L’infezione L’infezione da virus B in gravidanza da virus B in gravidanza

o nelle donne giovani in età fertile. o nelle donne giovani in età fertile.

Ivan Gentile, Maria Aurora Carleo, Guglielmo BorgiaIvan Gentile, Maria Aurora Carleo, Guglielmo Borgia

DAS Malattie Infettive e Medicina LegaleDAS Malattie Infettive e Medicina LegaleAOU “Federico II”AOU “Federico II”

G.R. femmina di 36 anniG.R. femmina di 36 anni Occupazione: casalingaOccupazione: casalinga Provenienza: provincia di NapoliProvenienza: provincia di Napoli Anamnesi familiare: genitori viventi e una Anamnesi familiare: genitori viventi e una

sorella in apparente buona salutesorella in apparente buona salute Anamnesi fisiologica: nascita a termine, Anamnesi fisiologica: nascita a termine,

sviluppo normale, sposatasviluppo normale, sposata No fumoNo fumo No vino e alcooliciNo vino e alcoolici

CASO CLINICO

Anamnesi patologica prossima:Anamnesi patologica prossima:

Riscontro ipertransaminasemia (AST e ALT x Riscontro ipertransaminasemia (AST e ALT x 4 v.n.) e positività per HBsAg nel 19954 v.n.) e positività per HBsAg nel 1995

Anamnesi patologica remota:Anamnesi patologica remota:

Comuni esantemi infantiliComuni esantemi infantili

Maggio 1995:

IFN α-2a 6MU tutti i giorni per 6 mesi interrotto per piastrinopenia marcata

Gennaio 1998:

IFN α-2a 6MU t.i.w. per 2 anni: risposta biochimica e non virologica

……nel 2005nel 2005

nascita del primo figlionascita del primo figlio: :

profilassi con immunoglobuline profilassi con immunoglobuline specifiche + vaccino al neonatospecifiche + vaccino al neonato

Il bambino è attualmente HBsAg Il bambino è attualmente HBsAg negativo e anti-HBs positivo.negativo e anti-HBs positivo.

Esami del marzo 2005 (primo trimestre di gravidanza)

AST: 13 x v.n.AST: 13 x v.n. ALT: 20 x v.n.ALT: 20 x v.n. HBsAg: positivoHBsAg: positivo HBeAg: negativoHBeAg: negativo Anti-HBe: positivoAnti-HBe: positivo HBV-DNA (PCR): >200.000 copie/mLHBV-DNA (PCR): >200.000 copie/mL Anti-HCV: negativo IgG e IgM anti-HDV: negativi

…….dal 2005 ad ora…..dal 2005 ad ora….

Controlli periodici clinico-laboratoristico-Controlli periodici clinico-laboratoristico-strumentalistrumentali

ALT e AST controllate ogni 3 mesi circa sempre ALT e AST controllate ogni 3 mesi circa sempre nella norma, eccezion fatta per nella norma, eccezion fatta per l’ipertransaminasemia di breve durata nel 2005 l’ipertransaminasemia di breve durata nel 2005 in coincidenza con il primo trimestre di in coincidenza con il primo trimestre di gravidanza e un flare nel 2009 (ALTx8 v.n.)gravidanza e un flare nel 2009 (ALTx8 v.n.)

……. nel 2009. nel 2009

AGOBIOPSIA EPATICAAGOBIOPSIA EPATICA

“…“….Conclusioni: ….Conclusioni: …epatite cronica minima, verosimilmente ad epatite cronica minima, verosimilmente ad attività minima e con lieve grado di fibrosi portale.attività minima e con lieve grado di fibrosi portale.

score sec. Ishak : score sec. Ishak :

grading: 1grading: 1

fibrosi: 0 fibrosi: 0

Esame ObiettivoEsame Obiettivo

Aia cardiaca nei limitiAia cardiaca nei limiti Normali reperti respiratoriNormali reperti respiratori Fegato palpabile all’arco costale di Fegato palpabile all’arco costale di

consistenza parenchimatosaconsistenza parenchimatosa Milza nei limitiMilza nei limiti Assenza di ascite, di spider naevi, di reticoli Assenza di ascite, di spider naevi, di reticoli

venosi, di eritema palmarevenosi, di eritema palmare Peso: 60 KgPeso: 60 Kg Altezza: 1,65 mAltezza: 1,65 m BMI: 22BMI: 22

… … ed ora che desidera un altro ed ora che desidera un altro figlio?figlio?

Cosa considerare ?Cosa considerare ?

1.1. Valutazione del soggettoValutazione del soggetto

4.4. Valutazione della patologiaValutazione della patologia

7.7. Aspetti peculiari della gravidanzaAspetti peculiari della gravidanza

Valutazione del soggettoValutazione del soggetto

EtàEtà SessoSesso Abitudini di vitaAbitudini di vita Compliance alla terapiaCompliance alla terapia ComorbiditàComorbidità Aspettativa di vitaAspettativa di vita Etc. Etc.

Valutazione della patologiaValutazione della patologia

Dati virologiciDati virologici BiochimiciBiochimici IstologiciIstologici Clinici (scompenso, segni di I.P.)Clinici (scompenso, segni di I.P.) Laboratoristici (PLT, PT, AST/ALT ratio,…)Laboratoristici (PLT, PT, AST/ALT ratio,…) Strumentali (ecografia, EGDS,…)Strumentali (ecografia, EGDS,…)

Aspetti peculiari della gravidanzaAspetti peculiari della gravidanza

Effetto della gravidanza sull’epatite BEffetto della gravidanza sull’epatite B

Possibile trasmissione del virus al Possibile trasmissione del virus al prodotto del concepimentoprodotto del concepimento

Teratogenicità dei farmaci antiviraliTeratogenicità dei farmaci antivirali

Vi è generale depresione immunitaria per impedire Vi è generale depresione immunitaria per impedire il rigetto del prodotto del concepimentoil rigetto del prodotto del concepimento

CD95LCD95L IndoleaminaIndoleamina 2, 3-diossigenasi2, 3-diossigenasi Shift Th1 Shift Th1 Th2 Th2 Linfociti TregLinfociti Treg

GRAVIDANZAGRAVIDANZA

HBV-DNAHBV-DNA

ALTALT

E dopo il parto?

Si verificano eventi opposi per la Si verificano eventi opposi per la conseguente conseguente ristorazione immunitariaristorazione immunitaria

E’ prudente monitorizzare le donne con E’ prudente monitorizzare le donne con epatite B in gravidanza per molti mesi dopo epatite B in gravidanza per molti mesi dopo il partoil parto

Esacerbazione dopo il partoEsacerbazione dopo il parto

Trasmissione materno-fetale

Transplacentare

Perinatale

A total of 301 babies entered the study, including 144 born by normal spontaneous vaginal delivery, 40 by obstetric forceps or vacuum extraction, and 117 by cesarean section. The incidence of mother's HBeAg positivity or baby's gender constitution was comparable between the three groups. There were no significant differences in the positive rate of anti-HBs or HBsAg at follow-up periods among the three groups. At 12 months of age, anti-HBs could be detected in 78.9% of the babies born by normal vaginal delivery, 84.6% of the babies by forceps or vacuum extraction, and 86.4% of the babies by cesarean section. The positive rate of HBsAg was 8.1%, 7.7%, 9.7%, and chronic HBV infection incidence was 7.3%, 7.7%, 6.8% respectively Parto cesareo non …… vedi n. Wang J, Zhu Q, Zhang X. Effect of delivery mode on

maternal–infant transmission of hepatitis B virus by immunoprophylaxis. Chin Med J 2002; 115: 1510–2. Yang J, Zeng XM, Men YL, Zhao LS. Elective caesarean section versus vaginal delivery for preventing mother to child transmission of hepatitis B virus – a systematic review. Virol J 2008; 5: 100–7.

Picture 7

Picture 4

HBsAg positive cells in the trophoblastic cells of placenta villi

Bai H, et al. World J Gastroenterol. 2007; 13: 3625-30.

Picture 5

Rischio di trasmissioneMaterno Fetale senza profilassi

Madre HBsAg positiva HBeAg negativa:70-90%

Beasley RP, et al. Am J Epidemiol 1977; 105:94–98.Wong VC et al. Lancet 1984; 1: 921–926Okada K, et al. N Engl J Med 1976; 294:746–749.

0

10

20

30

40

50

60

70

80

Ig +Vaccino

Ig Vaccino PlaceboWong VC et al. Lancet 1984; 1: 921–926

CRONICIZZAZIONE IN NATI DA MADRI HBsAG+/HBeAG +

5,50%7,20%

0 00%

5%

10%

15%

20%

HBeAg pos HBV-DNA>8 log HBeAg neg HBV-DNA<8 log

CRONICIZZAZIONE IN NEONATI CON PROFILASSI (IG + VACCINO)

Wiseman E, et al. AASLD 2008; Abs 827

USO DI LAMIVUDINAUSO DI LAMIVUDINA

USO DI LAMIVUDINAUSO DI LAMIVUDINA

Studio condotto in Cina e FilippineStudio condotto in Cina e Filippine 150 gravide erano randomizzate a 150 gravide erano randomizzate a

LAM + Ig + VaccinoLAM + Ig + Vaccino Placebo + Ig + VaccinoPlacebo + Ig + Vaccino LAM + vaccino (braccio eleminato per ragioni etiche)LAM + vaccino (braccio eleminato per ragioni etiche) La viremia delle madri era > 1000 mEq/mL La viremia delle madri era > 1000 mEq/mL

(bDNA)(bDNA) Tutte tranne una erano HBeAg positiveTutte tranne una erano HBeAg positive La lamivudina veniva somministrata alla madre La lamivudina veniva somministrata alla madre

dalla 32esima settimana di gestazione alla 4a post-dalla 32esima settimana di gestazione alla 4a post-partumpartum

Endpoint primario: tasso di positività per HBsAg 52 Endpoint primario: tasso di positività per HBsAg 52 settimane dopo la nascitasettimane dopo la nascita

Risultati (w52) delle 56 madri nel braccio Risultati (w52) delle 56 madri nel braccio con LAM e delle 59 con placebocon LAM e delle 59 con placebo

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

90%

HBsAg HBV-DNA Anti-HBs

LAM

Placebo

P<0.05

Classificazione farmaci anti-HBVClassificazione farmaci anti-HBV

Risk categoriesRisk categories Class A: Studies in pregnant women: no riskClass A: Studies in pregnant women: no risk Class B: Animal studies no risk, but human Class B: Animal studies no risk, but human

not adequate or animal toxicity but human not adequate or animal toxicity but human studies no riskstudies no risk

Class C: Animal studies show toxicity, human Class C: Animal studies show toxicity, human studies inadequate but benefit use may studies inadequate but benefit use may exceed riskexceed risk

Class D: Evidence of human risk, but benefits Class D: Evidence of human risk, but benefits may outweighmay outweigh

Class X: Fetal abdormalities in humans, Class X: Fetal abdormalities in humans, risk>benefitrisk>benefit

Dati sul LAM Telbivudina e TDFDati sul LAM Telbivudina e TDF

LAM TDF General population

1st trimester

2nd/3th trimester

1st trimester

2nd/3th trimester

Birth Defect

96/3314

2.9%

126/5017

2.5%

18/756

2.4%

8/471

1.7%

~3%

Antiretroviral Pregnancy Registry

Altri farmaci

Telbivudina: in studi su animale non c’è rischio teratogeno

Interferone: IFNα-2b standard ha mostrato effetti abortivi in primati a dosi di 15 e 30 milioni IU/kg (equivalenti a 5 e 10 milioni IU/kg, per un uomo di 60 Kg).

Durata della terapia?

L’Argomento è ancora aperto e bisogna considerare la situazione complessiva della paziente ed il rischio di riattivazione alla sospensione

L’allattamento al seno non andrebbe sconsigliato semplicemente perché la madre è HBV positiva. Bisogna, però, considerare il passaggio dei farmaci con il latte materno al neonato in caso di trattamento.

Per le donne già in trattamento?

Non c’è consenso unanime Le opzioni in questo caso dipendono dal Le opzioni in questo caso dipendono dal

momento in cui la paziente viene a momento in cui la paziente viene a conoscenza della gravidanza nonché della conoscenza della gravidanza nonché della sua situazione clinica:sua situazione clinica: Stop terapia e monitoraggio HBV-DNA e Stop terapia e monitoraggio HBV-DNA e

transaminasi transaminasi ?????? Switch a farmaco in classe B o a lamivudinaSwitch a farmaco in classe B o a lamivudina

Nel caso della paziente coinfetta HBV-HIV la terapia è proposta sin dall’inizio della gravidanza.

E la nostra paziente?E la nostra paziente?

AST: 25 U/L (v.n.<35)AST: 25 U/L (v.n.<35) ALT: 30 U/L (v.n.<35)ALT: 30 U/L (v.n.<35) Bil: 0, 14 mg/dLBil: 0, 14 mg/dL PLT: 220.000/mmcPLT: 220.000/mmc Attività protrombinica: 117,3%Attività protrombinica: 117,3% QPE: nella normaQPE: nella norma P-CHE: 7005 (v.n. 5400 – 11500)P-CHE: 7005 (v.n. 5400 – 11500) Ecografia: fegato normale per volume ed Ecografia: fegato normale per volume ed

ecostruttura. Assenza di segni di ipertensione ecostruttura. Assenza di segni di ipertensione portale e lesioni focali. Milza nei limitiportale e lesioni focali. Milza nei limiti

HBsAg: positivoHBsAg: positivo HBeAg: negativoHBeAg: negativo Anti-HBe: positivoAnti-HBe: positivo Anti-HCV: negativo IgG e IgM anti-HDV: negativi

HBV-DNA (Real time PCR): <20 UI/mL

Raccomandiamo ripetizione HBV-DNA e Raccomandiamo ripetizione HBV-DNA e follow-up follow-up

Conclusioni Il problema della gestione della terapia nella donna in

età fertile o nella gravida HBV-positiva è ancora aperto

Nelle donne gravide con elevata viremia e HBeAg positive un trattamento con analoghi nel terzo trimestre è consigliabile con farmaci non teratogeni

Restano aperti molti interrogativi circa la durata del trattamento e l’eventuale sospensione dello stesso nonché la gestione delle donne già in trattamento che divengono gravide

La decisione circa la sospensione della terapia “perinatale” va bilanciata, considerando la specifica situazione clinica, il rischio di riattivazione e l’eventuale esposizione ai farmaci del neonato allattato al seno materno