1

FARMACOTERAPIA

ANTIINFECTIOASA,ANTIMICOTICA,ANTIVIRALA SI

INFESTARILOR PARAZITARE

MODUL NR. 1

CHIMIOTERAPICELE ANTIBACTERIENE -GENERALITATI

Antibioticele sunt chimioterapice produse de microorganisme sau

sintetizate dupa modelul compusilor naturali. Cele mai multe dintre antibioticele

folosite terapeutic provin din mucegaiuri apartinanad unor diferite genuri-

Penicilium, Streptomyces, etc.

Principalele grupe chimice de antibiotice sunt:

-antibiotice β-lactamice (peniciline, cefalosporine, monobactami si

carbapenemi)

-aminoglicozide (streptomicina, gentamicina, tobramicina, kanamicina,

amikacina)

-tetracicline

-macrolide antimicrobiene (eritromicina) si antifungice (amfotericina B,

nistatina)

-lincosamide (clindamicina, lincosamida)

-ansamicine (rifampicina)

-glicopeptide (vancomicina, teicoplanina)

-polipeptide (polimixina, bacitracina)

Unele antibiotice, cum sunt cloramfenicolul, griseofulvina, nu pot fi

clasificate in nici una din grupele de mai sus.

Chimioterapicele de sinteza sunt molecule imaginate si obtinute prin

sinteza, aceasta grupa cuprinzand :

-sulfamidele si sulfonele

-trimetoprimul

-acidul aminosalicilic

-etambutolul, izoniazida

-chinolonele, nitrofurantoina-toate acestea avand proprietati antibacteriene,

si:

-ketoconazolul

-clotrimazolul

-miconazolul

-tolnaftatul-care sunt antifungice, si

-metronidazolul, etc-antiprotozoare, si altele.

Actiunea antimicrobiana poate fi de tip bactericid sau bacteriostatic.

Actiunea bactericida consta in intoxicarea ireversibila letala a germenilor la

concentratiile minime inhibitorii (CMI) de chimioterapice. Efectul se instaleaza in

2

2-3 pana la 6 ore, corespunzator la ~6-10 generatii de germeni, timp in care

inoculul microbian se reduce cu peste 99, 9%. Actiunea bactericida poate fi

absoluta, interesand si germenii in repaos (polimixinele) sau degenerativ-

bactericida, operanta numai asupra germenilor in proliferare (peniciline,

cefalosporine). Au actiune bactericida urmatoarele chimioterapice:penicilinele,

cefalosporinele, aminoglicozidele, rifampicina, polimixinele, bacitracina.

Actiunea bacteriostatica consta in inhibarea multiplicarii germenilor; acestia pot

fi distrusi cu timpul, in vivo, prin interventia mecanismelor de aparare a

organismului. Chimioterapicele cu actiune bacteriostatica sunt:

sulfamidele. tertraciclinele. cloramfenicolul, macrolidele, clindamicina.

Departajarea bactericid-bacteriostatic nu este totdeauna stricta, unele

bacteriostatice avand proprietati bactericide la concentratii de cateva ori mai mari

decat decat cele minime inhibitorii.

Mecanismul actiunii antimicrobiene se poate datora:

-inhibarii procesului de sinteza a peretelui celulei microbian

Penicilinele, cefalosporinele, bacitracina, vancomicina interfera diferite

etape ale formarii unui polimer glicopeptidic; consecutiv, bacteriile nu mai pot

face fata variatiilor presiunii osmotice-mediul intracelular fiind hiperton, rezultand

liza si moartea celulara. Un numar redus de microorganisme pot persista in mediu

hiperton sub forma de protoplasti(germeni gram-pozitivi) sau sferoplasti (germeni

gram-negativi) lipsiti de perete.

Aceste chimioterapice sunt active numai in timpul diviziunii celulare, cand

peretele celular este edificat, actiunea lor fiind degenerativ-bactericida. Germenii

in repaos si cei lipsiti de perete (micoplasme) nu sunt sensibili.

-modificarii permeabilitatii sau lezarii membranei citoplasmatice Polimixinele, antibioticele polienice care au proprietati detergente, respectiv

formeaza complexe cu unii steroizi din structura membranara, determina

permeabilizarea acesteia, cu pierdere de constituenti citoplasmatici importanti si

moarte celulara; actiunea se exercita si in faza de repaos.

-inhibarii sintezei proteinelor

Aminoglicozidele, tetraciclinele, cloramfenicolul, eritromicina si

lincomicinele actioneaza asupra subunitatilor ribozomale specifice bacteriilor

impiedicand formarea lanturilor peptidice, iar rifampicina, chinolonele si

sulfamidele impiedica sinteza acizilor nucleici.

Blocarea sau modificarea formarii proteinelor determina o actiune

bacteriostatica sau bactericida, in functie de gravitatea perturbarii metabolice,

bacteriile trebuind sa aiba un metabolism activ pentru a fi vulnerabile la acest tip

de interventie toxica metabolica.

In afara de efectul antibiotic propriu-zis, a fost descris un efect

postantibiotic, fenomen explicat prin persistenta modificarilor produse la nivelul

biochimismului microbian, indeosebi prin inhibarea sintezei proteinelor.

Aminoglicozidele, fluorochinolonele si unele chimioterapice

antituberculoase au aceasta proprietate, ceea ce face posibila administrarea la

intervale mai mari decat cele justificate de concentratia plasmatica eficace.

Germenii microbieni, ca si alte organisme patogene pot prezenta o

3

rezistenta naturala sau pot deveni rezistenti la chimioterapice.

Rezistenta naturala caracterizeaza bacteriile din afara spectrului de actiune

a chimioterapicului(asa cum a fost stabilit initial) si este un fenomen determinat

genetic (bacilii gram-negativ sunt rezistenti la benzil-penicilina, datorita

membranei exterioare putin permeabila ).

Rezistenta dobandita se datoreaza unor mutatii cromozomiale sau achizitiei

de plasmide. Este favorizata de chimioterapice care exercita o presiune de selectie

a indivizilor rezistenti. Starea de sensibilitate poate reveni cu timpul cand

influenta chimioterapicelor inceteaza.

Chimioterapicele contribuie la selectia mutantilor rezistenti prin intoxicarea

electiva a germenilor sensibili. Penicilinele (mai putin carbenicilina),

cefalosporinele (pentru germenii gram-pozitiv), cloramfenicolul, polimixinele,

sulfamidele, nitrofuranii, determina o dezvoltare lenta a rezistentei, care necesita

mutatii succesive.

Un loc intermediar il ocupa carbenicilina, cefalosporinele (pentru germenii gram-

negativ), tetraciclinele, aminoglicozidele pentru care rezistenta implica un numar

relativ mic de mutatii succesive

Incapacitatea chimioterapicelor de a-si exercita actiunea toxica

caracteristica asupra germenilor rezistenti se datoreaza interventiei mai multor

mecanisme:

-inactivarea de catre enzime produse de bacteriile rezistente-penicilinele si

cefalosporinele sunt inactivate de β-lactamaze mediate plasmidic (pentru

stafilococi)sau cromozomial (bacili gram-negativ)

-modificarea permeabilitatii si transportul membranar la nivelul celulei

bacteriene fac ca unele antibiotice sa nu poata ajunge la locul de actiune

-alterarea locului unde actioneaza chimioterapicele

Unele bacterii cunoscute sub denumirea de, , persisteri, , pot supravietui in

prezenta chimioterapicelor bactericide, desi sunt sensibile la acestea-cazuri

frecvente apar in tuberculoza, lepra, bruceloza, tifos, infectii stafilococice si

streptococice.

Spectrul microbian reprezinta totalitatea microorganismelor sensibile la un

chimioterapic si in functie de acesta pot fi clasificate, imperfect, dar util

terapeutic, astfel:

-chimioterapice cu spectru ingust de tip benzilpenicilina, grup care mai

include alte peniciline asemanatoare, eritromicina, vancomicina, clindamicina, cu

actiune asupra cocilor gram pozitiv si negativ si bacilii gram-pozitiv

-chimioterapice cu spectru ingust de tip streptomicina-care cuprinde si alte

aminoglicozide, polimixine, afectand cocii gram-pozitiv si negativ, si in mod

caracteristic, bacilii gram-negativ.

-chimioterapice cu spectru larg de tip tetraciclina- include tetraciclina,

cloramfenicolul, , ampicilina si alte peniciline asemanatoare, cefalosporinele,

sulfamidele, si pot afecta cocii si bacilii gram-pozitiv si negativ, spirochetele,

micoplasmele, ricketsiile si chlamidiile.

Spectrul antibiotic initial se ingusteaza cu timpul prin dezvoltarea

rezistentei diferitelor bacterii.

Abordarea rationala a infectiilor implica izolarea si identificarea agentului

4

patogen si stabilirea sensibilitatii sale la chimioterapice, existand si exceptii,

Astfel, exista situatii cand tratamentul trebuie inceput imediat, in mod empiric,

dupa recoltarea produselor biologice necesare antibiogramei, dar inainte de a

cunoaste rezultatele acesteia. Uneori examenul clinic permite restringerea listei

microorganismelor suspectate (in erizipel, sindromul clinic caracteristic si agentul

cauzal cunoscut-streptococul β-hemolitic A-indica fara ezitare tratamentul cu

benzilpenicilina).

Conditiile clinice ale infectiilor nu se suprapun totdeauna conditiilor in vitro.

Deoarece sensibilitatea germenilor se determina

folosind concentratii de chimioterapic corespunzatoare celor din plasma,

rezultatele antibiogramei pot subestima eficacitatea fata de germenii din urina,

unde concentratiile sunt de regula superioare, cu exceptia sulfamidelor, acidului

nalidixic, nitrofurantoinei, pentru care se folosesc concentratii corespunzatoare

celor din urina. Salmonelele sunt sensibile in vitro la o serie de chimioterapice,

dar in vivo reactioneaza obisnuit numai la ampicilina, cloramfenicol si

trimetoprim-sulfametoxazol.

In general, majoritatea infectiilor necomplicate se pot trata cu

chimioterapice bacteriostatice. Infectiile supraacute, septicemiile cu evolutie lenta

sau asimptomatica, starile cu deficit imunitar-infectiile cronice recidivante,

infectiile la batrani si nou-nascuti sau la pacienti sub tratament cu glugocorticoizi,

citotoxice, iradiati-impun administrarea obligatorie de chimioterapice bactericide.

Dupa tratamentul cu antibiotice bactericide, recaderile infectioase si situatia de

purtator de germeni sunt mult mai rare decat dupa bacteriostatice.

Anumite caracteristici sau conditii locale ale tesutului infectat sunt

importante pentru activitatea chimioterapica-bezilpenicilina este uneori ineficienta

fata de streptococii sensibili daca coexista local stafilococi secretori de

penicilinaza, care inactiveaza antibioticul; eficacitatea aminoglicozidelor este

diminuata in prezenta puroiului, cand pH-ul este acid si conditii de anaerobioza.

Durata tratamentului variaza in functie de situatie-anumite cazuri de cistita

se pot trata cu o doza unica de amoxicilina; endocarditele sau osteomielitele

necesita 6 saptamani de tratament cu antibiotice potrivite.

Infectiile grave necesita continuarea tratamentului 7-10 zile dupa normalizarea

temperaturii sau negativizarea culturii.

In afara indicatiilor curative, chimioterapicele sunt folosite in scop

profilactic. Chimioprofilaxia asa-zis totala -prevenirea infectiilor secundare la

persoane cu alte boli sau comatosi-nu este eficace si trebuie evitata datorita

riscului dezvoltarii infectiilor cu germeni rezistenti si aparitiei reactiilor adverse.

Se considera obligatorie administrarea de benzilpenicilina, fenoximetilpenicilina

pentru evitarea infectiilor streptococice, in vederea profilaxiei reumatismului

poliarticular acut si la bolnavii cu arsuri intinse de gradul III.

Chimioprofilaxia este indicata si in anumite infectii cronice recidivante-

infectii urinare cu E. coli (Biseptol), interventii chirurgicale sep, implanturi, etc.

Farmacocinetica-calea de administrare

-calea orala -este cea mai avantajoasa cand este posibila, recomandata in

infectiile moderat-usoare; rifampicina, cloramfenicolul,

metronidazolul,ciprofloxacina necesita rareori administrare parenterala deoarece

5

absorbtia digestiva este practic completa.

-calea parenterala-obligatorie pentru antibioticele cu biodisponibilitate orala

redusa-vancomicina, aminoglicozide, peniciline antipseudomonas, unele

cefalosporine de gen. II si III, imipenem, aztreonam;injectarea poate fi impusa si

de infectiile severe deoarece realizeaza rapid concentratii mari.

Pentru ca antibioticele sa fie eficiente, ele trebuie sa ajunga la locul de

actiune, unde sa realizeze concentratia activa pentru un timp suficient afectarii

germenilor. Un efect dependent de concentratie il au aminoglicozidele,

fluorochinolonele, polimixinele, metronidazolul, care au efect postantibiotic

prelungit.

In cazul altor antibiotice eficacitatea antibacteriana este dependenta de

timp-astfel se comporta penicilinele, cefalosporinele, macrolidele, vancomicina,

care au efect postantibiotic redus si necesita administrare frecventa.

Timpul de injumatatire(T1/2) prelungit reprezinta un avantaj.

In cazul bacteriilor cu rezistenta mare, eficacitatea poate fi crescuta prin

marirea concentratiei plasmatice si mentinerea mai indelungata a concentratiei

active.

Masurarea nivelului plasmatic al chimioterapicelor este necesara in cazul

administrarii de compusi cu potential toxic (aminoglicozide).

Capacitatea de legare a chimioterapicelor de proteinele plasmatice

determina proportia formei libere active; este importanta pentru masura in care

produsele filtreaza glomerular si pentru timpul de injumatatire plasmatic (T1/2).

Concentratiile active in tesutul infectat reprezinta un aspect important al

activitatii antibioticelor. Cand mecanismele de aparare ale organismului sunt

integer, sunt suficiente niveluri plasmatice mici, deficienta imunitara reclamand

niveluri mai mari.

Pentru a fi eficace, antibioticele trebuie sa ajunga la locul de actiune si sa

realizeze concentratia activa pentru un timp suficient afectarii germenilor

responsabili. Asemenea efect dependent de concentratie il au aminoglicozidele,

fluorochinolonele, polimixinele si metronidazolul, care au si efect postantibiotic

prelungit (7 ore pentru aminoglicozide). Actiunea bactericida este optima in cazul

aminoglicozidelor cand concentratia plasmatica maxima este de 10 ori mai mare

decat concentratia minima inhibitorie. Astfel, administrarea de doze corespunzator

mai mari la intervale de timp mai lungi, determina cresterea eficacitatii terapeutice

(dependenta de concentratie), micsorarea oto-si nefrotoxicitatii (dependenta de

timpul expunerii), riscul dezvoltarii rezistentei bacteriene fiind scazut.

Pentru alte antibiotice, eficacitatea antibacteriana este dependenta de timp-

β-lactamine, macrolide, tetracicline, clindamicina, vancomicina. La acest tip de

comportament corespunde si efectul postantibiotic redus, bacteriile reluandu-si

cresterea dupa ce concetratia scade sub nivelul concentratiei minime inhibitorii.

Acesti agenti antiinfectiosi obliga la administrarea frecventa, eventual perfuzii i.

v. de durata.

In cazul bacteriilor cu rezistenta mare, eficacitatea poate fi crescuta prin

marirea concentratiei plasmatice, dar si prin mentinerea mai indelungata a

concentratiei active.

Accesul substantei active la locul infectiei este o alta conditie a eficacitatii;

astfel, tesuturile slab vascularizate impun administrarea de doze mari; unele

6

chimioterapice patrund cu dificultate in meninge, ochi, prostata, oase, uneori fiind

necesara patrunderea in celule (bacilul tuberculos, Brucella, Legionella

supravietuiesc in fagocite, rifampicina afectand germenii intracelulari) .

Timpul de injumatatire este un parametru important pentru antibioticele a

caror eficacitate depinde de timpul cat este mentinuta concentratia eficace, dar si

pentru complianta.

Cinetica chimioterapicelor, mai ales epurarea este modificata la pacientii cu

insuficienta hepatica;cloramfenicolul necesita ajustarea dozelor, pentru evitarea

nivelurilor plasmatice prea mari, cauza de deprimare toxica a maduvei

hematopoietice; epurarea rifampicinei poate fi deasemeni diminuata, cu cresterea

concentratiei plasmatice si a bilirubinemiei.

Insuficienta renala micsoreaza clearace-ul, creste T1/2 si concentratia

plasmatica a chimioterapicelor epurate predominant renal. Scaderea cantitatii

administrate se poate face prin marirea intervalului dintre doze, scaderea dozei

pentru o data sau combinarea celor doua modalitati.

Reactii adverse :

-reactii toxice-ototoxicitate (aminoglicozide, vancomicina),

-nefrotoxicitate (aminoglicozide, vancomicina, polimixine,

cefaloridina)

-neurotoxicitate (benzilpenicilina-doze mari, nitrofurantoina),

- icter (sulfamide, rifampicina, nitrofurantoina, eritromicina

estolat),

- toxicitate hepatica (tetracicline)

- afectare toxica a sangelui (cloramfenicol, sulfamide).

-reactii alergice-sunt posibile pentru toate chimioterapicele, frecvente pentru

peniciline si clindamicina si relativ frecvente pentru streptomicina, cefalosporine,

sulfamide,unele antituberculoase;aplicarea locala preteaza indeosebi la

sensibilizare.

Alergia, de diverse tipuri, se manifesta prin eruptii cutanate, inflamatia

mucoaselor, sensibilizare, febra, eozinofilie.

-reactii adverse de natura bacteriologica sau biologica-favorizarea dezvoltarii

germenilor rezistenti, suprainfectiilor-bacteriile nepatogene apartinand florei

organismului sau cele facultativ patogene de la nivelul pielii, mucoaselor,

intestinului sau suprainfectiilor exogene; in infectiile cu germeni producatori de

endotoxine, bacterioliza masiva determina inrautatirea tabloului clinic (febra

tifoida, bruceloza, sifilis).

O alta complicatie indirecta a efectului antibacterian o reprezinta

diminuarea raspunsului imun, ca urmare a eradicarii precoce a germenilor

patogeni,cu sporirea recidivelor in febra tifoida, tularemie, bruceloza, scarlatina.

-administrarea in timpul sarcinii si la nou-nascut impune prudenta

Asocierea antibioticelor-reguli clasice (care pot suferi si exceptii):

-chimioterapicele cu actiune degenerativ-bactericida (peniciline,

cefalosporine, aminoglicozide) se pot asocia intre ele, avand efecte aditive sau

sinergice (potentare)

7

-chimioterapicele bactericide absolute (polimixine) se pot asocia, dar cu risc

mare de reactii adverse

-chimioterapicele bacteriostatice (tetracicline, cloramfenicol, macrolide,

lincomicina, clindamicina, sulfamidele, trimetoprimul) se pot asocia, datorita

caracterului aditiv, uneori de potentare a efectului;pot prezenta si relatii

antagonice

-trebuie evitata asocierea chimioterapicelor degenerativ-bactericide cu cele

bacteriostatice, considerand interrelatiile de tip indiferent sau antagonist

-consecintele asocierii chimioterapicelor bactericide absolute cu cele

bacteriostatice sunt variabile si imprevizibile

-chimioterapicele cu acelasi profil toxic (nefrotoxice, ototoxice, toxice

hematologice) nu se asociaza intre ele.

Asocierea antibioticelor cu chimioterapice:

-se face doar in infectii grave,si anume:

-infectii acute,severe,cu germeni neidentificati,pana la

izolarea,identificarea si stabilirea sensibilitatii germenului,pentru acoperirea unui

spectru antimicrobian cat mai larg;

-infectii severe multimicrobiene (2-3 germeni,eventual aerobi si

anaerobi)- in peritonita prin perforatie intestinala,unde agentii cauzali sunt bacili

gram-negativ aerobi (enterobacteriacee) si anaerobi (Bacteroides fragillis),caz in

care se asociaza clindamicina,metronidazol,carbenicilina/ticarcilina (active fata de

anaerobi) cu o aminoglocozida activa pe enterobacteriacee;

-pentru potentarea efectului antimicrobian in scopul sterilizarii

focarelor greu accesibile si impiedicarea selectarii de mutanti rezistenti-penicilina

G cu streptomicina in endocardita cu Str.viridans;izoniazida cu rifampicina si

etambutol in TBC;

-in scopul vindecarii si sterilizarii bolilor transmisibile grave sau

cronicizate- in pesta,tularemia,bruceloza se asociaza tetraciclina cu streptomicina

si cotrimoxazol;

-pentru prevenirea micozelor postantibiotice dupa tratament cu

antibiotice cu spectru larg (tetraciclina cu nistatin).

Dezavantajul asocierilor consta in selectarea de germeni

multirezistenti,cresterea frecventei aparitiei reactiilor adverse alergice si toxice,a

incidentei suprainfectiilor si costului tratamentului.

Avantajele asocierii chimioterapicelor:

-largirea spectrului antimicrobian;

-cresterea reciproca a activitatii;

-evitarea sau intarzierea dezvoltarii rezistentei.

Asocierea unor inhibitori de β-lactamaza-acidul clavulanic,sulbactamul,

tazobactamul, cu amoxicilina, ticarcilina, piperacilina (sensibile la β-lactamaza), a

reusit sa creasca considerabil eficacitatea fata de germenii care secreta aceasta

enzima (stafilococ, hemofilus, enterobacteriacee).

MODUL II

8

PENICILINELE

Penicilinele sunt substante naturale sau obtinute prin semisinteza care difera

prin spectrul de actiune si proprietatile farmacocinetice. Au ca nucleu de baza

acidul 6-aminopenicilanic(responsabil de proprietatile antibacteriene) care

cuprinde un inel tiazolidinic si unul β-lactamic, de unde si denumirea de

antibiotice β-lactamice.

CLASIFICARE

1. Dibactami

Peniciline

-benzilpenicilina si alte peniciline asemanatoare

-peniciline antistafilococice

-peniciline cu spectru largit (aminopeniciline)

-peniciline antipseudomonas (carboxipeniciline, ureidopeniciline)

-peniciline active fata de enterobacteriacee(amidinopeniciline)

Cefalosporine

-cefalosporine de generatia 1

-cefalosporine de generatia 2

-cefalosporine de generatia 3

-cefalosporine de generatia 4

Carbapenemi

-imipenem,meropenem,ertapenem

2.Monobactami

-aztreonam

Dupa spectrul activitatii antibacteriene, penicilinele se clasifica in:

-antibiotice cu spectru relativ ingust (benzilpenicilina,

fenoximetilpenicilina, feneticilina), care cuprinde majoritatea cocilor gram-

pozitiv si gram-negativ, bacilii gram-pozitiv, actinomicete, leptospira si

spirocheta sifilisului;

-peniciline antistafilococice (meticilina, oxacilina, cloxacilina,

flucloxacilina, nafcilina), cu spectru asemanator benzilpenicilinei, dar

eficace fata de majoritatea stafilococilor;

-peniciline cu spectru largit (ampicilina,

amoxicilina,ciclacilina,epicilina-active ca atare,si prodroguri care necesita

activare metabolica-pivampicilina,bacampicilina,talampicilina,care

actioneaza toxic asupra germenilor gram-pozitiv si negativ, si caracteristic

asupra bacililor gram-negativ;

-peniciline cu spectru largit active fata de pseudomonas

(carbenicilina, ticarcilina, piperacilina,azlocilina)-afecteaza multi germeni

patogeni, si in mod caracteristic, tulpini de pseudomonas;

-peniciline cu spectru ingust,active fata de enterobacteriacee

(mecilinam,pivmecilinam,temocilina).

Penicilinele au proprietati bactericide de tip degenerativ, efectul

toxic exercitandu-se asupra celulelor in proliferare.

9

Microorganismele inactive metabolic si cele care nu se divid, nu sunt

afectate de peniciline, deoarece procesul de formare al peretelui nu este

operant.

Mecanismul de actiune consta in:

-legarea antibioticului de proteine membranare specifice care intervin in

formarea peretelui celular;

-inactivarea unor enzime;

-activarea unor enzime autolitice.

Peretele deficitar si procesul litic, fac ca celulele bacteriene situate in

mediul izoton sa devina vulnerabile la fortele osmotice (mediul lor

intracelular fiind hiperton), ceea ce explica efectul bactericid.

Cocii gram-pozitiv si gram-negativ si bacilii gram-pozitiv au

receptori penicilinici pe membrana citoplasmica, disponibili pentru

moleculele de antibiotic.

Bacilii gram-negativ poseda o membrana fosfolipidica suplimentara

care constituie o bariera pentru patrunderea antibioticelor clasice pana la

receptorii de pe membrana citoplasmica, aceasta explicand rezistenta

naturala a acestora la penicilinele respective. Sunt active fata de acestia

penicilinele cu spectru largit, care au molecula hidrofila si pot traversa porii

aposi din membrana exterioara, fiind active si fata de bacilii gram-negativ.

O serie de bacterii au rezistenta naturala sau pot deveni rezistente la

actiunea unor peniciline datorita capacitatii de a forma β-lactamaze

(penicilinaze), enzime care inactiveaza molecula de antibiotic.

Bacteriile gram-negativ (enterobecteriacee, hemofilus, gonococ,

pseudomonas) rezistente la peniciline poseda β-lactamaze intre

memebranele interioara si exterioara .

Anumite peniciline (meticilina, oxacilina, cloxacilina) au molecula

invulnerabila la penicilinaza, fiind eficace in infectiile cu stafilococi

secretori de enzime. O mare parte din β-lactamaze pot fi inhibate de anumiti

compusi naturali-acid clavulanic, sulbactam, tazobactam, care impiedica

inactivarea antibioticului. Asociatii ale acestor inhibitori cu anumite

peniciline-ampicilina, amoxicilina, ticarcilina, piperacilina, sunt utile in

infectii cu germeni secretori de penicilinaza:E. coli, stafilococ auriu si intr-o

oarecare masura, hemofilus, gonococ.

In afara rezistentei propriu-zise, exista o serie de factori care pot

micsora eficacitatea penicilinelor :

-existenta unei populatii bacteriene numeroase si dense, care poate include

germeni secretori de penicilinaza;

-infectii persistente, in care germenii cauzali au capacitate de proliferare

redusa;

-bacteriile cuprinse in fagocite sau in interiorul altor celule nu pot fi afectate

de antibiotic deoarece acesta nu patrunde in cantitate suficienta in celulele

organismului gazda.

Proprietatile farmacocinetice

Disponibilitatea pentru absorbtie dupa administrarea orala este

deosebita pentru diferitele peniciline, dupa cum moleculele sunt vulnerabile

10

sau rezistente la acidul clorhidric din stomac.

Astfel, se descriu peniciline active oral-fenoximetilpenicilina,

amoxicilina, oxacilina, si peniciline active numai parenteral-

benzilpenicilina, carbenicilina,etc.

Penicilinele se leaga partial de proteinele alimentare, de aceea

disponibilitatea dupa administrarea orala este mai mica cand se

administreaza pe stomacul plin.

In cazul administrarii i. m. absorbtia este rapida si completa, cu

exceptia preparatelor retard;legarea de proteinele plasmatice difera de la un

compus la altul.

Distributia tisulara este larga, interesand compartimentul

extracelular. Realizeaza niveluri eficace in lichidul sinovial, pleural,

peritoneal si scazute in creier, prostata, lichid intraocular; concentratia in

lichidul cefalo-rahidian(LCR) este crescuta in meningite.

Eliminarea penicilinelor se face pe cale renala, predominant prin

secretie tubulara;probenecidul inhiba prin competitie procesul secretor,

crescand concentratia antibioticului in organism;sunt eliminate deficitar in

caz de insuficienta renala, la nou-nascut.

Principalele reactii adverse produse de peniciline sunt de natura

alergica, aceste aparand cu o frecventa de 1-10%;benzilpenicilina este

foarte alergenica, probabil datorita prezentei unor impuritati proteice;

penicilinele semisintetice, cu exceptia ampicilinei, sunt mai putin

sensibilizante.

Riscul alergiei este sporit de dozele mari, administrarea parenterala si

tratamentul prelungit, dar sensibilizarea poate apare si la doze foarte mici,

aplicarea locala fiind deosebit de alergizanta. Antigenitatea penicilinelor se

datoreaza moleculelelor de antibiotic nemodificate, dar mai ales unor

metabloliti care actioneaza ca haptene, legandu-se covalent de proteine.

Manifestarile cele mai frecvente ale alergiei penicilinice sunt:

urticaria si eritemul cutanat;mai pot apare rash cutanat, eruptii purpurice

(rar), reactii cutanate grave-sindrom Stevens-Johnson, boala serului, febra,

reactii pulmonare infiltrative cu eozinofilie, pozitivarea testului Coombs,

nefrita interstitiala, soc anafilactic (rar).

Aparitia simptomelor impune oprirea tratamentului sau utilizarea

unui antibiotic alternativ. Tratamentul alergiilor la peniciline consta in

adminisrarea de antihistaminice, adrenalina, glucocorticoizi.

Toxicitatea penicilinelor la om este mica; dozele foarte mari pot

provoca:

- stari confuzive, convulsii- fenomene favorizate de leziuni ale SNC,

hiponatremie

- alte reactii toxice rare sunt :

-granulocitopenie, hepatita (oxacilina), nefrita (meticilina),

hemoragii (carbenicilina-are efect antiagregant plachetar).

Dupa administrarea orala de doze mari pot apare greata, diaree,

voma, fenomene mai frecvente la penicilinele cu spectru larg. Penicilinele

pot favoriza suprainfectiile, ca urmare a modificarii florei

bacteriene,dezvoltarea excesiva a unor microorganisme rezistente-

11

stafilococi, pseudomonas, proteus, candida,care pot produce enterita;au fost

semnalate cazuri de colita pseudomembranoasa cu clostridium.

Un efect nedorit particular este reactia Herxheimer, care poate sa

apara in primele zile de tratament cu penicilina a sifilisului; manifestarile

constau in: febra, frison, cefalgii, mialgii, artralgii, reactivarea leziunilor

sifilisului si dureaza 1-3 zile;au fost semnalate si reactii grave cu evolutie

letala. Fenomenele sunt atribuite eliberarii masive de endotoxine prin

distrugerea unei cantitati mari de treponeme. Pentru profilaxia acestei

reactii se recomanda inceperea tratamentului cu doze mici de antibiotic.

BENZILPENICILINA si alte peniciline cu spectru asemanator

Aceasta grupa include benzilpenicilina, unele saruri ale acesteia cu

actiune retard si analogii activi pe cale orala.

Spectrul de activitate cuprinde cocii gram-pozitiv si negativ, bacilii

gram-pozitiv, fiind putin active fata de bacilii gram-negativ. Sunt

antibiotice de ales in infectii cu streptococi piogeni si viridans, anaerobi,

pneumococi, stafilococi penicilinazo-negativ, meningococi, gonococi,

clostridii anaerobe, spirochete, leptospire, etc.

Benzilpenicilina (penicilina G) este o penicilina naturala .

Administrata oral, este in mare parte inactivata de acidul clorhidric

stomacal; injectata i. m. se absoarbe repede, realizand concentratia

plasmatica maxima in 15-30 min. T1/2 plasmatic este de ~30 min. ;se leaga

de proteinele plasmatice in proportie de 60%;se distribuie in tot organismul,

realizad concentratii eficace in lichidul pleural, sinovial si peritoneal.

Concentratia in lichidul cefalorahidian este mica, dar in meningite poate

ajunge la 5-10% din concentratia plasmatica, nivel eficace pentru dozele

terapeutice mari.

Eliminarea se face pe cale renala, prin secretie tubulara, realizand

concentratii mari in urina; este mai lenta la nou-nascuti si varstnic si in

insuficienta renala. Secretia tubulara poate fi interferata de probenecid, care

scade eliminarea penicilinei, crescandu-i nivelul plasmatic, fenomen care

poate fi utilizat terapeutic. Mici cantitati se elimina biliar, realizand la acest

nivel concentratii eficace.

Benzilpenicilina se dozeaza in unitati-1 milion de unitati corespund la

600 mg benzilpenicilina Na sau K. Se foloseste sub forma de sare Na sau K,

dizolvata in solutie izotona salina sau glucozata ,care sunt stabile la rece 7

zile. Nucleul penicilinei este labil, fiind inactivat de caldura, alcool, metale

grele, acizi si baze tari, substante oxidante si reducatoare.

Se administreaza i. m. sau i. v. , dozele uzuale fiind de 2-5 milioane

unitati /zi, fractionat la 2-12 ore.

Indicatii:

-infectii grave cu germeni sensibili, datorita actiunii rapide si

concentratiei plasmatice mari, fiind pentru multe indicatii chimioterapicul

de prima alegere; deoarece eficacitatea ca bactericid este dependenta de

12

timp, administrarea se face la intervala regulate, care asigura expunerea

suficienta a germenilor. Numarul dozelor /zi este in functie de timpul de

injumatatire si de cantitatea administrata o data.

-infectii pneumococice;pneumonii,meningite,septicemii;

-infectii cu streptococ hemolitic:angine,erizipel,scarlatina,infectii

puerperale,otita,mastoidita,septicemiil;

-infectii cu meningococ:meningita,meningococemie;

-endocardita bacteriana cu streptococul viridans (6-10

milioane/zi i. v. -4 sapt. );

-in endocardita enterococica se administreaza doze mari-20

mil. /zi, i. v. , 4 sapt. , impreuna cu streptomicina 2g/zi, 2 sapt. ;

-in infectiile severe cu anaerobi se adm. 10-20 mil. /zi i. v. , 6

sapt. ;

-alte indicatii: actinomicoza, antrax, gangrena gazoasa, tetanos,

infectii cu Listeria, infectia sifilitica ca alternativa a penicilinelor retard;

-profilactic-in asociere cu streptomicina la bolnavii cu

valvulopatii care sufera interventii dentar, pe intestin si tractul genital;in

profilaxia reumatismului poliarticular acut .

Procainpenicilina G (Efitard) este o sare cristalina a

benzilpenicilinei cu procaina si se foloseste in suspensie apoasa.

Este un preparat retard care se absoarbe lent de la locul injectarii, pe

masura dizolvarii (T1/2 plasmatic depaseste 12 ore).

Indicatii : -tratamentul infectiilor usoare/moderate;

-profilaxie-faringite streptococice, scarlatina-600000

u/zi, 10zile;

-uretrita gonococica necomplicata-4, 8 u/zi i. m. , asociat cu

probenecid 1 g oral;

-se foloseste limitat in sifilis, ca alternativa a benzilpenicilinei,

1. 2 u/zi, 10 zile.

Posibilitatea aparitiei reactiilor alergice la procaina impune testarea

prealabila a sensibilitatii la aceasta.

Benzatin benzilpenicilina (Moldamin, Retarpen)

Preparat retard cu actiune mai prelungita decat procain penicilina G,

este folosit sub forma de suspensie apoasa, realizand concentratii

plasmatice relativ mici, dar durabile (T1/2 >24 ore).

Are indicatiile procain penicilinei G, fata de care are avantajul

intervalului mai mare dintre administrari:

-faringita streptococica si scarlatina necesita 1, 2 u intr-o singura

injectie i. m. ;

-profilaxia infectiei streptococice la pacientii cu reumatism

poliarticular acut se face prin administrarea de 1, 2 mil u /sapt. ;

-indicatia majora o reprezinta sifilisul, administrandu-se 2, 4 mil. la

4-5 zile, 2 doze pentru profilaxie.

Produce reactii adverse mai rar decat alte peniciline, aspectul obisnuit

fiind cel de boala serului, ale carei manifestari clinice pot persista pana la

13

cateva luni;exista si riscul socului anafilactic.

Peniciline cu administrare orala

Fenoximetilpenicilina (Penicilina V, Ospen)

Este o penicilna naturala cu molecula relativ stabila la acidul

clorhidric din sucul gastric; se absoarbe partial din intestin, avand o

biodisponibilitate de 50% dupa administrarea orala.

Ca si pentru alte peniciline, disponibilitatea este micsorata de

prezenta alimentelor, datorita legarii de proteine (se administreaza inaintea

meselor). Se elimina renal, are T1/2 45 min. si se leaga in proportie de 80%

de proteinele plasmatice.

Administrare-oral, sub forma de comprimate sau sirop; concentratiile

plasmatice relativ mici pe care le realizeaza, o indica in infectii usoare-

faringite, otite, sinuzite, mai ales la copii.

Se poate folosi profilactic in faringita streptococica, scarlatina,

infectii bucale cu fuzospirili.

Feneticilina este o alta penicilina orala, care realizeaza concentratii

mai mari decat fenoximetilpenicilina.

PENICILINELE ANTISTAFILOCOCICE

Penicilinele apartinand acestei grupe sunt eficace in infectiile produse

de majoritatea stafilococilor, fiind utilizate exclusiv in tratamentul acestora.

Prototipul este meticilina, inlocuita actualmente prin derivati mai

avantajosi:

-oxacilina, cloxacilina, dicloxacilina, flucloxacilina

(izoxazolilpeniciline) si nafcilina.

Spectrul antimicrobian este asemanator benzilpenicilinei,cu

deosebirile:

-sunt rezistente la actiunea hidrolitica a penicilinazei (β-lactamaza

secretata dr stafilococi), datorita catenelor laterale voluminoase; actiunea

bactericida fata de stafilococul auriu este sinergica cu cea a

aminoglicozidelor;

-fata de ceilalti germeni (coci gram-pozitiv si negativ,bacili gram-

pozitiv,treponeme ),activitatea este mai redusa.

In ultimul timp s-au dezvoltat tulpini de stafilococ auriu si

epidermidis rezistente la meticilina, dar si la toate penicilinele si

cefalosporinele, streptomicina, tetraciclina, dar sensibili la vancomicina,

teicoplanina sau rifampicina asociata cu ciprofloxacina sau trimetoprim-

sulfametoxazol; rezistenta stafilococilor la meticilina se datoreaza

incapacitatii antibioticului de a ajunge la locul de actiune sau deficitului

unor receptori membranari specifici.

14

Rezistenta unor germeni gram-negativ-enterobacteriacee, neisseria,

pseudomonas, este atribuita faptului ca penicilinele antistafilococice nu pot

traversa peretele exterior al celulei si afinitatii reduse fata de proteinele

membranare specifice.

Penicilinele antistafilococice difera intre ele prin unele caracteristici

farmacocinetice:

-meticilina este inactivata de acidul clorhidric din stomac; oxacilina si

derivatii sai sunt relativ stabile in mediu acid (se pot administra oral in

infectii usoare);

-se leaga de proteinele alimentare, trebuind administrate inainte sau dupa

mese;

-legarea de proteinele plasmatice se face in proportie mare-90-96%;

-efectul este de scurta durata, corespunzator unui timp de injumatatire de

30-60 min. ;

-distribuirea in tesuturi este larga, realizand concentratii corespunzatoare

celor din plasma in lichidul pleural, pericardic, peritoneal, sinovial si oase;

-epurarea se face predominant renal, unde realizeaza concentratii urinare

mari;

-oxacilina si nafcilina sunt partial metabolizate.

Reactiile adverse sunt relativ rare, putand determina reactii alergice ca si

celelalte peniciline; mai pot surveni tulburari digestive, ocazional leucopenie,

cresterea transaminazelor serice, icter colestatic, nefrita alergica sau toxica.

Meticilina (Penistaph)

Este prima penicilina care s-a dovedit rezistenta la penicilinaza

stafilococica;are potenta mica si este inactivata de acidul clorhidric.

Frecventa mare a aparitiei nefritei interstitiale a eliminat din terapeutica

acest antibiotic.

Oxacilina (Stapenor)

Are potenta mai mare decat meticilina, este relativ stabila in mediu acid, dar

absorbtia intestinala limitata, astfel incat disponibilitatea dupa administrare orala

este de 33%. Se leaga in proportie mare de proteinele plasmatice, se distribuie larg

in lichidele organismului, fiind epurata prin metabolizare (45%) si eliminare

renala.

Doza orala este de 2-4 g/zi la interval de 6 ore si 50-100 mg/kg si zi la

copii; injectabil se administreaza 2-12 g/zi fractionat la 4-6 ore la adulti si 100-

300 mg/kg si zi la copii.

Leucopenia, crestera transaminazelor, icterul colestatic, desi rare, apar mai

frecvent decat pentru alte antibiotice apartinand grupei.

Cloxacilina (Cloxapen)

Acesta penicilina antistafilococica are potenta mai mare decat oxacilina,

fiind stabila in mediul acid; biodisponibilitatea dupa administrarea orala este mai

mare-43%.

Distribuirea si legarea de proteinele plasmatice este similara celorlalte

peniciline antistafilococice; este epurata mai ales prin eliminare urinara,

metabolizarea interesand 20% din doza administrata.

15

Se administreza oral sau i. m. , 250-500 mg la 6 ore -adulti si 50mg/kg si zi

la copii.

Reactiile adverse sunt cele obisnuite, cu o frecventa a diareei mai mare.

Dicloxacilina (Diclocil)

Are potenta superioara, biodisponibilitate dupa administrarea orala

crescuta-50-85%; este stabila in acidul clorhidric gastric. Este epurata

predominant renal, T1/2 fiind de 42 min.

Se administreaza oral sau i. m. , in doze de 250-500 mg la 6 ore-adulti si

25mg/kg si zi la copii sub 20kg.

Flucloxacilina (Staphilex)

Are potenta asemanatoare cloxacilinei, realizand niveluri plasmatice mari si

relativ prelungite dupa administrare orala.

Administrare-oral sau i. m. ,500mg-1g la 8 ore, putand creste pana la

100mg/kg in infectii grave; la copii se recomanda 40-100mg/kg si zi.

Nafcilina (Unipen)

Potenta nafcilinei fata de stafilococul secretor de penicilinaza este similara

dicloxacilinei, fiind foarte activa si fata de pneumococ, iar in doze mari este

eficace impotriva enterococului.

Nu este avantajosa in administrarea orala;dupa injectarea i. m,realizeaza

niveluri plasmatice mai mici decat izoxazolilpenicilinele. Este epurata majoritar

prin metabolizare hepatica; nu se acumuleaza in conditii de anurie.

Administrare:i. m. 500mg la 4-6 ore si i. v. in infectii severe 500mg-1g la 4

ore;la copii doza recomandata este de 25mg/kg i. m. la 12 ore.

Provoaca reactiile adverse obisnuite penicilinelor, cu o frecventa mai mare

a leucopeniei.

PENICILINE cu SPECTRU LARGIT

(aminopeniciline)

Antibioticele semisintetice apartinand acestei grupe, avand ca

reprezentanti ampicilina si amoxicilina, sunt eficiente fata de germenii

gram- pozitiv si gram-negativ, dar inactive fata de stafilococii penicilinazo-

pozitiv; sunt active si fata de o parte din bacilii gram-negativ, dar multe din

tulpinile sensibile au devenit rezistente in timp.

Ampicilina (Standacillin)

Aminopenicilina semisintetica, are un spectru antibacterian larg, fiind

inactiva fata de stafilococii secretori de penicilinaza, tulpini din familia

Enterobacteriaceae (E. coli, Proteus mirabilis, Salmonella, Shigella),

Klebsiella, Serratia, Pseudomonas.

Sunt sensibili urmatorii germeni:hemofilus, streptococul viridans,

pneumococul, meningococul, gonococul, Listeria, enterococul.

Este stabila la acidul clorhidric si se absoarbe partial din intestin,

16

avand o biodisponibilitate sistemica de 62% dupa administrarea

orala;absorbtia este diminuata de prezenta alimentelor.

Se leaga in proportie de 18% de proteinele plasmatice, se distribuie

larg in fluidele organismului, realizand concentratii de peste 60% din cele

plasmatice in lichidul pleural, peritoneal si sinovial; traverseaza meningele

inflamat.

Eliminare-repede, prin urina (82% sub forma nemodificata),

realizand concentratii urinare foarte mari;cantitati relativ mici se elimina si

prin bila, scaun;insuficienta renala favorizeaza acumularea antibioticului.

Administrare-oral in doze de 1, 5-4g/zi fractionat la 6 ore, i. m. 1g la

12 ore si 6-12g-zi la 4-6 ore in infectiile grave, perfuzie i. v. ;la copii se

administreaza 100mg/kg si zi;in meningite se recomanda doze foarte mari-

300mg/kg si zi la interval de 4 ore;insuficienta renala severa impune un

interval de 12-15 ore intre doze.

Indicatii:

-meningite bacteriene acute la copii provocate de hemofilus, pneumococ,

meningococ;

-in infectiile cu hemofilus penicilinazo-pozitiv se asociaza cu

cloramfenicolul/ceftriaxaona

-sinuzite, otita medie, bronsite cronice acutizate, uretrita gonococica,

infectii biliare cu colibacili sensibili, infectii urinare, listerioza, gastroenterita

salmonelozica neinvaziva ;

-reprezinta medicatie alternativa in febra tifoida si paratifoida .

Reactii adverse: -eruptii cutanate (frecventa mare)

-diaree, disbacterioze intestinale, candidoze;rar colita

pseudomembanoasa cu Clostridium difficile.

Asocierea cu sulbactam (Unasyn, Sultamicillin) ii confera un spectru

antibacterian largit, inclusiv fata de germeni secretori de penicilinaza - hemofilus,

bordetela, stafilococi, streptococci, care pot produce infectii ale pielii si tesuturilor

moi, intraabdominale si ginecologice.

Sulbactamul

Este un inhibitor de beta lactamaza ,cu eficacitate redusa cand este utilizat

in monoterapie;asocierea cu ampicilina(2/1) este activa fata de urmatorii germeni:

-coci gram-pozitiv,inclusiv stafilococi rezistenti la peniciline;

-coci gram-negativ,inclusiv gonococci rezistenti la ampicilina;

-bacili gram-negativ-hemofilus,Bordetella,E.coli,Klebsiella

pneumoniae,Proteus vulgaris si mirabilis,Bacteriodes fragillis, producatori de beta

lactamaze.

Sunt rezistente toate enterobacteriaceele producatoare de beta lactamaze-

Enterobacter,Serratia,Pseudomonas si unele tulpini de stafilococi.

Indicatii:

-infectii respiratorii

-infectii ginecologice,puerperale,avort septic

-infectii gastrointestinale

-infectii ale pielii si tesuturilor moi

-infectii osteoarticulare

17

Se administreaza oral in doze de 375-750mgx2/zi si i. m. sau i. v. 1, 5g la 6

ore.

Hetacilina(Veraspen) Este un derivat care elibereaza ampicilina in organism, realizand

concentratii plasmatice mai mici da mai durabile (8 ore) decat ampicilina.

Pivampicilina, talampicilina sunt esteri ai ampicilinei (prodroguri) care se

desfac in organism si se absorb mai bine dupa administrarea orala.

Epicilina, Ciclacilina au proprietati asemanatoare ampicilinei.

Amoxicilina (Ospamox) Este o aminopenicilina cu proprietati asemanatoare ampicilinei, avand unele

avantaje fata de aceasta: se absoarbe mai bine din intestin (93% din doza

administrata oral ajunge in circulatie), concentratia plasmatica este corespunzator

mai mare, difuzeaza mai bine in secretiile traheobronsice.

Se elimina prin urina-86% in forma nemodificata.

Administrare: oral 250-500mg la 8 ore, cu aceleasi indicatii ca si

ampicilina.

Asocierea cu acidul clavulanic (Augmentin) in raport de 2/1 sau 4/1,o

face activa fata de stafilococi si partial fata de germenii gram-negativ producatori

de penicilinaza-hemofilus, bordetela, stafilococi, streptococi, implicati in infectii

respiratorii, ale pielii si tesuturilor moi, otite medii, sinuzite.

Se administreaza oral,la adulti in doze de 375 mg,675mg sau 1 g la 8

ore;suspensia pentru copii contine 156,25 mg/5 ml sau 312 mg/5 ml si se adm.la 8

–12 ore,in functie de gravitatea infectiei ;flacoanele inj.contin 625 mg sau 1,2 g

care se adm.la 8 ore i. v.

PENICILINE CU SPECTRU LARGIT ACTIVE FATA DE

PSEUDOMONAS

Penicilinele acestei grupe se pot clasifica in doua grupe chimice;

-carboxipeniciline-carbenicilina, ticarcilina;

-ureidopeniciline-mezlocilina, azlocilina, piperacilina.

Sunt active fata de majoritatea germenilor gram-pozitiv (la doze mai

mari decat benzilpenicilina), unele tulpini ale bacililor gram-negativ(la

concentratii relativ mari) si majoritatea tulpinilor de Pseudomonas

aeruginosa (piocianic). Sunt utile in infectiile care survin la pacientii

leucemici sau sub tratament citostatic, la cei cu arsuri intinse si alte infectii

care au ca agent cauzal piocianicul.

Se pot asocia cu-aminoglicozide si ciprofloxacina-sinergism

-inhibitori de β-lactamaze-spectru antibacterian largit

Rezistenta bacteriana se poate dezvolta in cursul tratamentui sau dupa

18

acesta si este incrucisata cu cea pentru alte antibiotice β-lactamice.

Carbenicilina (Geopen, Pyopen)

Spectrul antibacterian al carbenicilinei cuprinde coci gram-pozitiv

(stafilococul auriu si enterococul sunt mai rezistenti), coci gram-negativ,

bacili gram-pozitiv (clostridium, hemofilus, listeria;bacteroides este mai

rezistent), bacili gram-negativ-cel mai sensibil fiind Proteus mirabilis,

piocianicul, asupra carora are actiune bactericida, inhiband formarea

peretelui celulelor bacteriene. Fata de pseudomonas actiunea este

bacteriostatica sau bactericida, avand un mecanism diferit-patrunde prin

peretele microbian si se fixeaza de o proteina membanara specifica.

Rezistenta la carbenicilina se datoreste β-lactamazelor produse de

Klebsiella, E. coli, Haemofilus influenzae, Neisseria gonorrhoeae,

Salmonella, Shigella si unele tulpini de pseudomonas.

Actiunea antibacteriana a carbenicilinei este sinergica cu cea a

aminoglicozidelor, indeosebi fata de pseudomonas si fata de unele

enterobacteriacee (nu se administreaza in aceeasi seringa deoarece

carbenicilina inactiveaza aminoglicozidele in vitro).

Carbenicilina nu se absoarbe dupa administrare orala, ci numai

parenteral i. m sau i. v. Se elimina repede, predominanat renal (82%),

concentratiile urinare fiind foarte mari;concentratia biliara este de cateva ori

mai mare decat cea plasmatica. T1/2 este de 60 min. si este crescut in

insuficienta renala si hepatica.

Administrare: i. m. sau i. v. 100-600 mg/kg si zi.

In infectiile grave cu pseudomonas (bacteriemii, pneumonie, infectii

respiratorii la pacienti cu fibroza chistica, ulceratii de decubit, arsuri

infectate, infectii cutanate, urinare) se administreaza 20-40 g/zi la interval

de 4-8 ore; infectiile cu enterobacter, proteus necesita 200mg/kg la 6 ore. `

Insuficienta renala sau hepatica reclama marirea intervalului dintre

doze.

Nu se asociaza cu aminoglicozidele in aceeasi seringa,sac perfuzor.

Este utila si in infectii cu enterobacter, E. coli, Proteus indol-pozitiv

si Pr. mirabilis, Morganella precum si in infectii mixte cu anaerobi

(intraabdominale, ginecologice, respiratorii). Uneori este utila asocierea cu

aminoglicozide, mai rar cu cefalosporine.

Reactii adverse:

-ca si celelalte peniciline poate produce:

- reactii alergice (eruptii cutanate, rar soc anafilactic),

- rar diaree,

- neutropenie,

- hepatita,

- nefrita interstitiala,

- convulsii (la doze mari)

-accidente hemoragice-are actiune antiagreganta plachetara

-tulburari electrolitice in trat.intensive cu doze mari-

hipernatremie,hipopotasemie.

19

Carindacilina si carfenicilina sunt derivati ai carbenicilinei care se

absorb din tractul gastro-intestinal. Nivelul plasmatic de antibiotic este

insuficient in tratamentul infectiilor sistemice. Eliminarea se face renal,la

acest nivel realizand concentratii eficiente terapeutic,fiind utilizate in

infectii urinare cu Pseudomonas,Enterobacter,Proteus indol-pozitiv si in

prostatitele bacteriene; in insuficienta renala concentratia urinara este mult

mai mica.

Frecventa suprainfectiilor si dezvoltarea rezistentei este mare.

Ticarcilinaa+acid clavulanic (Timentin) are proprietati

asemanatoare carbenicilinei, dar potenta mai mare.

Asocierea cu acidul clavulanic realizeaza un spectru antibacterian

extins si asupra germenilor producatori de beta lactamaze.

Este activa parenteral, cu T1/2 72-77 min. si eliminare renala 80-

85%.

Indicatii: septicemii, infectii ale pielii si tesuturilor moi produse de

germeni sensibili, inclusiv Pseudomonas, infectii urinare-inclusiv

enterococ, infectii respiratorii, , intraabdominale.

Administrare: 3-4 g la 4-6 ore;in infectii urinare-1-2 g la 4-6 ore. In

insuficienta renala, doza se reduce la cel mult 2g la interval de 8-12

ore;daca coexista si insuficienta hepatica, se administreaza o doza/zi.

Asocierea cu acid clavulanic realizeaza un spectru antibacterian mai

larg ce include si germeni producatori de penicilinaza. Este indicata in

pneumonii nosocomiale, infectii severe ale pielii produse de

anaerobi,infectii intraabdominale,ale noaselor si articulatiilor.La pacientii

imunocompromisi si in infectiile cu Pseudomonas se asociaza cu o

aminoglicozida.

Mezlocilina (Baypen) este un derivat piperazinic al ampicilinei

cuproprietati asemanatoare ticarcilinei.

Piperacilina(Pipril, Tazocin) este o ureidopenicilina cu spectru

asemanator carbenicilinei si potenta mai mare. Este mai activa fata de

Pseudomonas, enterococi si Klebsiella. Actioneaza sinergic cu

aminoglicozidele.

Indicatii:

-infectii intraabdominale, pulmonare, urinare, ginecologice, infectii

ale pielii, oaselor, articulatiilor si gonococice

-in asociere cu o aminoglicozida in infectii grave cu pseudomonas-

septicemie, endocardita, osteomielita, pneumonie

Se administreaza i. v. 125-300mg/kg si zi la 4-6 ore, fara a depasi

2g/doza;insuficienta renala necesita cresterea intervalului dintre doze la 8-

12 ore.

Asocierea piperacilina-tazobactam protejeaza antibioticul fata de β-

lacatmaze, eficienta piperacilinei fiind semnificativ crescuta fata de

pseudomonas si bacili gram-negativ. Se administreaza i. v. 3-4 g la 6-8 ore.

Se recomanda asocierea cu aminoglicozida in infectiile cu Pseudomonas la

20

pacientii neutropenici imunocompromisi.

Azlocilina (Securopen) are proprietati asemanatoare piperacilinei,

fiind la fel de eficace fata de Pseudomonas implicat in infectii grave

(septicemii, infectii pulmonare, urinare). Se asociaza uzual cu o

aminoglicozida. Administrare:2-5g la 8 ore. Reactiile adverse sunt

asemanatoare celor produse de carbenicilina, cu risc de hipernatremie,

hipokaliemie si hemoragie redus.

PENICILINE ACTIVE FATA DE ENTEROBACTERIACEE

Mecilinamul (Selexid) este o amidinopenicilina cu spectru antibacterian

ingust, ce cuprinde indeosebi bacterii gram-negativ si mai ales enterobacteriacee-

E. coli, Enterobacter, Klebsiella, Salmonella, Shigella, Neisseria, H. influenzae.

Sunt rezistente: -

Proteus indol-pozitiv, Pseudomonas, Serratia, Bacteroides

Actioneaza sinergic cu antibiotice β-lactamice. La concentratiile obisnuite

efectul este bacteriostatic dar la concentratiile mari (urina) este bactericid.

Biodisponibilitatea redusa a mecilinamuli nu permite administrarea orala.

Se administreaza i. m. sau i. v. 5-10mg/kg la 6-8 ore, 7-10 zile sau mai mult. Se

elimina repede la nivel renal, realizand concentratii urinare mari.

Este indicat in infectii urinare cu germeni sensibili.

Reactiile adverse sunt cele obisnuite penicilinelor, mai putand apare

eozonofilie, trombocitoza, cresterea enzimelor hepatice.

Pivmecilinamul este activ pe cale orala si indicat in infectii urinare in doze

de 200-400mg de 3-4 ori/zi si in salmoneloze –1,2-2,4 g timp 2-4 sapt. (la mese).

Temocilina(Temopen), derivat al ticarcilinei, este activa fata de

enterobacteriacee si alti germeni gram-negativ. Prezinta rezistenta mare fata de β-

lactamazele secretate de multe bacterii gram-negativ.

Se administreaza injectabil, cand se distribuie larg in organism;se elimina

renal, majoritar sub forma neschimbata;T1/2 este de 4, 5 ore, iar in insuficienta

renala de 18 ore.

Este utilizata in infectii cu bacterii gram-negativ aerobe sensibile in doze de

1-2 g la 12 ore.

MODUL III

CEFALOSPORINELE, CARBAPENEMII

21

SI MONOBACTAMII

Cefalosporinele (cefeme) sunt antibiotice β-lactamice ce au ca nucleu de

baza acidul 7-aminocefalosporanic; actualmente se folosesc cefalosporine de

semisinteza.

Au actiune bactericida, actionand asupra unor proteine receptoare specifice

si activand autolizinele din peretele bacterian;astfel, este impiedicata sinteza

acestuia si realizeaza moartea celulara.

Cefalosporinele se clasifica in 4 generatii, dupa criterii microbiologice si

clinice; sensibilitatea lor la β-lactamaze este variata, majoritatea fiind ineficace

fata de stafilococii rezistenti la meticilina si enterococi.

O alta clasificare tine cont de calea de administrare:

-cefalosporine injectabile si

- cefalosporine active pe cale orala.

Spectrul antibacterian

-cefalosporinele din generatia 1 (cefalotina, cefaloridina, cefazolina,

cefalexina)- sunt active fatade mare parte din cocii gram-pozitiv-stafilococ auriu,

inclusiv tulpinile penicilinazo-pozitiv, streptococul piogen, pneumococul;coci

gram-negativ-meningococul;bacili gram-pozitiv-Cl. perfringens, bacilul

difteric;dintre bacilii gram-negativ, Proteus mirabilis, Klebsiella pneumoniae si E.

coli sunt relativ sensibili.

Sunt rezistenti :stafilococul rezistent la meticilina, enterococul, Listeria.

-cefalosporinele din generatia 2 (cefuroxima, cefamandol, cefoxitina,

cefaclorul) au spectru mai larg, fiind mai active fata de Proteus mirabilis,

Klebsiella pneumoniae si E. coli; unele cefalosporine din aceasta grupa au spectrul

extins partial la tulpinile de Enterobacter, Serratia, Proteus indol-pozitiv, H.

influenzae, N. gonorrhoeae si meningitidis, anaerobi

- cefalosporinele din generatia (cefotaxima, cefoperazona, ceftazidim,

ceftriaxona) sunt mai putin active fata de germenii gram-pozitiv, dar

eficiente fata de multi bacili gram-negativ-enterobacterii, inclusiv tulpini

multirezistente (Serratia, Proteus indol-pozitiv).

Cefoperazona, ceftazidimul si cefsulodina sunt active fata de pseudomonas.

Sunt putin influentati bacilii dizenterici si salmonelele, nefiind indicate in

infectiile produse de acestea.

-cefalosporinele din generatia 4

(cefepima,cefpirom) sunt active fata de multi germeni secretori de

penicilinaze si cu spectru larg-enterobacterii, pseudomonas, bacterii gram-pozitiv,

fiind superioare cefalosporinelor din generatia 3.

Cefalosporine active pe cale orala :

-generatia 1-cefalexina,cefadroxil,cefradin

-generatia 2-cefaclor

-de generatie noua-cefuroxim-axetil,cefotaxim

hexetil,ceftibuten,cefetamet,cefpodoxim,cefteram-pivoxil,cefprozil.

Rezistenta bacteriilor la cefalosporine se poate datora:

-permeabilitatii scazute a membranei exterioare,

-modificarii unor proteine membranare receptoare,

22

-inactivarii de catre β-lactamaze.

Asocierea cu inhibitori de β-lactamaze este avantajoasa in cazul

cefalosporinelor sensibile la hidroliza enzimatica.

Cefalosporinele din generatii superioare (3, 4) nu pot fi inactivate de

majoritatea β-lactamazelor uzuale, spectrul lor de activitate fiind larg, incluzand

multi bacili gram-negativ.

Cefalosporinele se diferentiaza prin comportarea farmacocinetica.

-se absorb putin din intestin, desi sunt rezistente la acidul clorhidric, cu

exceptia: cefadroxil, cefalexin, cefatrizin, cefradin (gen. 1), cefaclor, cefotiam,

cefuroxim, loracarbef (gen. 2), ceftibuten, cefixim, cefetamet, cefpodoxim (gen.

3);celelalte se administreaza parenteral i. m. /i. v. ;

-se leaga in proportii diferite de proteinele plasmatice (14-80%-

cefazolin,ceftriaxon);

-difuzeaza larg in lichide (pericardic, secretii bronsice, lichid peritoneal,

sinovial) si tesuturi (miocard, oase, miometru); realizeaza concentratii mari in

bila; cefalosporinele de gen. 1 si 2 nu traverseaza meningele neinflamat, spre

deosebire de cele din gen. 3 si 4 care realizeaza concentratii mari in lichidul

cefalorahidian (cu exceptia ceftazidimei si cefiximei) ;

-T1/2 este variabil; ceftriaxona are T1/2 cel mai lung-7 ore ceea ce permite

administrarea a 1-2 doze/zi; cefalosporinele orale au deasemeni T1/2 lung, fiind

suficiente 2 doze/zi;

-majoritatea se elimina urinar, prin secretie tubulara si filtrare glomerulara,

realizand concentratii mari in urina; probenecidul favorizeaza retinerea

cefalosporinelor in organism.

Indicatiile cefalosporinelor sunt diferite pentru cele 4 generatii, dar si in

cadrul aceleeasi generatii, intr-o oarecare masura.

Cefalosporinele din gen. 1 sunt de preferat in infectii cu germeni gram-

pozitiv, dar penicilinele raman de prima alegere.

Compusii activi oral sunt utili in infectii urinare, stafilococice,

polimicrobiene minore (celulite, abcese ale tesuturilor moi).

Preparatele injectabile sunt de ales in profilaxia infectiilor chirurgicale

(interventii cardio-vasculare, ortopedice, biliare, pelvine, intraabdominale). Sunt

eficace in infectiile cu Klebsiella pneumoniae (bine suportate), infectii stafilococice

si streptococice la pacienti cu reactii usoare la peniciline. In infectiile cu bacili

gram-negativ sensibili se recomanda asocierea cu o aminoglicozida; nu se folosesc

in tratamentul meningitelor.

Indicatiile cefalosporinelor de gen. 2 variaza in functie de antibiotic :

pneumonii sau sinuzite cu H. infl. rezistenti la ampicilina sau la pacienti cu alergii

la penicilina (cefuroxim, cefaclor), infectii mixte cu aerobi-anaerobi (cefoxitina cu

o aminoglicozida), meningita cu H. infl.

Cefalosporinele de gen. 3 au indicatii restranse-meningite cu H. infl. ,

pneumococi, meningococi, bacili gram-negativ enterici, infectii nosocomiale

(bacili gram-negativ multirezistenti), septicemii de cauza necunoscuta la pacienti

imunocompetenti, infectii cu germeni sensibili, cand alte antibiotice sunt toxice.

La pacientii imunocompromisi, febrili este avantajoasa asocierea cu o

aminoglicozida.

23

Cefalosporinele gen. 4 sunt rezervate infectiilor nosocomiale, infectiilor cu

bacili gram-negativ aerobi, germeni gram-pozitiv; in infectiile cu Pseudomonas se

asociaza cu o aminoglicozida.

Reactii adverse

-frecvent fenomene alergice-eruptii cutanate, febra, urticarie, rar

bronhospasm, anafilaxie

-dozele mari produc pozitivarea testului Coombs, dar hemoliza este rara

-ocazional cresc transaminazele serice si fosfataza alcalina, dar nu afecteaza

semnificativ ficatul

-toate cefalosporinele sunt nefrotoxice, fenomen relevant pentru

cefaloridina; asocierea cu aminoglicozidele creste potentialul toxic

-cefalosporinele din gen. 3 pot provoca accidente hemoragice, la care

contribuie deficitul de vit. K, secundar suprimarii florei intestinale normale

-latamoxeful are actiune antiagreganta plachetara, care sporeste riscul

hemoragiilor severe

-diaree, colita pseudomembranoasa ,greturi,voma

-actiune iritanta locala-durere, tromboflebita

-convulsii-doze mari la sugar,copil mic

-efect de tip disulfiram

(pt.latamoxef,cefoperazona,cefotetan,cefamandol,cefazolin)

Cefalosporine din generatia 1

Cefalotina (Keflin)

Este prima cefalosporina semisintetica introdusa in terapie, fiind activa

indeosebi asupra pneumococului si stafilococului auriu, inclusiv tulpini

producatoare de penicilinaza, E. coli, Klebsiella, Proteus mirabilis. Cefalotina este

considerata cefalosporina de ales in infectiile stafilococice severe;nu este eficace

fata de stafilococii rezistenti la penicilinaza. Pneumococii rezistenti la penicilina

sunt de regula rezistenti si la cefalotina.

Se absoarbe putin din intestin, fiind inadecvata administrarii orale.

Absorbtia de la locul injectarii i. m. este rapida si completa; se leaga de proteinele

plasmatice in proportie de 71%; T1/2 este de 0, 6 ore si difuzeaza bine in tesuturi

si lichidele organismului (insuficient in LCR). Se elimina renal prin secretie

tubulara (52% neschimbata), realizand concentratii mari in urina.

Se administreaza i. m/i. v. 1-2 g la 4-6 ore; doza pentru 24 ore nu trebuie sa

depaseasca 12-16 g. Pentru profilaxia infectiilor postoperatorii se adm. o doza cu

½ ora inaintea interventiei si inca una intraoperator daca durata interventiei

depaseste 2 ore. La copii se recomanda 30-60 mg/kg si zi, fara a depasi 120mg/kg

si zi. .

Reactii adverse : dozele mari produc (rar) deprimare medulara cu

granulocitopenie, trombocitopenie sau nefrita interstitiala.

Cefapirina (Cefaloject) are proprietati asemanatoare cefalotinei.

24

Cefaloridina este putin utilizata din cauza riscului mare de afectare toxica a

rinichiului.

Cefazolina (Kefzol) are spectru antimicrobian asemanator cefalotinei, fiind

inactiva pe cale orala. Se leaga de proteinele plasmatice in proportie de 89%,

avand T1/2 plasmatic mai lung (persista in tesuturi 9-10 ore) si este epurata prin

eliminare renala.

Se administreaza i. m. /i. v. 500 mg-2 g la 6-12 ore (doza maxima zilnica

este de 6 g);in insuficienta renala se mareste intervalul dintre doze. La copii se

administreaza 25-50 mg/kg si zi, mergand pana la 100 mg/kg in infectiile severe.

Cefalexina (Keflex, Ospexin) este activa oral, cu biodisponibilitate medie

de 90%. Se leaga putin de proteinele plasmatice si are T1/2 redus (0, 9 ore). Este

epurata renal si realizeaza concentratii mari in urina.

Dozele recomandate sunt de 250-500 mg de 4 ori/zi, iar la copii de 25-100

mg/kg si zi; insuficienta renala impune reducerea dozelor.

Cefadroxilul (Apidroxil) este un derivat al cefalexinei, cu proprietati

asemanatoare acesteia. Are o biodisponibilitate totala dupa administrarea orala,

cand se administreaza 1-2 g/zi in 1-2 prize. Este indicata in infectii usoare/medii

cu germeni sensibili.

Cefatrizina(Cefaperos) are actiune si indicatii asemanatoare cefalexinei. Se

administreaza oral 500 mgx2/zi.

Cefradina (Velosef) este mai putin activa fata de stafilococi si se

administreaza oral sau i.m./i. v. 250-500 mgx 4/zi; in infectii grave se

administreaza parenteral pana la 8g/zi; copii- 50-100mg/kg si, pana la cel mult 4

g.

Cefalosporine din generatia 2

Cefamandolul (Mandol) Spectrul antibacterian al cefamandolului cuprinde cocii gam-pozitiv-

pneumococ, streptococ piogen, stafilococ auriu si epidermidis, colibacili,

Klebsiella pneumoniae, unele tulpini de Proteus mirabilis si indol-pozitiv,

Citrobacter, Providencia, H. infl.

Este inactiv oral, administrandu-se parenteral; se elimina urinar sub forma

nemodificata, iar concentratia activa in tesuturi se mentine >4 ore. Dozele

recomandate sunt de 500 mg-1 g la 4-8 ore si pana la 12 g/zi in infectii grave

;insuficienta renala reclama reducerea dozelor; la copii se administreaza 50-150

mg/kg si zi, cel mult 150 mg/kg .

Reactiile adverse sunt cele obisnuite cefalosporinelor : ocazional greata,

voma;rar tulburari de coagulare (se adm. Vit. K), crestere tranzitorie a enzimelor

hepatice, neutropenie, trombocitopenie; colita pseudomembranoasa; trebuie evitat

consumul de alcool din cauza riscurilor aparitiei reactiilor de tip disulfiram.

25

Cefuroxima (Kefurox, Zinacef) are proprietati asemanatoare

cefamandolului, fiind eficace fata de tulpinile rezistente de H. infl. ; realizeaza

concentratii active in LCR-este utila in tratamentul meningitelor cu H. infl.

Este activa oral sub forma de axetil.

Se administreza i. m. /i. v. in doze uzuale de 750mgx3/zi, iar in infectii

grave 1, 5g de 3-4 ori/zi i. v. ; sugari si copii-30-100 mg/kg si zi. Oral se

administreaza 500mgx2/zi in infectii sistemice si 125mgx2/zi in infectii urinare.

Reactii adverse-ocazional: diaree, greata, voma, reactii alergice, cefalee,

cresterea transaminazelor, colita pseudomembranoasa (rar).

Cefoxitina (Mefoxin)

Activitatea fata de cocii gram-pozitiv este slaba, singurul germen sensibil

fiind pneumococul ; mai sunt sensibili gonococul, E. coli, Proteus mirabilis,

bacterii anaerobe-Bacteroides fragilis, Peptostreptococus, Clostridium perfringens.

Spectrul antimicrobian o face utila in infectii mixte cu aerobi si anaerobi-

peritonita;se mai foloseste preoperator in scop profilactic si in uretrita gonococica

cu germeni rezistenti la peniciline.

Cefoxitina nu se absoarbe din intestin, fiind administrata i. m. /i. v. in doze

de 1-2g la 8 ore la adult si 20-40mg/kg la 6-8 ore la copii.

Reactiile adverse sunt cele obisnuite celorlalte cefalosporine.

Cefotetanul (Cefotan) are proprietati asemanatoare cefoxitinei, fiind indicat

in tratamentul si profilaxia infectiilor cu anaerobi sau mixte, indeosebi celor

intraabdominale si pelvine. Are avantajul unui T1/2 lung~3, 6 ore.

Se administreaza parenteral 1-2 g la 12 ore si 3g i. v. la 12 ore in infectii

grave. La pacientii cu insuficienta renala se administreaza la interval de 24-48 de

ore, in functie de clearance-ul creatininei. Pentru profilaxie se administreaza 1-2 g

cu 30 min. inaintea interventiei chirurgicale.

Reactii adverse-aceleasi ca pentru cefamandol, putand fi cauza de

hipoprombinemie, reactii de tip disulfiram in asociere cu alcoolul.

Cefaclorul (Ceclor) este o cefalosporina inrudita cu cefalexina, fiind, ca si

aceasta activa pe cale orala. Realizeaza concentratii plasmatice ceva mai mici dar

este mai eficienta fata de bacilii gram-negativ-tulpini de H. infl. secretoare de β-

lactamaza (infectii respiratorii, otita medie supurata), infectii uro-genitale cu E.

coli si Pr. Mirabilis.

Dozele recomandate in infectiile usoare sunt de 500mgx3/zi sau

250mgx3/zi in infectiile urinare;in cazurile grave sau complicate se poate dubla

doza; la copii se administreaza 20-40mg/kg si zi fara a depasi 1g la copiii sub 6

ani.

Loracarbeful (Lorabid) este o carbacefema inrudita cu cefalosporinele si

are spectru antimicrobian asemanator cefaclorului.

Are o biodisponibilitate de 95% dupa administrarea orala;absorbtia este

intarziata cand se administreaza la mese.

26

Loracarbeful este utilizat in infectii respiratorii, urinare, ale tesuturilor moi

si pielii. Se administreaza oral, cu o ora inaintea mesei, in doze de 200-400mg la

12 ore;in infectiile urinare sunt suficiente 200mg/zi;la copii se recomanda

15mg/kg la 12 ore.

Are reactii adverse asemanatoare antibioticelor β-lactamice-diaree, r.

alergice ,etc.

Cefalosporine apartinand generatiei a 3-a

Cefotaxima (Claforan) Este mai aciva decat generatiile precedente de cefalosporine fata de

germenii gram-negativ, fiind rezistenta la β-lactamazele produse de acestia.

Spectrul de actiune cuprinde:

-stafilococul auriu si streptococul piogen

-bacili gram-negativ cu rezistenta multipla-enterobacteriacee, inclusiv cele

producatoare de β-lactamaza si cele rezistente la aminoglicozide, Pr. Mirabilis,

K. pneumoniae, Serratia, Pr. species, Citrobacter, H. infl.

-Pseudomonas aeruginosa este rezistent

-anaerobii sunt moderat sensibili (B. fragilis este rezistent)

Cefotaxima nu se absoarbe din intestin, se leaga in proportie de 36% de

proteinele plasmatice, are T1/2 de 1, 1 ore si realizeaza concentratii eficace in bila,

secretiile bronsice, tesutul pulmonar, lichidul ascitic si cel din urechea medie,

LCR. Este metabolizata hepatic 40% si se elimina urinar 55% in forma

nemodificata si 16% derivat dezacetilat.

Administrare:i. m. si i. v. in infectii severe 1-2g la 12 ore pana la 12g/zi,

fractionat in 3-4 prize;la copii se administreaza 50-100mg/kg si zi pana la cel mult

200mg/kg si zi.

Considerand spectrul de activitate, cefotaxima este indicata in tratamentul

bacteriemiilor la pacienti febrili, in stare precara, cand Pseudomonas este putin

probabil agentul patogen, pneumonii cu H. infl, pielonefrita din timpul sarcinii.

Reactii adverse:rar, dar mai frecvent decat celelalte cefalosporine, produce

tulburari consecutive suprimarii florei intestinale-sangerari prin deficit de vit. K,

suprainfectii cu Candida, colita pseudomembranoasa.

Ceftizoxima (Cefizox) are proprietati asemanatoare cefotaximei, fiind mai

activa fata de N. gonorrhoeae si activa pe B. fragilis.

Ceftriaxona (Rocephin) Cefalosporina cu spectru larg, este activa fata de;

-germeni gram-pozitiv -stafilococ auriu, epidermidis (moderat sensibil),

Str. pneumoniae, pyogenes, viridans, agalactiae;Str. faecalis este obisnuit

rezistent

-este deosebit de eficienta fata de bacilii gram-negativ-enterobacteriacee,

Pseudomonas (la concentratii mari), eficacitatea crescand prin asocierea cu o

aminoglicozida

-tulpini β-lactamazo-negativ si pozitiv de H. infl. , N. gonor. si meningitidis

-Bacteroides si Clostridium difficile sunt moderat sau deloc sensibili.

27

Farmacocinetica: se leaga in proportie de 95% de proteinele plasmatice, se

elimina renal neschimbata 49%, restul eliminandu-se biliar, t1/2 este de 7, 3 ore

(permite administrarea unei singure doze/zi).

Indicatii: infectii pulmonare, ale pielii, urinare, gonoree necomplicata,

septicemii, meningite, infectii ale oaselor si articulatiilor, intraabdominale si in

profilaxia chirurgicala.

Administrare:i. . m/i. v 1-2g/zi sau la 12 ore;in meningite se administreaza

pana la 4g/zi, 4-14 zile; pentru profilaxie se injecteaza 1g cu ½-2 ore inantea

interventiei chirurgicale; la copii-50-75 mg/kg sau 100mg/kg fara a depasi 4g in

meningite.

Reactii adverse: rar greata, diaree, leucopenie, trombocitopenie, anemie

hemolitica, cresterea enzimelor hepatice, eruptii cutanate, cefalee, micoze;foarte

rar apar tulburari de coagulare, enterocolita pseudomembranoasa.

Latamoxeful (Moxam) Este o oxacefalosporina, cu spectru antimicrobian asemanator cefotaximei.

Nu este eficient fata de cocii gram-pozitiv, dar activ fata de P. fragilis si are

eficienta variabila fata de Pseudomonas.

Se administreaza 500mg-2g la 12 ore, pana la 6g/zi in infectii severe, iar la

copii 25-50mg/kg x 3-4/zi. Este utilizat mai ales in infectii urinare complicate

provocate de Serratia si Enterobacter, meningite cu germeni gram-negativ (mai

putin Pseudomonas) si H. infl. rezistent la cloramfenicol.

Utilitatea clinica este limitata de faptul ca produce mai frecvent decat alte

cefalosporine hemoragii.

Cefoperazona (cefobid) Are spectru antimicrobian asemanator cefotaximei si este mai putin activa

fata de Enterobacteriacee decat alte cefalosporine de gen. a 3-a, dar poate fi activa

fata de Pseudomonas in asociere cu aminoglicozide.

Farmacocinetica: este inactiva oral, nu realizeaza concentratii eficace in

LCR, are T1/2 de 2, 2 ore, se elimina predominant biliar (70%) nefiind necesara

reducerea dozei in caz de insuficienta renala (IR).

Este avantajoasa in infectii cu bacili gram-negativ la pacienti cu IR,

permitnd evitarea aminoglicozidelor care sunt greu de manuit in aceasta

situatie;pneumonii cu germeni gram-negativ.

Doze recomandate: adulti si copii mari- 1-2g la 12 ore, pana la 9g/zi in

infectii grave.

In afara reactiilor adverse obisnuite, poate fi cauza de hemoragii, diaree; se

va evita consumul de alcool in timpul tratamentului si 5 zile dupa incetarea

acestuia, datorita riscului reactiilor de tip disulfiram.

Ceftazidima (Fortum)

Spectrul de actiune cuprinde:

-Enterobacteriacee-eficienta similara cefotaximei

-putin eficienta fata de germenii gram-pozitiv

28

-Pseudomonas aeruginosa-este cea mai activa cefalosporina din gen. a3-a

-anaerobii sunt putin sensibili

-este rezistent la multe β-lactamaze

Indicatii:infectii cu germeni sensibili, in asociere cu aminoglicozide,

vancomicina sau clindamicina in infectii grave sau la pacienti imunocompromisi

in doze de 1g la 8-12 ore. In infectiile grave si meningita se administreaza 2g la 8

ore; la copii-30-50mg/kg la 8 ore, cel mult 6g/zi.

Cefixima(Ceprax)

Este o cefalosporina de gen. 3 activa pe cale orala, cu spectru antimicrobian

larg, cuprinzand multi germeni gram-negativ si pozitiv si potenta relativ mare fata

de bacilii gram-negativ.

Biodisponibilitatea dupa administrarea orala este de 40-50%, se elimina

urinar si are T1/2 relativ lung~3 ore.

Indicatii: -infectii urinare necomplicate cu E. coli, Pr. mirabilis

-otita medie cu H. infl, Moraxella, Str. piogen

-faringite, amigdalite cu Str. piogen

-bronsita acuta si cr. acutizata cu Str. pneumoniae

Se administreaza in doze de 400mg/zi in 1-2 prize;in insuficienta renala se

reduc dozele la 200-300mg/zi; la copii se recomanda 8mg/kg si zi.

Reactii adverse: diaree, greata, cefalee, eruptii cutanate, crestere trecatoare

a enzimelor hepatice si creatininei; rar, hipoprotrombinemie, trombocitopenie,

candidoza vaginala, colita pseudomembranoasa.

Ceftibutenul (Cedax)

Este o cefalosporina activa oral, cu actiune antibacteriana asemanatoare

cefiximei, dar mai putin activa fata de pneumococ. Se administreaza in doze de

400mg x 1/zi in infectii urinare, respiratorii.

Cefetametul (Globocef), cefpodoxima Biocef)

Sunt cefalosporine de gen. 3 active pe cale orala, find eficiente in infectii

ORL, respiratorii, urinare, cutanate.

Cefalosporine din generatia a 4-a

Cefepima(Maxipime)

Este principala cefalosporina din gen. 4 si are caracteristic spectrul

antibacterian larg si probabilitate mai mica de rezistenta a germenilor, indeosebi a

celor care secreta penicilinaze. Spectrul antibacterian cuprinde :

-bacili gram-pozitiv si gram-negativ - enterobacteriaceele (cele care nu

secreta β-lactamaze) - E. coli, Pr. Mirabilis, la concentratii serice mai mari fiind

sensibile si Enterobacter, Citrobacter, Serratia, Morganella, Proteus;potenta fata

de H. infl. si N. gonorrhoeae este mare

-stafilococ auriu sensibil la meticilina, dar nu si cel rezistent

-streptococii sunt sensibili

-Pseudomonas si alti germeni gram-negativ rezistenti la cefalosporinele din

gen. 3

29

-activitatea fata de B. fragilis si alti anaerobi este redusa sau nula

Particularitatile care o fac avantajoasa fata de rezistenta antibacteriana sunt

-molecula cefepimei are sarcina electrica pozitiva, ceea ce usureaza trecerea

prin canalele voltaj dependente din membrana exterioara a bacteriilor gram-

negativ

-afinitate superioara fata de proteinele membranare receptoare, fenomen

important in cazul H. infl. si N. gonor. , E. coli, Pseudomonas (rezistenti la

cefalosporinele din gen. 3 datorita modificarii acestora)

-afinitate mai mica fata de β-lactamaze, antibioticul fiind stabil la β-

lactamazele mediate de Enterobacter, Klebsiella, Pseudomonas ;nu are capacitatea

de induce aceste enzime.

Cefepima nu are o biodisponibilitate convenabila administrarii orale;se

injecteaza i. m. /i. v. , realizand concentratii mari in mucoasa bronsica, peritoneu,

bila, prostata, LCR. Este epurata prin eliminare renala, ~88% regasindu-se in

urina sub forma neschimbata.

Indicatii : infectii urinare, ale pielii si tesuturilor moi, septicemii, pacienti

neutropenici febrili. Se foloseste ca monoterapie in toate infectiile cu germeni

sensibili, cu exceptia infectiilor cu Pseudomonas (pneumonii nosocomiale,

bolnavi imunocompromisi) cand se asociaza cu alte antibiotice antipseudomonas-

chinolone, peniciline, cefalosporine;in infectiile intraabdominale se asociaza cu

metronidazol/clindamicina.

Se administreaza in doze de 2g la interval de 12 ore; in infectiile grave se

reduce intervalul dintre doze la 8 ore.

Reactiile adverse semnalate sunt : cefalee, greturi, eruptii cutanate, diaree;

nu se asociaza cu imipenem sau polimixina B, fata de care se comporta antagonic.

Cefpiroma (Cefrom)

Are spectrul antibacterian asemanator cefepimei, fiind mai eficace in vitro

fata de stafilococi, enterococi. Este mai activa decat cefotaxima fata de

Pseudomonas, dar poate fi mai putin activa decat ceftazidima; se adm. i. v. 1-2g la

12 ore.

Carbapenemii Carbapenemii sunt antibiotice β-lactamice cu spectru antibacterian foarte

cuprinzator, molecula lor fiind rezistenta fata de cele mai multe β-lactamaze.

Imipenemul

Preparatul folosit terapeutic este o asociatie in parti egale de imipenem si

cilastatina (Tienam), cilastatina fiind un inhibitor al unei dipeptidaze renale care

inactiveaza imipenemul.

Are spectru antibacterian foarte larg, fiind bactericid pentru aproape toate

bacteriile patogene care poseda perete celular;potenta este foarte mare. Spectrul de

activitate cuprinde:

-coci gram-pozitiv, stafilococi, streptococi, asupra carora eficacitatea este

asemanatoare benzilpenicilinei

30

-stafilococii rezistenti la penicilina sunt sensibili

-majoritatea bacteriilor gram-negativ sunt sensibile la concentratii mici,

inclusiv tulpinile rezistente la alte antibiotice β-lactamice si aminoglicozide

-eficacitatea fata de Pseudomonas este apropiata de cea a

ceftazidimei;acesta poate dezvolta rezistenta prin disparitia porinilor care permit

patrunderea antibioticului in celula

-este cel mai activ β-lactam fata de anaerobi, inclusiv B. fragilis-eficacitate

comparabila cu cea a metronidazolului si clindamicinei

-este invulnerabil fata de marea majoritate a β-lactamazelor.

Mecanismul prin care actioneaza imipenemul consta in legarea de

proteinele membranare ale celulelor bacteriene care servesc drept receptori

specifici pentru β-lactami; consecutiv este inhibata sinteza peptidoglicanului din

constitutia peretelui bacterian, cu liza rapida si moartea celulelor.

Farmacocinetica

-nu se absoarbe oral;

-injectat, este in mare parte excretat renal in urina fiind hidrolizat sub

influenta dehidropeptidazaei I; asociat cu cilastatina, este protejat de inactivarea

renala;este metabolizat si extrarenal in proportie de 30%

-se leaga de proteinele plasmatice 20%

-patrunde bine in tesuturi si realizeaza concentratii terapeutice in LCR

-T1/2 este de 1 ora si creste in insuficienta renala la 4 ore

Indicatii -infectii nosocomiale cand sunt suspectate bacterii gram-negativ

multirezistente

-infectii cu asociatii de bacterii aerobe-anaerobe

-infectii cu Pseudomonas

-pneumonii, bacteriemii, infectii intraabdominale, pelvine, urinare,

osteomielite, infectii ale pielii si tesuturilor moi

-asocierea cu aminoglicozide este indicata in infectiile cu

Pseudomonas si la pacientii febrili, neutropenici.

Se administreaza in perfuzii i. v. sau i. m. in doze de 0, 5g x 3/zi si 1g x

4/zi;dozele se reduc la varstnici si in caz de IR.

Reactii adverse-dozele mari (peste 4g/zi) pot produce convulsii

-greata, voma

-cresterea enzimelor hepatice

-diaree, eruptii cutanate

Meropenemul (Meronem)

Are spectrul antibacterian larg, asemanator imipenemului dar este mult mai

stabil fata de dehidropeptidaza-I, putand fi utilizat fara cilastatina. Meropenemul

are actiune bactericida si este stabil la actiunea tuturor β-lactamazelor.

Indicatiile sunt asemanatoare imipenemului:

- pneumonii,inclusive pneumonii nosocomiale

- infectii urinare

- infectii intraabdominale

- infectii ginecologice

-infectii cutanate si ale tesuturilor moi

-meningite

31

-septicemii

-trat.empiric al suspiciunilor de infectii la pacienti adulti cu

neutropenie febrile-monoterapie sau cu agenti antivirali,antifungici

Se administreaza parenteral 0, 5-1g la 8 ore;in meningite se adm.2 g la 8

ore;se recomanda reducerea dozelor in caz de insuficienta renala,in functie de

clearance-ul creatininei;nu este necesara reducerea dozelor in insuficienta hepatica

deoarece nu produce convulsii se poate administra in meningite cu H. infl. ,

pneumococi, meningococi ; la copii peste 3 luni se recomanda 10-20 mg/kg la 8

ore; nu se adm. in infectii cu stafilococi meticilino-rezistenti.

Reactii adverse:

-reactii locale la locul injectarii-durere,tromboflebita

-reactii cutanate-rash,prurit,urticarie

-gastrointestinale-greturi,voma,diaree;colita pseudomembranoasa

-hematologice-trombocitopenie,neutropenie,eozinofilie

-cresteri reversibile ale transaminazelor,bilirubinei,fosfatazei alkaline

-SNC-cefalee,parestezii; rar,convulsii

-candidoza orala,vaginala.

Ertapenemul (Invanz)

Este un carbapenem activ fata de

stafilococ,streptococ,colibacil,Haemophilus,Klebsiella,Proteus

mirabilis,anaerobi,fiind indicat in infectii moderat-severe la nivel

abdominal (complicate),ale tegumentelor,tractului

urinar,pelvine,pneumonie,septicemie.

Se administreaza in doza de 1g/zi,in perfuzie i.v. sau i.m.

Monobactamii

Monobactamii sunt o grupa de antibiotice active fata de bacilii gram-

negativ aerobi, inclusiv Pseudomonas. Molecula lor este invulnerabila la

majoritatea β-lactamazelor secretate de aceste bacterii.

Aztreonamul (Azactam)

Spectrul antibacterian cuprinde bacilii gram-negativ aerobi, inclusiv

Pseudomonas. Sunt sensibili : enterobacteriaceele-E. coli, Serratia, Proteus, K.

pneumoniae, Neisseria, H. infl. , Branhamella, pseudomonas (poate dezvolta

rezistenta). Aztreonamul actioneaza sinergic cu aminoglicozidele. Actiunea

bactericida se datoreaza impiedicarii sintezei peretelui bacterian. .

Se administreaza parenteral, realizand concentratii terapeutice in diverse

tesuturi si lichide ale organismului-plamani, bila, peritoneu, LCR.;este epurat prin

excretie renala

Indicatii:

-septicemii, infectii urinare, pelvine, intraabdominale si respiratorii cu bacili

gram-negativ, fiind o alternativa a aminoglicozidelor (nu este nefro-si ototoxic)

sau a penicilinelor (la pacienti alergici).

-infectii nosocomiale cu bacili gram-negativ, rezistente la alte

antibiotice

32

-infectii polimicrobiene in asociere cu alti agenti antiinfectiosi

eficienti fata de bacteriile gram-pozitiv si anaerobi

Se administreaza in doze de 2g la 12 ore in infectii moderate; infectiile

grave cu Pseudomonas necesita 2g la 8 ore; in IR se reduc dozele.

Reactii adverse: eruptii cutanate, greata, voma, diaree, cresterea enzimelor

hepatice.

Carumonamul (Amasulin)

Are spectrul antibacterian asemanator aztreonamului si se adm. parenteral.

Tigemonamul (Tigemen) este activ fata de bacteriile aerobe gram-negativ,

inclusiv tulpinile secretoare de β-lactamaza, dar nu fata de Pseudomonas.

MODUL IV

CHIMIOTERAPICE ACTIVE IN MICOZE SISTEMICE

33

Amfotericina B (Fungizone) Amfotericina B este un antibiotic macrolidic polienic, foarte eficient fata

de cativa fungi patogeni, indeosebi levuri din genul Candida. Este utilizata in trat.

infectiilor sistemice grave pe cale parenterala (i.v.), dar si oral sau topic in trat. si

profilaxia candidozelor cutaneo-mucoase (fara riscuri toxice-nu se absoarbe prin

mucoase si piele)

Spectrul antimicotic cuprinde urmatorii fungi:

-Aspergillus fumigatus, Blastomyces dermatidis, Candida, Cryptococcus

neoformans, Histoplasma capsulatum, Cocccidioides immitis, Paracoccidioides

brasiliensis, Rhodotorula, Sporotrix schenkis, Torulopsis glabrata, Naegleria

-asocieri sinergice: -cu flucitozina fata de Candida, Cryptococcus, Aspergillus

-cu rifampicina fata de Aspergillus, Histoplasma, Candida

- cu minociclina fata de Candida, Cryptococcus

Amfotericina B actioneaza fungistatic sau fungicid in functie de agentul

patogen si concentratie, prin legarea ireversibila de ergosterol si alti streroli

specifici din membrana celulelor fungice (se formeaza pori membranari prin care

se pierd K si alti ioni, macromolecule, cu consecinte toxice).

Actiunea sinergica cu alte antibiotice este atribuita usurarii patrunderii prin

membrana lezata. Este posibil ca anumite efecte toxice asupra organismului gazda

sa fie atribuite legarii de colesterolul din componenta membranei celulelor

organismelor superioare.

Dezvoltarea rezistentei in vivo este exceptionala, iar daca apare se

datoreaza scaderii cantitatii de ergosterol din membrana sau modificarii structurii

acestuia, cu micsorarea capacitatii de legare a antibioticului.

In afara de actiunea bactericida, amfotericina B are proprietati

imunomodulatoare, fara ca semnificatia clinica sa fie precizata.

Farmacocinetica:

-se leaga >90% de proteinele plasmatice

-patrunde in pleura, peritoneu , umoare apoasa, placenta si lichidul sinovial,

realizand conc. de ~70% fata de cele plasmatice cand seroasele sunt inflamate;

conc. in lcr este scazuta

- este epurata prin metabolizare si se elimina lent prin urina, mai ales sub forma

de metaboliti

- T1/2 este de 15 zile

Administrare:

-i.v. cand este indicata in infectii micotice sistemice, fara a amesteca

solutia cu alte medicamente; tratamentul se incepe cu o doza test sub controlul

presiunii arteriale, pulsului, respiratiei si temperaturii, continuand treptat cresterea

dozei cu cate 5 mg, ajungand pana la 0, 5-1 mg/kg/zi fara a depasi 50 mg;

perfuziile se adm. zilnic sau la 2 zile; doza totala pentru o cura este de obicei de 1-

3 g, adm. in curs de 6-12 sapt.

-in candidozele sistemice sunt suficiente doze mai mici-100-300mg in

decurs de 4-18 zile.

-in meningite este necesara adm. intrarahidiana, in plus fata de adm. i.v.

-se poate introduce direct in vezica urinara, cavitati pulmonare,

intaarticular, sacul conjunctival.

34

Indicatii:-unele infectii micotice sistemice grave, care ameninta viata

(meningita cu Candida-mai putin in septicemie si endocardita)

-aspergiloza invaziva,

-histoplasmoza progresiva severa,

-coccidioidomicoza diseminata sau meningeala,

-criptococoza-in asociere cu flucitozina,

-in toate formele active de de blastomicoza, meningoencefalita cu

Naegleria glabra.

Reactii adverse:

-toxicitatea amfotericinei este mare, in timpul perfuziei putand apare

senzatie de rau, febra si frisoane, anorexie, greata, voma, diaree, mialgii, artralgii,

flebita locala, modificari tensionale si aritmii cardiace (mai rar)

-ocazional-reactii alergice(congestie, hipotensiune, dispnee)

-anemie normocitara normocroma si mai rar, leucopenie si trombocitopenie

-nefrotoxicitate marcata, cu valori crescute ale creatininei si ureei in sange,

hematurie, cilindrurie; urina este diluata, se pierde K si bicarbonat; rar poate apare

o IR ac. cu stare de soc (tubulopatie distala); fenomenele sunt lent reversibile

-introducerea intrarahidiana poate cauza cefalee, dureri lombare si in

membrele inferioare, parestezii, dificultate in mictiune.

Tratamentul cu amfotericina se efectueaza obligatoriu in spital, cu

supravegherea functiei renale, formulei sanguine, echilibrului electrolitic;

afectarea renala impune oprirea medicatiei sau scaderea dozei. Nu se asociaza cu

alte medicamente nefrotoxice.

Flucitozina (Ancotil) Spectrul antifungic mai ingust decat al amfotericinei B si cuprinde

majoritatea tulpinilor de Cryptococcus neoformans si o parte din tulpinile de

Candida, Aspergillus, Cladosporium; rezistenta se dezvolta frecvent, mai ales daca

dozele sunt prea mici.

Actiunea antifungica este exercitata prin intermediul fluorouracilului care

se formeaza din flucitozina la nivelul microorganismelor sensibile; fluorouracilul

impiedica sinteza AND.

Flucitozina se absoarbe repede din tubul digestiv, cu o biodisponibilitate de

84%; se distribuie larg in tesuturi, trece in lcr unde realizeaza conc. eficace. Se

elimina urinar sub forma neschimbata; in IR creste nivelul plasmatic.

Administrare: oral, 100-200mg/kg/zi, fractionat la 6 ore; intervalul dintre doze

se prelungeste in IR; in cazuri grave pot fi folosite temporar perfuzii i.v. cu

aceleasi doze; se poate ad.m. si local.

Indicatii:-infectii cu fungi sensibili:

-candidoze (infectii urinare, septicemii, granuloame),

-criptococoza pulmonara si meningeala,

-cromomicoze

- unele forme de aspergiloze; uneori este avantajoasa asocierea cu

amfotericina (meningita criptococica).

Reactii adverse:

-este mai bine suportata decat amfotericina, reactiile adverse grave fiind

rare

35

-frecvent greata, diaree

-eruptii maculopapulare

-trombocitopenie, leucopenie, rar aplazie medulara si aganulocitoza

-alopecie la doze mari

-ocazional afectare toxica hepatica.

Antimicotice derivati de imidazol si triazol

Ketoconazolul (Nizoral) are activitate antimicotica cu spectru larg, fiind

activ fata de numerosi fungi si mucegaiuri : Blastomyces dermatidis, Candida sp.,

Cocccidioides immitis, Histoplasma capsulatum, Paracoccidioides brasiliensis,

Phialophora sp.;dezvoltarea rezistentei este rara.

Intoxicarea ciupercilor se datoreaza impiedicarii transformarii

lanosterolului in ergosterol, componenta esentiala a membranei celulelor fungice

(inhiba lanosterol -demetilaza).

Farmacocinetica:

-se absoarbe oral, dizolvandu-se in sucul gastric acid

-se leaga in proportie mare de proteinele plasmatice

-se distribuie limitat;patrunde in lcr in cant. ineficiente

-este epurat in majoritate prin metabolizare hepatica

-se elimina biliar, mai putin urinar

Indicatii :

- infectii micotice sistemice si de organ (histoplasmoza, blastomicoza,

coccidioido-si paracoccidioidomicoze),-

- candidoze (cutaneo-mucoasa, orala, vaginala) si in micoze ale pielii, parului si

mucoaselor care nu raspund la tratamentul local.

Deoarece raspunsul este lent, ketoconazolul este avantajos in formele cr. si mai

putin in formele ac.

Administrare: oral, o singura doza de 200 mg/zi, la masa, crescand la nevoie

pana la 400 mg/zi, pana cand testele clinice si de laborator indica terminarea

infectiei; in micozele sistemice sunt necesare uneori 6 luni de tratament sau mai

mult; in candidoza se adm. cel putin 2 sapt.

Reactii adverse:

-relativ frecvent pot apare greta, voma, dureri abdominale, prurit

-mai rar, cefalee, ameteli, somnolenta, diaree

-cresterea enzimelor hepatice, tranzitoriu; hepatita toxica reversibila la

oprirea trat. dar si forme grave

-cazuri rare de oligospermie, impotenta sexuala, ginecomastie, datorita

inhibarii trasformarii testosteronului si corticosteroizilor

-rar reactii anafilactice

Interactiuni semnificative clinic:

-cimetidina micsoreaza disponibilitatea ketoconazolului pentru absorbtie

-rifampicina ii scade conc. plasmatica prin inductie enzimatica

-fenitoina modifica metabolizarea ambelor substante

36

-ketoconazolul creste concentratia plasmatica a ciclosporinei

-risc de hemoragii la asocierea cu anticoagulante orale

-risc de hipoglicemii in asociere cu antidiabeticele orale.

Miconazolul (Daktar) are prorprietati antimicotice cu spectru larg. Este

folosit mai ales local. Are utilitate limitata la adm. i.v., fiind indicat in diverse

micoze sistemice si de organ cand alte chimioterapice sunt ineficace sau

contraindicate.

Poate provoca reactii adverse, uneori grave, datorate subst. active dar si

solventului (reactii alergice, chiar soc anafilactic, dureri anginoase, iar la trat.

prelungit, hiperlipidemie, inhibarea agregarii plachetare).

Fluconazolul (Diflucan) este un bistriazol care are potenta antimicotica

mai mica decat ketoconazolul, dar este mai activ in infectiile fungice cu Candida,

Crypococcus, Aspergillus, Blasomyces, Coccidioides, Histoplasma.

Actioneaza prin inhibarea sintezei sterolilor membranari specifici, datorita

inhibarii citocromului P 450.

Se absoarbe bine dupa adm. orala, avand biodisponibilitatea > 90%,

absorbtia nefiind influentata de alimente, antiacide gastrice, cimetidina. Se leaga

in proportie mica de proteinele plasmatice, se distribuie larg in organism (conc. in

lcr, saliva, sputa, secretie vaginala corespunde aproximativ celei plasmatice).

Este epurat in majoritate prin eliminare renala-80% sub forma neschimbata; T1/2

este de ~30 ore, mai mare in IR.

Administrare si indicatii:

-oral, in candidoza digestiva superioara in doza de 200 mg/zi initial, apoi

100 mg/zi 2 sapt. pentru localizarea orofaringiana si cel putin 5 sapt. pentru cea

esofagiana; eficacitatea este similara ketoconazolului

-candidoza vaginala-o doza unica de 150mg asigura vindecarea la 80% din

cazuri, rezultat comparabil cu cel obtinut prin clotrimazol vaginal 3 zile sau

ketoconazol oral 5 zile

-in candidoza severa se adm. o doza initiala de 400 mg, apoi 200 mg/zi timp

de cel putin 4 sapt.

-meningita criptococica-aceleasi doze mari timp de 10-12 sapt. dupa

negativarea culturilor din lcr

-i.v. se adm. in aceleasi doze

-in IR doza se reduce la ½ sau ¼

Reactii adverse:

-greata, voma.diaree, cefalee, eruptii cutanate, pozitivarea testelor hepatice

-rar fenomene hepatotoxice

-poate creste conc. plasmatica a anticoagulantelor orale, sulfamidelor

antidiabetice, ciclosporinei

-rifampicina poate scadea conc.plasmatica a fluconazolului, iar diureticele o

pot creste.

Itraconazolul (Orungal) este un alt antifungic tiazolic activ pe cale orala,

recomandat in trat. aspergilozei invazive, meningitei criptococice, altor micoze

grave. Se adm. 200mgx2/zi cateva luni;doze mai mici-100mgx2/zi timp de 1-3

37

sapt., sunt utile in dermatomicoze si keratite micotice.

Ca reactii adverse, poate determina tulburari gastrointestinale, cefalee,

ameteli, reactii alergice, ocazional cresterea transaminazelor serice, si foarte rar

sindrom Stevens-Johnson; pentru dozele mari, se adauga hipokaliemie, caderea

parului, rar nevrita periferica.

Rifampicina si fenitoina pot scade nivelul plasmatic al itraconazolului (nu se

asociaza);antiacidele ii pot micsora biodisponibilitatea; itraconazolul creste conc.

plasmatica a ciclosporinei.

Voriconazolul (Vfend) are absorbtie orala ~ completa, cu o

biodisponibilitate de 96%; se elimina renal sub forma nemodificata 2%.

Actioneaza inhibitor asupra Candida, Aspergillus, Scedosporium, Fusarium, fiind

indicat in aspergiloza invaziva, candidoze severe invazive rezistente la fluconazol.

Ca reactii adverse, poate determina febra, cefalee, frison, astenie, dureri

abdominale si toracice, edem facial, hipotensiune arteriala, tromboflebita, aritmii,

greata, diaree, anemie, leucopenie, trombocitopenie

Nu se asociaza cu terfenadina, astemizol, fenobarbital.

Administrare: -oral 400/200 mg la 12 ore pentru o greutate >40 kg, inainte sau

dupa masa si 200/100 mgx2/zi pentru o greutate <40 kg

-i.v. 6 mg/kgz2/zi;doza de intretinere este de 4mg/kgx2/zi; copiii intre 2-

12 ani primesc initial 6 mg/kg i.v., apoi oral la 12 ore.

Caspofungina este un compus lipopeptidic semisintetic, cu actiune

antifungica asupra Aspergillus, Candida. Este indicat in aspergiloza invaziva

rezistenta sau la pacienti care nu suporta alt tratament.

Reactii adverse: febra, iritatia venei de administrare, greata, voma, congestie

cutanata, anemie, eruptii.

Terbinafina (Lamisil) este un antimicotic cu spectru larg. Se absoarbe

bine din intestin si se distribuie preferential in piele, transpiratie, sebum, unghii.

Este epurat prin metabolizare hepatica si eliminare renala, cu un T1/2 lung. Se

adm. oral in trat. dermatofitiilor in doza de 250 mg/zi cateva sapt. sau luni

(localizare unghiala). Este utilizat si topic sub forma de crema 1%.

Ca reactii adverse, provoaca uneori anorexie, greata, diaree, eruptii cutanate,

artralgii, mialgii;rar disfunctie hepatica, reactii cutanate grave de tip eritem

multiform. Cimetidina ii poate creste conc. plasmatica, iar rifampicina o poate

scadea.

MODUL V

CHIMIOTERAPICE ANTIVIRALE

Dependenta metabolica a virusurilor fata de celulele infectate face dificila

38

intoxicatia medicamentoasa selectiva a acestor microorganisme patogene si

explica riscurile toxice la nivelul organismului gazda.

Afectarea specifica a virusurilor este posibila numai daca se actioneaza asupra

unor procese proprii acestora, ca legarea de membrana celulara si patrunderea prin

aceasta, pierderea invelisului proteic in interiorul celulei gazda, comanda sintezei

proteice specifice de catre genomul propriu, asamblarea sau eliberarea particulelor

virotice.

Antiviroticele disponibile actualmente, actioneaza in principal prin

inhibarea adsorbtiei pe suprafata celulara si a patrunderii prin membrana-

amantadina, sau prin inhibarea sintezei specifice a proteinelor si acizilor nucleici-

mecanism valabil pentru majoritatea chimioterapicelor antivirotice.

Virusurile care pot fi afectate sunt, in general virusurile gripale si virusul

sincitial respirator, virusurile herpetice, varicella-zoster si citomegalic, virusul

imunodeficientei umane.

Amantadina (Viregyt) este un compus de sinteza activ specific fata de

virusul gripal de tip A; mai poate afecta virusul rubeolei si unele virusuri

tumorale. Actiunea sa se datoreaza impiedicarii transferului materialului genetic

viral in celula.

In afara actiunii antivirale, amantadina are proprietati antiparkinsoniene.

Amantadina se absoarbe bine din tubul digestiv, avand o biodisponibilitate de

50-90%; T1/2 este de ~16 ore; se elimina urinar 50-90% sub forma nemodificata,

acidifierea urinei crescand eliminarea; IR creste mult nivelul plasmatic, putand

genera fenomene toxice.

Administrare: oral, ca antiviral 100mgx2/zi, dimineata si la pranz; la copiii

intre 5-9 ani se adm. 100 mg/zi.

Indicatii:

-gripa cu virus A, profilactic si curativ, oferind protectie in proportie de

50%.; adm. in primele 2 zile ale bolii, ii scurteaza evolutia si scade frecventa

complicatiilor pulmonare;

-curativ in pneumonia gripala.

Este posibila selectionarea de populatii virotice cuprinzand mutanti

rezistenti, ceea ce explica unele esecuri ale tratamentului.

Reactii adverse:- este in general bine suportata cand se administreaza in cure

scurte, ca antigripal; mai poate provoca :

-tulburari neuropsihotice-anxietate, cefalee, ameteli, insomnie, confuzie,

care survin dupa primele ore de la administrare, fiind corelate cu nivelul plasmatic

maxim al medicamentului, mai frecvent la batrani;

-anorexie, greturi, constipatie;

-este contrindicat in sarcina si relativ in epilepsie, afectiuni hepatice si

renale grave;

-nu se asociaza cu simpatomimetice , anorexigene, psihotrope, alcool.

Ribavirina (Virazole) inhiba replicarea virusului sincitial respirator,

virusurilor gripale A si B, virusului herpetic. Nu dezvolta rezistenta, deoarece

locurile de actiune metabolica sunt multiple.

39

Ribavirina se adm. in aerosoli, fiind utilizata exclusiv in infectiile

respiratorii severe ale sugarului cu virus sincitial respirator-pneumonii,

bronsiolite.

Este un medicament greu de manuit –poate inrautati starea respiratorie si

poate obliga la respiratie asistata; mai poate provoca pneumonie, apnee,

hipotensiune, stop cardiac.

Nu este recomandat la copii cu forme usoare/moderate de infectii cu virus

sincitial respirator din cauza riscurilor toxice mari;nu este indicat la adulti, in

sarcina.

Aciclovirul (Zovirax) este un analog aciclic al 2-dezoxiguanozinei , activ

in vitro fata de virusurile herpetice de tip 1 si 2 care sunt foarte sensibile, virusul

varicelozosterian, epstein-Barr ,si in mai mica masura fata de virusul citomegalic.

Asocierea cu alte antiviroticenucleotidice sau interferonii poate actiona aditiv sau

sinergic. Eficacitatea este cu atat mai mare cu cat tratamentul este mai precoce.

Mecanismul de actiune al aciclovirului consta in impiedicarea selectiva a

replicarii ADN-ului virusului herpetic (inhiba ADN-polimeraza si se incorporeaza

in ADN, impiedicand alungirea lantului de nucleotide).

In conditii clinice rezistenta apare rar, iar virusurile rezistente sunt in general

mai putin agresive.

Administrat topic, aciclovirul nu se absoarbe, dar are o biodisponibilitate de 15-

30% dupa adm.orala; se concentreaza in saliva, lacrimi , vezicule cutanate, laptele

matern, in lcr (50% fata de conc.plasmatica). Epurarea se face prin eliminare

renala 80% sub forma neschimbata; in IR T1/2 creste la 20 de ore si concentratia

plasmatica se dubleaza.

Administrare: oral, local, i.v.

Indicatii:-herpes ocular-sub forma de unguent oftalmic 3%, de 5 ori/zi,

continuand cel putin 3 zile de la vindecare;

-herpes genital/orofacial-unguent sau crema 5%, de 5-6 ori/zi, timp de7-10

zile;

-oral, in infectiile cutanate sau mucoase, se adm. 200mgx5/zi, 5 zile;pentru

supresia cronica a herpesului recurent se adm. 400mgx2/zi -12 luni;

-zona zoster-800mgz5/zi, 5 zile; la nevoie se adm.i.v. 5mg/kg la adulti

imunocompetenti, de 3 ori/zi, 5 zile si 250mg/m la copii ;la pacientii

imunodeprimati se adm. 10mg/kgx3/zi, 7 zile ;dozele se reduc in IR in functie de

clearance-ul creatininei

Eficacitatea curativa a aplicatiilor locale in herpesul orofacial este slaba, dar

tratamentul profilactic oral micsoreaza severitatea si frecventa recurentelor.

Unguentul oftalmic realizeaza beneficii evidente in ulcerele corneene dendridice,

herpetice si keratita herpetica superficiala.

Perfuziile i.v. sunt eficace in encefalita herpetica, micsorand mortalitatea si

reducand frecventa sechelelor grave, in infectia herpetica diseminata survenita in

apropierea nasterii si infectia herpetica neo-natala (i.v, oral). Tratamentul precoce

cu doze mari, oral/i.v.la pacientiii cu herpes zoster acut, atenueaza eruptia si

durerea, evita afectarea oculara dar nu protejeaza fata de nevralgia postherpatica si

nu impiedica localizarea latenta in ganglionii spinali;este deasemeni influentata

favorabil si encefalita zosteriana.

40

Reactii adverse:-este bine suportat in comparatie cu alte virotice;

-trat.topic provoaca rareori iritatie locala cu senzatie de arsura,

intepaturi, eritem;

-i.v., poate produce flebita locala, fenomene toxice neurologice si

psihice (letargie, tremor, confuzie, convulsii), complicatii renale pana la IR (ca

urmare a precipitarii in rinichi);se impune scaderea dozelor in acest caz,

intoducerea lenta i.v., hidratare corespunzatoare;

-oral-greata, vom,.diaree, cefalee, eruptii cutanate.

Valaciclovirul (Valtrex) este un ester al aciclovirului, inactiv ca atare, dar

care se transforma in aciclovir in cursul absorbtiei si metabolizarii.

Este activ pe cale orala, cand se adm. 1gx3/zi, timp de 7 zile in herpesul

zoster si 5 zile in herpesul genital.

Famciclovirul (Famvir) este rapid convertit dupa absorbtia orala la

penciclovir activ, fiind un analog nucleozidic eficace fata de virusul herpetic,

varicelozosterian si al hepatitei B.

Este mai putin activ decat aciclovirul, dar are efect mai indelungat datorita

persistentei in celule. Rezistenta este rara in conditii clinice si incrucisata cu cea la

aciclovir

Indicatii:oral, 250mgx3/zi, 7 zile si 5 zile in herpesul genital;in IR se adm.in

doze reduse.

Reactiile adverse sunt asemanatoare celor produse de aciclovir.

Este contraindicat in herpesul zoster diseminat, complicatii oculare, encefalite

cu tulburari motorii.

Ganciclovirul (Cymevene) are o absorbtie orala redusa si se elimina

90%renal, nemodificat.

Are o actiune superioara fata de aciclovir pe virusurile citomegalice (de 8-

10 ori);este activ si fata de virusul Epstein-Barr.

Indicatii: infectii cu CMV (retinite, colite, pneumonii, encefalite la pacienti

cu imunodepresie; preventiv in transplant).

Reactii adverse: -toxicitatea este mare, factor care limiteaza dozele si

durata trat.

-convulsii, anorexie, cresterea enzimelor hepatice si bilirubinemiei, ureei,

creatininei serice ;

-neutropenie - reversibila; trombocitopenie, anemie, exanteme, febra,

greata, voama, diaree, psihoze.

Administrare: -i.v. 5mg/kg la 12 ore, 14-21 zile;

-oral3g/zi in 3-4 prize .

MODUL VI

CHINOLONELE ANTIBACTERIENE , NITROFURANTOINA SI

METENAMINA

41

CHINOLONELE ANTIBACTERIENE

O serie de derivati de 4-chinolona au proprietati antibacteriene.

Acidul nalidixic si alti compusi apartinand unei prime generatii, sunt

eliminati repede renal, concentrandu-se in urina si fiind eficienti in infectii

urinare.

Ciprofloxacina si alte fluochinolone, apartinanad unei generatii noi,

realizeaza conc.active in urina dar si in diferite tesuturi si lichide ale organismului,

fiind indicate in infectii urinare si sistemice.

Spectrul antibacterian al acidului nalidixic si altor chinolone din prima

generatie cuprinde multe bacterii gram-negativ. Fluochinolonele au spectru mai

larg, incluzand bacili gram-negativ si unii germeni gram-pozitiv.

Chinolonele actioneaza bactericid prin inhibarea functionalitatii ADN, cu

oprirea diviziunii celulare si moartea germenilor sensibili.

Rezistenta spontana la chinolone este rara, selectia mutantilor rezistenti

avand loc repede in cursul trat.(mai ales pentru acidul nalidixic). Rezistenta este

mediata cromozomial si se datoreaza modificarii AND girazei, care devine

insensibila, sau scaderii penetrabilitatii prin modificarea proteinelor din

compozitia membranei bacteriene exterioare.

Acidul nalidixic si alte chinolone utilizate exclusiv in infectiile urinare

Acidul nalidixic (Negram) este un derivat chinolonic activ mai ales fata de

bacilii gram-negativ. Sunt foarte sensibile enterobacteriaceele (E.coli, Klebsiella,

Enterobacter), Proteus mirabilis; Serratia, Salmonella si Shigella sunt mai putin

sensibile, iar Pseudomonas si cocii gram-pozitiv sunt rezistenti.

Rezistenta: 25% din tulpinile de enterobacteriacee devin rezistente sub trat.,

admministrarea prelungita impunand efectuarea de uroculturi si testarea

sensibilitatii. Rezistenta nu este transferabila, ceea ce explica raspandirea sa

limitata.

Acidul nalidixic se absoarbe bine din tubul digestiv, fiind metabolizat in

parte formand acidul hidroxinalidixic care are potenta mai mare, si

glucuronoconjugati inactivi. T1/2 este de 1, 5 ore; realizeaza conc. active la nivel

renal; eliminarea se face urinar- dozele obisnuite adinistrate repetat realizeaza

conentratii urinare mult superioare concentratiei minime inhibitorii (CMI)pentru

germenii sensibili; in IR se pot acumula glucuronoconjugati pana la niveluri

toxice.

Administrare : 1 g x 2/zi 1-2 sapt. sau mai mult; la nevoie se poate creste

pana la 1 g x3/zi; in IR doza se reduce la ½; la copiii mai mari de 3 luni se adm.

30 mg/kg si zi in 2 prize, iar in infectiile grave pana la 60 mg/kg/zi in 4 prize.

Indicatii: infectii urinare ac. si recurente, necomplicate cu colibacili;

dezvoltarea rezistentei este un factor limitativ cand este folosit in profilaxia

infectiilor recurente sau in scopul suprimarii bacteriuriei la pacienti cu sonda

vezicala.

Reactii adverse:

42

-tulburari digestive (greata, diaree, voma)

-reactii alergice (eruptii cutanate, urticarie, prurit)

-ocazional, tulburari neurologice (cefalee, ameteli, vedere incetosata si

colorata)

-rar, reactii toxice psihotice, convulsii cu freventa crescuta de dozele mari si

in prezenta factorilor favorizanti-epilepsie, parkinsonism, ateroscleroza; sugari,

copii mici; icter colestatic, leucopenie, anemie hemolitica la persoane cu deficit de

G6-PDH.

Contraindicatii:

- primul trimestru de sarcina, alaptare, deficit de G 6-PDH, epileptici, copii

pana la pubertate

-produce leziuni ale cartilagiilor si artropatii

-se adm.cu prudenta in IH avansata

-se evita expunerea la soare

-nu se recomanda asocierea cu nitrofurantoina, cloramfenicol si tetracicline,

considerand posibilitatea antagonizarii acidului nalidixic

-prudenta este necesara si in timpul trat. cu anticoagulante cumarinice-risc de

hemoragii.

Acidul pipemidic (Pipram) are proprietati asemanatoare acidului nalidixic,

actionanad bactericid fata de majoritatea bacililor gram-negativ, inclusivfata de

unele tulpini de piocianic ,precum si fata de stafilococi.

Se elimina renal 96% sub forma activa; se adm. oral 400 mg x 2 /zi, avand

aceleasi indicatii ca acidul nalidixic.

Este bine suportat, fiind semnalate unele cazuri de epigastralgii, greata;

reactiile alergice sunt rare; poate provoca fotosensibilizare; la varstnici au fost

semnalate, ocazional ameteli, tulburari de echilibru; este contraindicat in IR

avansata ,la copii,in sarcina,la epileptici.

Acidul oxolinic (Utibid) are deasemeni proprietati asemanatoare acidului

nalidixic, dar potenta superioara. Spectrul antibacterian cuprinde

enterobacteriaceele, proteusul, stafilococul auriu. Rezistenta este incrucisata cu

acidul nalidixic. Se adm. in doza de 750 mgx2/zi, avand aceleasi indicatii.

Tulburarile digestive sunt mai rare, dar cele nervos-centrale (insomnie, cefalee,

ameteli) mai frecvente.

Cinoxacina (Cinobactin), inrudita chimic cu acidul oxolinic, are

proprietati asemanatoare acestuia.. Realizeaza conc. mari in urina, fiind indicata in

infectii urinare cu germeni sensibili. Dozele uzuale sunt de 500mgx2/zi curativ si

o data/zi profilactic. Rezistenta se dezvolta mai lent, iar reactiile adverse sunt

minore.

Norfloxacina (Nolicin) este o fluoropiperazinil chinolona care face trecerea

la a doua generatie de chinolone.

Are un spectru antibacterian mai larg decat acidul nalidixic, cuprinzand

germeni gram-pozitiv si negativ aerobi, inclusiv stafilococi, enterococi si

43

Pseudomonas.

Dupa adm. orala se absoarbe 30-40%, se leaga putin de proteinele

plasmatice, are T1/2 de 5 ore si se elimina urinar sub forma nemodificata 30%,

restul ca metaboliti slab activi; se elimina si prin scaun 65% realizand conc. active

la acest nivel.\

Administrare : 400mgx2/zi, fiind indicata in infectii urinare si prostatice cu

germeni sensibili : E.coli, P.mirabilis, Pseudomonas, Citrobacter, Staphilococcus

aureus si epidermidis, streptococi din grupa D, gonococi; mai este utila in infectii

digestive-diareea calatorilor, dizenteria bacilara, salmoneloza.

Reactii adverse:

-greata , cefalee , ameteli , eruptii cutanate, somnolenta, depresie, dureri

abdominale, constipatie, pirozis, diaree, voma, eozinofilie, leucopenie.

Contrindicatii :

-copii, sarcina;

-se adm.cu prudenta la pacienti cu risc convulsiv; se micsoreaza doza in

caz de IR.

Fluochinolonele antibacteriene

O serie de chinolone cu subsituenti fluor si piperazinil-ciprofloxacina,

ofloxacina, enoxacina, pefloxacina, fleroxacina, etc-au spectru antibacterian larg.

Proprietatile farmacocinetice sunt favorabile administrarii in infectii urinare,

digestive dar si in infectiile sistemice cu germeni sensibili.

Spectrul antibacterian cuprinde:

-germeni gram-negativ-enterobacteriacee, Pseudomonas, H.infl., Neisseria,

Moraxella, Legionella;

-coci gram-pozitiv-Staphylococus aureus si epidermidis (tulpini sensibile la

meticilina), mai putin streptococii , enterococii fiind de obicei rezistenti, ca si

bacteriile anaerobe;

-actiunea este moderata fata de micobacterii;

-mai sunt sensibile Mycoplasma pneumoniae si Chlamydia trachomatis.

Actiunea este bactericida si se datoreaza inhibarii AND-girazei bacteriene;

mutatiile cromozomiale spontane care determina rezistenta sunt rare, frecventa

aparitiei rezistentei fiind rara, dar folosirea extensiva si abuziva au exercitat o

presiune de selectie mare; acesta a determinat aparitia unor tulpini rezistente de

stafilococ si piocianic.

Asocierea cu antibiotice β-lactamice sau aminoglicozide este indiferenta

sau are consecinte additive; mai rar actioneaza sinergic.

Biodisponibilitatea dupa adm.orala este de 70-100% in functie de compus;

se leaga de proteinele plasmatice 18-54%, au un volum de distributie mare

corespunzator unei bune penetrabilitati tisulare; se acumuleaza si in

polimorfonucleare si macrofage. Realizeaza conc. superioare celor plasmatice in

rinichi, prostata, ficat, plamani, oase si diverse lichide-bila, urina, saliva, secretii

bronsice, umoare apoasa, dar si in scaun; in lcr realizeaza conc. de 40-90% din cea

plasmatica cand meningele sunt inflamate. Epurarea se face eliminare renala

pentru ofloxacina, prin metabolizare pentru pefloxacina (metabolitii sunt activi), si

prin ambele modalitati pentru alte fluochinolone; T ½ este cuprins intre 3,3 ore

44

(ciprofolxacina)si 10-11 ore (pefloxacin, fleroxacin).

Indicatii :

-in principal in infectii urinare; in cele necomplicate, eficienta este similara

co-trimoxazolului; in cele complicate se adm. 7-14 zile;

-prostatita bacteriana;

-profilaxia cistitei recurente la femei;

-uretrita, proctita, faringita, cervicita gonococica- cand se adm. o singura

doza orala;

-diareea calatorilor, gastroenterita cu salmonele, dizenteria bacilara ac.,

febra tifoida;

-infectii pulmonare, ca alternativa in trat. episoadelor acute ale bronsitei cr.,

a exacerbarilor fibrozei chistice si pneumoniilor nosocomiale (in asociere cu o

aminoglicozida cand este suspectat piocianicul);

-osteomielita, mai ales cea cr.;

-infectii ale pielii cu bacili gram-negativ/mixte;

-prevenirea infectiilor cu gram-negativ la neutropenici;

-in TBC pulmonar sunt considerate antituberculoase minore.

Reactii adverse:

-in general sunt bine suportate;

-sunt relativ frecvente greata, disconfortul abdominal, voma, diareea; rar,

colita pseudomemebranoasa cu Clostridium difficile;

-simptome nervos-centrale: convulsii, delir, halicinatii;

-reactii allergic- eruptii cutanate pruriginoase, fotosensibilizare; rar febra,

urticarie, reactii anafilactice, vasculita;

-cresterea tranzitorie a transaminazelor serice;

-leucopenie, eozinofilie;

-rar artita si tendinita;

-trebuiesc evitate sau utilizate cu mare prudenta la copii ,deoarece pot

afecta articulatiile si cartilagiilede crestere;

-cristalurie, hematurie, nefrita interstitiala, IR ac.

Interactiuni semnificative clinic:

-antiacidele cu Al, Mg sau Ca, preparatele de fier, sucralfatul scad absorbtia

intestinala a fluochinolonelor;

- inhiba epurarea teofilinei, cu cresterea conc. plasmatice si risc toxic.

Ciprofloxacina (Ciprobay) este o fluochinolona cu potenta foarte mare in

vitro fata de E.coli, Salmonella si Shigella, Pseudomonas aer., N.gonor.,

Staphilococus aureus.

Administrata oral, ciprofloxacina are o biodisponibilitate medie de 60%,

fiind distribuita larg in organism (rinichi, prostata, plamani, mucoasa bronsica, dar

patrunde putin in lcr si creier); este metabolizata in proportie de 14%, metabolitii

fiind activi biologic; se elimina urinar 65% si 15-30% prin scaun, avand un T1/2

de 4, 1 ore.

Se adm. in mod obisnuit pe cale orala, la mese ,in doze cuprinse intre 250-

750 mgx2/zi, in functie de natura si gravitatea infectiei.

Alte indicatii:

45

-infectii urinare necomplicate: 100-250mg/zi 3-4 zile, si 100-500 mgx2/zi

7-14 zile;

-uretrita gonococica- 100-500 mg in doza unica;

-diareea calatorilor, gastroenterita cu salmonele, dizenteria bacilara ac.- 500

mgx2/zi 5 zile;

-febra tifoida 500 mgx 2/zi ,10-14 zile;

-osteomielita 750 mgx2/zi ~ 2 luni,

-infectii cutanate complicate 750 mgx2/zi 10 zile;

-pneumonii nosocomiale i.v. 100-400mgx2/zi ;

-in IR avansata doza se reduce la ½ (o singura doza/zi).

Ofloxacina (Tarivid) are potenta antibacteriana in vitro mai mica decat

ciprofloxacina fata de E.coli, P.aeruginosa, Staph. Aureus.

Biodisponibilitatea dupa adm. orala este totala, realizand conc. plasmatice

superioare in conditiile adm.repetate; concentratiile tisulare sunt deasemeni mari

(patrunde bine in meninge-conc. in lcr fiind de 90% fata de cea plasmatica). Se

elimina urinar, 63% sub forma nemodificata;conc.urinare raman active fata de

majoritatea bacteriilor. T ½ este de 5, 7 ore si creste semnificativ in IR.

Indicatiile ofloxacinei sunt cele cunoscute pentru fluochinolone;se adm. de

obicei oral 200 mgx2/zi;infectiile grave reclama cresterea dozei pana la 600-800

mg/zi, folosind eventual calea i.v.

Enoxacina (Gyramid) are potenta mai mica fata de celelalte

fluochinolone. Este epurata renal dar si extrarenal, eliminandu-se prin urina 45%

nemodificata, are T1/2 de 4, 5 ore . Se adm. oral in doze de 300-400mg/zi la 12

ore, cu indicatii in infectii urinare si respiratorii cu germeni sensibili.

Pefloxacina (Peflacine) este o fluochinolona cu potenta antibacteriana

apropiata de cea a ciprofloxacinei, avand o biodisponibilitate de 95% dupa

adm.orala si penetrabilitate buna in tesuturile si lichidele organismului (inclusiv

lcr). Este epurata predominant prin metabolizare, se elimina urinar, are T1/2 de 10

ore.

Indicatiile sunt cele obisnuite fluochinolonelor, administrandu-se 400mg la

12 ore-in timpul meselor; la nevoie se adm. i.v.; in IH intervalul dintre doze creste

la 24-48 de ore.

Fleroxacina (Quinodis) are activitatea antibacteriana comparabila cu cea a

ciprofloxacinei. Realizeaza conc. plasmatice, tisulare si in lichide mai mari decat

alte chinolone. Este epurata renal si prin metabolizare; 50%se elimina renal

neschimbata; are T ½ de 11 ore, fiind adm. intr-o singura doza de 400 mg/zi.

Lomefloxacina (Lomaday) are proprietati asemanatoare ciprofloxacinei.

Se adm. 400 mgx 1/zi; frecventa reactiilor de fotosensibilizare este comparativ

mare; nu interactioneaza semnificativ cu teofilina.

Sparfloxacina (Zagam) este mai activa fata de stafilococi si micobacterii;

are T ½ mai lung-16 ore.

46

Moxifloxacin (Avelox) este o chinolona cu absorbtie orala ~completa

(biodisponibilitate 90%), avand spectru larg de activitate ce cuprinde germeni

gram-pozitiv si negativ, anaerobi.

Este indicata in infectii cu germeni sensibili ale cailor respiratorii,

tegumentelor, anexelor.

Ca reactii adverse, au fost semnalate dureri abdominale, cefalee, greata,

diaree, voma, tulburari de gust, ameteli, astenie, tahicardie, edeme, hipertensiune

arteriala, palpitatii, artralgii, somnolenta, tremor, depresie.

Contraindicatii:hipersensibilitate la chinolone, sarcina, alaptare, copii,

adolescenti.

Se administreaza in doza de 400/zi, in afara meselor; exista si un preparat

pentru administrare parenterala indicat in pneumoniile comunitare.

Gatifloxacina (Bonoq) se absoarbe bine din intestin, avand o

biodisponibilitate de 100%; T1/2 8 ore; realizeaza concentratii mari in caile

respiratorii, piele, prostata, sinusuri; se excreta renal nemodificata 92% si prin

scaun.

Are actiune bactericida fata de germeni gram-pozitiv si negativ,

enterobacteriacee , anaerobi,germeni intracelulari.

Indicatii: pneumonii, acutizari ale bronsitei cr., sinuzita ac., infectii

necomplicate si complicate renale, infectii cutanate, gonoree.

Reactii adverse: greata, voma, diaree, cefalee, ameteli, reactii alergice,

vaginite.

Contraindicatii: afectiuni ale tendoanelor dupa trat. cu chinolone,

sarcina, alaptare, bradicardie, insuicienta cardiaca, aritmii, asociere cu

antiaritmice. Se adm. 400 mg/zi; in IR se adm. intial 400 mg, apoi 2oo mg/zi.

Nitrofurantoina

Nitrofurantoina este un derivat de nitrofuran cu proprieteti antibacteriene,

fiind activa fata de majoritatea germenilor intalniti in infectiile urinare; sunt foarte

sensibili-colibacilul, Klebsiella, Aerobacter; Proteus mirabilis este mai putin

sensibil, iar Pseudomanas este de regula rezistent; este activa si fata de

stafilococul auriu si enterococ.

Mecanismul de actiune nu este bine precizat, dar se stie ca inhiba o serie de

enzime ale microorganismelor.

Dupa adm.orala, se absoarbe repede si complet din tractul digestiv; dozele

obisnuite realizeaza conc. plasmatice mici si conc.tisulare ineficace. T1/2 este de

aproximativ 1 ora. Este metabolizata in proportie de 60-70% , restul eliminanadu-

se sub forma neschimbata renal. Concentratia de substanta activa din urina este

suficienta pentru a inhiba germenii obisnuiti infectiilor urinare; urina alcalina

mareste cant. de nitrofurantoina eliminata, dar scade efectul antibacterian; in IR

eliminarea este micsorata , conc. plasmatica crescand pana la niveluri toxice

pentru organism.

47

Administrare: oral, 50-100mgx4/zi , timp de 1-2 sapt.; la copii se adm. 0,

75-1, 25mg/kgz4/zi.

Indicatii:-infectii urinare (bacteriurie vezicala si pielonefrita);

- profilaxia de durata a infectiilor recurente, dar recaderile sunt

frecvente; ca si pentru celelalte antiseptice urinare, beneficiul la barbati este

mai mic, datorita persistentei infectiei la nivelul prostatei.

Reactii adverse:

-tulburari digestive-anorexie, greata, voma, diaree, colici abdominale,

atenuate prin scaderea dozei, adm.la mese, folosirea preparatelor

microcristaline;

-ocazional, reactii alergice-eruptii cutanate, urticarie, prurit, edem

angioneurotic, febra, artralgii, un sindrom pulmonar ac./cr., un sindrom de tip

lupoid;

-reactii toxice-tulburari neurologice (cefalee, ameteli, ataxie-rare si

reversibile); polinevrita si parestezii (mai ales in IR,la batrani, debilitati, anemie

grava, diabet decompensat); anemie megaloblastica dupa trat. indelungat (cedeaza

la trat. cu acid folic); hemoliza ac. cu anemie la persoane cu deficit de G-6PDH,

nou-nascuti, ultima perioada a sarcinii.

Contraindicatii:alergie, IR avansata, deficit de G-6PDH, copii<1 an, sarcina;

nu se asociaza cu ac. nalidixic, ac.oxolinic (le antagonizeaza actiunea).

Metenamina (hexamina) este inactiva ca atare, fiind hidrolizata la ph

acid, formand formaldehida activa.

Formaldehida are actiune germicida, interesand toate bacteriile cu exceptia

proteusului si fungilor, prin denaturarea proteinelor. Nu dezvolta rezistenta.

Actiunea antibacteriana este limitata la vezica urinara, deoarece tranzitul prin caile

urinare superioare este rapid; antisepsia este mentinuta pana la 6 ore sau pana

cand pacientul urineaza, fiind necesare in continuare 1-2 ore pentru refacerea

concentratiei active de formaldehida. ,adm. de cant. mari de lichide prin diluare si

prin cresterea ph-ului urinei.

Administrare: oral 1gx2-4 ori/zi.

Indicatii:trat. cr. supresiv al infectiilor urinare , cand germenii prezinta

rezistenta multipla, fungi; pacienti cu sonda vezicala, disfunctie vezicala

neurogena.

Reactii adverse: nu prezinta, virtual, toxicitate sistemica; dozele mari si trat.

prelungit pot produce fenomene de irtatie digestiva, cu neplacere gastrica, greata,

voma, diaree; iritatia a cailor urinare, cu disurie, albuminurie, hematurie. Nu se

asociaza cu sulfamidele (favorizeaza cristaluria)

MODUL VII

CHIMIOTERAPICE ACTIVE IN AMEBIAZA, TRICOMONiAZA SI

GIARDIOZA

48

Metronidazolul (Flagyl, Klion) este un chimioterapic de sinteza derivat

de 5-nitroimidazol, care inhiba specific unele protozoare:Entamoeba histolytica,

Trichomonas vaginalis, Giardia intestinalis. Este mai putin activ fata de chisturile

amebiene.

In afara de actiunea fata de protozoare, are efect bactericid fata de bacilii gram-

negativ anaerobi-Bacteroides inclusiv B.fragilis, Helicobacter, coci gram-pozitiv

anaerobi-Peptostreptococus si majoritatea clostridiilor, inclusiv C.difficile.

Mecanism de actiune: patrunde in celule prin difuziune, unde este activat

printr-un proces de reducere enzimatica propriu microorganismelor anaerobe

(protozoare, bacterii); se formeaza compusi intermediari reactivi labili, care

actioneaza bactericid prin afectarea ADN, membranelor si proteinelor.

Metronidazolul se absoarbe repede si aproape complet din tubul digestiv, cu o

biodisponibilitate de 99%;T1/2 este de 8, 5 ore;se distribuie larg in tesuturi

(concentratia in peretele intestinal este mai mare decat in lumen;realizeaza

niveluri active in lcr, creier, bila, abcese, laptele matern). Este metabolizat in mare

parte si se elimina prin urina 10% nemodificat.

Indicatii: -este principalul chimioterapic in dizenteria amebiana ac., inlaturand

parazitii din intestin dar si pe cei din focarele extrintestinale, administrand 750

mgx3/zi 5-10 zile la adulti si 35-50 mg/kg/zi in 3 prize;

-de prima alegere in amebiaza hepatica-aceleasi doze ,10 zile;

-trichomoniaza vaginala-rezolva majoritatea cazurilor-250 mgx2/zi 7 zile,

adaugand eventual 1 comprimat vaginal de 500mg seara;se trateaza ambii

parteneri in acelasi timp; la nevoie se repeta dupa 4-6 sapt.;

-giardioza-2g/zi 3 zile la adulti si 400 mg/zi la copii< 3 ani, 600mg/zi la cei

intre 3-7 ani si 1g la cei intre 7-10 ani;

-este chimioterapicul de electie in infectiile cu anaerobi; asocierea cu

gentamicina are eficacitate similara cu asociatia clindamicina-gentamicina in

infectiile intraabdominale;

- alte infectii-abcese cerebrale, meningita, endocardita, septicemii, infectii

osoase, ale articulatiilor, pielii si tesuturilor moi, capului, gatului-in asociere cu

alte antibiotice adecvate;

-diareea produsa de clostridii (in formele grave se adm. vancomicina) 250

mgx4/zi ,7-10 zile’

- forme moderate de tetanus;

-in infectii cu Helcobacter pylori la pacienti cu ulcer gastric/duodenal, in

asociere cu amoxicilina si claritromicina, inhibitoare ale secretiei gastrice,

preparate cu Bi.

Se adm. in mod obisnuit oral, dar in infectiile grave se introduce i.v. initial

1g, apoi 500mg la 6 ore.

Reactii adverse:

-in general este bine suportat, in comparatie cu alte chimioterapice cu

aceleasi indicatii;

-relativ frecvent produce anorexie, greata, gust metalic;

-mai rar voma, diaree, cefalee, eruptii cutanate banale;

-in doze mari si trat.indelungat-tulburari neurologice de natura toxica

(slabiciune, nevrita periferica cu parestezii, vertij, ataxie, crize epileptice), de

49

regula reversibile la intreruperea trat.;

-ocazional, neutropenie;

-coloreaza urina in rosu-brun;

-reactii de tip disulfiram la o parte din pacientii care consuma alcool in

timpul trat.;

-accidente hemoragice la asocierea cu anticoaculante orale;

-se evita adm. in timpul sarcinii, alaptarii.

Tinidazolul (Fasigyn) are proprietati asemanatoare metronidazolului. Se

absoarbe bine din tractul gastro-intestinal, are T1/2 de 10-12 ore, se elimina renal

½ neschimbat, realizand conc.urinare active timp de 72 ore.

Administrare: oral, in mod obisnuit in urmatoarele afectiuni:

-trichomoniaza si giardioza-o doza unica de 2 g (1g la copii intre 6-12

ani);repetarea trat. este rareori necesara;

-dizenteria amebiana 2g/zi 2-3 zile (1g/zi la copii de 6-12 ani);

-amebiaza hepatica-trat. timp de 3-5 zile;

-infectii cu anaerobi-se adm. oral, initial 2g, apoi1g/zi; in caz de mare

gravitate se adm. i.v. 800mg/zi 5-6 zile;profilactic-2g oral/i.v. 1, 6 g cu 12 ore

inaintea interventiei chirurgicale;

Reactii adverse : sunt asemanatoare celor produse de metronidazol:

-uneori somnolenta si ataxie;

-nu se adm. in prezenta afectiunilor organice ale SNC, bolilor de sange,

hipersensibilitate la derivati de imidazol, sarcina, alaptare, copii<6 ani;

-nu se recomanda consumul de alcool (posibil reactii de tip disulfiram).

Ornidazolul (Tiberal), Nimorazolul (Esclama) au proprietati

asemanatoare tinidazolului.

Tenonitrozolul (Atrican) este activ fata de Trichomonas vaginalis si

candida albicans.

Se adm. 200 mgx2-3/zi la mese, timp de 3-10 zile in trat. manifestarilor

uro-genitale ale trichomoniazei. Poate produce uneori greata si voma, coloreaza

lentilele de contact. Este contrindicat in bolile hepatice preexistente si consumul

concomitent de alcool.

Dehidroemetina si Emetina (alcaloid din Ipeca) au proprietati amebicide

marcate, fiind active asupra trofozoitilor mobili, mai putin asupra chisturilor si

Fasciola hepatica.

Indicatii:

-dizenteria amebiana si amebiaza hepatica, ca alternativa a metronidazolului, in

doza de 1 mg/kg/zi in 2-3 prize, la mese, 6-10 zile; in cazuri grave doza poate fi

crescuta la 1 1,5-2 mg/kg/zi, 20 de zile; cand pacientii au varsaturi, se poate adm.

s.c.; trat. se poate repeta la interval de 15 zile;se poate asocia cu

metronidazolul/paromomicina/clorochina in amebiaza hepatica.

Reactii adverse:

-frecvent tulburari gastrointestinale (diaree);

-astenie, modificari EKG;

50

-supradozare-intoxicarea miocardului, cu tahicardie sinusala marcata,

hipotensiune, etc, fiind contraindicata la cardiaci, boli ale musculaturii striate,

tulburari neurologice, varstnici.

Clorochina , larg folosita ca antimalaric, este si un amebicid activ.

Adm.oral, se acumuleaza in ficat, fiind eficace in amebiaza hepatica si reprezinta

o alternativa a metronidazolului, cand acesta nu este eficient sau este contrindicat.

Dozele recomandate sunt de 1g/zi 2 zile, apoi 500 mg/zi 2-3 sapt.. Pentru

eradicarea infectiei este necesara asocierea cu un amebicid fata de parazitii

intestinali.

Diloxanida (Furamide) este eficace la purtatorii de chisturi amebiene,

realizand conc. mari la nivelul intestinului. Se adm.oral 500 mg x3 /zi, 10 zile; la

copii doza uzuala este de 20 mg/kg/zi;este bine suportata.

Cliochinolul (Entero-vioform) face parte din grupa halochinelor, care

realizeaza conc. mari in continutul intestinal dupa adm.orala. Este antiseptic

intestinal,fiind efficient si fata de chisturile amebiene.

Este indicat la purtatorii de chisturi si in dizenteria usoara,in doze de 250

mg x 3/zi, 7-10 zile, tratament care se poate repeta la nevoie, dupa 10 zile.

Nu este eficient in colibaciloze si salmoneloze.

Reactii adverse:

-greturi, varsaturi, diaree, cefalee;

-fenomene de iodism-febra, eruptii cutanate acneiforme,

furunculoza,cresterea in volum a tiroidei;

-rar, dupa adm.indelungata poate apare un sindrom denumit “neuropatie

mielopatica subacuta”, care consta in tulburari senzitive si slabiciune musculara in

membrele inferioare, fenomene extrapiramidale, tulburari de vedere pana la

orbire, tulb.psihice

Contraindicatii: hipertiroidieni, renali, hepatici, intoleranta la iod.

Difetarsona este un compus arsenical cu proprietati amebicide eficace in

amebiaza intestinala; se adm. 1gx2/zi 10 zile, repetand dupa 5-6 sapt.;este util si in

unele helmintiaze-oxiuraza, tricocefaloza.

Paromomicina (Humatin) este un antibiotic aminogliciozidic cu

proprietati amebicide si utilizare limitata in trat. amebiazei intestinale. Se adm.

oral, la mese 25-75 mg/kg/zi, fractionat la 8 ore, 5-10 zile. Se foloseste uneori si

in trat. teniazelor. Deoarece absorbtia digestiva este minima, nu produce practic

reactii adverse sistemice.

Mepacrina este un colorant de sinteza folosit in trecut ca antimalaric, cu

proprietati antigiardiozice. Se adm. oral 300 mg/zi in 3 prize la adulti (dupa mese

,cu multa apa), 5-7 zile. Este indicata si in trat. teniazelor.

Mepacrina se absoarbe bine din tubul digestiv, se acumuleaza in tesuturi de unde

se elibereaza lent; este metabolizat in parte si se elimina urinar.

51

Produce relativ frecvent cefalee, ameteli, voma;rareori pot surveni eruptii

cutanate, opacitati corneene, retinopatii, discrazii sanguine, necroza hepatica ac.,

psihoza toxica; coloreaza pielea in galben si unghiile in brun (reversibil).

ANTIHELMINTICE

Antihelmintice active fata de nematode

Mebendazolul (Thelmox) are proprietati antihelmintice cu spectru larg

care cuprinde: Trichuris trichiuria, Ancylostoma duodenale, Ascaris lumbricoides,

Enterobius vermicularis; extermina si ouale de Trichuris, Ancylostoma, Ascaris;

mai este activ si fata de unii plathelminti-Echinococus granulosus si E.tenii.

Chimioterapicul este captat electiv de catre paraziti, pe care ii imobilizeaza

si ii omoara, efect atribuit inhibarii ireversibile a procesului de captare a glucozei,

care in final duce la o degenerare microtubulara citotoxica.

Mebendazolul adm. oral, ramane in majoritate in intestin, avand o

biodisponibilitate < 10%. Ingestia impreuna cu alimente bogate in grasimi creste

absorbtia din intestin. Se elimina majoritar prin urina si putin prin bila.

Indicatii:

-este chimioterapicul de ales in trichocefaloza-100 mgx 2/zi, 3 zile,

producand vindecare in proportie mare sau reduce producerea de oua;la nevoie se

poate repeta dupa 3 sapt.;

-ancylostomiaza si ascaridioza-aceleasi doze;

-oxiuraza-o doza unica de 100 mg produce vindecarea in 90% din cazuri;se

poate repeta dupa 2 sapt.;

-echinococoza inoperabila, in doze mari-400-600 mg/zi 3-4 sapt.;chisturile

hidatice din ficat pot regresa complet;

-datorita spectrului larg, este avantajos in cazurile de infestare multipla.

Reactii adverse:

-la dozele obisnuite este lipsit de toxicitate sistemica;

-uneori produce crampe abdominale si diaree(in legatura cu omorarea unei

cant. mari de paraziti);

-dozele mari recomandate in echinococoza pot provoca prurit, eruptii

cutanate, eozinofilie, febra, dureri musculare, dureri la nivelul chistului;

-iritatie gastrica, tuse, alopecie.

Albendazolul (Zentel) este un antihelmintic cu spectru larg, activ fata de

nematode-Enterobius ermicularis, Ascaris lumbricoides, Trichuris trichiuria,

Strogyloides stercolaris, Necator americanus, Ancylostoma duodenale,dar si fata

de multe cestode-Taenia saginata si T.solium; poate omora larvele de Necator si

ouale de Ascaris, Ancylostoma, Trichuris (prin blocarea sistemelor implicate in

captarea glucozei).

Se absoarbe in cant. mica si este eliminat majoritar prin urina.

52

Indicatii:

-de prima alegere in oxiuraza-eficienta 100% dupa o singura doza de 400

mg oral, la masa;se repeta la nevoie dupa 2 sapt.;

-ancylostomiaza, necatoriaza, ascaridoza, tricocefaloza-aceeasi doza;in caz

de infestare masiva, se adm. 400 mg/zi, 2-3 zile;

-strangiloidoza-400 mgx2/zi, 3-7 zile, repatand dupa o sapt.;

-boala hidatica-800 mg/zi, 30 zile, repatand de 2-3 ori cura dupa pauze de 2

sapt.(vindecarea in proportie de 40%);recurentele sunt rare;chisturile osoase sunt

in general rezistente;

-neurocistercoza-beneficii asemanatoare celor obtinute prin praziquantel; se

adm. in acest caz 15mg/kg/zi, 30 zile.

Pirantel embonat (Helmintox) este eficace fata de :Enterobius

vermicularis, Ascaris lumbricoides Necator americanus, Ancylostoma duodenale.

Intoxica viermii din intestin, nu si pe cei aflati in stadiu migrator,si nici

ouale.;produce paralizia spastica a parazitilor.

Pirantelul se absoarbe putin din intestin, conc. mare realizata la acest nivel

intoxicand electiv helmintii.

Indicatii:

-de ales in ascaridioza si oxiuraza-vindecare 95%;

-in infectii mixte se adm. oral 11mg/kg in doza unica, fara a depasi 1 g.;se

repeta dupa 2 sapt.;

-ancylostomiaza-aceeasi doza cand infestarea este moderata, si repatand a

doua zi daca este masiva;

-necatoriaza-2-3 zile de trat., repetand eventual dupa 2 sapt.

Nu se asociaza cu piperazina-antagonism reciproc.

Pirviniu (Vermigal) este un colorant cianic, actionand toxic fata de

Enterobius vermicularis.

Nu se absoarbe oral, realizand conc. mari la nivelul intestinului subtire,

ceea ce explica eficacitatea mare in oxiuraza si lipsa toxicitatii sistemice.

Produce vindecarea la 90% dintre pacientii infestati cu oxiuri, adm. in doza

unica de 5 mg/kg, repetand dupa o pauza de 10-20 zile; in strangiloidoza, in care

este mai putin activ, se adm. acceasi doza timp de 7 zile.

Piperazina este un antihelmintic activ fata de limbrici si oxiuri, producand

paralizia flasca a parazitilor si eliminarea lor din intestin. Acest mod de actiune

este avantajos, deoarece evita fenomenele de eratism (migrarea), ca si eliberarea

de produsi de dezintegrare toxici pentru organism (cazul chimioterapicelor

vermicide).

Piperazina se absoarbe repede din sistemul digestiv si se elimina urinar, in

majoritate nemodificata.

Indicatii:

-ascaridioza-vindecare >90%-75mg/kg fara a depasi 2g la copii si 3, 5 g la

adulti, intr-o singura priza, 2 zile consecutiv;in infestare marcata sunt necesare 3-4

zile de trat.;

53

-oxiuraza-vindecare 95-100%; se adm. 65mg/kg fara a depasi 2, 5 g intr-o

singura priza, 8 zile consecutiv; se repeta dupa 2 sapt.;

Reactii adverse:

-eruptii cutanate, greata, voma,diaree;

-fenomene neurotoxice-somnolenta, cefalee, ameteli, parestezii;

-nu se adm. in IR si epilepsie.

Levamisolul (Decaris) este un antihelmintic activ fata de multe nematode,

indeosebi fata de Ascaris lumbricoides, pe care ii paralizeaza.

Mai are proprietati imunstimulatoare relativ la imunitatea celulara, fiind

utilizat in trat. de fond al poliartritei reumatoide si altor afectiuni inflamatorii cr.

Levamisolul se absoarbe complet din intestin, fiind metabolizat hepatic.

Indicatii:

-ascaridioza-150 mg si 3mg/kg la copii oral, in doza unica;

-ancylostoma- doza dubla, cu rezultate mai slabe;

-se recomanda inca o cura identica daca ouale persista in scaun.

Tiabendazolul (Mintezol) are proprietati vermicide cu spectru larg, fiind

activ fata de diverse nematode care paraziteaza intestinul:ascaris, enterobius,

Strangyloides;afecteaza formele larvare migrante de Strongyloides, Dracunculus

si mai putin pe cele de Ascaris;larvele de trichinella sunt relativ rezistente.

In afara proprietatii antihelmintice, mai are si actiune antiinflamatoare,

analgezica, antipiretica si imunomodulatoare la nivelul limfocitelor T.

Administrat oral, se absoarbe repede din sistemul digestiv, fiind aproape in

intregime metabolizat;se elimina prin urina.

Indicatii:

-strangiloidoza-eficace fata de parazitii intestinali si larvele cutanate in doze

de 25 mg/kgx2/zi, fara a depasi 1, 5 g, oral la mese, 2 zile consecutive;

-dracunculoza (filarioza exotica)-doze mari;

-trichineloza-in faza de invazie produce usurare simptomatica, reducerea

infestarii musculare;larvele inchistate sunt putin influentate;

-se utilizeaza limitat in infectii intestinale cu oxiuri, ascarizi, tricocefali

deoarece are o toxicitate mai mare decat alte chimioterapice eficace;

-util in infestare multipla.

Reactii adverse:

-frecvent anorexie, greata, diaree, cefalee, ameteli, cristalurie, leucopenie

trecatoare;

-rar eruptii cutanate, tulburari de vedere, tinitus, halucinatii, soc,

hiperglicemie, colestaza, leziuni hepatice;

-miros neplacut al urinei si transpiratiei;

-contraindicat in alergii specifice, hepatici, renali, sarcina, soferi.

Antihelmintice active fata de cestode

Niclosamida (Yomesan) este un vermicid foarte activ fata de cestode :

Taenia saginata, T.solium, Diphyllobotrium latum 0Botricefal), Hymenolepis

54

nana. Parazitii intoxicati devin vulnerabili la proteazele intestinal care le distrug

repede cuticula, fiind eliminati prin scaun. Practic insolubila, niclosamida nu se

absoarbe din intestin, eliminanadu-se prin scaun.

Este indicata in teniaza, botricefaloza si himenolepidoza, realizand

vindecari de 90% din cazuri.

Se adm. oral, in doza unica de 2 g (4 tb.) la adulti si copiii peste 6 ani, 1 g la

copii de 2-6 ani si 0, 5 g sub 2 ani.

In caz de constipatie intestinul trebuie evacuat in prealabil cu purgativ salin

la 1-2 ore dupa adm. antihelminticului, pentru eliminarea fragmentelor de parazit

inainte de a fi digerate (evitarea cisticercozei); in himenolepidoza, dupa o prima

doza, se adm. timp de 6 zile 1/2 din aceasta.

Niclosamida este foarte bine suportata, producand doar fenomene digestive

minore, trecatoare-greata, epigastralgii, voma, dureri abdominale; mai rar apar

cefalee, urticarie, vertij; este contraindicat consumul de alcool timp de 2 zile.

Mepacrina (Atebrin), folosita in trecut ca antimalaric, este actualmente

utilizata limitat in trat.teniazei.

Este mai putin eficace decat niclosamida, proportia vindecarilor fiind de

40-90%.Se introduce prin sonda duodenala pentru evitare iritatiei gastrice, in doza

de 800 mg la adult si 15 mg/kg la copii;in prealabil se goleste intestinul si la 10

min. de la adm. se introduce prin sonda un purgativ salin.

Mai este utila, oral, si in trichomoniaza.

Antihelmintice active fata de filarii si trematode

Dietilcarbamazina (Loxuran) este un derivat de piperazina, activ in

filarioza limfatica (boala tropicala), provocand moartea larvelor de Wuchereria

bancrofti, Brugia malay si Loa loa din sange, si pe cele de Onocerca volvulus din

piele; are deasemeni efect asupra filariilor adulte cu exceptia O.volvulus.Actiunea

se exercita numai in vivo, presupunandu-se ca sensibilizeza parazitii la actiunea

fagocitara a macrofagelor dim sistemul reticuloendotelial.

Dietilcarbamazina este activa si fata de formele larvare de T.solium,

micsorand volumul cisticercilor si producand uneori moartea lor; usureaza

fagocitarea larvelor de Trichinella spiralis.

Se absoarbe bine din tubul digestiv si este epurata in majoritate prin

metabolizare, eliminandu-se rapid prin urina.

Administrare: oral 6 mg/kg/zi, fractionat in 2-3 prize la mese;trat. se face

pana la disparitia filariilor din sange-10 zile sau mai mult;se poate repeta dupa o

pauza de 3-4 sapt.; in onocercoza se incepe cu 2 mg/kg in prima zi, 4mg in a doua,

apoi 6 mg/kg;profilactic se adm. 100 mg la 2 sapt.

Reactii adverse:

- frecvente, dar lipsite de gravitate-cefalee, oboseala, mialgii, artralgii, anorexie,

greata;

-mai frecvent in onocercoza si atribuite endotoxinelor eliberate din microfilariile

omorate, pot apare: edem, limfangita, agravarea leziunilor oculare, care pot fi

evitate cu adm. de doze mici la inceputul trat.

55

Ivermectina (Mectizan) are o structura macrociclica lactonica.

Paralizeaza si omoara nematodele si artropodele prin eliberarea unei cant.

excesive de GABA la nivelul nervilor periferici.

Adm. oral, se absoarbe repede si este partial metabolizata;se elimina mai

ales prin scaun.

Este de ales in trat. onocercozei, reducand considerabil numarul filariilor

din piele si ochi, in doza unica de 0, 12-0, 23 mg/kg;la adulti >65 kg doza uzuala

este de 15 mg;in zonele endemice se repeta la intervale de 6-24 luni;poate fi utila

si in strongiloidoza, ascaridoza si tricocefaloza.

Reactiile adverse sunt de regula minore si trecatoare:

-hiperensibilitate determinata de moartea filariilor (prurit, eruptii cutanate,

conjunctivita, artralgii, mialgii, febra, edeme, greata, voma, cefalee, tahicardie);

-unii pacienti prezinta reactii oftalmologice-opacitati corneene, edem

palpebral, coroidita, nevrita optica, care sunt minore si raspund la trat. cu

glucocorticoizi.

Praziquantelul (Cytsicide) este eficient fata de toate

schistosomidele(trematode care paraziteaza omul provocand schistosomiaza -

boala tropicala), ca si fata de Clonorchis sinensis si Paragonimus westermani

(trematode tropicale);este activ deasemeni si fata de T.saginata si T.solium,

Dyphilobotrium latum, Hymenolepis nana.

Actioneaza provocand paralizia spastica a viermilor sensibili, iar la doze

mari, lezarea tegumentului parazitilor.

Praziquantelul se absoarbe repede dupa adm.orala, fiind metabolizat in cea

mai mare parte

Se adm. in doza unica de 40 mg/kg la pacienti cu Schisostoma

haematobium, S.mansoni si S.intercalatum, 60 mg/kg in 2 prize la cei cu

S.japonicum si C. sinenesis, 25 mg/kgx3/zi la cei cu P.westermani;in teniaza sunt

suficiente doze unice de 10mg/kg.

Tratamentul cu doze mari-50mg/kg/zi in 3 prize, timp de 14 zile este util in

neurocistercoza.

Este bine suportat, producand ocazional greata, dureri abdominale,

somnolenta, eruptii urticariene.

Niridazolul (Ambilhar) este activ fata de schistosomide, realizand conc.

mari in sangele portal unde afecteaza gonadele viermilor si reduce producerea de

oua.

Este toxic fata de Dracunculus sau filaria de Medina si amebicid fata de

parazitii intestinali si cei din ficat;are si proprietati antiinflamatorii ;deprima

reactiile imunologice.

Niridazolul se absoarbe din tractul gastrointesinal aproape in intregime, dar

lent, fiind repede metabolizat la primul pasaj hepatic;se elimina prin urina si

scaun.

Se adm. oral in doza de 25mg/kg/zi, in 2 prize, 7 zile; in schistosomiaza se

repeta dupa 4-6 luni daca persista ouale vii.

Reactiile adverse sunt uneori severe, mai frecvente la adulti, hepatici si in

56

schistosomiaza produsa de S.mansoni-tulburari digestive, ameteli, mialgii, cefalee,

parestezii, tulburari nervos-centrale, uneori grave-confuzie, halucinatii,

convulsii;inhiba spermatogeneza; are propr.mutagene.

Se adm. numai in conditii de spitalizare.

Oxamnichina (Vansil) este eficace in infectiile cu S.mansoni, fiind adm.

oral;produce reactii adverse minore.

Stibocaptatul de sodiu (Astiban) este un compus cu antimoniu trivalent,

activ fata de schistosomide, inhiband o enzima importanta pentru metabolismul

anaerob al glucozei.

Chimioterapicul este puternic iritant pentru mucoasa intestinala si se

absoarbe lent-se adm.i.m. ;se acumuleaza la adm. repetata.

Este indicat in trat. schistosomiazei, mai ales cea produsa de S. mansoni si

S.haematobium, in doze de 8mg/kg i.m, o data /sapt. timp de 5 sapt.

Toxicitatea este relativ mare-accese de tuse, voma, crampe abdominale,

artralgii, febra, eruptii cutanate;ocazional produce leziuni renale, hepatice,

cardiace.

Tartratul de antimoniu si potasiu este mai toxic decat stibocaptatul,

indicat numai la pacientii cu S.japonicum in adm.i.v.

Ticlabendazolul (Fasinex) este un derivat de benzimidazol indicat in trat.

fasciolozei. Se adm.oral 5 mg/kg x2 la 6-8 ore.

Dihidroemetina si emetina , chimioterapice antiamebiene, sunt eficiente si

in fascioloza hepatica. Se adm in aceleasi doze ca si in amebiaza, cu precautii

legate de toxicitatea mare.

MODUL VIII

AMINOGLICOZIDELE

Aminoglicozidele sunt o grupa de antibiotice care prezinta asemanari cu unele

polizaharide din capsula si peretele celulelor bacteriene.

57

Clasificare

-familia gentamicinei-cuprinde gentamicina, sisomicina si netilmicina si familia

kanamicinei care include kanamicina, tobramicina si amikacina, prezentand asemanari

chimice;

-familia neomicinei-neomicina si paromomicina;

-familia streptomicinei.

Aminoglicozidele s-au dezvoltat in 3 generatii, care difera prin spectrul

antibacterian, rezistenta bacteriana si toxicitate :

-generatia 1-streptomicina, kanamicina si neomicina, pentru care multi germeni

au devenit rezistenti si au toxicitate mare;streptomicina se foloseste actualmente mai

mult ca antituberculos ,iar neomicina numai local; tot in aceasta generatie sunt incluse si

spectinomicina (utilizata in trat.gonoreei) si paromomicina (activa ca antimicrobian);

-generatia 2-gentamicina, tobramicina si sisomicina, utilizate in infectii cu

germeni gram-nrgativ;

-generatia 3-amikacina, dibekacina si netilmicina, care au spectru comparativ

mai larg, rezistenta microbiana putin importanta si toxicitate mai mica.

Spectrul antibacterian

-bacili gram-negativ aerobi:

-Enterobacter, E.coli, K. pneumoniae, Pr.mirabilis si indol-pozitiv, Pseudomonas,

Serratia, Shigella, Salmonella; sensibilitatea acestor germeni variaza cu antibioticul

(colibacilul, Pr.indol-pozitiv si Serratia sunt mai sensibili la gentamicina; Pseudomonas,

Enterobacter, Shigella, Salmonella la tobramicina; amkacina este activa fata de unele

tulpini de enterobacteriacee rezistente la gentamicina si tobramicina);

-unele tulpini din genurile Escherichia, Klebsiella, Proteus, Pseudomonas

sunt rezistente la toate aminoglicozidele;

-coci gram-pozitiv-stafilococii, inclusiv cei rezistenti la peniciline

-micobacterii-streptomicina si kanamicina

Aminoglicozidele actioneaza bactericid, in functie de concentratie; au efect

postantibiotic care se mantine cateva ore si creste cu concentratia si durata

expunerii,fiind favorizat de prezenta leucocitelor.

Mecanismul prin care actioneaza aminoglicozidele consta in inhibarea sintezei

proteice. Patrund in celulele bacteriene prin transport activ dependent de oxigen (ceea ce

explica rezistenta naturala a bacteriilor anaerobe) si prin difuziune. In interiorul celulelor

se fixeaza de subunitatile ribozomale bacteriene 30 S, inhiband sinteza proteica prin

citirea gresita a codului genetic.

Actiunea antibacteriana a aminoglicozidelor este redusa in prezenta puroiului, in

conditii de anaerobioza, mediu acid, concentratii mari de cationu bivalenti-Ca, Mg

(fenomen operant in infectiile osoase).

Interactiuni de interes terapeutic cu alte antibiotice;

-actioneaza sinergic cu β-lactamii, antibioticele glicopeptidice (vancomicina,

teicoplanina), colistin, fosfomicana-relevant clinic pentru enterobacteriacee,

Pseudomonas, Enterococus faecalis;

-relatie antagonica cu tetraciclina, cloramfanicolul, macrolide.

Rezistenta bacteriana la aminoglicozide se datoreaza interventiei unor enzime

modificatoare mediate plasmidic, capacitatea acestora de a se fixa pe ribozomii

bacterieni fiind redusa. Asemenea mecanism este operant la bacilii gram-negativ enterici

si Pseudomonas, care le confera un grad inalt de rezistenta. Alte cauze de aparitie a

rezistentei, mai rara, este imposibilitatea antibioticului de a fi transportat sau de a difuza

la locul de actiune (mediata cromozomial) si modificarea locului de legare de

subunitatile ribozomale (Pseudomonas, stafilococi).

Farmacocinetica

58

Avand molecule foarte polare, patrund greu prin membrane, se absorb putin din

tubul digestiv, realizeaza concentratii mici in lcr si se elimina in totalitate renal.

Injectate i.m. se absorb repede si aproape complet; calea i.v. este de ales in

infectiile grave, cand realizeaza concentratii plasmatice superioare in timp scurt,cu

eficacitate si risc toxic mare.

Se leaga putin de proteinele plasmatice, au T1/2 de 2-3 ore, se fixeaza in diverse

tesuturi si eritrocite de unde se elibereaza lent-cant.mici se elimina si dupa 30 de zile de

la incetarea tratamentului.

Cea mai mare concentratie o realizeaza in rinichi; in meningite este necesara

administrarea intrarahidiana. Eliminarea se face prin filtrare glomerulara; in IR T1/2 este

prelungit, ceea ce necesita reducerea dozelor pentru evitarea fenomenelor toxice.

Aminoglicozidele trebuiesc astfel administrate incat sa realizeze concentratii

plasmatice maxime suficiente pentru actiunea bactericida si concentratii terminale mici

pentru evitarea efectelor toxice-;pentru aceasta se administreaza o singura doza/zi, care

realizeaza o concentratie maxima dubla si concentratia terminala este mica. INDICATII:

-infectii grave cu bacili gram-negativ aerobi sensibili, inclusiv meninigite;

-se recomanda in mod obisnuit asocierea cu alte antibiotice, pentru actiunea

sinergica si largirea spectrului de actiune;

-infectii grave cu Pseudomonas, in asociere cu carbenicilina/alte peniciline active;

-infectii cu Pseudomonas la pacienti febrili, leucopenici si cu rezistenta scazuta, in

asociere cu o cefalosporina/alte peniciline active fata de Pseudomonas;

-infectii cu enterococ, asociata cu benzilpenicilina, ampicilina sau vancomicina;

-infectii grave cu stafilococi penicilinazo-pozitiv, asociate cu oxacilina- penicilina

antistafilococica;

-infectii grave cu klebsiella, in asociere cu o cefalosporina

-profilaxia si tratamentul infectiilor intraabdominale si pelvine asociate cu

chimioterapice active fata de Bacteroides fragilis-cloramfenicol, metronidazol,

clindamicina, cefoxitina, , ticarcilina, doxiciclina;

-pneumonii nasocomiale in asociere cu o cefalosporina, ca trtament initial.

Principalele reactii adverse se datoreaza indicelui terapeutic mic, concentratia

plasmatica eficace fiind apropiata de cea toxica;constau in:

-ototoxicitate- se manifesta prin leziuni cohleare si vestibulare, deoarece se

acumuleaza in in perilimfa di urechea medie unde realizeaza concentratii mai mari decat

cele plasmatice, cu T1/2 de 10-18 ore’ agresiunea are la inceput caracter reversibil, apoi

ireversibil.

Riscul accidentelor ototoxice este crescut de dozele mari, tratament prelungit, varsta

inaintata, leziuni preexistente, contractia volumului intravascular, administrare de

diuretice. Netilmicina este mai putin ototoxica decat alte aminoglicozide. Leziunile

cohleare sunt anuntate prin tinitus si senzatie de infundare a urechilor, urmate de

scaderea si pierderea perceptiei sunetelor de frecventa inalta, apoi surditate. Leziunile

vestibulare sunt anuntate de cefalee, greata, voma, urmate de tulburari de echilibru; apoi

se instaleaza o labirintita cr., urmata de ataxie care se compenseaza complet in 1-1 1/2

ani.

-nefrotoxicitatea se datoreaza acumularii aminoglicozidelor in parenchimul renal

si mentinerii timp indelungat la acest nivel (35-200 ore); toxicitatea este dependenta de

concentratie, administrarea dozei zilnice intr-o singura priza prezentand un risc mai mic;

toxicitatea renala este favorizata de preexistenta leziunilor renale, varsta inaintata, starea

59

generala alterata, contractia volumului intravascular (prin diuretice); asocierea cu

medicamente nefrotoxice mareste riscul-vancomicina, cefalotina, amfotericina B,

ciclosporina, cisplatina;fenomenele clinice apar dupa 5-7 zile de tratament, intreruperea

acestuia fiind urmata de refacerea celulelor tubulare;

-bloc neuromuscular, cu stare de oboseala si si deprimarea respiratiei; riscul este

crescut de prezenta miasteniei grave, hipocalcemiei marcate,de asocierea cu

subst.curarizante.;calciul actioneaza antagonist;

-reactii alergice-eozinofilie, eruptii cutanate, febra;

Dozele utile de aminoglicozide trebuiesc stabilite cu multa grija, deoarece

concentratiile mari necesare tratarii unor infectii grave pot produce fenomene toxice. Se

administreaza :

-3 doze/zi in infectiile acute care necesita tratament intensiv, infectii cu

pseudomonas, pacienti imunocompromisi, endocardite enterococice;

-in situatiile cu risc relativ mic, fara afectare renala care necesita tratament pe termen

scurt (7 zile) se recomanda administrarea dozei pentru o zi intr-o singura injectie;

-la pacientii cu IR este necesara scaderea dozei prin micsorarea cantitatii administrate

zilnic, fara a modifica frecventa administrarii sau marirea intervalului dintre doze.

Aminoglicozide din generatia a 2-a si a 3-a

Gentamicina

Gentamicina are spectru antibacterian larg, cuprinzand mare parte din bacilii

gram-negativ; sunt indeosebi sensibili Serratia, Proteus indol-pozitiv, E.coli,

enterobacter. Potenta este mai mica fata de K.pneumoniae si Pr.mirabilis;Pseudomonas

este sensibil la doze mari, cu risc toxic ridicat, fiind necesara asocierea cu o penicilina

antipiocianic-carbenicilina, ticarcilina, care actioneaza sinergic.

Astfel de asociatii sunt avantajoase si in infectii cu anumite tulpini de Proteus,

Enterobacter sai Klebsiella. Streptococii pot fi eradicati prin asocierea cu

benzilpenicilina.

Rezistenta bacteriana se datoreaza aproape exclusiv interventiei unor enzime

induse plasmidic, care inactiveaza antibioticul.

Adminstrare: i.m./i.v.3-7mg/kg si zi; cantitatea pentru o zi se imparte in 3 injectii

la interval de 8 ore in schema de tratament conventionala; in infectii grave se

administreaza doza zilnica intr-o singura injectie.

Durata totala a tratamentului este de 7-10 zile, dar infectiile grave si complicate

necesita prelungirea tratamentului, sub controlul functiilor renala, auditiva si vestibulara.

La pacientii cu IR doza se reduce in functie de clearance-ul creatininei, prin marirea

intervalului dintre doze sau micsorarea dozei pentru o data.

Copii cu functie renala normala primesc 2mg/kg la 12 ore-nou-nascut 1-10 zile, 1, 5

mg/kg la 8 ore –sugar, 1mg/kg la 8 ore copiii peste 1 an.

In meningita se administreaza si intrarahidian cate 4 mg o data pe langa

administrarea sistemica.

Se foloseste si local-pe piele, in sacul conjunctival.

Indicatii:

-tratamentul infectiilor severe sau complicate cu Pseudomonas, Enterobacter,

Serratia, Proteus, Acinetobacter, Klebsiella-pielonefrite (alcalinizarea urinei favorizeaza

efectul antibacterian), pneumonii intraspitalicesti in asociere cu carbenicilina (piocianic),

ampicilina (colibacil), cefalosporina(Klebsiella);

60

-meningite;

-pacienti neutropenici;

-endocardita cu enterococi;

-arsuri infectate.

Reactii adverse:

- tulburari vestibulare,

- afectare toxica renala;se va evita asocierea cu medicamente nefro-si ototoxice, cu

furosemidul si alte diuretice active;mai produce apnee toxica la introducerea in

peritoneu;alergii.

Sisomicina (Extramycin)

Este foarte asemanatoare chimic si farmacologic cu gentamicina.

Tobramicina (Brulamycin)

Se foloseste in special pentru tratamentul septicemiilor cu germeni gram-negativ

(in asociere cu o cefalosporina), a infectiilor cu Pseudomonas (asociata cu o penicilina

antipseudomonas), a endocarditei enterococice (impreuna cu benzilpenicilina sau

ampicilina).

Rezistenta este deseori incrucisata cu cea la gentamicina; se administreaza in

aceleasi doze cu aceasta si are toxicitate asemanatoare, nefrotoxicitatea fiind mai mica.

Amikacina (Pierami) este un derivat semisintetic al kanamicinei, avand avantajul

de a fi eficace pe mai multe tulpini de enterobacteriacee rezistente la gentamicina si

tobramicina, molecula fiind invulnerabila la actiunea multor enzime bacteriene.

Spectrul de activitate cuprinde multe tulpini de bacterii enterice-Proteus,

Pseudomonas, Enterobacter, Serratia.

Potenta fata de piocianic este mai mica decat a gentamicinei si tobramicinei dar

realizeaza concentratii plasmatice maxime la doze terapeutice superioare; este activa si

fata de micobacterii si Nocardia.

Potentialul de a dezvolta rezistenta este mic, molecula amikacinei nefiind

susceptibila la atacul enzimatic bacterian.

Indicatii :

-tratamentul infectiilor cu bacili gram-negativ rezistenti la gentamicina si

tobramicina;

-tratament empiric in infectiile nosocomiale;

- in asociere cu chimioterapice specifice este utila in in infectii cu micobacterii si

nocardioza.

Doza recomandata la adultul cu functie renala normala este de 15mg/kg si zi,

fractionat la 8 sau 12 ore; in infectiile care pericliteaza viata si cand functia renala este

normala, administarea intr-o singura doza/zi, o sapt. este considerata avantajoasa,

micsorand riscurile toxice. La nou-nascut se administreaza la inceput 10mg/kg apoi 7, 5

mg/kg la 12 ore.

Netilmicina (Netromicin) are spectru antimicrobian larg, fiind activa fata de

multe tulpini rezistente la gentamicina si tobramicina. Se administreaza in aceleasi doze

ca si gentamicina, fiind de ales in infectiile nosocomiale severe cu germeni gram-

negativ, si infectii iatrogene la pacienti imunocompromisi;este mai putin oto-si

nefrotoxica decat alte aminoglocozide.

Aminoglicozide apartinand generatiei 1-a

61

Kanamicina este o aminoglicozida cu spectru antimicrobian mai ingust decat al

gentamicinei si cu potenta mai slaba.

Sunt sensibile o parte din tulpinile de Enterobacter, E.coli, Klebsiella, Proteus si

Mycobacterium tuberculosis;este ineficienta fata de Pseudomonas si majoritatea

bacteriilor gram-pozitiv.

Se administreaza obisnuit i.m. in doze de 15mg/kg si zi fractionat la 8-12 ore;

doza zilnica nu trebuie sa depaseasca 1,5g iar cea pentru o cura 15g; la sugar se

administreaza 5-15mg/kg si zi;la nou-nascut 7, 5mg/kg si zi, fractionat in 2-4 doze.

Este indicata in infectii grave cu germeni gram-negativ sensibili, mai ales la copii.

Nu se absoarbe pe cale orala dar poate fi folosita in pregatirea interventiilor pe

colon-4g/zi, 2-3 zile inaintea operatiei; la sugari se poate administra in enterite

100mg/kg si zi; solutiile sau unguentele oftalmice sunt folosite in terapia si profilaxia

infectiilor oculare.

Riscul mare de accidente toxice a limitat utilizarea kanamicinei pe cale generala.

Streptomicina are spectru antimicrobian asemanator kanamicinei.

Inhiba la concentratii mici Mycobacterium tuberculosis si este activa fata de

bacilii gram-negativ, inclusiv Pasteurella, Brucella; mai este activa fata de stafilococi si

meningococi; asocierea cu o penicilina actioneaza bactericid fata de S.viridans si

enterococi.

Mutantii bacterieni rezistenti la streptomicina sunt frecventi si larg raspanditi.

Se administreaza i.m. in doze de 500mg-1g la 12 ore la adulti ,iar la copii 12-25

mg/kg si zi; in insuficienta renala se mareste intervalul dintre doze la 24-48 de ore sau

mai mult.

Indicatii:

-in principal in asociatii polichimioterapice pentru tratamentul tuberculozei,

utilitatea ei fiind limitata la cateva infectii mai neobisnuite: tularemie, bruceloza (in

asociere cu tetraciclina), pesta, endocardita bacteriana, cand se asociaza penicilinei.

Reactii adverse :

- ototoxicitatea este relativ mica in comparatie cu alte aminoglicozide, dar riscul

este mare considerand curele prelungite necesare tratamentului tuberculozei ; provoaca

mai ales tulburari vestibulare;

-afecteaza nervul optic;

-parestezii;

-reactii alergice-eruptii cutanate, prurit, febra;rar dermatita exfoliativa, soc

anafilactic, anemie aplastica.

Neomicina are spectru antimicrobian asemanator streptomicinei, inclusiv o

activitate slaba fata de streptococi si piocianic. Oto-si nefrotoxicitatea mare nu permit

utilizarea pe cale sistemica.

Administrata oral se absoarbe putin, actiunea sa fiind limitata la nivelul

intestinului, fiind indicata in infectii digestive (1-2g/zi la adult si 50mg/kg si zi la copii,

la 6 ore)si in pregatirea interventiilor pe colon (4g/zi 2-3 zile ), coma hepatica (reduce

flora intestinala, scade producerea de amoniac si amoniemia-4-8g/zi);se mai foloseste

extern sub forma de unguente, pulberi, spray-uri in piodermite, impetigo, furuncule,

eczeme, arsuri si in oftalmologie sub forma de colir 0, 5%.

Reactii adverse : alergii, sindrom de malabsorbtie, disbacterioza, candidoza

intestinala.

Spectinomicina, fara sa fie practic o aminoglicozida, este asemantoare chimic cu

62

gentamicina si kanamicina.

Spectrul antibacterian cuprinde numerosi germeni gram-pozitiv si negativ, fata de

care actioneaza bacteriostatic. Sensibilitatea bacililor gram-negativ este imprevizibila.

Are actiune bactericida specifica fata de gonococ, dar rezistenta apare frecvent si repede.

Se administreaza in doze de 2g intr-o singura injectie i.m.in gonoree.

Paromomicina este utilizata aprope exclusiv in tratamentul amebiazei intestinale,

oral (nu se absoarbe) ; toxicitate sistemica este mare.

MODUL IX

TETRACICLINELE

Primelor antibiotice din aceasta grupa-clortetraciclina, oxitetetraciclina,

tetraciclina, demeclociclina-le-au urmat tetraciclinele din a 2-a generatie-doxiciclina si

minociclina, fata de care au unele avantaje terapeutice.

Spectrul de actiune larg, cuprinde bacterii gram-pozitiv si negativ, aerobe si

anaerobe, spirochete, micoplasme, rickettsii, chlamidii si unele protozoare.

Sunt sensibili:

-coci gram-pozitiv-stafilococi, streptococi, pneumococi; parte din tulpini sunt

rezistente la tetraciclinele din prima generatie ,dar sensibile la cele din cea de-a doua

generatie;

-coci gram-negativ-gonococ, meningococ;

-unii bacili gram-negativ-B.antracis, Listeria;

-bacili gram-pozitiv-Brucella, Vibrio cholerae, Yersinia, Francisella tularensis;

-sunt rezistente mare parte din tulpinile de E.coli, Klebsiella, Enterobacter,

H.infl., Serratia, Proteus indol-pozitiv, Pseudomonas;

-Legionella este sensibila la tetraciclinele din generatia 2;

-ricketsiile, spirochetele, micoplasmele si chlamidiile sunt inhibate la concentratii

mici.

Mecanismul de actiune consta in traversarea membranei externe a bacililor gram-

negativ prin difuziune, transportarea activa in celulele bacteriene unde se acumuleaza si

in inhibarea sintezei proteice.

Rezistenta bacteriana este importanta, mai ales pentru tetraciclinele din prima

generatie si se datoreaza deficientei sistemului transportor activ sau scaderii

permeabilitatii membranare, ceea ce face ca antibioticul sa nu realizeze concentratii

active in celulele bacteriene.

Farmacocinetica

Tetraciclinele din generatia a 2-a sunt mai liposolubile decat cele din prima generatie,

fiind mai avantajoase din punct de vedere al biodisponibilitatii, distributiei tisulare si

epurarii.

Se absorb din sistemul digestiv in proportii diferite (80% tetraciclina, 90-100%

doxiciclina). La tetraciclinele clasice absorbtia este diminuata in caz de hipoaciditate, in

63

prezenta alimentelor (lactate), antiacide care contin saruri de Ca, Mg, in prezenta Fe, cu

care formeaza chelati neabsorbabili.

T1/2 este relativ scurt pentru tetraciclina-10-11 ore, ajungand la 12-22 ore pentru

doxiciclina.

Legarea de proteinele plasmatice variaza intre 65-88%.

Doxiciclina si minociclina patrund mai bine in tesuturi (sunt mai liposolubile),

realizand concentratii mari in prostata, organele genitale feminine, plamani, bila, sputa si

saliva;in lcr patrunde bine doar minociclina. Tetraciclinele se acumuleaza in oase si

dinti.

Epurare-40% se elimina prin scaun, ceea ce explica influentarea marcata a florei

intestinale; restul se elimina renal-in IR se pot acumula si determina fenomene toxice.

Doxiciclina face exceptie, eliminandu-se prin colon sub forma de chelati, neinfluentand

flora intestinala si neacumulandu-se in IH si IR.

Se administreaza obisnuit pe cale orala, mai rar parenteral;aplicarea locala trebuie

evitata datorita potentialului mare de sensibilizare.

Tetraciclinele sunt actualmente rareori folosite ca antibiotice de prima alegere

datorita frecventei mari a rezistentei bacteriene si a fenomenelor nedorite legate de

spectrul foarte larg de actiune.

Au ramas tratamentul de electie in bruceloza, febra recurenta, holera, rickettioze,

infectii cu Chlamydia, Mycoplasma, pneumonii cu Legionella, Francisella, Mycoplasma,

infectii pelvine cu bacili gram-negativ sensibili, episoade acute ale bronsitei cr., acnee;

uneori sunt utile in sifilis, actinomicoza, antrax, angina Vincent, nocardioza, dizenteria,

pneumonia pneumococica, infectii cu Listeria, Yersinia.

Reactii adverse:

-iritatie gastrica si intestinala-pirozis, dureri, greata, voma-relativ frecvente pentru

doxiciclina, oxitetraciclina;agresionarea mucoasei esofagiene se poate evita prin

ingerarea de multa apa si evitarea administrarii inaintea culcarii;

-disbacterioze intestinale, infectii intestinale cu Candida;

-hepatotoxicitate;

-sunt contrindicate in IR (cu exceptia doxiciclinei)-se acumuleaza;

-inhiba anabolismul proteic la doze mari si persoane subnutrite;

-diabet nefrogen insipid-demeclociclina;

-preparatele invechite produc uneori tubulopatie proximala cu poliurie, polidipsie,

proteinurie, varsaturi;

-fotosensibilizare, reactii fototoxice insotite de febra mare;

-acumulare in tesuturile calcificate-colorare in brun a dintilor (nu se

administreaza in sarcina si la copii sub 8 ani), inhibarea cresterii la copii;

-reactii toxice vestibulare-minociclina;

-reactii alergice;

-nu se asociaza cu alte antibiotice si chimioterapice de sinteza;

-cresc efectul anticoagulantelor cumarinice (tetracicline i.v.);

-micsoreaza efectul anticonceptionalelor orale;

-risc de IR la asocierea cu metoxifluranul.

Tetracicline apartinand generatiei 1-a

Tetraciclina (Supramycin) are spectrul antimicrobian larg, caracteristic

antibioticelor din aceasta grupa si frecventa tulpinilor rezistente relativ mare.

Disponibilitatea dupa administrarea orala este ~77%;alimentele, produsele

lactate, medicamentele continand Ca, Mg, Fe si alcalinizantele gestrice ii reduc

64

considerabil absorbtia;se fixeaza de proteinele plasmatice 65%, T1/2 este de 10, 6

ore iar penetrabilitatea tisulara este mai mica fata de tetraciclinele moderne; se

acumuleaza in oase, dentina si smaltul dentar. Realizeaza concentratii apropiate de

cele plasmatice in lichidul peritoneal, pericardic, sinovial, secretia sinusului

maxilar; concentratia in bila este mai mare decat cea plasmatica si scade in IH si

obstructie biliara. Se elimina prin scaun 20-50% si prin scaun 30-60%.

Administrare: oral, 1-2 g/zi, la interval de 6-8 ore, 1-3 sapt. in functie de indicatie; in

acnee se adm.250-500mg/zi cateva luni. Exista si preparate pentru adm.parenterala dar

sunt rar folosite (produc iritatie locala, au risc toxic hepatic mare). Se poate adm. si local

sub forma de unguente.

Indicatii principale: -bruceloza, holera, rickettsioze, infectii cu Chlamydia,

pneumonii cu Mycoplasma

-medicatie de a doua alegere in tularemie, gonoree, sifilis,

amebiaza intestinala, actinomicoza.

Reactii adverse:

-greturi, neplacere epigastrica, diaree

-disbacterioza intestinala-frecvent

-suprainfectii cu Candida

-acumularea in oase si dinti

-este contraindicata (CI)in IR SI IH.

Oxitetraciclina si clortetraciclina au proprietati asemanatoare tetraciclinei, fiind

putin folosite in terapeutica.

Rolitetraciclina (Solvocilin) este solubila in apa, ceea ce ii reduce actiunea

iritanta, existand preparate injectabile i.m. si i.v. Deoarece realizeaza concentratii

tisulare superioare, este de ales in infectii grave sau rebele, cu germeni sensibili.

Se administreaza 150mg la 12 ore i.m. sau 75mg o data pe zi i.v., lent,pacientul

fiind culcat; toxicitatea hepatica este mare.

Demeclociclina (Ledermycin) face tranzitia intre cele doua generatii de

tetracicline.

Se absoarbe digestiv mai mult decat tetraciclina (60-65%), concentratia activa se

mentine mai mult-corespunzator unui T1/2 de ~16 ore; se elimina sub forma

neschimbata-50% prin urina si 5% prin scaun.

Se administreaza oral 300 mg la 12 ore, avand aceleasi indicatii ca si tetraciclina.

Reactiile adverse sunt cele obisnuite tetraciclinelor, cu o incidenta mai mare a diabetului

insipid(reversibil) si a reactiilor fototoxice.

Metaciclina (Rondomycin) este un derivat al tetraciclinei cu spectru

antimicrobian si indicatii similare acesteia.

Tetracicline din generatia a2-a

Spre deosebire de cele din prima generatie, aceste tetracicline au potenta mai

mare, sunt active fata de unele tulpinile rezistente la tetraciclinele clasice, se absorb

aproape complet din intestin, au penetrabilitate tisulara superioara si mentin concentratii

active mai mult timp.

65

Doxiciclina (Vibramycin)

Spectrul antimicrobian este asemanator cu cel al tetraciclinei:

-pneumococii, streptococii si stafilococii sunt sensibili la concentratii mici, iar nr.

tulpinilor rezistente este redus;

-este mai activa decat tetraciclina fata de bacilii gram-negativ aerobi, gonococi si

bacteriile anaerobe-Bacteroides fragilis, clostridia;

-este eficace in infectiile cu Legionella si Chlamydia;

-rezistenta bacteriana este comparativ mai putin importanta.

Doxiciclina se absoarbe digestiv in proportie mare (93%), disponibilitatea fiind

putin influentata de alimente, lapte, cationi bivalenti si trivalenti, cu exceptia Fe, care ii

scade absorbtia.

Se leaga de proteinele plasmatice in proportie de 82%, are T1/2 de 12-18 ore

pentru doza unica si 18-22 ore pentru doze multiple, ceea ce permite administrarea a 1-2

doze/zi.

Deoarece este de 5 ori mai liposolubila decat tetraciclina, doxiciclina are o

penetrabilitate tisulara superioara-se concentreaza in tesutul bronsic, pulmonar, secretii

respiratorii, ovar, miometru, prostata, tesutul renal, bila. Eliminarea se face prin

retrodifuziune din colon, cu formare de chelati inactivi, care se elimina prin scaun;

epurarea nu este influentata de starea functionala hepatica si renala.

Administrare:-oral 100mg la 12 ore in prima zi apoi 100mg de 1-2 ori/zi; copiii

peste 8 ani primesc 4-5mg/kg si zi la 12 ore in prima zi, apoi ½ di aceasta doza o data/zi;

-exista si preparate pentru administrare i.v.;

Indicatii:

-de ales in episoadele acute ale bronsitei cr., pneumonii tipice si atipice produse

de Chlamydia sau Mycoplasma;

-sinuzite, infectii pelvine cu gonococi, E coli si alti bacili gram-negativ aerobi,

bacteroides, Chlamydia, prostatita cr.;

-profilactic-o singura doza zilnica in diareea calatorilor produsa de E.coli

enterotoxigen; poate preveni malaria cu paraziti rezistenti la clorochin.

Reactii adverse:-frecvent greturi, varsaturi;rar disbacterioza si suprainfectii cu

Candida;

-uneori reactii fototoxice;

-se poate adm. si in caz de IR-nu se acumuleaza;

-T1/2 poate fi scazut la adm. concomitenta de fenitoin,

carbamazepin, fenobarbital, consum cr. de alcool care ii cresc metabolizarea;

-reactii de tip disulfiram in cazul consumului de alcool.

Minociclina (Klinomycin) este foarte activa fata de stafilococul auriu (inclusiv

tulpini rezistente la meticilina si penicilina) si fata de pneumococ si mai activa decat

tetraciclina fata de gonococ, meningococ, bacili gram-negativ aerobi, anaerobi,

Nocardia.

Se absoarbe in totalitate dupa administrarea orala, disponobilitatea nefiind

influentata de alimente, lapte, cationi bivalenti si trivalenti.

Datorita liposolubilitatii mari, patrunde foarte bine in tesuturi-pulmonar, secretii

traheo-bronsice, sinusale, in amigdale, prostata si relativ bine in lcr;se concentreaza in

tesutul hepatic si bila, realizand concentratii superioare celor plasmatice; intra in

circulatia enterohepatica si se elimina 10% urinar activa.

Administrare : oral, initial 200mg apoi 100mg la 12 ore;la copiii mai mari de 8

ani se administreaza 4mg/kg initial apoi 2mg/kg la 12 ore.

Este utila in infectiile stafilococice grave, pneumonii, infectii cu anaerobi, ale

SNC cu germeni sensibili, acnee rebela, profilaxia meningocociei.

66

Dezavantajul principal consta in toxicitatea vestibulara, producand tulburari

reversibile-greturi, tinitus, ameteli, vertij;dupa administrare indelungata poate pigmenta

unghiile, pielea, sclera. In doze mari este hepatotoxica.

Cloramfenicolul

Cloramfenicolul are in mod obisnuit actiune bacteriostatica si spectru

antibacterian larg:

-germeni gram-negativ: E.coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis,

Enterobacter, Haemophilus influenzae, Salmonella tiphy si alte salmonele, Neiseria

meningitides;

-germeni anaerobi- inclusiv Bacilus fragilis;

-fata de unii germeni are actiune bactericida-H. infl., N, mening., Bacteroides;

-rickettsii;

-coci gram-pozitiv;

-Pseudomonas aeruginosa este rezistent.

Cloramfenicolul isi datoreaza actiunea inhibarii sintezei proteinelor microbiene,

legatea de proteina receptoare specifica de pe ribozomi ,acasta fiind impiedicata

competitiv de clindamicina, , lincomicina si eritromicina.

Dezvoltarea rezistentei la cloramfenicol are o importanta clinica crescanda, fiind

legata de utilizarea abuziva.

Farmacocinetica:

-se absoarbe bine dupa administrarea orala (disponibilitate 75-90%);

-se leaga in proportie de 53% de proteinele plasmatice;

-T1/2 este variabil-4 ore la adulti si copii mai mari de o luna, 12 ore la n.n. de 2-4

sapt. si 24 de ore in primele 2 sapt. de viata;

-patrunderea tisulara este foarte buna (liposolubilitate mare); in mod caracteristic

trece usor in lcr, chiar prin meningele neinflamat si in creier; mai patrunde in lichidul

sinovial in prezenta inflamatiei, in umoarea apoasa, tesut miocardic si pulmonar;

-este epurat in majoritate prin metabolizare hepatica; o mica parte se elimina

urinar nemodificat, concentratiile urinare fiind eficace;

Administrare : in mod obisnuit oral, in doze de 20-60mg/kg si zi la 4-8 ore la

adulti si copii>de o luna (doza totala nu trebuie sa depaseasca 25g la adult si 700mg/kg

la copii, iar tratamentul sa nu fie >14 zile); in prezenta bolilor hepatice nu se adm.>2g/zi;

la nou-nascuti de 2-4 sapt. se adm. 20 mg/kg si zi, iar la cei sub 2 sapt. 10 mg/kg si zi.

Cloramfenicolul palmitat este lipsit de gust amar, fiind folosit in suspensii pentru copii.

Cloramfenicolul sodiu succinat se introduce i.v.;exista si preparate topice-unguente,

sol.oftalmice si otice (1%).

Larg folosit in trecut, cloramfenicolul are actualmente indicatii limitate, datorita

eficacitatii inegale asupra bacililor gram-negativ si riscului unor reactii adverse grave,

desi rare. Ramane un antibiotic pretios, fiind deosebit de activ fata de anumiti germeni

patogeni importanti rezistenti la alte antibiotice si pentru ca patrunde in multe tesuturi,

inclusiv meninge si creier.

In general este de ales in infectii grave in care sensibilitatea agentului cauzal

si/sau localizarea sa nu permit alte optiuni terapeutice:

-in febra tifoida este antibioticul de prima alegere-2-3g/zi oral, 14-21 zile;copii

30-50mg/kg/zi;rezistenta salmonelelor este rara;

-in infectii cu H.infl.-meninigite, laringo-traheite la copii mici, pneumonii la

67

adulti-50-100mg/kg si zi, oral sau i.v.;se poate asocia cu ampicilina;

-abcese cerebrale in care sunt implicate bacterii anaerobe;

-septicemii de origine abdominala, uneori asociat cu amikacina 15mg/kg/zi;

-alternativa a tetraciclinelor in tifosul exantematic si bruceloza;

-rar, in infectii urinare.

Reactii adverse:

-in principal sunt de natura hematologica-deprimarea hematopoiezei, cu

pancitopenie (anemie aplastica, leucopenie, agranulocitoza,

trombocitopenie);manifestarile clinice constau in hemoragii si infectii;acest accident

survine rar dar este ireversibil si deseori fatal;fenomenele sunt independente de doza si

se pot dezvolta dupa un timp de la terminarea tratamentului (indeosebi la cure prelungite

si repetate, oral-patogenie idiosincrazica);un accident hematopoietic benign este anemia

care poate apare in cursul tratamentului, insotita uneori de leucopenie si

trombocitopenie;oprirea tratamentului determina normalizarea tabloului hematologicc in

1-3 sapt.;

-fenomenele de natura toxica sunt dependente de doza-cant. zilnica, durata trat.;

-dozele excesive pot provoca sindromul cenusiu, cu risc mare la nou-nascuti in

primele 48 de ore de viata (anorexie, voma, diaree cu scaune verzi, tahopnee, cianoza cu

colorarea cenusie a pielii;evolutia este grava); se datoreaza incapacitatii ficatului de a

metaboliza cloramfenicolul si eliminarii renale reduse;

-ocazional pot apare:greata, voma, stomatita, diaree;

-pacientii cu deficit de glucozo-6-fosfat-dehidrogenaza pot dezvolta anemie

hemolitica severa;

-tratamentul indelungat determina uneori complicatii neuropsihice-nevrita optica,

confuzie, delir;

Interactiuni: -cloramfenicolul inhiba metabolizarea anticoagulantelor

cumarinice, fenitoinei si sulfamidelor antidiabetice-fenomene toxice;

-fenobarbitalul si diureticele grabesc epurarea prin inducerea

enzimelor metabolizante hepatice.

Tiamfenicolul (Urfamycine) este un analog al cloramfenicolului, care

realizeaza concentratii superioare in urina si bila. Nu este metabolizat; riscul anemiei

aplastice grave, de natura alergica /idiosincrazica este mai mic.

MODUL X

ANTIBIOTICE MACROLIDICE

Antibioticele apartinand acestei grupe au in comun spectrul de activitate, care

cuprinde in special bacterii gram-pozitiv.

68

Eritromicina si alte antibiotice macrolidice antibacteriene

Antibioticele macrolidice au in structura un inel alifatic lactonic de dimensiuni

mari. Unele au proprietati antibacteriene, iar altele sunt antifungice (macrolide

polienice).

Spectrul antibacterian cuprinde in deosebi bacterii gram-pozitiv aerobe, dar si

unele bacterii gram-negativ aerobe, germeni anaerobi, Chlamydia, Helycobacter.

Actiunea lor este bactericida sau bacteriostatica datorandu-se inhibarii sintezei

proteinelor bacteriene; deoarece se concentreaza in diferite celule, pot afecta germeni

intracelulari.

Eritromicina (Ilosone)

Este macrolida clasica cu spectru antibacterian relativ ingust, asemanator

intrucatva benzil-penicilinei. Sunt sensibili :

-majoritatea cocilor gram-pozitiv (stafilococii sunt mai putin sensibili, cu risc

mare de dezvoltare a rezistentei);

-cocii gam-negativ sunt moderat sensibili;

-bacili gram-pozitiv (bacilul difteric, Clostridium perf., Cl. Tetani, Listeria;

-enterobacteriaceele sunt in general rezistente, dar pot deveni sensibile la pH

alcalin;

-alti germeni a caror sensibilitate este semnificativa terapeutic : Bordetella

pertusis, Legionella pneumophila, Mycoplasma pneumoniae, unele micobacterii atipice,

Treponema pallidum, unele ricketsii si chlamidii.

Eritromicina are proprietati bacteriostatice sau bactericide in functie de

concentratie, specia microbiana, faza de crestere, densitatea inoculului. Este activa si

fata de germenii intracelulari realizand concentratii mari in macrofage si leucocitele

polinucleare. Actiunea este favorizata de mediul alcalin, cand se prezinta sub forma

neionizata, traversand cu usurinta membranele celulelor bacteriene. Procesul este

competitiv pentru eritromicina, clindamicina si cloramfenicol; competitia pentru locul de

legare poate determina interactiuni de tip antagonic, dar putin semnificative clinic.

Germeni rezistenti la eritromicina:

-tulpini de enterococi, stafilococi, gonococi

-tulpini de Streptococus pyogenes, pneumococ

-stafilococi rezistenti la meticiclina

Rezistenta este obisnuit mediata plasmidic si se explica partial prin modificarea

ARN-ului ribozomal 23S sub influenta unei enzime metilante (valabil pentru stafilococi,

streptococi, pneumococi si este incrucisata pentru macrolide si lincosamide). Alte

mecanisme responsabile de rezistenta sunt : modificarea receptorului specific de la

nivelul ribozomului 50S, scaderea permeabilitatii membranei celulare, inactivarea

macrolidei sub influenta unei esteraze mediata plasmidic.

Farmacocinetica

-instabila in mediul acid din stomac, dar administrata in forma enterosolubil, are o

biodisponibilitate orala de 35%, redusa de prezenta alimentelor

-fixare de proteinele plasmatice 84%, T1/2 1, 6 ore

-patrunde bine in majoritatea tesuturilor si compartimentele lichidiene, cu

exceptia lcr

-se concentreaza in ficat si se elimina biliar in concentratii mari, de pana la 50 de

ori fata de cele plasmatice

-eliminare urinara 4% din doza adm. oral si 15% din cea injecata

69

Administrare : oral, sub forma de drajeuri enterosolubile 1-2 g/zi fractionat la 6

ore; la copii se adm. 30-50 mg/kg si zi, la 4-6 ore.

Indicatii:

-alternativa importanta a penicilinei in caz de alergie la aceasta in infectii

streptococice -faringita, scarlatina, otita medie, erizipel sau pneumococice, antrax,

listerioze, actinomicoze, sifilis recent

-medicatie de prima alegere in pneumonia cu Mycoplasma pn. (0, 5 g x 4/zi timp

de 7 zile), boala legionarilor, pneumonie cu Chlamydia trachomatis la sugar, forme

grave de enterocolita cu Campylobacter fetus jejuni, difterie (eradicare), tuse convulsiva,

eritrasma

-profilaxia recaderilor de reumatism articular acut

-infectii stafilococice usoare/moderate (piele, plagi)

-infectii urinare cu bacili gram-negativ in conditiile alcalinizarii urinei; prostatita

cronica in adm.indelungata

-tratament topic in acneea vulgaris

Reactii adverse:

-relativ frecvent-iritatie gastrica (greata, voma, diaree)

-rar-reactii alergice, aritmii cardiace in asociere cu terfenadina la cardiaci,

hepatita colestatica

-exceptional- colita pseudomemebranoasa

-la doze mari –hipoacuzie tranzitorie

Contraindicatii:

-insuficienta hepatica

-in IR se recomanda cresterea intervalului dintre doze (risc de ototoxicitate)

Intreactiuni :

-diminueaza procesul de metabolizare a unor medicamente, cu cresterea

consecutiva a conc.plasmatice a acestora-teofilina, cofeina, anticoagulante orale,

digitoxona, disopiramida, ergotamina, carbamazepina, valproat, triazolam, astemizol,

terfenadina, ciclosporina ; asemenea asociatii trebuiesc evitate sau se ajusteaza

corespunzator dozele

-asocierea cu ergotamina sau alti compusi cu proprietati vasoconstrictoare poate

produce ischemii grave

-eritromicina poate interfera unele teste de laborator

Eritromicina stearat este mai stabila la acidul clorhidric, are disponibilitate

superioara daca se adm. pe stomacul gol.

Eritromicina propionat si estolat sunt sunt deasemeni stabile la acidul clorhidric

din stomac, realizand concentratii plasmatice superioare celorlalate preparate; se adm. in

aceleasi doze. In cazul estolatului s-a semnalat o frecventa mare a hepatitei colestatice,

care se manifesta dupa 10-20 zile de tratament si este reversibil.

Eritromicina lactobionat si gluceptat sunt preparate destinate adm. i.v. realizand

conc.plasmatice superioare fata de preparatele orale. Sunt de ales in infectii grave cu

Mycoplasma si pneumococ-pneumonii cu evolutie severa. Se adm.0, 5-1g la 6 ore.

Eritromicina in sol.este incompatibila cu vit. din complexul B, ac.ascorbic, cefalotina,

tetraciclina, cloramfenicolul, colistina, heparina, fenitoina.

Oleandomicina

Are proprietati asemanatoare eritromicinei si nu prezinta avantaje fata de aceasta,

fiind ceva mai putin activa. Se adm. oral sub forma acetilata-troleandomicina, care se

absoarbe mai bine.

Spiramicina (Rovamycine)

70

Este mai rezistenta la acidul clorhidric dar mai putin eficace;se foloseste limitat.

Josamicina (Josacin) are proprietati asemanatoare eritromicinei, dar cu

disponibilitate dupa adm. orala superioara-60%; repetarea dozelor determina crestera

nivelului plasmatic. Este metabolizata hepatic cu formare de metaboliti activi. Se

elimina 90% prin bila si scaun, restul prin urina.

Administrare-oral 1, 5-2 g/zi in 3-4 prize;in infectii grave se poate creste doza

pana la 3g/zi; este relativ bine suportata, determinanad tulburari digestive minore, rara

reactii alergice.

Roxitromicina (Rulid) este o macrolida semisintetica de generatie recenta,

avand spectrul antibacterian similar eritromicinei, cu particularitatea unei penetrabilitati

ridicate in macrofage si leucocite, ceea ce creste eficacitatea in infectii cu Legionella si

Chlamydia care se pot dezvolta intracelular.

Roxitromicina este stabila la acidul clorhidric si se absoarbe bine din intestin,

realizand conc. plasmatice de 4 ori mai mari decat eritromicina. Absorbtia nu este

modificata de alimente; se distribuie larg in tesuturi si lichidele organismului; se elimina

50% nemodificata mai ales prin scaun.

T1/2 este mai lung decat al celorlalate macrolide~12 ore, ceea ce permite adm. a

2 doze pe zi.

Se adm. oral 150 mgx2/zi;la copii se adm. 2, 5-5mg/kgx2/zi;este indicata in

infectii cu germeni sensibili : infectii respiratorii, amigdalite, faringite, otite, sinuzite,

uretrite, cervico-vaginite, infectii cutanate.

Este comparativ bine suportata, poate provoca greata, voma, dureri abdominale,

diaree, reactii alergice, rar hepatita colestatica.

Interactiuni-creste teofilinemia, mareste riscul accidentelor ischemice in asociere

cu ergotamina.

Diritromicina (Dynabac) se adm. oral, avand spectru antibacterian asemanator

eritromicinei. Biodisponibilitatea este de 10%, mai putin cand se adm.pe somacul gol;

T1-2 este de 8 ore, se elimina nemodificata, predominanat prin bila.

Indicatii : exacerbari acute ale bronsitei cr. si bronsite acute suprainfectate cu

Moraxella catarrhalis si pneumococ, pneumonii cu Legionella, Mycoplasma,

pneumococ, faringite streptococice, infectii cutanate cu stafilococi sensibili la meticilina.

Se adm. in doze de 500mg o data pe zi la o ora dupa masa. Reactiile adverse sunt

cele cunoscute pentru macrolide.

Claritromicina (Klacid)

Este un derivat de eritromicina mai activ decat aceasta fata de stafilococi,

streptococi, Helicobacter si multi anaerobi. Se comporta bactericid fata de

H.influenzae.S, pyogenes, S.pneumoniae, Mycobacter leprae (inclusiv tulpini rezistente

la rifampicina si dapsona).

Este cea mai activa macrolida impotriva Legionella si Chlamydia pn.; ca si pentru

alte macrolide, actiunea antibacteriana este favorizata de pH-ul alcalin.

Dupa adm. orala, biodisponibilitatea este superioara-55% fata de eritromicina-

35%;absorbtia poate fi crescuta prin adm.in timpul meselor;se concentreaza in tesuturi,

este metabolizata in ficat, unul dintre metaboliti fiind activ fata de Haemophilus;se

elimina urinar nemodificata 36%.

Indicatii: sunt aceleasi ca si pentru eritromicina:

-faringita streptococica, sinuzita pneumococica, exacerbari acute ale bronsitei cr.,

pneumonii produse de pneumococ si Mycoplasma

71

-infectii cutanate stafilococice si streptococice

-pneumonii comunitare, legioneloza

-infectii cu Helicobacter in asociere cu alte antibiotice, toxoplasmoza,

micobacterii

Administrare: -250mg x2/zi, la mese;in infectiile severe se recomanda 500 mg x

2/zi timp de 7-14 zile; la nevoie se adm.i.v. ;doza pentru copii este de 7, 5 mg/kg si zi;in

IR doza se reduce cand clearance-ul creatininei este< 30 ml/min.

Reactii adverse :

-ocazional poate produce greata, diaree, dureri abdominale, gust anormal (mai

putin decat eritromicina)

-rar hepatita colestatica

-poate micsora metabolizarea hepatica a teofilinei si carbamazepinei.

Azitromicina (Sumamed)este o macrolida de tip azalida,mai activa decat

eritromicina fata de unele bacterii gram-negativ aerobe : Haemophilus infl., Moraxella,

Legionella, Neisseria, Bordetella.

O mare parte din salmonele, shigele, colibacili si Yersinia sunt inhibate la

concentratii mari. Este deasemeni superioara eritromicinei fata de Mycoplasma,

Chlamydia, ca si fata de anaerobi cum sunt Propionibacterium, Clostridium perfringens,

Bacteroides.Este eficace fata de micobacterii, altele decat M.tuberculosis. Este mai putin

activa decat eritromicina fata de stafilococii sensibili la meticilina si streptococi.

Farmacocinetica

-biodisponibilitate medie de 37%, mai putin in prezenta alimentelor

-se acumuleaza in tesuturi(sputa, plamani, amigdale, stomac, sinusuri, organe

genitale feminine, prostata) de unde este eliberata lent-T1/2 tisular este de 60 ore, in

leucocite si macrofage; aceste particularitati permit adm. unei singure doze zilnice si

scurteaza durata tratamentului

-se elimina in totalitate prin bila, in majoritate neschimbata

Indicatii :

-are toate indicatiile claritromicinei, avand avantajul schemei de tratament mai

convenabile si tolerantei mai bune

-este considerata antibiotic de electie in unele infectii cu Chlamydia trachomatis-trahom,

uretrite, cervicite

-alte indicatii : exacerbarile bronsitelor cr.produse de H.infl., Moraxella si pneumococi,

pneumonia cu pneumococi, faringita stafilococica, infectii cutanate streptococice

-este utila deasemeni in infectii respiratorii cu Mycoplasma si Legionella,

Mycobacterium avium si alte micobacterii oportuniste.

Administrare: in prima zi se adm. 500mg apoi 250mg/zi 4 zile.

Reactiile adverse survin mai rar decat pentru eritromicina si constau in cefalee,

ameteli, rar icter colestatic, eruptii cutanate, angioedem.

ANTIBIOTICE LINCOSAMIDICE

Antibioticele lincosamidice prezinta, in modelul tridimensional, unele asemanari cu

eritromicina, ceea ce explica proprietati biologice apropiate si mecanism de actiune

72

comun. Interesul terapeutic deriva din eficacitatea fata de germenii gram-pozitiv si cei

anaerobi.

Clindamicina (Klimicin) Spectrul antimicrobian cuprinde:

-majoritatea bacteriilor gram-pozitiv-pneumococul, streptococul piogen si viridans,

stafilococul auriu (cu exceptia celui rezistent la meticilina), Coryinebacterium diphteriae;

enterococul este rezistent

-majoritatea anaerobilor patogeni-Bacteroides fragilis, clostridii, peptococi,

Actinomyces; Clostridium difficile este rezistent

-are o oarecare activitate fata de unele protozoare-Toxoplasma gondii, Plasmodium,

Pneumocystis carinii, Babesia

-au fost descrise relatii de sinergism la asocierea cu metronidazolul, ceftazidima si

ciprofloxacina in actiunea fata de anaerobi.

Actiunea este bacteriostatica sau bactericida in functie de germen si conc.

antibioticului;dozele obisnuite sunt bacteriostatice pentru majoritate germenilor sensibili.

Avand acelasi loc de legare ca si eritromicina si cloramfenicolul, clindamicina poate

antagoniza competitiv actiunea (si reciproc).

Clindamicina are un efect post antibiotic prelungit, ca urmare a legarii rezistente de

ribozomii bacterieni. In cursul tratamentului cu clindamicina se poate instala rezistenta la

antibiotic, ceea ce necesita reevaluarea eficacitatii.

Farmacocinetica:

-biodisponibilitate de 87% dupa adm.orala, se absoarbe repede si complet

-se leaga intens de proteinele plasmatice (94%)

-se distribuie larg in tesuturi si lichide (plamani si lichid pleural, tesuturi moi, oase,

prostata, lichid sinovial), leucocite, macrofage, abcese, ficat si bila, mai putin in creier si

lcr

-este metabolizat hepatic, unii metaboliti fiind activi

-se elimina in principal prin bila, intra in circulatia enterohepatica, persistand un

timp in intestin, putand perturba flora bacteriana locala

-IH severa intarzie epurarea si mareste conc. plasmatica-se recomanda scaderea

dozelor

Indicatii :

-ca si metronidazolul, cloramfenicolul si cefoxitina, clindamicina este medicatia de

prima alegere in infectiile cu germeni anaerobi-pulmonare, abdominale, pelvine,

septicemii secundare ulcerelor de decubit, septicemii sau alte infectii grave cu Bacteroides

-in infectii mixte cu aerobi si anaerobi se asociaza cu gentamicina.

-este cea mai buna alternativa a benzilpenicilinei in actinomicoza, infectii

streptococice si pneumococice

-stafilococii severe

-profilaxia chirurgicala

-unele infectii cu protozoare

-topic, in trat. acneei

Administrare :-oral 150-300mg la 6 ore sau 450mg la 6 ore in infectii severe; copii

3-6mg/kg la 6 ore

-paranteral i.m. sau i.v.600mg-2, 7g/zi fractionat pana la max.4, 8g/zi

Clindamicina trebuie considerat un antibiotic de rezerva deoarece poate favoriza

suprainfecii intestinale cu tulpini rezistente de Clostridium difficile, germen secretor al

unei endotoxine foarte agresive.

Se dezvolta o colita pseudomemebranoasa, cu scaune diareice continanad mucus si

sange, insotite de colici si febra;evolutia poate fi letala;in cazul aparitiei acestor simptome,

73

se intrerupe imediat tratamentul cu clindamicina si se adm. vancomicina 0, 5-2g/zi 2 sapt

sau metronidazol 1, 2-1, 5g/zi 1-2 sapt.

Mai sunt incriminate in aparitia acestei afectiuni ampicilina, amoxicilina,

cefalosporinele. Clindamicina provoaca frecvent diaree banala si eruptii cutanate,

stomatita, vaginita, leucopenie, afectare hepatica.

Lincomicina (Climicin) Este un antibiotic lincosamidic mai putin activ si care produce mai frecvent reactii

adverse decat clindamicina, motiv pentru care a fost in parte, inlocuita de aceasta.

Streptogramine

Pristinamicina (Pyostacine) Este un antibiotic cu difuziune larga in toate tesuturile,mai putin lcr,dupa

administrarea orala;are T1/2 de 6 h si se concentreaza in bila.

Specii sensibile la pristinamicina:

-Bacilus anthracis,Bordetella pertusis,Corynebacterium,Enterococcus

faecium,Staphylococcus aureus,Streptococcus

pneumoniae,Branhamella,Legionella,Neiseria;anaerobi,Chlamydia,Mycoplasma,Ureaplas

ma;Haemophilus este moderat sensibil.

Indicatii:

-infectii cu germeni sensibili la nivelul ORL,pulmonare,genitale,cutanate,osteo-

articulare.

Reactii adverse:

-diaree (colita hemoragica)

-urticarie,soc anafilactic,pustuloza exantematica acuta,eruptie buloasa

-neplacere epigastrica

-aparitia unui eritem generalizat febril impune oprirea administrarii.

Administrare: -adulti;2-3 g/zi in 2-3 prize,pana la 4 g/zi in cazuri severe

-copii : 50mg/kg/zi in 2-3 prize,la mese.

Antibacteriene steroidice

Acid fusidic (Fucidin)

Este un antibiotic cu absorbtie digestiva sub forma de sare de sodiu,intarziata de

alimente;are tendinta de a se acumula dupa administrare repetata; difuzeaza in tesutul

osos,lichidul sinovial,puroi,mai putin in lcr; este excretat la nivel biliar ca metaboliti slab

activi si in cantitate redusa renal.

Actiuni:

-bactericid fata de Staph.aureus si epidermidis

-activ si fata de Nocardia asteroids,majoritatea clostridiilor

-activitate modesta fata de streptococci,gram-negativi,fungi,protozoare.

Indicatii:-infectii stafilococice ale tesuturilor moi,oaselor,articulatiilor

-endocardita

-topic,sub forma de unguent 20 mg/1g ,este indicat in impetigo,plagi

infectate,hidrosadenita,foliculuit,furuncule,abcese,eritrasama in aplcatii locale de 2-3

ori/zi timp de 7 zile ,cu sau fara pansament ocluziv.

Reactii adverse: tulburari gastrointestinale,icter.

Administrare: oral,adulti 500 mgx3/zi; copii 1-5 ani 250 mgx3/zi; 5-12 ani 500 mg

x3/zi.

74

Alte antibacteriene

Fosfomicina (Afos,Monural)

Are actiune bactericida cu spectru larg,ce include germeni gram-pozitiv si

negativ,colibacili,Proteus,Klebsiella,Enterobacter,Pseudomonas,Serratia,Enterococcus,staf

ilococi.

Indicatii:

-infectii cu germeni sensibili in sfera ORL; se administreaza sub forma de

comprimate de supt,1 cp.de 1g la 6-8 ore;rior-sub forma de pulbere suspendabila,in doza

unica de 3 g;

-profilaxia infectiilor in interventiile pe tractul urinar-3 g cu trei ore inaintea

interventiei si inca 3 g dupa 24 ore.

Spectinomicina (Kirin) Indicatii :gonoree,in administrare i.m. intr-o singura doza de 2 g;in cazuri rebele se

administreaza 2 gx2.

Linezolid (Zyvoxid)

Este un antibiotic din clasa oxazolidinonelor,cu activitate inalta fata de germeni

gram-pozitiv aerobi,unii germeni gram-negativ si anaerobi.

Indicatii:

-pneumonie nosocomiala-600 mgx2/zi,oral sau i.v.,timp de 10-14 zile

-pneumonie comunitara-in aceleasi doze

-infectii complicate ale pielii si tesuturilor moi-aceleasi doze

Contraindicatii:

-copii < 18 ani

-hipersensibilitate specifica

-in asociere cu inhibitori de monoaminoxidaza A sau B

(selegilina,moclobemid,fenelezina),inhibitori ai recaptarii serotoninei,antidepresive

triciclice,triptani,simpatomimetice

directe/indirecte,dopaminergice,petidina,buspirona,alimente bogate in tiramina

-HTA necontrolata,feocromocitom,tireotoxicoza,depresie bipolara,schizofrenie,stari

confuzionale acute

-sarcina,alaptare

Reactii adverse:

-mielosupresie (anemie,leucopenie,pancitopenie,trombocitopenie) legata de durata

trat.,de prezenta insuficientei renale

-se poate administra si in isuficienta renala sau hepatica,cu precautii

-colita pseudomembranoasa,greata,voma,gastrita,pancreatita

-suprainfectie cu Candida

-cefalee

-insomnie,parestezii

-modificari ale gustului (metalic)

-reactii alergice-dermatita,prurit,rash,urticarie.

Antibiotice glicopeptidice

75

Antibioticele apartinand acestei grupe sunt caracterizate de spectrul ingust de

actiune care cuprinde exclusiv bacterii gram-pozitiv.

Indicatiile sunt limitate la infectiile cu germeni sensibili rezistenti la alte

antibiotice-mai ales stafilococi rezistenti la meticilina sau la pacienti cu alergie la

peniciline-cefalosporine; mai sunt utile in tratamentul colitei pseudomemebranoase cu

Clostridium difficile;ca si la alte antibiotice, se poate instala rezistenta.

Vancomicina (Edicin, Vancocin)

Vancomicina este o glicopeptida complexa cu masa moleculara mare.

Spectrul antibacterian cuprinde bacterii gram-pozitiv aerobe :

-stafilococi, streptococi, enterococi, pneumococi, Corynebacterium, Listeria,

Clostridium; este activa fata de S.aureum sensibil la meticilina, S.epidermidis-inclusiv

tulpinile rezistente la meticilina, S.pneumoniae-inclusiv cel rezistent la peniciline si

cefalosporine

-enterococii se comporta toleranti la antibiotic, tratamentul necesitand asocierea cu

gentamicina pentru efectul bactericid.

Vancomicina are efect bactericid fata de germenii sensibili, actiunea exercitandu-se

rapid si afectand bacteriile in stadiul de multiplicare. Actiunea antistafilococica poate fi

potentata de rifampicina si gentamicina, cea antienterococica de gentamicina.

Mecanismul de actiune este asemanator celui antibioticelor β-lactamice, si consta

in inhibarea consolidarii peretelui celulelor bacteriene; in plus inhiba si sinteza ARN

citoplasmic; este activa si fata de protoplasti. Lipsa eficacitatii fata de alti germeni decat

aerobii gram-pozitiv se datoreaza imposibilitatii moleculelor mari ale glicopeptidei de a

patrunde prin memembana externa catre peretele celular.

Exista tulpini de enterococi si stafilococi cu rezistenta primara sau dobandita la

vancomicina, care este incrucisata cu teicoplanina,si deseori cu penicilinele si

aminoglicozidele.

Farmacocinetica

-se absoarbe putin din intestin

-legare de proteinele plasmatice 30%

-T1/2 este de 5-6 ore la adult, 2-3 ore la copii, 4 ore la sugar si 6-10 ore la nou-

nascuti

-se distribuie in tesuturile si lichidele organismului (pleural, pericardic, peritoneal,

sinovial, plamani, inima, oase, rinichi); nu patrunde in umoarea apoasa si lcr (in meningite

necesita adm. intratecala)

-eliminarea, in conditiile adm.parenterale, se face majoritar prin urina-filtrare

glomerulara, sub forma nemodificata 79%;IR prelungeste mult T1/2 si poate ajunge la 7

zile in caz de anurie;fenomene cumulative apar si in IH

Administrare : i.v. in perfuzie; nu se injecteaza i.m datorita actiunii iritante.

Doza recomandata la adult este de 1-2 g/zi la 6-12 ore; la copii se adm. 25-40

mg/kg si zi, iar la sugari 15-30 mg/kg si zi.

In IR intervalul dintre doze se creste in functie de valoare creatininei (36 ore pana

la 10-14 zile).

In meningite se adm. intrarahidian 3-5 mg/zi in plus fata de adm.sistemica. Pentru

actiunea la nivel intestinal se adm. oral 125-500 mg la 6 ore.

Indicatia majora a vancomicinei o reprezinta infectiile cu stafilococi rezistenti la

meticilina; se asociaza cu gentamicina daca germenii sunt toleranti (inhibati, nu omorati).

Este singura solutie terapeutica in infectiile cu pneumococi rezistenti la peniciline

si cefalosporine.

76

Antibioticul este deasemeni avantajos in infectiile grave cu germeni gram-pozitiv la

pacientii cu alergie la β-lactamine, precum si in endocardite produse de streptococi,

enterococi si stafilococi. Vancomicina este folosita si profilactic in interventiile

chirurgicale cardiovasculare si ortopedice cand se asociaza frecvent cu o aminoglicozida

care asigura acoperirea fata de bacilii gram-negativ si potentarea actiunii fata de

enterococi. Oral, se adm. in diareea si colita produse de Cl.difficile.

Vancomicina trebuie considerata un antibiotic de rezerva, cu indicatii stricte;

folosirea abuziva are riscul dezvoltarii tulpinilor rezistente la vancomicina pentru germeni

rezistenti la toate celelalte antibiotice. Nu este indicata in tratamentul infectiilor cu

germeni sensibili la alte antibiotice, infectii urinare cu enterococ, nu se foloseste ca

acoperire fata de stafilococi in infectii mixte, nu trebuie folosita profilactic fara

discernamant in unitatile de terapie intensiva.

Reactii adverse :

-injectarea rapida poate produce o reactie anafilactica trecatoare caracteristica

(sindromul de om rosu); se adm. antihistaminice

-solutiile insuficient diluate produc flebita locala

-are potential ototoxic-tinitus cu cu pierderea auzului pentru sunetele de frecventa

mare (trecator sau permanent) la doze excesive si favorizat de IR, asociere cu alte

antibiotice cu potential ototoxic

-nefrotoxicitate la doze mari

-cresterea trecatoare a bilirubinemiei

-rar anemie, neutropenie, trombocitopenie-trecatoare, eruptii, febra, reactii

anafilactice, stop cardiac.

Teicoplanina (Targocid) Are structura si proprietati asemanatoare vancomicinei, actionand bactericid cu

spectru ingust, ce cuprinde bacterii gram-pozitiv aerobe si anaerobe;potenta este putin mai

mare deca a vancomicinei.

Sunt sensibili : S. aureus, S. epidermidis, toti streptococii inclusiv enterococul.

Aminoglicozidele actioneaza sinergic fata de unele tulpini de S.aureus si S.epidermidis,

dar nu fata de enterococi;mai sunt sensibili Corynebacterium, Clostridium, Listeria

monocytogenes, Bacillus sp. si Propionibacterium.

Actiunea bactericida se datoreaza, ca si la vancomicina, patrunderii prin membrana

externa si afectarii peretelui bacterian;este activ fata de germenii in diviziune.

Rezistenta dobandita este pana in prezent rara, dar cu tendinta de crestere. Au fost

semnalate tulpini rezistente de enterococ si stafilococ.

Farmacocinetica:

-nu se absoarbe din tubul digestiv-se adm parenteral i.v./i.m.

-biodisponibilitate de 90% dupa adm. parenterala

-se leaga 90% de proteinele plasmatice

-are volum de distributie mare-realizeaza conc.terapeutice in peritoneu, ficat, bila,

pancreas, mucoase, oase; traverseaza putin meningele cand sunt intacte

-epurare in totalitate renala; T1/2 este de 47 ore in IR

Administrare:

-infectii moderate 400 mg doza de incarcare sau 6mg/kg la 12 ore

-in infectii grave (septicemie, endocardita, osteomielita) doza de incarcare este de

400-800 mg la 12 ore, iar doza de intretinere de 400 mg o data /zi.

-in endocardita cu stafilococ auriu sunt necesare doze mai mari-initial 4 g(2 g la 12

ore), apoi 2 g/zi.

-la pacienti cu IR, dupa 4 zile de tratament, doza se reduce la ½ sau la 1/3

77

-in infectiile cu clostridii se adm. oral 200 mg x 2/zi sau 500 mg x 4/zi

Indicatii:

-infectii cu bacterii gram-pozitive rezistente la peniciline si cefalosporine

(stafilococi rezistenti la meticilina)

-infectii cu germeni sensibili la pacienti alergici

-profilaxia chirurgicala a endocarditei cu germeni sensibili la pacienti alergici la

peniciline

-trat. colitei pseudomembranoase cu C.difficile (alternativa a

vancomicinei/metronidazolului)

Reactii adverse : mai putin frecvente decat la vancomicina; iritatie la locul adm.,

eruptii cutanate, cresterea tranzitorie a enzimelor hepatice;reactiile nefro-si ototoxice sunt

rare (la asocierea cu aminoglicozide); reactii alergice cu eozinofilie; exceptional reactii

anafilactice.

MODUL XI

POLIMIXINELE SI BACITRACINA Aceste antibiotice sunt destinate in general uzului topic datorita toxicitatii mari care

exclude sau limiteaza mult folosirea lor pe cale generala.

Polimixinele sunt antibiotice cu structura lipopeptidica, active in mod caracteristic

fata de bacilii gram-negativ, carora le altereaza marcat membrana citoplasmatica,

omorandu-I;toxicitatea sistemica a polimixinelor este mare.

Polimixina B Spectrul antibacterian al polimixinei B cuprinde majoritatea bacililor gram-negativ-

E.coli, K.pneumoniae, Enterobacter, Salmonella, Pasteurella, Bordetella

-P.aeruginosa este sensibil la concentratii relativ mari

-Proteus mirabilis si Serratia marcescens sunt putin sensibili

-asocierea cu tetraciclina, cloramfenicol, carbenicilina, rifampicina si mai ales

trimetoprim-sulfametoxazol ,poate creste eficacitatea fata de acesti germeni.

Mecanism de actiune :-actioneaza ca detergent, avand proprietati bactericide

absolute; molecula cuprinde o portiune lipofila si o alta hidrofila care se insera intre

lipidele si proteinele membranei citoplasmatice, alterand-o ireversibil. La aceasta mai

contribuie si faptul ca membrana bacililor gram-negativ sensibili acumuleaza o mare

cantitate de antibiotic.

Rezistenta se instaleaza rar si se datoreaza incapacitatii antibioticului de patrunde

prin membrana exterioara si este incrucisata cu cea la polimixina.

Farmacodinamie

-se absoarbe foarte putin dupa adm.orala, fiind lipsita de efecte sistemice; nu se

absoarbe nici aplicata pe mucoase

-dupa adm.i.m. se distribuie in tesuturi unde se concentreaza la nivelul

membranelor celulare; patrunde limitat in lcr si creier unde realizeaza conc. ineficace

terapeutic

78

-se elimina lent renal; IR favorizeaza retinerea in organism

Administrare

-local, sub forma de solutii, unguente ce contin 5000-10000U/g; se poate asocia cu

bacitracina, neomicina, glucocorticoizi

-oral se adm. in doze de 1-2000000 u/kg/zi la sugari, 750-1, 5 mil. u/zi la copiii

pana la 2 ani, 1, 5-2, 25 mil. u/zi copii intre 2-5 ani si 3-4 mil.u/zi la adulti, fractionat la 8

ore

-i.m/i.v. in doze de 15000-25000 u/kg /zi

-in meningite se adm. intrarahidian timp de 7 zile.

Indicatii:

-aplicatii locale in tratamentul otitei externe, ulcerelor corneene si altor infectii

superficiale care sunt produse in general de piocianic

-profilaxia si trat. infectiilor pielii cu germeni sensibili

-este avantajoasa asocierea cu neomicina si bacitracina

-adm. sub forma de aerosoli poate reduce frecventa infectiilor traheo-bronsice in

primele zile de internare in sectiile de terapie intensiva

-injectata intrarahidian este eficienta in meningitele cu P.aeruginosa, H infl., E.coli

-se adm. oral in dispepsii colibacilare la sugari si nou-nascuti si in dizenteria

bacilara ac. si cr.

-utilizarea pe cale sistemica este rezervata infectiilor severe cu bacili gram-negativ

sensibili rezistenti la aminoglicozide

Reactii adverse

-nefrotoxicitate-necroza tubulara ac. reversibila la oprirea trat.; asocierea cu alte

antibiotice nefrotoxice-aminoglicozide, cefaloridina, creste riscul accidentelor renale

-tulburari electrolitice-hiponatremie, hipocloremie, hipokaliemie dupa trat.

indelungat cu doze mari

-neurotoxicitatea-parestezii periorale, vertij, tulburari de vedere, instabilitate

vasomotorie, stare confuziva ; o reactie toxica periculoasa este paralizia musculaturii

striate cu oprirea respiratiei (neostigmina nu actioneaza antagonist, dar gluconatul de

calciu poate avea o oarecare eficacitate-este contraindicata la pacienti cu miastenie grava

si nu se asociaza cu subst. curarizante si aminoglicozide)

-rar reactii alergice

-actiune iritanta la adm.i.m.

-dupa aplicarea topica pot apare senzatii de arsura, edem local, hipersecretie

-aparitia rezistentei dupa adm. indelungata si suprainfectii micotice

Colistina (Colimicin) Numita si polimixina E, actiunea bactericida a colistinei intereseaza multi bacili

gram-negativ, avand spectrul antibiotic si mecanismul de actiune similar polimixinei.

Farmacocinetica

-se absoarbe putin dupa adm. orala, efectele fiind locale

-dupa adm.parenterala se acumuleaza in tesuturi si mai ales membrane; nu

realizeaza concentratii terapeutice in lcr si creier

-eliminare renala, unde realizeaza conc.mari

-se adm. si topic-instilatii auriculare si oftalmice, aplicatii pe piele si mucoase,

spalaturi vezicale, injectii pleurale si intraarticulare

Administrare:

-oral: 1, 5-2 mil.u/zi la sugari, 3 mil.u/zi copii intre 1-6 ani, 4 mil u/zi la cei de la 7-

12 ani, 6 mil.u/zi la copii mai mari si 8 mil.u/zi la adulti, fractionat la 6 ore.

-i.m. 60 000-150 000 u/kg/zi la adulti, iar la copii 50 000-75 000 u/kg/zi fractionat

la 12-8 ore

79

-in cazuri grave se adm. i.v.

-in meningite se adm. intrarahidian

Indicatii:

-preparatele topice –otita externa, infectii oculare superficiale, infectii cutanate

-oral-dispepsii colibacilare la copii, infectii digestive (colibacili, piocianic, bacili

dizenterici)

-parenteral-infectii severe urinare, septicemii, endocardite cand alte antibiotice nu sunt

eficace

-asocierea cu trimetoprim-sulfametoxazol este uneori avantajoasa

Reactii adverse: este mai bine suportata decat polimixina B, dar reactiile adverse

sunt asemanatoare si ii limiteaza mult utilizarea pe cale generala;nefrotoxicitatea este

mai mica; poate provoca tulburari neurotoxice si insuficienta respiratorie prin bloc

neuromuscular.

Bacitracina Spectrul antimicrobian cuprinde majoritatea bacteriilor gram-pozitiv-stafilococi,

streptococi, clostridii, bacil difteric, gonococ, meningococ, treponema;rezistenta se

dezvolta lent;actiunea, de tip degenerativ-bactericid se datoreaza impiedicarii formarii

peretelui bacterian.

Nu se foloseste pe cale sistemica datorita nefrotoxicitatii mari.

Se aplica local sub forma de unguente oftalmice, dermice, pulberi, solutii dermatologice

ce contin 500 u la 1 g de antibiotic. Este deseori asociata cu neomicina si/sau polimixina.

Poate fi utila in ulcere corneene, piodermite, eczeme infectate cu germeni sensibili.

RIFAMICINE

Rifampicina (Sinerdol)

Rifampicina face parte din grupul ansamicinelor care au partial in comun structura

moleculara.

Spectrul actiunii antibiotice cuprinde unii coci gram-pozitiv si negativ, bacterii

enterice, micobacterii, chlamidii si poxivirusuri. Mycobacterium tuberculosis este foarte

sensibil, actiunea rifampicinei fiind potentata de izoniazida si streptomicina.

Stafilococii sunt foarte sensibili, antibioticul fiind activ si fata de tulpinile

polirezistente-stafilococi rezistenti la benzilpenicilina si la meticilina si/sau

vancomicina; poate actiona sinergic cu penicilinele rezistente la penicilinaza si cu

vancomicina impotriva acestora.

Alti germeni intoxicati la concentratii mici sunt: S.pyogenes, S. pneumoniae,

Enterococus, N. gonorrhoeae si N.meningitidis, H.influenzae, Clostridium difficile,

Legionella pneumoniae.

Unele tulpini de Klebsiella, E.coli, Shigella si Enterobacter sunt afectate de concentratii

mai mari de antibiotic.

Rifampicina are actiune bactericida, fiind eficace indeosebi fata de germenii in

diviziune rapida, dar poate inhiba si micobacteriile metabolic inactive care au perioade

scurte de activitate metabolica sau de crestere. Este activa si fata de germenii

extracelulari si a celor cuprinsi in fagocit;tinde sa sterilizeze tesuturile infectate,

cavitatile si sputa.

Mecanismul de actiune consta in inhibarea sintezei proteice a germenilor.

Rezistenta la rifampicina se dezvolta repede si se datoreaza unor mutatii,

imposibilitatii penetrarii in celulele microbiene. Adm. ca medicatie unica in tuberculoza

80

selectioneaza germenii rezistenti, antibioticul devenind ineficace la 25% din pacienti,

dupa 45 zile de trat. Asocierea cu izoniazida intarzie mult si micsoreaza frecventa

dezvoltarii rezistentei.

Farmacocinetica

-se absoarbe complet dupa adm.orala; alimentele si ac.aminosalicilic ii scad

disponibilitatea pentru absorbtie

-T1/2 este la inceputul trat. de 3-5 ore, scazand la 2-3 ore dupa 2-4 sapt. de trat.

-se distribuie larg in tesuturi si in lichidele organismului-realizeaza concentratii

superioare celor plasmatice in plamani, ficat, bila si urina si conc. terapeutice in exudatul

pleural, lichidul ascitic, lichidul cavitar, tesuturi moi si oase;trece putin in lcr cand

meningele sunt normale; patrunde in cazeumul tuberculos si abcesele stafilococice

-este metabolizata in ficat, metabolitul pastrand activitatea antituberculoasa

-se elimina prin bila si se reabsoarbe parial din intestin, intrand in ciclul enterohepatic

-se elimina si urinar 30%

Concentratiile realizate in bila si urina depasesc de 10 si respectiv de 15ori

conc.plasmatica. Insuficienta hepatica si in masura mai mica IR, obliga la reducerea

dozelor.

Indicatii:

-tratamentul tuberculozei pulmonare si extrapulmonare-este de ales in boala extensiva

sau cavitara in asociere cu alte antituberculoase (izzoniazida, pirazinamida, , etambutol,

streptomicina); schemele polichimioterapice ce include rifampicina au permis scurtarea

tratamentului pana la 4-8 luni si au micsorat considerabil riscul rezistentei;se adm. in

doze de 10 mg/kg cel mult 600 mg zilnic sau 3 zile/sapt., intr-o singura priza, la distanta

de mese;in formele severe se poate adm. i.v. lent 10 mg/kg/zi.

-trebuie folosita cat mai putin in infectii cu germeni sensibili in afara tuberculozei;

datorita probabilitatii mari de dezvoltare a rezistentei este obligatorie asocierea cu alte

antibiotice

-indicatii de exceptie :-endocardita stafilococica, formele complicate cu abcese

miocardice, renale sau cerebrale, in asociere cu vancomicina/gentamicina;sterilizarea

valvulelor protetice

-osteomielita si artrita septica cu stafilococ auriu in asociere

cu cefalotina si o aminoglicozida

-alte indicatii-septicemii cu germeni gram-negativ rezistenti la alte antibiotice,

pneumonia cu Legionella (se asociaza cu eritromicina);lepra-in asociere cu

dapsona/clofazimina; dozele recomandate in aceste cazuri sunt 30 mg/kg /zi in 2 prize;

in cazuri extreme aceeasi doza se adm.i.v. in 2 perfuzii a cate 15 mg/kg.

-o indicatie particulara o constituie profilaxia meningitei meningococice-pentru

sterilizarea purtatorilor asimptomatici se recomanda 600 mg x 2/zi la adulti si 10 mg/kg

x2/zi la copii timp de 2 zile

-profilaxia la copii contacti cu H.influenzae

Reactii adverse

-afectarea toxica a ficatului-cresterea transaminazelor, hepatita cu icter, usoara si

reversibila; bolile hepatice prealabile, alcoolismul, varsta inaintata, asocierea cu alte

medicamente potential hepatotoxice pot creste riscul afectarii hepatice; in IH este

necesara reducerea dozei (5 mg/kg/zi)

-tulburari digestive banale-greata, voma, dureri epigastrice, diaree, ce pot fi evitate

prin adm. la mese, dar este redusa absorbtia

-prurit, eruptii alergice, febra,leucopenie

-tulburari nervos-centrale :oboseala, somnolenta, cefalee, ameteli, confuzie

81

-accidente cu caracter imunoalergic la adm. intermitenta-un sindrom care simuleaza

gripa, cu febra, frisoane, mialgii, prezenta de anticorpi antirifampicina, nefrita

interstitiala, trombocitopenia, anemie hemolitica, soc

-coloreaza in rosu urina, lentilele de contact

-efect imunodepresiv moderat, nesemnificativ clinic

-produce inductia enzimelor microzomiale, favorizand consecutiv metabolizarea si

scaderea conc. plasmatice a unor medicamente (le reduce eficacitatea) : glucococrticoizi,

asociatii estroprogestative, sulfamide antidiabetice, digitoxina, ketoconazol,

anticoagulante orale, cloramfenicol, ciclosporina; asocierea necesita uneori reajustarea

dozelor sau este contraindicata

-este contraindicata in porfirie deoarece inductia enzimatica este daunatoare.

Rifabutina (Ansamycin) este un derivat de rifamicina, inrudit cu rifampicina si

mai putin activ fata de M.tuberculosis, dar eficienta fata de unele tulpini rezistente la

rifampicina.

Este folosita in tratamentul infectiilor cu micobacterii atipice, fiind activa fata de

M. marinum si M.fortuitum si profilaxia infectiilor diseminate cu M.avium la pacienti cu

SIDA avansat.

Ca reactii adverse, au fost semnalate: neutropenie, tulb. digestive, eruptii cutanate,

rar trombocitopenie, hepatita, artralgii, miozita, dureri toracice cu dispnee;induce

enzimele hepatice microzomale metabolizante ale medicamentelor mai putin decat

rifampicina.

MODUL XII

SULFAMIDELE ANTIBACTERIENE SI TRIMETOPRIMUL

Sulfamidele sau sulfonamidele antibacteriene sunt chimoterapice de sinteza

care au drept nucleu de baza p-aminobenzensulfonamida; gruparea amino este esentiala

pentru activitatea antimicrobiana, acilarea acesteia determinand inactivarea moleculei.

Spectrul antimicrobian al sulfamidelor este larg, incluzand bacterii gram-negativ

si pozitiv, chlamidii, micoplasme, actinomicete, nocardia, unele protozoare-toxoplasme,

Pneumocistis, plasmodii.

Utilizarea extensiva a sulfamidelor timp indelungat a determinat o crestere

considerabila a nr. tulpinilor rezistente pentru multe microorganisme.

Sunt rezistenti : Serratia si Proteus, Pseudomonas si alti bacili gam-negativ

multirezistenti, stafilococii, enterococii, gonococii, iar nr. meningococilor si bacililor

dizenterici rezistenti este in crestere; pot favoriza dezvoltarea rickettsiilor.

Mecanismul de actiune al sulfamidelor este bacteriostatic la conc. obisnuite si

bactericid la conc. mari, si se datoreaza interferarii procesului de sinteza a acidului folic.

Molecula sulfamidica este asemanatoare structural cu acidul p-aminobenzoic, pe care il

antagonizeaza competitiv; o alta posibilitate este substituirea acidului p-aminobenzoic de

catre sulfamida in procesul de biosinteza cu formarea unui analog nefunctional al

acidului folic. Deficitul de acid folic determina impiedicarea formarii, in final a ADN.

Actiunea bacteriostatica este impiedicata de acidul p-aminobenzoic, purinele si timidina;

sulfamidele sunt putin active in prezenta puroiului si a tesuturilor necrotice, datorita

prezentei unei cant.mari de nucleotizi purinici si pirimidinici.

Populatiile bacteriene supuse actiunii sulfamidelor pot deveni rezistente, datorita

prezentei unei enzime modificat,determinata plasmidic insensibila la sulfamide,

modificarii enzimei bacteriene obisnuita-determinata cromozomial, sintezei sporite de

82

acid p-aminobenzoic de catre bacterii, substituirea caii metabolice a acidului folic sau

impermeabilizarea invelisului microorganismelor pentru sulfamide.

Farmacocinetica

-absorbtia-majoritatea, cu exceptia unor derivati putin solubili (succinilsulfatiazolul

si ftalilsulfatiazolul) se absorb bine si repede di tubul digestiv

-legare de proteinele plasmatice in proportie de 10-95%

-distributie larga in tesuturi si lichide (pleural, peritoneal, sinovial, umoare apoasa;

unele sulafamide realizeaza conc. mari in lcr)

-epurare-la nivel hepatic, prin metabolizare in proportie de 10-60%-in functie de

substanta si individ (acetilatori lent sau rapid); produsii acetilati sunt inactivi dar

pastreaza toxicitatea iar unii sunt greu solubili (cristalizeaza in urina);sulfamidele cu

actiune de lunga durata sunt glucuronoconjugate; glucoroniziii sunt bine solubili si nu

cristalizeaza in urina.

-eliminare-predominanat renal, prin filtrare glomerulara; o parte se reabsorb tubular;

alcalinizarea urinii creste gradul de ionizare si usureaza eliminarea; mici cant. se elimina

biliar, prin intestin, saliva, lacrimi, lapte matern.

Dupa viteza de epurare se pot imparti in:

-compusi cu actiune de durata scurta sau relativ scurta (T1/2 1-7 ore)-sulfametizol,

sulfacarbamida, sulfafurazol, sulfizomidina

-compusi cu actiune de durata intermediara (T1/2 8-24 ore)-sulfafenazol,

sulfametoxazol, sulfadiazina, sulfamoxol

-compusi cu actiune de durata lunga sau foarte lunga (T1/2 >24 ore, pana la cateva

zile)-sulfadimetoxina, sulfalen, sulfadoxima

Administrare:

-in mod obisnuit pe cale orala, cele cu actiune de scurta durata in doze mari la

intervale scurte (4-6 ore); cele cu durata de actiune lunga in cant. mai mici, fiind

suficiente 1-2 prize pe zi.

-calea parenterala (i.v.) este folosita rar datorita actiunii iritante a solutiilor de

sulfamide, nu se adm. intrarahidian din aceleasi motive

-cu unele exceptii, aplicarea topica trebuie evitata datorita riscului mare de

sensibilizare, a eficacitatii slabe si actiunii iritante locale

-cateva sulfamide se absorb limitat, fiind utilizate pentru actiunea locala la nivel

intestinal.

Indicatii:

-sunt mai putin intrebuintate dacat in trecut, fiind rareori indicate ca medicatie de

prima alegere

-infectii urinare acute (cand nu au fost tratate in prealabil)

-trahom

-infectii genitale si infectii pulmonare cu Chlamydia trachomatis (medicatia de

prima alegere fiind tetraciclinele si eritromicina)

-nocardioza

-meningita meningococica, infectii biliare, respiratorii, sinuzite, otita medie,

dizenteria bacilara -daca germenii sunt sensibili

-dermatita herpetiforma

-se pot asocia cu antibiotice; asocierea cu trimetoprimul sau pirimetamina largeste

cadrul indicatiilor sau justifica anumite indicatii particulare.

Reactii adverse:

-ocazional intoleranta digestiva : anorexie, greata, voma

-frecvent reactii alergice, deseori incrucisate pentru diferite sulfamide : febra,

eruptii cutanate;rar edem angioneurotic, un sindrom de tip boala serului,

fotosensibilizare, vasculite alergice

83

-un accident rar, dar grav este eritemul exudativ major-sindrom Stevens-Johnson,

sindrom Lyell, semnalat mai ales dupa sulfamidele cu actiune de lunga durata

-rar,anemie hemolitica (imuna sau idiosincrazica la pacienti cu deficit de glucozo-6

fosfat dehidrogenaza), agranulocitoza, trombocitopenia (alergica sau toxica), anemie

aplastica (prin mielosupresie toxica), hepatita cu necroza difuza, necroza tubulara,

hipotiroidism, tulburari neurologice (polinevrita, convulsii) sau psihice

-cristalurie, hematurie, colici, obstructie tubulara cu anurie-sulfamidele putin

solubile, datorita depunerii de agregate cristaline in rinichi si caile urinare, accident

evitat prin ingestia unei cant.suficiente de apa, alcalinizarea urinei (creste solubilitatea),

asocierea mai multor sulfamide

-la nou-nascuti pot creste periculos nivelul bilirubinemiei, cu favorizarea icterului

nuclear datorita competitiei intre bilirubina si sulfamide pentru conjugare,mecanism

insuficient in primele zile de viata, si deplasarii bilirubinei de pe albumina plasmatica.

Contraindicatii:

-insuficienta hepatica sau renala

-alergie/intoleranta la sulfamide

-porfirie

-hemopatii cu leucopenie

-sarcina, nou-nascuti.

Interactiuni medicamentoase:

-cresc efectul/riscul reactiilor toxice pentru anticoagulantele cumarinice, sulfamidele

antidiabetice, fenitoina, metotrexat, pe care le deplaseaza de pe proteinele plasmatice si

le inhiba metabolizarea

-sunt antagonizate de acidul p-aminoenzoic, procaina si acid folic

-substantele care acidifiaza urina (clorura de amoniu)favorizeaza precipitarea in

rinichi si caile urinare.

Sulfamide cu actiune sistemica de durata scurta si medie

Sulfamidele din acest grup se absorb repede, efectul de scurta durata implicand

fractionarea dozei zilnice in 4-6 prize, iar cel de durata medie in 2-3 prize.

Sunt de ales in diverse infectii acute, infectii urinare, la copii, in tratamentul

meningitei (sulfadiazina, sulfizomidina, sulfafurazolul realizeaza concentratii relativ

mari in lcr). Sulfamidele cu actiune de durata medie realizeaza concentratii mari in bila,

fiind de preferat in infectii biliare cu germeni sensibili.

Sulfametizolul (Rufol) Se absoarbe repede si se elimina in timp scurt prin urina, majoritar sub forma

activa. T1/2 este de 1-2 ore, fiind folosit exclusiv in infectiile acute ale cailor urinare

(colibacili). Se adm.oral 500 mg-1 g de 3-4 ori/zi.

Sulfacarbamida (Euvernil) are proprietati asemanatoare sulfametizolului.

Sulfafurazolul (Sulfizoxazol) Este una dintre cele mai folosite sulfamide, avand actiune rapida si de scurta

durata;se absoarbe repede din tubul digestiv, cu o biodisponibilitate medie de 96%.

84

Se distribuie in compartimentul extracelular si difuzeaza bine in lcr. Are T1/2 de

6, 6 ore; se elimina urinar 50% nemodificata, restul ca metaboliti; este bine solubila in

urina unde realizeaza concentratii mari, bactericide fata de germenii sensibili. Este

relativ bine suportat, desi poate produce reactii adverse severe, ca toate sulfamidele.

In mod obisnuit se foloseste pe cale orala, cand se adm., la adulti initial 2 g/zi apoi 1

g la 6 ore; la copii doza initiala este de 50 mg/kg, apio 25 mg/kg la 6 ore; in nocardioza

sunt necesare doze de 6-8 g/zi (la adult).

In infectiile urinare necomplicate acute, netratate in prealabil, se recomanda 0, 5-1

g x 4/zi, 3-7 zile; in meningitele purulente sau alte infectii grave se poate adm. i.v. 2-4 g

la adulti apoi 2 g la 4-6 ore, iar la copii 125-250 mg/kg/zi.

Sulfizomidina (Elkosin) are proprietati asematoare sulfizoxazolului.

Sulfafenazolul (Sulfabid) este o sulfamida cu durata de actiune medie-T1/2 de 8-12

ore; difuzeaza slab in lcr cand meningele sunt normale; se elimina relativ lent.

Se adm. initial in doza de 1 g, urmata de 0, 5 g la 12 ore; la copii se adm.initial 250 mg

pana varsta de 3 ani, 500 mg pentru 3-6 ani si 750 mg pentru copii mai mari, continuand

cu ½ din aceste doze la 12 ore

Sulfametoxazolul(Gantanol) se absoarbe in totalitate din intestin, avand T 1.2 de

10 ore. Atinge conc.terapeutice in lcr si se elimina urinar 15-30% namodificat, restul sub

forma de metaboliti. Se adm. oral 2 g initial, apoi 1 g la 12 ore;este utilizat mai ales in

asociere cu trimetoprimul.

Sulfadiazina (Adiazine) are durata de actiune medie, cu T1/2 de ~10 ore;

difuzeaza bine in lcr si se elimina renal, unde relizeaza conc.mari. Este putin solubila,

comportand riscul cristalizarii urinei si fiind necesara ingestia de cant.mari de lichide,

eventual alcalinizarea urinei. Se adm. oral 4-8 g/zi fractionat la 6-12 ore, iar la copii

initial 75 mg/kg, apoi 150 mg/kg/zi, fractionat. Este avantajoasa in meningitele cu

germeni sensibili.

Sulfamide cu actiune sistemica de lunga durata (retard)

Sulfamidele din aceasta grupa se absorb lent din intestin, se leaga in proportie mare

de proteinele plasmatice si se elimina lent. T1/2 este de 1-11 zile, in functie de compus,

ceea ce permite adm. dozelor la intervale lungi.

Sunt avantajoase in conditii de tratament ambulator sau cand este necesara adm.

prelungita. Riscul reactiilor adverse, inclusiv al reactiilor alergice grave de tip sindrom

Stevens-Johnson, este mai mare decat la compusii cu efect mai putin durabil; se evita

adm. la copii.

Sulfadimetoxina (Madribon) Se leaga intens de proteinele plasmatice si are T1/2 de 25-68 ore; patrunde putin in

lcr, se elimina urinar lent in majoritate sub forma de metaboliti. Se adm. oral, initial 1 g,

apoi 500 mg la 24 ore.

Este indicata in infectii sistemice cu germeni sensibili; nu este avantajoasa in

meninigite si infectii urinare.

Sulfametoxidiazina (Bayrena) se leaga in proportie de 81% de proteinele

plasmatice, realizeaza concentratii de 35% fata de cele plasmatice in lcr si are T1/2 de 40

ore; se elimina urinar lent, 50% nemodificata.

85

Dozele recomandate sunt, initial de 1 g, apoi 500 mg x 1/zi, fiind recomandata in

infectii respiratorii si ORL, infectii biliare si urinare cu germeni sensibili.

Sulfalenul (Dalysep) este o sulfamida cu durata foarte lunga de actiune, care se

adm. oral cate 2 g pe sapt., fiind indicata in infectii cronice ale cailor respiratorii, infectii

urinare si biliare, toxoplasmoza (asociat cu pirimetamina) si malarie (asociat cu

trimetoprimul).

Sulfadoxina (Fanasil) este o alta sulfamida cu durata foarte lunga de actiune,

corespunzator unui T 1/ de 5, 8-11, 1 zile. Se adm. initial 2 g, apoi 1-1, 5 g/sapt. In

asociere cu pirimetamina este folosita in trat. malariei.

Sulfamide utilizate pentru actiunea antibacteriana la nivel intestinal

Sulfamidele din aceasta grupa se absorb limitat din intestin, actionanad

predominanat la nivelul continutului intestinal si indicate pentru reducerea florei

bacteriene inaintea interventiilor chirurgicale pe colon si in infectiile intestinale cu

germeni sensibili.

Eficacitatea lor este inconstanta; se asociaza deseori cu alti agenti antibacterieni. Au

fost semnalate rezultate in colita ulceroasa. Riscul fenomenelor toxice sistemice este

minim, dar sunt posibile reactii alergice. Tratamentul prelungit poate favoriza

suprainfecii cu Candida, dar si fenomene de hipovitaminoza pentru vitaminele din

grupul b si vit.K.

Ftalilsulfatiazolul (Thalazole) este un compus insolubil in apa si inactiv ca atare,

care hidrolizeaza in colon eliberand sulfatiazol activ. Acesta ramane in majoritate in

intestin unde isi exercita actiunea bacteriostatica.

Indicatii: - pregatirea interventiilor chirurgicale pe colon-o prima doza de 250

mg/kg, urmata de 12 g/zi fractionat la 4 ore, 4 zile inainte si dupa operatie

- mai este indicat in enterite, colite, dizenteria bacilara in doze de 2-10

g/zi, fractionat la 6-12 ore.

Succinilsulfatiazolul(Sulfasuxudine) si Sulfaguanolul (Enterocura) au

proprietati asemanatoare ftalilsulfatiazolului.

Sulfamide utilizate topic

Sulfacetamida(Albucid), aplicata local, este utila in conjunctivite si infectii

oculare superficiale. Este folosita sub forma de solutii 10-30% in instilatii oculare, 1-2

picaturi la 2-3 ore. Are avantajul de a nu fi iritanta. Poate provoca sensibilizare si este

contraindicata la persoanele alergice.

Sulfadiazina argentica (Flamazine) este utilizata sub forma de crema 1% pentru

profilaxia si tratamentul infectiilor plagilor, actionanad atat prin sulfamida cat si prin

argintul pe care il elibereaza lent.

Mafenidul (Sulfamilon) este un omolog al sulfanilamidei.

Spectrul antibacterian, asemanator sulfamidelor, prezinta unele particularitati:

activitate mai mare fata de anaerobi si afectarea unor tulpini sulfamidorezistente.

Actiunea antibacteriana nu este antagonizata de acidul p-aminobenzoic. Se adm. sub

86

forma de sol.oftalmica 5% si crema 10%; este utila in profilaxia infectarii arsurilor.

Aplicarea pe suprafete intinse provoaca uneori fenomene de acidoza sistemica.

Trimetoprimul si asocierile trimetoprim-sulfamide

Trimetoprimul, derivat inrudit cu pirimetamina (chimioterapic antimalaric), are

actiune antibacteriana cu spectru asemanator sulfamidelor, dar cu potenta superioara.

Este activ fata de majoritatea bacililor gram-negativ;piocianicul si mare parte din

tulpinile de enterococ sunt rezistenti. Actioneaza bacteriostatic dar conc.mari pot fi

bactericide; tratamentul prelungit poate dezvolta rezistenta microbiana.

Trimetoprimul se absoarbe bine din intestin, avand o biodisponibilitate de 100%;

se leaga in proportie de 35-40% de proteinele plasmatice si are T1-2 de 10 ore; difuzeaza

bine in tesuturi, unde relizeaza conc. mari de subst.activa-lichid pleural, umoare apoasa,

prostata, secretii vaginale, bila; se elimina renal prin filtrare glomerulara si secretie

tubulara, 63% sub forma neschimbata, restul ca metaboliti. Concentratia in urina este de

100 ori mai mare decat cea plasmatica; tinde sa se acumuleze in caz de IR.

Administrare: oral 200 mg x2/zi, tipm de 5 zile; profilactic 100 mg x2/zi.

Indicatii: este de ales in tratamentul si profilaxia infectiilor urinare; se asociaza

deseori cu o sulfamida, rifampicina.

Reactii adverse : eruptii cutanate, fara a fi semnalate cazuri de sindrom Stevens-

Johnson; rar anemie megaloblastica prin deficit de acid folic, conditionata de prezeata

unor factori favorizanti-alcoolism, sarcina, boli renale cr., asociere cu fenitoina;

asocierea cu acidul folinic impiedica acest accident, fara a modifica activitatea

terapeutica.

Asocierea trimetoprim-sulfamida in acelasi comprimat este larg utilizata .

Cea mai cunoscuta este asocierea trimetoprim-sulfametoxazol (co-trimoxazol,

Biseptol); alte asociatii cu proprietati asemanatoare sunt cu sulfadiazina 1/5, sulfamoxol

1/5, tetroxoprim-sulfadiazina 2/5, sulfametrol, sulfalen, sulfadimina, care au avantajul

unei actiuni antibacteriene sinergice si un risc al dezvoltarii rezistentei mai scazut.

Asocierea trimetoprim-sulfametoxazol (sau alta sulfamida) este eficienta fata de

numeroase microorganisme, inclusiv unele rezistente la sulfametoxazolul singur.

Sunt sensibili:

-enterobacteriaceele, actinomicete, nocardia

-Proteus mirabilis si alte tulpini de Proteus

-unele tulpini de Salmonella typhi si alte salmonele, inclusiv cele rezistente la ampicilina

si cloramfenicol; shigelele

-Vibrio cholerae, H. infl., Neisseria, Yersinia pestis

-sunt rezistenti: piocianicul, enterococul, Bacteroides, clostridiile, fusobacteriile si alti

anaerobi

-mai sunt sensibili: majoritatea cocilor gram-pozitiv in vitro

Raportul optim intre concentratia de trimetoprim si cea de sulfamida este de 1/20

(80 mg trimetoprim si 400 mg sulfametoxazol). Actiunea este de regula bactericida si are

un spectru mai larg decat fiecare component in parte si consta in inhibarea sintezei

nucleotizilor purinici si pirimidinici la nivelul microorganismelor sensibile. Dezvoltarea

rezistentei este posibila dar mai putin relevanta decat in cazul utilizarii fiecaruia dintre

cele doua chimioterapice ca medicatie unica.

Farmacocinetica:

-T1/2 al celor 2 componente este apropiat (10-11 ore)

-in urina raportul conc. trimetoprim/sulfametoxazol este de 1/5-1/1 (sulfametoxazolul

este mai putin inactivat metabolic), raport care permite actiunea sinergica,desi nu este

optim.

87

Indicatii:

-infectiile cailor urinare cu germeni sensibili-coli, klebsiela, enterobacter, proteus, si

este de ales in infectiile cr. si recurente cand se adm. 2 comprimate x 2/zi, 5-6 zile ca

trat. curativ; in cazuri severe se adm. i.v./i.m.; pentru supresia de durata a infectiilor

urinare se adm. 1 comprimat x2/zi

-prostatita acuta

-dizenteria bacilara, de prima alegere la copii

-salmoneloze, ca alternativa a cloramfenicolului si ampicilinei, mai ales in asociere cu

rifampicina

-nocardioza, ca alternativa a sulfamidelor

-otite cu H. infl., cand germenii sunt rezistenti la ampicilina sau la pacienti cu alergie

la peniciline

-medicatie de prima alegere in pneumonia cu Pneumoystis carinii, cand se adm.20 mg

de trimetoprim/kg/zi, oral, 2 sapt.

-la copii se adm. in doze de 6 mg trimetoprim si 30 mg sulfametoxazol/kg/zi oral, in 2

prize; la nevoie-parenteral

Reactii adverse :

-sunt caracteristice celor 2 componente

-eruptii cutanate

-iritatie gastrica (greata, voma, febra)

-periartria, nefrita intrstitiala, leucopenie, trombocitopenie, tulburari psihice, nevrita

-foarte rar-aplazie medulara, sindrom stevens-Johnson

-anemie megaloblastica prin deficit de acid folic

-dozele mari pot provoca hiperkaliemie

Contraindicatii:

-alergie la una din cele doua componente

-nu este recomandat la sfarsitul sarcinii si la nou-nascuti

-reducerea dozei in IR

-prudenta la alcoolici si in afectiuni renale cr.

-creste riscul toxic al sulfamidelor antidiabetice (hipoglicemie) si

metotrexatului (aplazie medulara) datorita deplasarii acestora de pe proteinele

plasmatice si inhibarii metabolizarii lor

- creste t ½ al fenitoinei, cu reactii adverse toxice

-trombocitopenie la asocierea cu diuretice tiazidice

MODUL XIII

Ajustarea dozelor antibioticelor si chimioterapicelor in insuficienta renala

Antibiotic/chimioterapic Functie renala (clearance creatinina ml/min) 50 40 30 20 10

Antifungice

Amfotericina B

0,6-1,5mg/kg/doza 1/24 h alternativa

88

Fluconazol(i.v.,po)

100-800mg/24h 1/24 h ½ /24 h ¼-1/2 24 h

Voriconazol(i.v.)

6mg/kg/12h,apoi 4mg/kg/12 h 1/12 h adm.orala/alternativa

Cefalosporine

Cefazolin(i.v.)

1-2 g la 8 h 1-2g/8h 1-2g/12 h 24-48h

Cefuroxim (i.v.)

750mg-1,5g/8h 750mg-1,5g/8h 750mg/12h 750mg/24h

Cefuroxim (oral)

500mg/12 h 500mg/12 h 250mg/12h 250mg/24h

Cefepim(i.v.)

1-2g/8-12 h 1-2g/12-24h 1-2g/24 h 0,5-1g/24h

Ceftazidim(i.v)

1-2g/8h 1-2g/8h 1-2g/12h 1-2g/24h 500mg/24h

Peniciline

Penicilina G 1-5 mil./4-6h 100% 75% 25-50%

Ampicilina(i.v)

500mg-2g/6 h 500mg-2g/6 h 500mg/6-12h 500mg/12-24h

Amoxicilina(po)

250-500mg/8h,875mg/12h 100% 250-500mg/12h 250-500mg/12h

Ticarcilina/clavulanat(i.v.)

3g la 4-6 h 100% 2g la 4-6 h 2g la 8 h 2g la 12 h

Piperacilina(i.v.)

3g la 4 h/4g la 6 h 100% 3g la 6 h 3 g la 8 h

Piperacilina/tazobactam

3,375-4,5 g la 6 ore 4,5 g la 8 h/3,375g la 6 h 2,25 g la 6 h 2,25 g la 8 h

Chinolone

Ciprofloxacina (i.v.)

200-400 mg la 12 h 100% 100%/24 h 100%/48 h

Ciprofloxacina (po.)

250-750 mg/12 h idem

Levofloxacina(i.v.,po) 100% 500 mg,apoi 250mg/24 h

250mg/24 h

apoi 250-500 mg/48 h

Ofloxacin (po)

200-400 mg/12 h 100% 50%/12 h 50%/24 h

Carbapeneme

Ertapenem(i.v.) 1 g/24 h 1 g/24 h 500 mg/24 h

Imipenem (i.v.)

500 mg/6 h 500 mg/6-8 h 250 mg/6-8 h 250mg/12h

Meropenem (i.v.)

500mg-1g/8 h 100% 0,5 g-2g/12h 0,5g-1g/12h 0,5g-1g/24 h

Diverse

Biseptol (po) 160-800mg/12 h 80-400mg/12 h alternativa

Nitrofurantoin (po)

5-7mg/kg/zi la 6 ore contraindicat

89

Vancomicina (i.v.)

1 g/12 h 1 g/12 h 1 g/24 h 1 g/2-4 zile 1 g/5-7 zile

Antivirale

Aciclovir (i.v.) 5-10mg/kg 100%/8 h 100%/12 h 100%/24h 50%/25h

Sensibilitatea germenilor la antibiotice si chimioterapice

Specie bacteriana Recomandare Alternative Comentarii

Alcaligenes xylosoxidans imipenem,meropenem, biseptol;ceftazidim rezistent la

peniciline antipseud. cefalosp.,aztreonam,

fluorochinolone

Acinetobacter imipenem,meropenem/

Fluorochin(FQ).+amikacin/ceftaz. ampi+sulb.;colistin

doxi+amika

Actynomices israelii ampi/penic.G doxi.,ceftriaxon clinda,eritro

Bacillus cereus,B.subtillis vanco,clinda fluorochin.,imipenem

Bacteroides fragilis metronidazol clindamicin (sensibil si la

cefoxitin,carbapenemi,ticarcilina/clavulanat,piperacilina/tazob.,ampi./sulb.,ampi/clav.)

Bordetella pertusis eritro biseptol

Borrelia burgdorferi azitro/claritro,ciprofl. Peni G,cefotaxim

Borrelia sp. doxi eritro peni G

Brucella sp. doxi+genta/strepto doxi+rifamp fluorochin.+rifamp.

Campylobacter jejuni eritro fluorochin. clinda,doxi,azitro

Campylobacter fetus imipenem genta ampi,cloramf.,eritro.

Chlamydophila pneumoniae doxi eritro.,fluorochin.

azitro,claritro

Chlamydia trachomatis doxi/azitro eritro,oflox levoflox

Citrobacter diversus carbapenemi fluorochinolone aminoglic.

Clostridium difficile metronidazol vanco bacitracin(po)

Clostridium perfringes peni G+clinda doxi eritro,carbap.,cloramf.

Clostridium tetani metronidazol/peni G doxi carbapenemi

Corynebacterium jeikeium vanco peni G+aminogl.

Corynebacterium diphteriae eritro clinda rifamp.,penic.

Specie bacteriana Recomandare Alternative Comentarii

Coxiella burnetii (febra Q) ac. doxi eritro fluorochin.-in

meningita;doxi+hidroxiclorochin-endocardita

Francisella tularensis genta,tobra,strepto doxi/ciprofl. Cloramf.,rif.,

Gardnerella vaginalis metronidazol clinda

Hemophilus influenzae

(meningite,epiglotita,

alte inf.cu risc letal) cefotaxim,ceftriaxon biseptol,carbap.,florochin. cloramf.

Hemophilus influenzae

(inf.fara risc letal) amoxi/clav.,cefalosp.2/3,biseptol,ampi/sulb azitro,claritro

Klebsiella ozaenae fluorochin. rif+biseptol

Lactobacillus species penG/ampi+/-genta clinda,eritro poate fi resist la vanco

Legionella sp. fluorochin./azitro/eritro+rifamp claritro biseptol,doxi

Leptospira interrogans peni G doxi ceftriaxon,cefotaxim

Listeria monocytogenes ampi biseptol resist.la cefalosp.

90

Moraxella catarrhalis amoxi/clav./cafalosp.2/3,bisept . macrolide

Mycoplasama pneumoniae macrolide, florochin. doxi

Neisseria gonorrhoeae ceftr.cefixim,cefpodoxim ofloxa,alte FQ kanamicina

Neisseria meningitides peni G ceftriax. sulfonamide,cloramf.

Nocardia sp. biseptol,sulfonamide minociclina/amoxi/clav. amik+ceftr.

Pasteurella multocida pen G,ampi,amoxi doxi,amp/clav,cefalosp.2,bisept. FQ

Proteus mirabilis (indol-) ampi biseptol

Proteus vulgaris(indol+) cefalosp./FQ aminoglic. carbap.,aztreonam

Providencia species amik./cefal.3/FQ biseptol peni+amik,imipen.

Pseudomonas aeruginosa peni,cefal.3,imip,mero,tobra,cipro idem

Rickettsiae sp. doxi cloramf. FQ,macrolide

Salmonella typhi FQ,cefriax. cloramf.,amoxi,biseptol

Serratia marcescens cefal.3,carbap.FQ aztreo., genta ticar.,piperac./cl.,taz.

Shigella sp. FQ,azitro biseptol,ampi

Staph.aureus

(meticilino-sensibil)

oxa,nafcilina cef.1,vanco,teicopl.,clinda

carbap.,FQ,linezolid,macrolide

Staph.aureus

(meticilino-rezistent-ATI) vanco teicopl.,biseptol,linezolid ac.fusidic

Staph.aureus

(meticilino-rezistent)

-infectii moderate bisept./doxi+/-rif clinda

-infectii severe vanco/teico linez./daptomicina

Staph.epidermidis vanco+/-rif rif+bisept./FQ cefalotin

Staph.haemolyticus bisept.,FQ,nitrof. cefal.orale

Streptococcus anaerobic peni G clinda eritro.,doxi,vanco

Streptococcus pneumoniae peni G amoxi,etc

Streptococcus pneumoniae

(penicilino-rezistent) vanco+/-rif/levoflox,gati,moxi cef.3/4,carb.linez

Streptococcus pyogenes pen G(+genta/clinda) β-lact.,macrolide

Vibrio cholerae doxi,FQ bisept

Yersinia enterocolitica biseptol/FQ cefal.3/aminoglic

Optiuni de tratament a infectiilor cu germeni inalt rezistenti

Germen/rezistenta Optiuni terapeutice

E.fecalis resistent la: peni G/ampi(inf.sistemice)

-vanco+strep/genta nitrofurantoin,fosfomicina(numai inf.

(β-lactamazo-negativ) urinare);resist.la Synercid

-penicilina(producator de

(β-lactamaza) vanco,ampi/sulb

E.fecium rezistent la:

-vanco si doze mari de strept/genta -peni G/ampi(infectii sistemice)

-fosfomicina;nitrof.(inf.urinare)

-peniciline,ampi,vanco si doze mari de strept/genta -linez.,quinu/dalfo I

i.v.;FQ,cloramf.,rif.,doxi

91

-nitrof.,fosfomicina(inf.urinare)

-tulpini fenotip VanB:teico+strept/genta;synercid/linezolid;tigecilina,daptomicina active in vitro

S aureus rezistent la:

-meticilina(selectat in sectii TI) -vanco>7 zile/teico

Alternative:teicop,dapto,linez,minociclina/doxi,tigeciclina/quino/dalfo;ac.fusidic,fosfom

icina,rifamp.;clinda-in vitro

-vanco/meticilina -necunoscut;linez.,quinu/dalfo,dapto-in v

vitro;

-mai susceptibil la :

biseptol,minocil.,doxi,rif.,aminogl.

S.epidermidis rezistent la:

-meticilina -vanco (+rif si genta pt.endocardita pe

valva)

-meticilina,glicopeptide -quinu/dalfo;FQ noi -in vitro

S.pneumoniae rezistent la:

-peni G-CMI>0,1 -ceftr,cefotax;doze mari de peni/ampi

in inf.non meningeale(pneumonie);telitro

Alternative:imip,erta,cefepim,cefuroxim,;mero mai putin activ decat imi;gati-,gemi-

,levo-,moxifloxacina

-peni G-CMI>2 -(vanco+/-rif);inf.non-

meningeale:ceftr/cefotax,ampi-doze mari,carbap,FQnoi;telitro

-peni,eritro,tetra,cloramf,biseptol -gati,levo,moxi,telitro

-vanco+/-rif

-60-80% tulpini sensibile la clinda

Acinetobacter rezistent la:

-imip,cefal 3,penicil.antipseud.,aminogl.,FQ

-ampi/sulb;sulb.;FQ+aminogl./rif/penic.antipseud./cef.antipseud.3

+aminogl.;colistin i.v.;mero+sulb.

Campylobacter jejuni rezistent la:

-FQ -erito,azitro,claritro,clinda

Klebsiella pneumoniae rezistent la:

-ceftazidim,alte cef 3,aztreonam -carbap;cef 4,tic/clav,pip/taz -in

vitro;FQ;colistin

Pseudomonas aeruginosa rezistent la:

-imip,merop ---

cipro,aminogl.antipseud.;aztreonam,ceftaz,

penic antipseud.;colistin.

Durata tratamentului cu antibiotice/chimioterapice-recomandari

Localizare Diagnostic clinic Durata(zile)

Bacteriemie - bacteriemie cu focar 10-14

Os - osteomielita ac.-adult 42

-osteomielita cr.-adult >3 luni

-copii ac.(staf.enterobacteriacee) 21

.-copii ac.(str,mening,hemoph) 14

Ureche -otita medie

92

-<2 ani 10/1 doza ceftriaxon

-> 2 ani 5-7

(3 zile azitro)

Endocard -endocardita pe valva nativa

Str.viridans 14-28

Enterococi 28-42

Staph.aureus 14-28

Gastrointestinal - dizenterie bacilara(shigelioza),

diareea calatorului 3

-febra tifoida

-azitro 5(copii,adolesc.)

-ceftriaxona 14

-FQ 5-7

-cloramfenicol 14

- Helicobacter pylori 10-14

-colita pseudomembranoasa(Cl.difficile) 10

Aparat genital -uretrita/vaginita mucopurulenta non-gonococica

7 doxi;azitro doza unica

-inflamatie pelvina 14

Inima -pericardita purulenta 28

Rinichi -cistita 3

-pielonefrita 14; 7 pt.ciprofloxacina

-recaderi 42

Articulatii -artrita septica(non-gonoc) -adult 14-28

-copii

-artrita septica gonococica/diseminata 7

Pulmonar -pneumonie pneumococica 3-5

- pneumonie enterob.,pseud. 21,adesea >42

- pneumonie stafilococica 21-28

-Pneumocystis carinii,in SIDA 21

-Legionella,mycoplasma,chlamydia 7-14

-abces 28-42

Meninge N.menigitidis 7

H.influenzae 7

S.pneumoniae 14

Listeria meningoencephalitis,str.B,coliformi 21

Multisistemic -bruceloza 42

-tularemie 7-14

Faringe -faringita streptococica A 10

-difterie membranoasa 7-14

Prostata -prostatita cr.-(biseptol) 30-90

-(FQ) 28-42

Sinusuri -sinuzita ac. 10-14

Piele -celulita 3

Aprecierea oportunitatii terapiei cu antibiotice

93

1.antibioticele sunt indicate numai in infectii cu germeni sensibili, fiind

contraindicate in infectiile virale;

2.antibioticele sunt inutile in boli bacteriene spontan curabile sau cu

patogenie toxica (infectii cutanate minore sau cu rezolvare prin mica chirurgie,

enterocolite banale si toxiinfectii alimentare, infectii ale cailor respiratorii

superioare, etc);

3.daca tratatamentul necesita urgenta (stari infectioase grave), terapia cu

antibiotice se instituie imediat, pe criterii statistice de probabilitate (dignostic

clinic si bacteriologic prezumtiv), urmand a fi reconsiderata ulterior;

4.daca tratamentul poate fi temporizat (infectii cu evolutie

benigna/comuna), se vor astepta si alte date clinice si paraclinice sugestive,

precum si confirmarea bacteriologica (pielonefrite);

Daca tratamentul cu antibiotice este considerat oportun si momentul

insituirii a fost fixat, se procedeaza la alegerea antibioticului adecvat situatiei,

tinanad cont de cateva reguli:

1.antibioticul ales trebuie sa cuprinda in spectrul de actiune si germenul

responsabil de infectia in cauza (izolat in culturi/numai presupus);initial,

antibioticul este ales pe criterii de probabilitate, urmand a fi schimbat numai daca

evolutia clinica si datele de laborator ii atesta ineficacitatea;

2. antibioticul ales trebuie sa difuzeze si sa realizeze o concentratie

bactericida activa, efectiva in focarele in care este localizat agentul patogen;

3.sa fie cat mai putin toxic, cat mai bine tolerat si sa nu existe

contraindicatii la pacientul supus trat.(sensibilizare, sarcina, etc)

Ca regula generala va fi preferata monoterapia (tratament tintit), optand

pentru un antibiotic cu spectru cat mai mai ingust, respectand conditiile de mai

sus.

Asocieri de antibiotice Se apeleaza la asocieri de antibiotice numai in situatiile clinice speciale, de

exceptie, fiind contraindicate in infectiile benigne, cu germen bine precizat, cu

sensibilitate bine cunoscuta (se prescrie ca monoterapie penicilina G in infectii cu

streptococ beta- hemolitic, pneumonia lobara pnumococica, etc).

Cand germenul implicat este foarte sensibil la un antibiotic de electie,

monoterapia este suficienta chiar si in infectii foarte severe (penicilina G in

meningite meningococice/pneumococice).

INDICATIILE ASOCIERILOR DE ANTIBIOTICE

1. realizarea unui trat.initial de acoperire bacteriologica, cu largirea

spectrului de actiune in infectii acute foarte severe (pana la izolarea

germenului patogen) – septicemii, endocardite bacteriene,

bronhopneumonii grave, empiem, peritonite si pelviperitonite ac.,

otomastoidita ac., meningite otogene; de ex. Penicilina G+gentamicina

sau cefalosporina+gentamicina “acopera” germenii penicilino-sensibili,

stafilococul si bacilii gam-negativ de spital; cand se suspecteaza si

94

etiologie anaeroba (Bacteroides) se adauga

metronidazol/cloramfenicol/clindamicina;

2. pentru trat. infectiilor severe cu etiologie mixta demonstrata (2/3

germeni)-aceleasi conditii mai sus amintite; dupa izolarea germenilor si

antibiograma, se reconsidera terapia-se aleg antibiotice active,

respectand conditiile si contrindicatiile asocierilor;

3. obtinerea unui efect bactericid inalt, pentru sterilizarea focarelor greu

accesibile si impiedicarea selectarii de mutanti rezistenti – tuberculoza:

izoniazida + rifampicina + etambutol; endocardite: penicilina G +

streptomicina (Str.viridans), ampicilina + gentamicina (enterococ),

oxacilina + gentamicina (S.auriu); septicemii, supuratii pulmonare cr.,

osoase, ostomielita, supuratii profunde inabordabile chirurgical:asocieri

bactericide variate in functie de etiologie;

4. vindecarea si sterilizarea in boli transmisibile grave/cronicizate sau cu

potential de cronicizare –pesta, tularemie, bruceloza: tetraciclina +

streptomicina + cotrimoxazol; dizeterie cr.-neomicina oral + ampicilina

(parenteral);

5. tratamentul infectiilor grave determinate de germeni patogeni cu tulpini

de sensibilitate variata : infectii stafilococice severe-asocieri de

antibiotice active pe stafilococi penicilino-sensibili si penicilino-

rezistenti-penicilina G+oxacilina: tuberculoza-“triplu atac”-vezi mai sus;

infectii urinare cu gram-negativ de spital-

gentamicina+cotrimoxazol/variante

6. prevenirea micozelor post-antibiotice :in trat.prelungite cu antibiotice cu

spectru larg-tetraciclina/ampicilina+nistatin

7. profilaxia infectiilor cu germeni imprevizibili la pacienti cu factori de

risc/imunodeprimati, supusi interventiilor chirurgicale sau tratati cu

imunosupresive :interventii cardio-vascular, abdominale, cai urinare

infectate, politrumatizati, chiuretaje/nasteri pe endometru infectat,

pacienti supusi terapiei intensive, comatosi, leucemici, etc-asocieri

diverse-β-lactamine+aminoglicozide.

Principii de asociere sau contraindicatii

Asocierea antibioticelor trebuie sa realizeze un efect sinergic

bactericid;astfel, este permisa si recomandabila asocierea unui antibiotic

bactericid cu spectru de tip penicilinic (penicilina G, ampicilina, oxacilina,

carbenicilina, cefalosporine) cu un antibiotic de tip streptomicinic (streptomicina,

gentamicina, amikacina, tobramicina, netilmicina). Prin exceptie, datorita unei

incompatibilitati farmacologice, se va evita asocierea penicilinelor cu polipeptide

ciclice (polimixina B, colistina).

Germenul patogen trebuie sa fie sensibil la ambele antibiotice bactericide

alese pentru asociere dupa rezultatele antibiogramei sau pe criterii statistice de

probabilitate.

In infectii mixte, in care sunt implicati 2-3 germeni (izolati sau presupusi),

este necesar ca fiecare agent patogen sa fie sensibil la cel putin unul din

antibioticele alese pentru asociere.

In alegerea antibioticelor pe criterii de probabilitate, in practica pediatrica si

mai ales cea chirurgicala, trebuie sa se tina cont de implicarea etiologica a

95

germenilor “de spital” rezistenti la antibioticele uzuale. Astfel, in infectiile grave

intraspitalicesti, in terapia initiala se vor folosi antibiotice “de rezerva”, si anume:

-infectie presupusa stafilococica (stafilococ secretor de penicilinaza) se

prescrie asocierea oxacilina+gentamicina si nu penicilina+streptomicina

-infectie presupusa cu bacili gram-negativ “de spital”-se incepe terapia cu

gentamicina/ampicilina/cefalosporina/colistin +cotrimoxazol si nu cu

streptomicina+tetraciclina, etc.

Nu se vor indica asocieri antagoniste-antibiotic bactericid din grupul

penicilinei+bacteriostatic cu spectru larg (penicilina+tetracicilna/cloramfenicol-se

anuleaza actiunea bactericida).

Este permisa asocierea tetraciclinei/cloramfenicolului+aminoglicozide,

colistina, deoarece aminoglicozidele isi manifesta actiunea bactericida atat in faza

de multiplicare cat si in cea de latenta.

Nu se asociaza 2 antibiotice din clasa aminoglicozidelor/polipeptidelor

deoarece exista riscul sumarii efectelor nefro-si ototoxice.

Nu se asociaza 2 antibiotice cu spectru larg (tetraciclina, cloramfenicol,

ampicilina), care pe langa faptul ca au acelasi domeniu de actiune (asociere

inutila), prezinta si riscul unei disbacterioze grave.

Durata trat. nu poate fi stardadizata, dar trat. nu va fi prelungit inutil in

bolile ac. ciclice, cu tendinta spontana de vindecare si care nu expun la recaderi

sau cronicizari (angine ac. bacteriene, pneumonii, enterocolite ac.) si se va

prelungi suficient in infectiile cu potential de cronicizare, infectiile cr. cu puseuri

ac.si bolile cu focare greu sterilizabile (pielonefrite, endocardite, septicemii,

supuratii pulmonare, TBC).

Controlul trat. va viza eficacitatea terapeutica si sterilizanta, cat si

eventualitatea unor reactii adverse. Este contraindicata schimbarea frecventa a

antibioticelor ca si perseverarea in aplicarea unui trat.prelungit care si-a

demonstrat ineficacitatea.

Cauzele de insucces in antibioticoterapie sunt determinate de cativa factori,

care pot interveni izolat dar si intricat, si sunt:

-agentul patogen intervine prin virulenta mare (bacil difteric hipertoxigen),

rezistenta la antibiotice, forme L sau “persisteri”, infectii mixte/suprainfectii

nediagnosticate, prelucrare bacteriologica defectuoasa, interpretare gresita a

datelor de laborator;

-pacientul contribuie la insucces prin: teren imunodeficient, varste extreme,

subnutritie, boli grave de fond (IH, diabet, neoplasm), complicatii si sindroame

grave “amenintatoare de viata” (IR, IC, coma cerebrala, hepatica, soc toxico-

septic, sindrom de coagulare diseminata intravasculara etc).

Erori in practica antibioticoterapiei

1. Lipsa diagnosticului clinic

-folosirea antibioticelor in orice stare febrila, cu diagnostic neprecizat, in

“banuiala unei infectii”;

-tratament “la intamplare”sau “pe incercate”nefundamentat pe criterii

rationale de probabilitate sau cel putin empirice;

-recurgerea la rationamente simpliste si simplificatoare de

96

genul:febra=infectie=antibiotice, atitudine care duce la esec terapeutic sau la

modificarea evolutiei clinice a bolii, impiedicand stabilirea ulterioara a

ddiagnosticului (“mascare”clinica si bacteriologica).

2.Nefolosirea sau interpretarea gresita a datelor de laborator

-inceperea antibioticoterapiei inainte de recoltarea produselor patologice

necesare izolarii agentului patogen si inainte de efectuarea unor ex.paraclinice

sugestive pentru diagnostic;

-neefectuarea de frotiuri colorate cu Gram din puroi/alte produse

patologice, eroare frecventa mai ales in practica chirurgicala, cand examinarea

frotiului poate da un rezultat orientativ in 5 min.;

-conducerea trat. fara a tine seama de sensibilitatea la antibiotice a

germenului;

-considerarea drept agenti etiologici a unor germeni saprofiti, cultivati din

focare sau cavitati septice deschise sau izolati din produse contaminate in cursul

recoltarii;

-interpretarea mecanica, subestimarea sau supraevaluarea antibiogramei.

3.Indicatii nejustificate

Prescrierea inutila de antibiotice in boli in care sunt contraindicate:

-stari febrile neinfectioase (boli alergice, boli de colagen, boli sistemice,

neoplasm);

-boli infectioase cu agenti patogeni insensibili la antibiotice (viroze ale

cailor respiratorii superioare, gripa, febra eruptiva virala, neuroviroze, stomatite

virale, candidoze ale mucoaselor);

-boli bacteriene benigne, spontan curabile sau vindecabile prin masuri de

igiena sau mica chirurgie (enterocolite “banale”, toxiinfectii alimentare,

stafilococii/streptococii cutanate, etc);

-supuratii colectate, greseala frecventa in practica chirurgicala (ignorarea

colectiilor si focarelor infectioase profunde, neglijarea sau temporizarea inciziei si

drenajului in supuratiile si colectiile superficiale ale partilor moi).

4.Alegerea gresita a antibioticului sau asocierilor

-indicatii nepotrivite prin necunoasterea/nerespectarea spectrului

antimicrobian;

-neutilizarea antibioticului de electie (folosirea tetraciclinei, ampicilinei in

anginele streptococice in locul penicilinei G/V);

-utilizarea de antibiotice nedifuzabile in focar, in infectii localizate (urinare,

biliare, cavitatilor seroase)-prescrierea de neomicina, colistina, polimixina,

furazolidona in infectii urinare (nu se absorb din intestin)

-folosirea in infectii urinare si biliare a cloramfenicolului, care se elimina

prin urina si bila sub forma inactiva;

-utilizarea antibioticelor uzuale in infectii cu germeni intraspitalicesti

(stafilococ rezistent penicilina, enterococ, bacili gram-negativ, coliformi) deobicei

rezistenti la antibiotice clasice (antibiograma sau macar alegerea pe criterii de

probabilitate);

-nerespectarea contraindicatiilor la pacientul tarat (sensibilizare, sarcina, IR,

etc);

97

-asocieri inutile, ”sablon”(penicilina+streptomicina)in boli curabile prin

monoterapie

-asocieri de antibiotice antagoniste (penicilina+tetraciclina/cloramfenicol)

-asocieri de antibiotice care insumeaza reactii adverse (2 antibiotice oto-sau

nefrotoxice, 2 antibiotice cu spectru larg care determina disbacterioze grave);

-folosirea “cocktail” de antibiotice, prescrise la intamplare, fara preocupare

pentru diagnosticul etiologic.

5.Greseli in conducerea tratamentului

-dozaj excesiv sau doze insuficiente;

-durata insuficienta sau prelungirea inutila a trat.;

-distantarea mare a intervalelor dintre doze (peniciline) sau nedistantarea lor in

IR (aminoglicozide/altele cu prag toxic);

-schimbarea frecventa a antibioticelor (la 1-3 zile)fara a astepta suficient

semnele de eficacitate;

-continuarea trat. dupa aparitia reactiilor adverse (stomatita cu candida,

manifestari alergice/toxice);

-abuz de aplicari locale, pe tegumente, mucoase sau in aerosoli (penicilina,

streptomicina, sulfamidele sunt deosebit de sensibilizante).

6.Utilizarea abuziva a antibioticelor in scop profilactic

-profilaxia cu antibiotice a suprainfectiilor bacteriene ipotetice in viroze

respiratorii/gripa, necomplicate, cu evolutie comuna;

-profilaxia cu antibiotice “de rutina”in orice act chirurgical/obstetrica;

-supraasigurarea cu antibiotice a unor acte medico-chirurgicale prin masuri

simple, curente, igiene tegumentara, aspsie, antisepsie, interventii de mica

chirurgie;

-profilaxia “tuturor infectiilor posibile”prin asocieri multiple de antibiotice

(“umbrela de antibiotice”), folosita incorect dar frecvent mai ales in terapia

intensiva, chirurgie si pediatrie;

-prescriere la solicitarea pacientului/familiei acestuia.

7.Greseli in tehnica de administrare

-nerespectarea indicatiilor privind modul de adm.-tehnica dizolvarii pulberilor,

alegerea solventilor, tehnica injectarii i.m./i.v., a adm.orale, aplicarii locale,

evitarea incompatibilitatii cu alte substante;

-nerespectarea asepsiei stricte la locul de injectare.

Din cele mentionate mai sus, se concluzioneaza ca, pentru a beneficia in

continuare de resursele terapeutice pe care le poseda inca antibioticele, singura

solutie este folosirea lor rationala. In caz contrar, riscul devalorizarii si a pierderii

acestor medicamente atat de necesare este imprevizibil, si poate inevitabil.

98