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HDL COLESTEROL

Y RIESGO

CARDIOVASCULAR

DR. EDUARDO FRANCO DÍEZ

2 Noviembre 2011

METABOLISMO DE

LAS LIPOPROTEÍNAS:

PAPEL DEL HDL

METABOLISMO LIPOPROTEÍNAS

1. VÍA EXÓGENA:

ENTEROCITO QUILOMICRON

B48

HEPATOCITO REMANENTE DE

QUILOMICRON

B48 B48:E

E

ÁCIDOS GRASOS LIBRES

LPL

HDL

E

A1

TG


2. VÍA ENDÓGENA:

VLDL

B100

HEPATOCITO LDL

B100 B100

ÁCIDOS GRASOS LIBRES

LPL

HDL

E

A1

TG, CT

TEJIDOS

CETP

CT

E

B100:E

X

SR-A


3. VÍA RETRÓGRADA:

B100 B100

LCAT

COLESTEROL

TEJIDOS

SR-B

SR-A

HDL

E

A1 ABCA1 HDL-2

HDL-3

E

A1

CT CT

HÍGADO


FLUJO DE COLESTEROL Y HDL:

HDL

E

A1 TEJIDOS

COLESTEROL

ABCA1

LCAT

B100

LDL

B100

HÍGADO

CETP

HÍGADO

SR-B

SR-B

X


Antiinflamatoria:

Infusión de HDL o de Apo-A1 inhibe expresión de citokinas 1

Infusión de Apo-A1 tras inducir inflamación vascular inhibe el infiltrado

de neutrófilos y la activación endotelial 2

La administración de rHDL tras un SCA no consigue reducir el volumen

de las placas de ateroma coronarias (IVUS) 3

OTRAS FUNCIONES DE LAS HDL:

1. Murphy et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2008;28:2071–7

2. Nicholls et al. Circulation 2005;111:1543–50

3. Tardif et al. JAMA 2007; 297:1675–82. (ERASE trial)


Antiinflamatoria:

Infusión de HDL o de Apo-A1 inhibe expresión de citokinas 1

Infusión de Apo-A1 tras inducir inflamación vascular inhibe el infiltrado

de neutrófilos y la activación endotelial 2

La administración de rHDL tras un SCA no consigue reducir el volumen

de las placas de ateroma coronarias (IVUS) 3

¿Por qué?

El endotelio de las placas de ateroma expresa el receptor LOX-1 de

LDL, que capta también HDL. LOX-1 inhibe la expresión de eNOS.


Besler et al. J Clin Invest 2011;121(7):2693-708


Metabolismo glucídico:

- ↑ Secreción de insulina y supervivencia células β.

- ↑ Captación de Glc por adipocitos y ↑ depósito de glucógeno muscular

- ↑ [HDL] en AGA o ATG → ↑ sensibilidad a la insulina 1

↑ [HDL] → ↓ hiperglucemia de estrés tras un IAM.2


1. Bardini et al. Acta diabetol 2011 [Epub ahead of print]

2. Carvalho et al. Atherosclerosis 2011;doi:10.1016/j.atherosclerosis.2011.09.044


Antioxidante:

Apo A-1, Paroxonasa 1.

- ↓ oxidación de los lípidos de la placa de ateroma

- ↓ oxidación de las lipoproteínas (LDL, HDL)

- ↑ supervivencia de células β.

La administración de paroxonasa

previene la aparición de DM en

un modelo animal 1


1. Koren-Gluzer et al. Atherosclerosis 2011;doi:10.1016/j.atherosclerosis.2011.07.119


Vasodilatadora:

Induce expresión de eNOS en modelos animales.

Aumenta la producción de prostaciclina


Antiagregante:

In vitro, inhibe la agregación plaquetaria inducida por trombina,

colágeno, adrenalina y ADP.

Reduce la expresión de factor tisular en cél. Endoteliales

Estimula la activación de proteína C y proteína S

Diederik et al. Atherosclerosis 2010;212:388-9

RIESGO

CARDIOVASCULAR:

PAPEL DE LAS HDL

CRONOLOGÍA DESCUBRIMIENTO FRCV

1940 1950 1960 1970 1980 1990 2000 2010

Inicio estudio

Framingham

1948

1957

HTA

CT

Tabaquismo

1962

LDL

1977

1967

Obesidad

Ejercicio

1974

Diabetes

HDL

1988

1988

PAS aislada

Cholesterol

Efflux Capacity??

2011

CUANTIFICACIÓN DEL RIESGO

Colesterol total: descenso del riesgo CV por ↓ 23 mg/dl.

Law et al. BMJ 1994;308:367-73


HDL: descenso del riesgo CV por ↑ 1 mg/dl.

Hombres: ↓ riesgo del 2%

Mujeres: ↓ riesgo del 3%

Gordon et al. Circulation 1989;79(1):8-15


HDL = 31 mg/dl HDL = 39 mg/dl HDL = 54 mg/dl HDL = 70 mg/dl


Evidencia de estudios con estatinas y HDL.

Estudio ASTEROID (rosuvastatina 40 mg/día)

↑ 14,7% de HDL + ↓ 53% de LDL produce regresión de placa

Nissen et al. JAMA 2006;295:1556-65


Evidencia de estudios con estatinas y HDL.

Nicholls et al.: resultados de 4 ensayos(1455 pacientes)

- REVERSAL (atorva 80) - ACTIVATE (pactimibe)

- ASTEROID (rosuvastatina 40) - CAMELOT (amlodipino Vs IECA)

Aumento del 7,5% de HDL es factor independiente de regresión de placa

Nicholls et al. JAMA 2007;297:499-508

FUNCIONALIDAD DE LAS HDL Y RIESGO

Cholesterol efflux capacity.

- Capacidad de las HDL de captar colesterol de los macrófagos

- Muestra: 203 voluntarios sanos, 442 pacientes con CAD, 351

pacientes sin CAD en CNG.

- Resultados:

Khera et al. NEJM 2011;364:127-35

ABCA1


Cholesterol efflux capacity.

- Capacidad de las HDL de captar colesterol de los macrófagos

- Muestra: 203 voluntarios sanos, 442 pacientes con CAD, 351

pacientes sin CAD en CNG.

- Resultados:

Khera et al. NEJM 2011;364:127-35

ABCA1

r2 = 33% r2 = 39%


Estados de hipertrigliceridemia.

Chapman et al. Eur Heart J 2010;31:149-64


Múltiples factores reducen la funcionalidad de las HDL.

Yamashita et al. J Atheroscler Thromb 2010;17:436-51

ESTRATEGIAS PARA

AUMENTAR EL HDL

DIETA / ESTILO DE VIDA 1 Grasas:

- Consumo de grasas < 25% reduce la funcionalidad de las HDL.

- Ácidos grasos: - saturados: ↑ LDL y ↑ HDL

- monoinsaturados: ↓ LDL y no cambian HDL

- poliinsaturados: ↓ LDL y ↓ HDL

Glúcidos: sustitución de grasas por glúcidos → ↓ HDL (4 mg/10%).

Tabaco: ↓ HDL

Alcohol: consumo moderado ↑ HDL

Pérdida de peso: ↑ HDL 4 mg/dl por cada 10 kg de peso.

Ejercicio físico: ↑ HDL 3-6 mg/dl por cada 1500-2000 kcal/sem.

Cola-Cao 2: ↑ HDL 2,7 mg/dl + ↓ LDL oxidadas 12 UI/L.

1. Reiner et al. ESC/EAS Guidelines 2011.

2. Khan et al. Nutr Metab Cardiovasc Dis 2011 [Epub ahead of print]

ESTATINAS.

Mecanismo de acción incierto: parcialmente explicado por inhibición

de la CETP y estimulación de síntesis de ApoA1

Independiente del efecto sobre LDL.

A menor HDL basal, más TG y con DM: mayor ↑ HDL.

Además, las estatinas ↑ la funcionalidad de las HDL

Barter et al. J Lipid Res 2010; 51: 1546–1553.

ESTATINAS.

Efecto de distintas estatinas sobre el HDL:

Yamashita et al. J Atheroscler Thromb 2010;17:436-51

FIBRATOS.

Mecanismo de acción: - ↓ expresión génica de CETP (vía PPARα)

- ↓ TG de VLDL → donan menos TG a las HDL

- ↓ VLDL → las HDL donan menos CT a VLDL

- ↑ expresión génica de Apo-A1.

A menor HDL basal, más TG y en ausencia de DM: mayor ↑ HDL.

También ↑ la funcionalidad de las HDL

Chapman et al. Eur Heart J 2010;31:149-54.

NIACINA.

Mecanismos de acción:

- ↓ VLDL, LDL y ApoB: - por ↑ eliminación de lipoproteínas B48 / B100

- por ↓ síntesis de VLDL.

- ↑ HDL (30%): - por ↑ síntesis de ApoA1

- por ↓ actividad y expresión de CETP

- por ↓ captación hepática de HDL para degradación

Fármaco comercializado que más aumenta el HDL.

Además, ↑ cholesterol efflux capacity (vía ABCA1).

Chapman et al. Eur Heart J 2010;31:149-54.

NIACINA.

El perfil lipídico obtenido con niacina + estatinas (↓ LDL + ↑ HDL)

logra regresión de placa de ateroma y reducción de eventos.

Brown et al. Am J Cardiol 2008;101:58B-62B.

NIACINA.

Ensayo AIM-HIGH:

- 8162 pacientes con enf. CV (CAD 92%, enf. cerebrov 12%, enf.

arterial periférica 11%)

- En tratamiento con estatina +/- ezetimibe y LDL controlado (media 71)

- Perfil lipídico con ↓ HDL (media 35) y ↑ TG (media 161)

- Hipótesis: la adición de niacina ↓ los eventos CV (riesgo residual)

- Detenido prematuramente por análisis intermedios sin diferencias y por

aumento del riesgo de ACV isquémico en el grupo niacina.

AIM-HIGH Investigators. Am Heart J 2011;161(3):538-43

ESTRATEGIAS EN

DESARROLLO

INHIBIDORES DE LA CETP.

La actividad de CETP se relaciona inversamente con el riesgo CV:

Vasan et al. Circulation 2009;120(24):2414-20.


3 Fármacos en desarrollo (1 de ellos ya retirado).


Nissen et al. N Engl J Med 2007;356:1304-1316

TORCETRAPIB: Ensayo ILLUSTRATE:

- 1188 pacientes con CAD.

- Aleatorizados a atorvastatina ó atorvastatina + torcetrapib


Nissen et al. N Engl J Med 2007;356:1304-1316

TORCETRAPIB: Ensayo ILLUSTRATE:

* La asociación atorva + torcetrapib no demostró reversión de placa de

ateroma por IVUS (objetivo primario)

* La asociación atorva + torcetrapib se asoció a aparición de HTA.


Barter et al. N Engl J Med 2007;357:2109-2122

TORCETRAPIB: Ensayo ILLUMINATE:

- 15.000 pacientes con alto riesgo CV.

- Aleatorizados a atorvastatina ó atorvastatina + torcetrapib


Barter et al. N Engl J Med 2007;357:2109-2122

TORCETRAPIB: Ensayo ILLUMINATE:

* Mayor mortalidad por cualquier causa con torcetrapib

* Mayor tasa de eventos CV y de muerte por cáncer.


1. de Grooth et al. Circulation 2002;105(18):2159-65

2. Stein et al. Am J Cardiol 2009;104(1):82-91

DALCETRAPIB: Primeros estudios:

- 198 pacientes con hiperTG + HDL < 60. Dalcetrapib Vs placebo 1

Dalcetrapib consiguió ↓ act. CETP (37%), ↑ HDL (34%) y ↓ LDL (7%)

Bien tolerado y sin efectos adversos (4 semanas, EF + analítica)

- Metanálisis de estudios con Dalcetrapib (838 pacientes) 2

* Ninguna muerte

* 4 Eventos CV graves


Fayad et al. Lancet 2011;378:1547–59

DALCETRAPIB: Ensayo dal-PLAQUE:

- 130 pacientes con CAD o alto riesgo CV, tto con estatinas y LDL < 100

- Aleatorizados a Dalcetrapib 600 mg/día Vs placebo

- Seguimiento 2 años

* Objetivo 1º: no demostró cambios en el grosor parietal carótida

* Hallazgo casual: ↓ dilatación carotídea a 24 meses.


Kastelein et al. Presentado en congreso ESC Paris 2011

DALCETRAPIB: Ensayo dal-VESSEL:

- 476 pacientes con CAD o alto riesgo CV, y HDL < 50

- Aleatorizados a Dalcetrapib 600 mg/día Vs placebo

- Seguimiento 36 semanas

* Objetivo 1º: no demostró cambios en la función endotelial (a. braquial)

Tampoco se demostró variación en la liberación de NO endotelial

* Objetivo 2º: la PA no sufrió variaciones.


Schwartz GG et al. Am Heart J 2009;158(6):896-901.e3

DALCETRAPIB: Ensayo dal-OUTCOMES:


Bloomfield et al. Am Heart J 2009;157(2):352-360.e2

ANACETRAPIB: Eficacia y seguridad de anacetrapib sólo y en combinación:

- 589 pacientes con hiperCT o DL mixta

- Múltiples grupos con atorva (varias dosis), anacetrapib (varias dosis) y

combinaciones de ambos


* Cambios espectaculares en la concentración de lipoproteínas


Bloomfield et al. Am Heart J 2009;157(2):352-360.e2

ANACETRAPIB: Eficacia y seguridad de anacetrapib sólo y en combinación:

- 589 pacientes con hiperCT o DL mixta

- Múltiples grupos con atorva (varias dosis), anacetrapib (varias dosis) y

combinaciones de ambos


* Buen perfil de seguridad. Sin cambios en la PA


Cannon et al. N Engl J Med 2010;363(25):2406-15

ANACETRAPIB: Ensayo DEFINE:

- 1623 pacientes con CAD o alto riesgo CV, con estatinas y LDL

controlado según las guías (media 81 mg/dl). HDL media 40 mg/dl.

- Aleatorizados a Anacetrapib 100 mg/día o placebo





* Cambios espectaculares en la concentración de lipoproteínas




* Buen perfil de seguridad

OTROS FÁRMACOS EN DESARROLLO

Apo-A1 Milano recombinante:

Agonistas del receptor “x” hepático (↑ actividad ABCA1)

Inhibidores del receptor Scavenger-B (efecto transitorio, poco futuro)

CONCLUSIONES

Múltiples funciones antiaterogénicas de las HDL.

HDL: concentración y funcionalidad (C.E.C.) como FRCV

Las estatinas y los fibratos aumentan discretamente HDL y

mejoran su funcionalidad.

La niacina no aporta ↓ riesgo residual en la enf. CV

Los inhibidores de la CETP (dalcetrapib, anacetrapib) surgen

como un tratamiento prometedor, a falta de fase III

Campo de la investigación CV en auge

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