen
Dauer: Einige Monate bis volle Wirkung erreicht
Nebenwirkungen und Risiken - Radiojodtherapie
Therapie desdifferenzierten Schilddrüsenkarzinoms
Voraussetzungen und ZieleI-131-Erstablation und -therapie
I-131-Nachsorgeuntersuchungen
Problematik der Entdifferenzierung
� Indikationen (nach Leitlinie ´99, www.awmfwww.awmf--online.deonline.de )
• Ablation von Restschilddrüsengewebe nach Thyreoidektomie
• Therapie von Lokalrezidiven, Lymphknoten-, Fernmetastasen,
inoperablen sowie nicht vollständig operablen Tumoren (nur, wenn op.
Tumorbeseitigung nicht oder nicht vollständig möglich und Radioiod-Speicherung gegeben).
• Keine (primäre) Indikationen: Papilläres Mikrokarzinom (pT1a, N0, M0;
Durchmesser < gleich 1,0 cm) nach eingeschränkter radikaler Operation
Radioiodtherapie beim SD-Karzinom
� Systemische Applikation von Iod-131als Natrium-Iodidzur selektiven StrahlungbehandlungiodspeicherndenSchilddrüsen- und Schilddrüsenkarzinom-Gewebes
Radioiodtherapie beim SD-Karzinom
Histologie der SchilddrüsenmalignomeEpitheliale Malignome
Medulläres SchilddrüsenkarzinomAnaplastisches Schilddrüsenkarzinom
Papilläres Schilddrüsenkarzinom
Follikuläres Schilddrüsenkarzinom
Seltene Subtypen: Oxyphile Variantediffus-sklerosierende Formgroßzellige Variantezylinderzellige Variante
Seltene Subtypen: Oxyphile VarianteKlarzelltyp
Nicht-epitheliale Malignome
Maligne Lymphome
Sarkome
I-131-Therapiemöglich
Voraussetzungen I
Voraussetzungen :
In endogen induzierter Hypothyreose mit TSH >30mU/l (Regelfall)
Unter externer Stimulation mit rekombinantem TSH (Ausnahme)
Nach Ausschluss einer Iodkontamination (Anamnese, Iod im Urin)
Bei Erstablation nach Ausschluss großer Schilddrüsenreste
Dosierung :
Erstablation: 3700 MBq I-131-NaI
Bei grösserem Schilddrüsenrest zunächst 1850 MBqund in zweiter Sitzung 3700 MBq I-131-NaI
Bei Therapie von Metastasen zwischen 3700 und 11100 MBq I-131
Voraussetzungen II und Dosierung
• Erst durch eine adjuvante Ablation postoperativ verbliebenen Restschilddrüsen- bzw. Tumorgewebes ergeben sich optimale Voraussetzungen zur Nachsorge mit Radioiod und Thyreoglobulin
• Häufig sind bisher unbekannte Fernmetastasen erst nach erfolgreicher Ablation des Schilddrüsenrestes nachweisbar
Ziele
• Nachweis bzw. Ausschluss von Iod-speichernden Metastasen
• Therapie von Iod-speichernden Metastasen• Optimierung der weiteren Nachsorge mit • Iod-131-Kontrollen und Thyreoglobulin-Bestimmungen
TNM Klassifikation5. Auflage: Nach UICC 1997
Tumor (T) T1 – intrathyreoidaler Tumor <= 1cm
6. Auflage: Nach UICC 2002
T2 – intrathyreoidaler Tumor > 1cm und <= 4cm
T3 – intrathyreoidaler Tumor > 4cm
T4 – extrathyreoidaler Tumor jeder Größe
a = solitär, b = multifokal
T1 – intrathyreoidaler Tumor <= 2cm
T2 – intrathyreoidaler Tumor > 2cm und <= 4cm
T3 – intrathyreoidaler Tumor > 4cm oderminimale extrathyreoidale Ausdehnung(M.sternocleidom., perithyreoidales Weichgewebe)
T4a – extrathyreoidaler Tumor mit Infiltration von subkuta nemWeichgewebe, Larnyx,Trachea, Ösophagus, N.rucurrens
Tumor (T)
T4b – extrathyreoidaler Tumor mit Infiltration von mediast inalen Gefäßen,der prävertebralen Faszie oder Umschließung der A.ca rotis
m = multifokal
Nuklearmedizinische Therapie desDifferenzierten Schilddrüsenkarzinom
Voraussetzungen und Ziele
I-131-Erstablation und -therapieI-131-Nachsorgeuntersuchungen
Problematik der Entdifferenzierung
Dosierung :
Erstablation: 3700 MBq I-131-NaI
Bei grösserem Schilddrüsenrest zunächst 1850 MBqund in zweiter Sitzung 3700 MBq I-131-NaI
Bei Therapie von Metastasen zwischen 3700 und 11100 MBq I-131
Radioiodtherapie I
Radionuklid :Iod-131
Halbwertzeit Tage 8,02 Tage
Iod-131 Xenon-131ββββ- , γγγγ
♂, 57 Jahre, pap. SD-Karzinom pT1a Nx Mx,Z. n. totaler Thyreoidektomie 4 Wochen vor Erstablation
TSH 33,6mU/lThyreoglobulin 34,5ng/ml (WF 95%)
Erstablation mit 3700 MBq I-131-NaI
TSH 103,86mU/lThyreoglobulin 0,72ng/ml (94%)
Erste Kontrolle 4 Monate spätermit 370 MBq I-131-NaI
Teilkörperbereich Hals: Planare Aufnahme ventral Teilkörperbereich Hals: Planare Aufnahme ventral
Radioiodtherapie II Erstablation
Kinn
Narbe
Jugulum
• Kurative oder palliative Therapie von radioiodspeicherndenTumorresten, Rezidiven, Lymphknoten- und Fernmetastasen
Radioiodtherapie III - Metastasen
♀, 60 Jahre, foll. SD-Karzinom pT2 N1 M1(pulm)
Z.n. totaler Thyreoidektomie 5 Wochen vor Erstablation
TSH 54,01mU/lThyreoglobulin 12,2ng/ml(WF 95%)
Erstablation mit 3700 MBq I-131-NaI
Radioiodtherapie VI - Metastasen
Teilkörperbereich Thorax:Planare Aufnahme von dorsal
Teilkörperbereich Thorax:Planare Aufnahme von dorsal
Metastase
Magen
Magen
Metastase
Leber
Tc-99m-DPD I-131-NaI
Aufnahme thorako-abdominaler Übergangvon dorsal in Dopperltracertechnik
Überlagerung beider Tracer
Therapie mit 7400 MBqI-131-NaI 4 Monate später
TSH 126,4mU/lThyreoglobulin 1,2ng/ml(WF 100%)
TSH 133,31mU/lThyreoglobulin 0,8ng/ml(WF 97%)
Therapie mit 7400 MBqI-131-NaI 6 Monate später
Thyreoglobulin4412ng/ml (WF 102%)
Erstablation mit1850 MBq I-131-NaI
GanzkörperaufnahmePlanare Aufnahme dorsal
♀, 22 Jahre, pap. SD-Karzinom pT3 N1 M1(pulm)insg. Z.n. 11 x Radioiodtherapie (Gesamtdosis von 84200 MBq I-131-NaI)
GanzkörperaufnahmePlanare Aufnahme dorsal
GanzkörperaufnahmePlanare Aufnahme dorsal
GanzkörperaufnahmePlanare Aufnahme dorsal
Thyreoglobulin708ng/ml (WF 96%)
Therapie mit11100 MBq I-131-NaI
Thyreoglobulin447ng/ml (WF 102%)
Therapie mit11100 MBq I-131-NaI
Thyreoglobulin107ng/ml (WF 98%)
Therapie mit11100 MBq I-131-NaI
Radioiodtherapie V - Metastasen
Früh:Lokale schmerzhafte Schwellung der Restschilddrüse,des Tumors oder der Metastase
Spät (fast ausschließlich bei hohen kumulativen Dosierun gen):
Passagere Gastritis
Passagere Knochenmarksveränderungenmit Thrombo-/Leukopenie bei sehr hohen DosierungenRadiogene Sialadenitis
Sicca-SyndromKnochenmarksdepression (Dosisabhängig, selten)
Entstehung anderer Tumorerkrankungen (somatisches Risiko) oder Veränderungen der Keimdrüsen von RI-behandelten Patienten bzw. Missbildungen bei deren Kindern (genetisches Risiko)
Lungenfibrose bei speichernden Lungenmetastasen (ca. 1%)
Radioiodtherapie - Nebenwirkungen I
• Spermiogenese kann geschädigt werden
• vorübergehende Azoospermie bei erhöhtem FSH und
• kompensierter Insuffizienz der Leydig-Zellen;
• Kryokonservierung
• Spermiogenese kann geschädigt werden
• vorübergehende Azoospermie bei erhöhtem FSH und
• kompensierter Insuffizienz der Leydig-Zellen;
• Kryokonservierung
RITh - unerwünschte Wirkungen -Fertilität beim Mann
Radioiodtherapie - Nebenwirkungen II
• Keine permanenten Schäden der Ovarien
• vorübergehende Blutungsunregelmäßigkeiten
• Bei Kindern von Patienten nach RITh wg. SD-Karzinom kein erhöhtes Risiko einer angeborenen Fehlbildung (Ehrenheim ´97)
• Keine permanenten Schäden der Ovarien
• vorübergehende Blutungsunregelmäßigkeiten
• Bei Kindern von Patienten nach RITh wg. SD-Karzinom kein erhöhtes Risiko einer angeborenen Fehlbildung (Ehrenheim ´97)
RITh - unerwünschte Wirkungen - Fertilität der Frau
Radioiodtherapie - Nebenwirkungen III
Nuklearmedizinische Therapie desDifferenzierten Schilddrüsenkarzinom
Voraussetzungen und Ziele
I-131-Erstablation und -therapie
I-131-NachsorgeuntersuchungenProblematik der Entdifferenzierung
Weitere Nachsorge I
Risikoorientiert und lebenslang
Risikoabschätzung in niedriges und hohes Rezidivrisiko:
Bei papillärer Histologie nach dem AGES-Score (Hay et al.,Surgery 1987)
Bei follikulärer Histologie nach dem Müller-Gärtner -Score(Müller-Gärtner et al.,Cancer 1991)
Lebensalter bei Erstdiagnose
Grad der Differenzierung
Tumorgröße
Ausdehnung intra- / extrathyreoidal
A
S
E
Lebensalter bei Erstdiagnose
Neck dissection ja / neinExterne Radiatio ja / nein
Tumorkapsel
Grad der DifferenzierungG
Weitere Nachsorge II
Niedriges Rezidivrisiko:
Alle 2 Jahre Röntgen-Thorax
Bis 5 Jahre nach ED 6-monatige Kontrollen, danach j ährliche
Sonographie
Thyreoglobulin-Bestimmung
Anamnese, körperlicher Befund
Hohes Rezidivrisiko:
TSH-suppressive L-Thyroxin-SubstitutionBeweis der vollständigen Ablation durch I-131-Szint igraphie
Frequenz der stationären Nachsorgen in Hypothyreoseeinschließlich I-131-Szintigraphie mit 370 MBq
5-Jahreskontrolle10-Jahreskontrolle
1-Jahreskontrolle2-Jahreskontrolle3-Jahreskontrolle5-Jahreskontrolle10-Jahreskontrolle
Weitere Nachsorge IIINotwendigkeit von Langzeitnachsorgen in Hypothyreos e
Einschluss von 146 Patienten mit differenziertem Schilddrüsenkarzinommit in Hypothyreose absolvierter 5- und 10-Jahreskontrolle61 Patienten davon mit hohem Risiko (hR)Gruppe A (n= 130 / 52 hR) : unauffällige 5-JahreskontrolleGruppe B (n= 16 / 8 hR) : auffällige 5-Jahreskontrolle (Thyreoglobulin-Erhöhung
oder suspekte I-131-Speicherung)
Unauffällige10-Jahreskontrolle
n=129
n=1
Rezidivlokalisationbei 10-Jahreskontrolle
n=9
Rezidivlokalisationbei 10-Jahreskontrolle
Rezidivlokalisationvor 10-Jahreskontrolle
n=3
Weiterhin Tg-Erhöhungin 10-Jahreskontrolle
n=4
Rekombinantes TSH
Zugelassen für I-131-Diagnostik unter Einschlußder Bestimmung von Thyreoglobulin
Zugelassen für I-131-Ablation bei primäremSchilddrüsenkarzinom
Aktuell keine Zulassung für die ausschließlicheBestimmung von Thyreoglobulin ohne I-131-Diagnostik
Nachteil: Hohe Kosten
Aktuell keine Zulassung für I-131-Therapie in der Rezidivsituation
Weitere Nachsorge IV
Nuklearmedizinische Therapie desDifferenzierten Schilddrüsenkarzinom
Voraussetzungen und Ziele
I-131-Erstablation und -therapie
I-131-Nachsorgeuntersuchungen
Problematik der Entdifferenzierung
Entdifferenzierung I
„Flipflop“- Phänomen (Feine et al., Nuklearmedizin, 1995)
Verlust der Iodspeicherung Hochregulation des Glukosemetabolismus
Bei initial iodspeichernden Schilddrüsenkarzinomen
♀, 74 Jahre, pap. SD-Ca pT2 N1 M1(pulmonal), Tg 539 ng/ml
131I negativ18FDG positiv
Beim oxyphilen SchilddrüsenkarzinomVerlust der Iodspeicherung bei hohem Glukoseumsatz
♂, 72 Jahre, oxy. Schilddrüsenkarzinom pT4 N1 M1,Tg 5052 ng/ml, 131I-Ganzkörperszintigraphie negativ
18FDG Thorax anterior 131I Thorax anterior
Pulmonale Metastasierung
Entdifferenzierung II
Plotkin et al., Thyroid, 2002
Einschluß von 17 Patienten mit oxyphilem SchilddrüsenkarzinomGruppe A (n=13): Erhöhter Tumormarker Thyreoglobulin (> 2 ng/ml)Gruppe B (n= 4): Tumorsuspekte morphologische Veränderungen (CT, US etc.)
bei unauffälligem Thyreoglobulin
Richtig positiv
N=10
Richtig negativ
N=3
Falsch positiv
N=2
Falsch negativ
N=0
Zum Studienendenoch nicht beurteilbar
N=2
Wertigkeit der Nachsorge mit F-18-FDGbei Rezidiv-/Metastasenverdacht
Entdifferenzierung III
Experimentelle Therapieansätze
Retinoid-Therapie
Redifferenzierung (am Menschen in Erprobung)
Gentherapeutische Ansätze (Zellkulturen, Tiermodel)Gentransfer des Na/I-Symporter Gens
Exprimierung eines intaktenTSH RezeptorsExprimierung eines intakten Na/I-Symporters
„Suicide-Gen“ Therapie Exprimierung eines sensibilisierenden EnzymsHierdurch Aktivierung einer Vorstufeeines Chemotherapeutikums
Immuntherapie mit Interleukin-2Transfer des Interleukin-2 Gens in Tumorzellen
Induzierte Stimulation des Immunsystems
Entdifferenzierung IV
Interdiziplinärer Therapieansatz♂, 70 Jahre, onk. Schilddrüsen-Karzinom pT4 N1 M0, 1 31I-negativin FDG-PET Nachweis einer lokalen Lymphknotenmetast ase
FDG-PET: anteriore SichtFDG-PET: anteriore Sicht
Thyreoglobulin 32,3ng/ml(WF 95%) bei TSH 159,6mU/l
Thyreoglobulin 2,0ng/ml(WF 86%) bei TSH 168,2mU/l
Prä-operativ 4 Monate post-operativ
Entdifferenzierung IV
Zusammenfassung diff. SD-Karzinom
Iod-131-Therapie beim differenziertenSchilddrüsenkarzinom indiziert
Nebenwirkungsarm
Nachsorge unter Einschluß der Iod-131-Szintigraphiebis 5 Jahre nach ED, danach risikoadaptierter Einsa tz
Bei Entdifferenzierung mit Verlust der Iodspeicheru ngintensivierte Diagnostik mit der FDG-PET und interdisziplinärer Therapieansatz
Therapeutische Prinzipien in der Nuklearmedizin
Mechanismus
• Aktiver Transport
• Norepinephrinanalogon Benzylguanidin wirddurch aktiven Transportaufgenommen
• Absorption an Hydroxylappatit
Beispiel
• Jodaufnahme in die Schilddrüse
• Therapie neuroendokrinderTumoren
• Therapie osteoblastischer Skelettmetastasen
Meta-(131J)-Iodobenzylguanidin-(MIBG)-Therapie neuroendokriner Tumoren
Phäochromozytom
Neuroblastom
Karzinoide
10-jähriger Junge mit einem J-131/123-speichernden NeuroblastomUnd erheblicher skelettaler Metastasierung
J-131-MIBG J-123-MIBG J-123-MIBG
Therapie vor Therapie nach Therapie
Neuroblastom
Somatostatin-RezeptorSomatostatin-Rezeptor
PeptidPeptid
RadionuklidRadionuklid
Radiopeptidtherapie(PRRT = Peptide Receptor Radionuclide Therapy)
Radiopeptidtherapie(PRRT = Peptide Receptor Radionuclide Therapy)
Tumorzelle
Neuroendokrine Tumoren: Therapie
6868GaGa--DOTATOC PET/CTDOTATOC PET/CTTherapiekontrolle NETTherapiekontrolle NET
05/2008 03/2009
Vor 177Lu-DOTATATE Therapie Therapiekontrolle nach 4 Zyklen
Therapeutische Prinzipien in der Nuklearmedizin
Mechanismus
• Aktiver Transport
• Norepinephrinanalogon Benzylguanidin wirddurch aktiven Transportaufgenommen
• Absorption an Hydroxylappatit
Beispiel
• Jodaufnahme in die Schilddrüse
• Therapie neuroendokrinderTumoren
• Therapie osteoblastischer Skelettmetastasen
Palliative Therapie von Skelettmetastasen
Re-186-HEDPSm153-EDTMP
Prostatakarzinom
Mammakarzinom
153153SmSm--EDTMPEDTMP und und 99m99mTcTc--HMDP HMDP (Vergleich der Anreicherung)(Vergleich der Anreicherung)
ProstataProstata --Ca, 53 J.Ca, 53 J.
99mTc 153Sm
Zusammenfassung
Iod-131-Therapie beim differenziertenSchilddrüsenkarzinom indiziert
Nebenwirkungsarm
Nachsorge unter Einschluß der Iod-131-Szintigraphiebis 5 Jahre nach ED, danach risikoadaptierter Einsa tz
MIBG Therapie neuroendokriner Tumoren
Radiopeptidtherapie bei neuroendokrinen Tumoren
EDTMP Schmerztherapie bei Knochenmetastasen