HematotoxicolHematotoxicologyogy 血液毒理学血液毒理学

卫生毒理学教研室卫生毒理学教研室2002007.37.3

第一节第一节

概 述概 述

一 血液毒理学概述一 血液毒理学概述 血液毒理学血液毒理学 ((toxicology)toxicology) 是一门研究药物、非治疗性化学试是一门研究药物、非治疗性化学试剂以及环境中其他物质对血液和造血剂以及环境中其他物质对血液和造血器官有害效应的学科。器官有害效应的学科。 血液毒理学是在近血液毒理学是在近 2020 年来随实验年来随实验血液学的发展而迅速发展起来的毒理血液学的发展而迅速发展起来的毒理学分支，其汲取了血液学和毒理学的学分支，其汲取了血液学和毒理学的基本理论。基本理论。

绪 论

绪 论

第一节 概述第一节 概述 血液和造血组织的组成血液和造血组织的组成 靶器官靶器官

内 容 提

内 容 提

要要

血液和造血组织的组成血液和造血组织的组成

外周血红细胞

白细胞血小板

粒细胞

淋巴细胞单核细胞

中性粒细胞

嗜碱性粒细胞

嗜酸性粒细胞

造血组织的组成造血组织的组成

( 二 )红细胞的生理特征与功能1. 红细胞的生理特征 (1) 可塑变形性 :使红细胞可通过小血管。 (2) 悬浮稳定性 (3) 渗透脆性2.红细胞的功能 : (1) 运输 O2 和 CO2

(2)缓冲作用

三、白细胞 (WBC) 生理( 一 )白细胞的分类与数量

白细胞粒细胞

无粒细胞

中性粒细胞嗜酸性粒细胞嗜碱性粒细胞单核细胞淋巴细胞

数量的正常值： (4 ～ 10)×109/L

成人血液白细胞分类及主要功能名称 百分比 (%) 主要功能中性粒细胞 50~70 吞噬并分解细菌等

嗜酸性粒细胞 0.5 ~5 限制速发性过敏反应 参与对蠕虫免疫反应嗜碱性粒细胞 0~1 参与过敏反应、抗凝淋巴细胞 20~40 参与特异性免疫单核细胞 3~8 继续发育成巨噬细胞 后 , 吞噬杀灭外来微生物

四、血小板生理四、血小板生理(( 一一 )) 数量和功能数量和功能 : (100~300)×10: (100~300)×1099//LL

1.1. 参与生理止血全过程参与生理止血全过程 ;;

2.2. 参与凝血参与凝血 : : 释放血小板因子释放血小板因子 ((PFPF33 等等 ););

3.3. 维持血管壁的完整性维持血管壁的完整性 : : (1)(1) 粘附并融合到血管内皮中；粘附并融合到血管内皮中；(2)(2) 释放血小板源生长因子释放血小板源生长因子 ,, 促细胞增殖促细胞增殖 .. 当血小板＜ 当血小板＜ 50×1050×1099//LL 时时 , , 可发生紫癜。可发生紫癜。

(( 二二 )) 血小板的生理特性：血小板的生理特性： 1.1. 粘附粘附 : : 血小板与非血小板表面的粘着血小板与非血小板表面的粘着 ;;

2.2. 释放释放 : : ADPADP 、、 5-HT5-HT 、、 PFPF44 、、 TXATXA22 等等 ;;

3.3. 聚集聚集 : : 血小板之间相互粘着的过程；血小板之间相互粘着的过程； 4.4. 收缩收缩 : : 引起血凝块回缩、血栓硬化；引起血凝块回缩、血栓硬化； 5.5. 吸附：血小板表面吸附多种凝血因子吸附：血小板表面吸附多种凝血因子 ,, 形形成成

局部高浓度局部高浓度 ,, 促进凝血。促进凝血。

血液的组成：血浆和血细胞血液的组成：血浆和血细胞 血液系统的主要功能：血液系统的主要功能：11 ）运输功能（）运输功能（ OO22 、、 COCO22 、营养物质、、营养物质、代谢产物、激素等）代谢产物、激素等）22 ）缓冲功能）缓冲功能33 ）参与生理性止血功能和机体防御功能）参与生理性止血功能和机体防御功能

一、血细胞的生成一、血细胞的生成

血细胞的生成血细胞的生成1.1. 造血器官：骨髓造血器官：骨髓2.2. 造血过程（造血过程（图图3-13-1 、、图图3-23-2 ））

图 3-1 血细胞生成模式图

淋巴细胞库多能干细胞库

原红细胞 原粒细胞原巨核细胞

血小板（ 200×109/L~ 400×109/L ）

红细胞（♂ 5.5×1012/L♀4.5×1012/L ）

网织红细胞 白细胞（ 5.4×109/L~ 9.1×109/L ）

从骨髓中释放

图 3-2 血液形成（ 1 ）

靶器官靶器官 血液是外源化学物的主要靶器官之一血液是外源化学物的主要靶器官之一

血液是外源化学物的主要靶器官血液是外源化学物的主要靶器官 (1)(1) 进入机体的外源化学物在吸收后首先进人进入机体的外源化学物在吸收后首先进人血液，并达到较高的浓度，在分布、代谢和排血液，并达到较高的浓度，在分布、代谢和排泄等过程中化学物都依靠血液来运输。因此，泄等过程中化学物都依靠血液来运输。因此，血液和造血器官中的各种成分与外源化学物或血液和造血器官中的各种成分与外源化学物或其代谢产物其代谢产物接触的机会较多接触的机会较多；； (2)(2) 血液系统的成分和功能的复杂性血液系统的成分和功能的复杂性，使血液，使血液系统很易受到外源化学物的影响；系统很易受到外源化学物的影响； (3)(3) 外周血中的各种细胞均由骨髓中造血干细外周血中的各种细胞均由骨髓中造血干细胞胞 // 增殖分化而来，高度增殖的处于不同分化增殖分化而来，高度增殖的处于不同分化阶段的各种血细胞对外源化学物阶段的各种血细胞对外源化学物易感性易感性较高。较高。

血液毒性是原发性的或继发性的血液毒性是原发性的或继发性的 原发性的是指一个或多个血液成分受到直接影响，多是外源性物质尤其是药物的严重毒性作用； 继发性的是指毒性作用是其他组织受损或系统紊乱的结果，由于血细胞通常可以反映出许多毒物对其他组织的局部和全身作用，所以继发性血液毒性很常见。 这些继发性效应较直接效应更具反应性及代偿性，从而为毒理学家提供了一种监测和确定毒性反应特点的重要和实用的工具。

血液样本易于采集血液样本易于采集 外周血外周血作为最重要的生物样品，在毒理学研究中具作为最重要的生物样品，在毒理学研究中具有重要的作用有重要的作用 外周血样品外周血样品不仅在实验毒理学中作为血液学和血液不仅在实验毒理学中作为血液学和血液生化学检验的标本，评价其它器官系统的功能状态；生化学检验的标本，评价其它器官系统的功能状态； 用于研究生物学标志实验动物外推到人的有效性评用于研究生物学标志实验动物外推到人的有效性评价，价， 在分子流行病学常用于检测暴露、效应和易感生物在分子流行病学常用于检测暴露、效应和易感生物学标志学标志 在基因组学、蛋白质组学、代谢组学研究中外周血在基因组学、蛋白质组学、代谢组学研究中外周血是最为常用的生物样品。是最为常用的生物样品。

各种原因的血液毒性造成的结局各种原因的血液毒性造成的结局 1 ）血细胞生成异常，表现为外周血中某种或多种细胞的减少或增多，如巨幼红细胞性贫血、粒细胞缺乏症、再生障碍性贫血、血细胞增多症和白血病等； 2 ）血红蛋白异常和溶血，高铁血红蛋白血症、硫化血红蛋白血症、碳氧血红蛋白血症、赫恩小体溶血性贫血等； 3 ）出血性疾病，如血小板减少症、药物或化学物引起的凝血机制障碍而发生的出血等。

红细胞系毒理学红细胞系毒理学

一、红细胞的代谢特点一、红细胞的代谢特点红细胞由骨髓造血干细胞定向分化而来红细胞由骨髓造血干细胞定向分化而来

原始红细胞早幼红细胞→中幼红细胞→晚幼红细胞

网状红细胞成熟红细胞

无细胞器，葡萄糖供能

代谢能力代谢能力 有核红细胞有核红细胞 网织红细胞网织红细胞 成熟红细胞成熟红细胞分裂增殖能力分裂增殖能力 ++ -- --

DNADNA 合成合成 ++ -- --RNARNA 合成合成 ++ -- --RNARNA 存在存在 ++ ++ --蛋白质合成蛋白质合成 ++ ++ --血红素合成血红素合成 ++ ++ --

脂类合成脂类合成 ++ ++ --三羧酸循环三羧酸循环 ++ ++ --氧化磷酸化氧化磷酸化 ++ ++ --

糖酵解糖酵解 ++ ++ ++磷酸戊糖途径磷酸戊糖途径 ++ ++ ++

红细胞（红细胞（ RBCRBC ））占整个血循环容量的占整个血循环容量的 4040％％ ~45 % , ~45 % , 是从肺向外周组织运输氧气的是从肺向外周组织运输氧气的主要工具。主要工具。

二、红细胞二、红细胞 ((RBC)RBC) 生理生理(( 一一 )) 数量和形态数量和形态 :: ** 无核、双凹圆碟状，直径无核、双凹圆碟状，直径 7~87~8μmμm.. ** 数量数量 : : 成年男性：成年男性： (4.0(4.0 ～～ 5.5)×105.5)×101212//L L 成年女性：成年女性： (3.5(3.5 ～～ 5.0)×5.0)×

10101212//L L * Hb: * Hb: 成年男性：成年男性： 120~160120~160g/Lg/L ；；

成年女性：成年女性： 110~150110~150g/L.g/L.

( 二 )红细胞的生理特征与功能1. 红细胞的生理特征 (1) 可塑变形性 :使红细胞可通过小血管。 (2) 悬浮稳定性 (3) 渗透脆性2.红细胞的功能 : (1) 运输 O2 和 CO2

(2)缓冲作用

(2)(2) 悬浮稳定性——红细胞能相当稳定悬浮稳定性——红细胞能相当稳定 地悬浮于血浆中而不易下沉的特性。地悬浮于血浆中而不易下沉的特性。** 测定指标——红细胞沉降率测定指标——红细胞沉降率 (( 血沉血沉 ,,ESR)ESR) ：：血沉管内抗凝血沉管内抗凝 血中红细胞在血浆中单位时血中红细胞在血浆中单位时 间沉降的距离。间沉降的距离。 正常值正常值 :: 男男 :<15:<15mm/h;mm/h; 女女 :<20:<20mm/h.mm/h.

？mm

(3) 渗透脆性——红细胞在低渗溶液中 发生膨胀破裂的特性。 正常 RBC 对低渗具一定的抵抗力。 渗透脆性大 , 则对低渗的抵抗力小。

( 三 ) 红细胞生成的调节1. 红细胞生成所需的物质 (1) 铁和蛋白质： 红细胞生成的主要原料； (2) 叶酸和 VitB12

促进红细胞成熟的物质。

(1) 铁 : RBC 生成的主要原料

铁 (20~30mg/d)

红细胞 血红蛋白蛋白质

其他物质

外源性铁 (1~2mg/d)

内源性铁 (25mg/d)

红细胞被破坏后释放

* 缺铁时 ,血红蛋白合成减少 ,引起低色素小细胞性贫血 (缺铁性贫血 );

(2) 叶酸和 VitB12 ：

促进 RBC 成熟的因子。 作为辅酶，参与 DNA 的合成，促进红细胞的发育成熟。 * 缺乏叶酸或 VitB12 时 , 红细胞成熟受影响 ,导致巨红细胞性贫血 ( 大细胞性贫血 ) 。

维生素 B12 的吸收维生素 B12

食物中：

小肠 (前大部分 )

胃内：壁细胞分泌的内因子内因子 - 维生素 B12复合物

回肠远端：维生素 B12 被吸收入血

粘膜上受体 - 内因子 - 维生素 B12复合物

2. 红细胞生成的调节

促红细胞生成素促红细胞生成素 ((erythropoietin, EPO)erythropoietin, EPO) ** 人体内红细胞生成的主要调节物人体内红细胞生成的主要调节物 .. ** 主要由肾脏的管周的间质细胞产生主要由肾脏的管周的间质细胞产生 .. ** 作用作用 : : 使红细胞数量增多使红细胞数量增多 (1)(1) 促进晚期红系祖细胞促进晚期红系祖细胞 ((CFU-E)CFU-E) 的增殖的增殖 ; ; (2)(2)抑制抑制 CEU-ECEU-E 的凋亡；的凋亡； (3)(3)加速幼红细胞的增殖和加速幼红细胞的增殖和 HbHb 的合成；的合成； (4)(4) 促进网织红细胞的成熟与释放；促进网织红细胞的成熟与释放； (5)(5) 促进早期红系祖细胞的增殖分化促进早期红系祖细胞的增殖分化 ..

（三）血红蛋白的合成与调节（三）血红蛋白的合成与调节

珠蛋白，血红素 (heme)

* 血红素的合成* 珠蛋白的合成* 血红蛋白的合成

血红蛋白的组成

血红蛋白的合成

1. 血红素的生物合成合成的组织和亚细胞定位

参与血红蛋白组成的血红素主要在骨髓的幼红细胞和网织红细胞中合成。合成原料

甘氨酸、琥珀酰 CoA 、 Fe2+

高铁血红蛋白：高铁血红蛋白： 1.1.正常生理变化正常生理变化

在正常生理条件下，高铁血红蛋白在正常生理条件下，高铁血红蛋白 ((MHb)MHb)约占血约占血红蛋白总量的红蛋白总量的 0.5%-2%0.5%-2% 。。 2.2. 体内高铁血红蛋白还原的酶系统：体内高铁血红蛋白还原的酶系统：

①①还原型辅酶还原型辅酶 I(NADH)-I(NADH)- 高铁血红蛋白还原酶系高铁血红蛋白还原酶系统，是统，是生理情况下生理情况下使少量高铁血红蛋白还原的主要使少量高铁血红蛋白还原的主要途径途径。。②②还原型辅酶 Ⅱ还原型辅酶 Ⅱ ((NADPH)-NADPH)- 高铁血红蛋白还原酶高铁血红蛋白还原酶系统，系统，仅在中毒解毒过程中，在外来电子传递物如仅在中毒解毒过程中，在外来电子传递物如美蓝存在时才发挥作用，对美蓝存在时才发挥作用，对解毒解毒具有重要意义。具有重要意义。

此外红细胞内还存在非酶还原系统此外红细胞内还存在非酶还原系统 :: 还原型谷胱甘肽还原型谷胱甘肽 ((GSH)GSH) 、、维生素维生素 CC 等。等。

3.3.MHb 作用： MHb 不仅本身不能携带氧，还能妨碍 Hb释放氧， Hb含四个 Fe2+只要有一个氧化为 Fe3+ ，就加强了 Fe2+ 对氧的亲和力，氧不易释放。

4.MHb形成剂 直接氧化物： ( 在体外也可形成 ) 主要有亚硝酸盐、氯酸盐、苯醌。间接氧化物： (需在体内转化 ) 生成具有亲电子作用的代谢产物如：苯基羟胺（苯胲）和苯醌亚胺，才具有氧化 Hb 的能力。大多数苯的氨基、硝基化合物为间接氧化物。。

形成形成 MHbMHb 能力与中间代谢产物的种类、基团的能力与中间代谢产物的种类、基团的位置、种属有关。位置、种属有关。 对氨基酚、亚硝基苯、苯基羟胺较其母体形成对氨基酚、亚硝基苯、苯基羟胺较其母体形成

MHbMHb 的能力大。的能力大。 邻位、对位氨基酚比间位大邻位、对位氨基酚比间位大

硝基苯胺硝基苯胺 >> 苯胺苯胺 >> 硝基氯苯硝基氯苯 >> 硝基苯硝基苯 >>TNTTNT>> 二硝基甲二硝基甲苯苯 >> 硝基甲苯硝基甲苯猫猫 >>人 人 猴、兔则无作用猴、兔则无作用

变性珠蛋白小体变性珠蛋白小体 ((赫恩小体赫恩小体 )) 外源性化合物在体内经代谢转化产生的中间外源性化合物在体内经代谢转化产生的中间代谢物，直接作用于珠蛋白分子中的硫基代谢物，直接作用于珠蛋白分子中的硫基 (-(-

SH)SH) ，，使珠蛋白变性。使珠蛋白变性。 初期仅两个巯基被结合变性，是可逆的。后初期仅两个巯基被结合变性，是可逆的。后期四个巯基均与毒物结合，珠蛋白变性后形期四个巯基均与毒物结合，珠蛋白变性后形成沉淀物，使红细胞内出现包涵体，即成沉淀物，使红细胞内出现包涵体，即赫恩赫恩小体。小体。

珠蛋白珠蛋白 22 个个 --SHSH 变性变性 Hb(Hb( 可逆）可逆） 珠蛋白珠蛋白 44 个个 --SHSH 变性变性 Hb(Hb( 不可逆）不可逆）(( 赫恩小体赫恩小体 ))

GSHO2

O2

Heinz Heinz bodybody 图图

赫恩小体呈圆形或椭圆形，直径赫恩小体呈圆形或椭圆形，直径 0.3-0.3-22umum ，，具有折光性，多为具有折光性，多为 l-2l-2 个，位于细个，位于细胞边缘或附着于红细胞膜上，有赫恩小体胞边缘或附着于红细胞膜上，有赫恩小体的红细胞结构和功能均有缺陷，极易破裂，的红细胞结构和功能均有缺陷，极易破裂，引起溶血。引起溶血。

赫恩小体的形成略迟于高铁血红蛋白，中赫恩小体的形成略迟于高铁血红蛋白，中毒后约毒后约 2-42-4 天可达高峰，天可达高峰， 1-21-2 周左右才消周左右才消失。失。

外源性化合物对红细胞的毒性作用外源性化合物对红细胞的毒性作用

外源化合物可能影响红细胞的外源化合物可能影响红细胞的生成生成、、功能功能和和存活期存活期 这些效应最常见的是导致红细胞数量的减这些效应最常见的是导致红细胞数量的减少（贫血）少（贫血） 红细胞生成减少性贫血红细胞生成减少性贫血（分为造血干祖细（分为造血干祖细胞异常所致贫血、造血调节异常所致贫血、胞异常所致贫血、造血调节异常所致贫血、造血原料不足或利用障碍所致贫血）和造血原料不足或利用障碍所致贫血）和红红细胞破坏过多性贫血细胞破坏过多性贫血（溶血性贫血）（溶血性贫血）

红细胞的分化、增殖过程十分迅速，通常从原红红细胞的分化、增殖过程十分迅速，通常从原红细胞分化、发育为网织红细胞只需约细胞分化、发育为网织红细胞只需约 7272 小时，再小时，再经过约经过约 4848 小时即可发育为成熟红细胞。红细胞的小时即可发育为成熟红细胞。红细胞的生成是个持续的过程，依赖于细胞频繁的分化和生成是个持续的过程，依赖于细胞频繁的分化和血红蛋白的高速合成。血红蛋白的高速合成。 血红蛋白的合成依赖于珠蛋白链和血红素两部分血红蛋白的合成依赖于珠蛋白链和血红素两部分协调生成。外源化学物可以影响珠蛋白链合成和协调生成。外源化学物可以影响珠蛋白链合成和血红素的合成，导致血红蛋白合成减少并引起贫血红素的合成，导致血红蛋白合成减少并引起贫血 血

红细胞的红细胞的生成生成 铁粒幼细胞性贫血铁粒幼细胞性贫血（（ sideroblastic anemiasideroblastic anemia ））是由血红素合成障碍引起的不同程度小细胞低色素是由血红素合成障碍引起的不同程度小细胞低色素性贫血。 性贫血。 巨幼细胞性贫血巨幼细胞性贫血（（ megaloblastic anemiamegaloblastic anemia ））是是由叶酸、维生素由叶酸、维生素 BB1212 缺乏或其他原因引起的缺乏或其他原因引起的 DNADNA合合成障碍所致的一种贫血，通常影响红细胞系、骨髓成障碍所致的一种贫血，通常影响红细胞系、骨髓细胞系和巨核细胞系，引起形态学和生化学的改变 细胞系和巨核细胞系，引起形态学和生化学的改变 再生障碍性贫血再生障碍性贫血（（ aplastic anemiaaplastic anemia ））是外源化是外源化学物原形或其活性代谢产物引起造血微环境的异常学物原形或其活性代谢产物引起造血微环境的异常和影响造血干细胞的分化成熟，最终导致周围血各和影响造血干细胞的分化成熟，最终导致周围血各种血细胞的减少的严重疾病。种血细胞的减少的严重疾病。

再生障碍性贫血 再生障碍性贫血 红细胞的红细胞的生成生成 药物和化学物诱导发生的再生障碍性贫血可以分为药物和化学物诱导发生的再生障碍性贫血可以分为可可预测性反应预测性反应和和特异性的反应特异性的反应两类 两类 一些药物、苯及放射性物质的大剂量暴露会导致一些药物、苯及放射性物质的大剂量暴露会导致可预可预测性再生障碍性贫血测性再生障碍性贫血。例如，急性高剂量全身辐射与。例如，急性高剂量全身辐射与短期骨髓再生障碍及死亡有关。苯所致再生障碍性贫短期骨髓再生障碍及死亡有关。苯所致再生障碍性贫血可根据其中毒剂量表现为轻微的、可逆性的改变或血可根据其中毒剂量表现为轻微的、可逆性的改变或致死性效应，致死性效应，

其机制可能与苯在肝细胞色素其机制可能与苯在肝细胞色素 P450P450 混合功能氧化酶催化混合功能氧化酶催化生成苯酚、氢醌、儿茶酚、三羟基苯、黏糠醛等活性亲电子生成苯酚、氢醌、儿茶酚、三羟基苯、黏糠醛等活性亲电子代谢产物，从而与骨髓血细胞中的代谢产物，从而与骨髓血细胞中的 DNADNA 、、 RNARNA 、、蛋白质蛋白质的共价结合，引起骨髓血细胞损伤有关。 的共价结合，引起骨髓血细胞损伤有关。 特异性再生障碍性贫血特异性再生障碍性贫血的发生与引起这一过程的药物的发生与引起这一过程的药物和化学物的剂量无关，通常认为与免疫反应有关。 和化学物的剂量无关，通常认为与免疫反应有关。

红细胞的红细胞的生成生成 纯红细胞减少症纯红细胞减少症（（ pure red cell pure red cell

aplasiaaplasia ）：）：是一种由于骨髓中仅红细胞系是一种由于骨髓中仅红细胞系生成减少所致的罕见的综合征，已经比较生成减少所致的罕见的综合征，已经比较明确会引起这一特异反应的药物包括：异明确会引起这一特异反应的药物包括：异烟肼、苯妥英和硝基咪唑嘌呤，虽然致病烟肼、苯妥英和硝基咪唑嘌呤，虽然致病机理尚不清楚，但已有证据表明可能是免机理尚不清楚，但已有证据表明可能是免疫介导的反应。疫介导的反应。

红细胞的红细胞的生成生成 继发性贫血继发性贫血：一些原发病本身可抑制红细：一些原发病本身可抑制红细胞生成，使药物的毒性作用复杂化，如酒胞生成，使药物的毒性作用复杂化，如酒精中毒性贫血，化疗引起的恶性微血管性精中毒性贫血，化疗引起的恶性微血管性贫血等。此外，慢性感染、炎症和恶性疾贫血等。此外，慢性感染、炎症和恶性疾病也常引起贫血，此类贫血称为病也常引起贫血，此类贫血称为““慢性病性慢性病性贫血贫血”” ((anemia of chronic disease, ACD)anemia of chronic disease, ACD)

二、对血红蛋白呼吸功能的影响二、对血红蛋白呼吸功能的影响 血红蛋白对于肺与组织之间有效运输氧气血红蛋白对于肺与组织之间有效运输氧气和二氧化碳是必需的。外源化学物可影响和二氧化碳是必需的。外源化学物可影响血红蛋白结构和与氧的亲和力，改变血红血红蛋白结构和与氧的亲和力，改变血红蛋白的呼吸功能蛋白的呼吸功能

高铁血红蛋白血症高铁血红蛋白血症（（ methemoglobinemiamethemoglobinemia ））

在正常情况下红细胞内血红蛋白呈亚铁状在正常情况下红细胞内血红蛋白呈亚铁状态（态（ FeFe2+2+ ），），能与氧结合或分离；当血红能与氧结合或分离；当血红蛋白中的铁被氧化成为高铁状态（蛋白中的铁被氧化成为高铁状态（ FeFe3+3+ ））时，即形成高铁血红蛋白时，即形成高铁血红蛋白（（ methemoglobin, Met Hbmethemoglobin, Met Hb ），），这这种血红蛋白不能与氧结合和分离。在正常种血红蛋白不能与氧结合和分离。在正常生理条件下，人体高铁血红蛋白占血红蛋生理条件下，人体高铁血红蛋白占血红蛋白总量的白总量的 0.5%~2%0.5%~2% ，如果超过这个数值，如果超过这个数值即成为高铁血红蛋白血症。 即成为高铁血红蛋白血症。

苯佐卡因 非那西丁 硝酸盐 汽油 利多卡因 一氧化氮 亚硝酸盐 苯胺 普鲁卡因 非那吡啶 硝基苯 硝基甲苯 氯苯砜 甲氧氯普胺 苯胺染料 亚硝基甲苯 亚硝酸异戊酯 氟他胺 硝酸丁酯 三硝基甲苯 硝酸异丁酯 亚硝酸银 氯化钾 硝酸甘油 苯醌 伯胺哇 美蓝

　 药 物 环境化学物

　 磺胺药物 　 　 　

硫化血红蛋白（硫化血红蛋白（ sulfhemoglobin, sulf Hbsulfhemoglobin, sulf Hb ）） 是一种结构尚不完全清楚的血红蛋白与硫相结合的稳定是一种结构尚不完全清楚的血红蛋白与硫相结合的稳定化合物，占化合物，占 HbHb总量总量 0~2 %0~2 %，超过这个数值即成为硫，超过这个数值即成为硫化血红蛋白血症。化血红蛋白血症。 三硝基甲苯、乙酰苯胺、代森锌、亚乙基双硫代氨基甲三硝基甲苯、乙酰苯胺、代森锌、亚乙基双硫代氨基甲酸锌能引起硫化血红蛋白血症。酸锌能引起硫化血红蛋白血症。 能引起能引起 Met HbMet Hb 的化学物亦有能增加的化学物亦有能增加 Sulf HbSulf Hb 的机会。的机会。 硫化血红蛋白与硫化血红蛋白与 Met HbMet Hb 不同，一旦形成是不可逆的，不同，一旦形成是不可逆的，直至细胞死亡。直至细胞死亡。 具有硫化血红蛋白的红细胞的生命期和渗透性及脆性均具有硫化血红蛋白的红细胞的生命期和渗透性及脆性均正常。正常。 由于由于 sulf Hbsulf Hb 不能携氧，故硫化血红蛋白血症的临床不能携氧，故硫化血红蛋白血症的临床表现为紫绀或缺氧，与表现为紫绀或缺氧，与 Met HbMet Hb 血症症状相似，但一血症症状相似，但一般症状较轻。般症状较轻。 Sulf HbSulf Hb 血症用亚甲蓝、维生素血症用亚甲蓝、维生素 CC 治疗治疗无效。无效。

碳氧血红蛋白碳氧血红蛋白 ( ( carbonylhemoglobin, HbCO)carbonylhemoglobin, HbCO)

主要与血液中的血红蛋白（主要与血液中的血红蛋白（ HbHb ））结合形结合形成成 HbCOHbCO ，，还可与其他卟啉蛋白，如细胞还可与其他卟啉蛋白，如细胞色素色素 a3a3 ，，肌红蛋白结合。肌红蛋白结合。

三、对红细胞存活期的影响三、对红细胞存活期的影响 任何一种对红细胞的损害如氧化损伤增加、代谢障任何一种对红细胞的损害如氧化损伤增加、代谢障碍以及细胞膜的改变都可能导致红细胞减少，引发碍以及细胞膜的改变都可能导致红细胞减少，引发贫血 贫血 引起红细胞破坏的原因很多，包括非免疫性和免疫引起红细胞破坏的原因很多，包括非免疫性和免疫性两类 性两类

非免疫性溶血性贫血非免疫性溶血性贫血 氧化损伤性溶血氧化损伤性溶血 非氧化损伤性溶血非氧化损伤性溶血

免疫性溶血性贫血免疫性溶血性贫血 ::免疫反应引起的红细胞损伤是由免疫反应引起的红细胞损伤是由IgGIgG 或或 IgMIgM抗体介导的与表达在红细胞表面的抗原相互抗体介导的与表达在红细胞表面的抗原相互作用造成的。 作用造成的。

白细胞毒理学白细胞毒理学

白细胞的分类与数量

白细胞粒细胞

无粒细胞

中性粒细胞嗜酸性粒细胞嗜碱性粒细胞单核细胞淋巴细胞

数量的正常值： (4 ～ 10)×109/L

成人血液白细胞分类及主要功能名称 百分比 (%) 主要功能中性粒细胞 50~70 吞噬并分解细菌等

嗜酸性粒细胞 0.5 ~5 限制速发性过敏反应 参与对蠕虫免疫反应嗜碱性粒细胞 0~1 参与过敏反应、抗凝淋巴细胞 20~40 参与特异性免疫单核细胞 3~8 继续发育成巨噬细胞 后 , 吞噬杀灭外来微生物

白细胞对毒性物质的反应白细胞对毒性物质的反应 对粒细胞生成的影响对粒细胞生成的影响 对粒细胞功能的影响对粒细胞功能的影响 对白细胞的增殖的影响（白血病）对白细胞的增殖的影响（白血病）

与其他造血组织一样，中性粒细胞的高增殖速率使它们与其他造血组织一样，中性粒细胞的高增殖速率使它们的祖细胞与前幼粒细胞对有丝分裂抑制剂特别敏感，这的祖细胞与前幼粒细胞对有丝分裂抑制剂特别敏感，这种由细胞毒药物引起的作用是非特异性的，这种效应是种由细胞毒药物引起的作用是非特异性的，这种效应是与剂量相关的－与剂量相关的－白细胞减少症（白细胞减少症（ leueocytopemaleueocytopema ））或粒细胞缺乏症（或粒细胞缺乏症（ agranulocytosisagranulocytosis ））

粒细胞减少症是化学物诱导骨髓损害的最常见的表现粒细胞减少症是化学物诱导骨髓损害的最常见的表现，，也可由也可由电离辐射电离辐射所致。一般说来，所致。一般说来，烷基化物烷基化物（如氮芥、（如氮芥、二甲磺酸丁酯、苯丁酸氮芥、和环磷酰胺）和二甲磺酸丁酯、苯丁酸氮芥、和环磷酰胺）和抗代谢类抗代谢类（如氨甲蝶呤和（如氨甲蝶呤和 55－氟尿嘧啶）都是最常见的与白细胞－氟尿嘧啶）都是最常见的与白细胞减少和嗜中性白细胞减少（联合放疗时加重）相关的药减少和嗜中性白细胞减少（联合放疗时加重）相关的药物。物。

一、对粒细胞生成的影响一、对粒细胞生成的影响

动物实验动物实验：长期经口摄入无机铅导致早期：长期经口摄入无机铅导致早期髓系和红系的不同步高增殖性改变，白细髓系和红系的不同步高增殖性改变，白细胞总数减少，而粒细胞数接近正常。胞总数减少，而粒细胞数接近正常。 甲氨蝶呤、阿糖胞苷、柔红霉素、环磷酰甲氨蝶呤、阿糖胞苷、柔红霉素、环磷酰胺、顺铂和亚硝基脲对静止期和分化期的胺、顺铂和亚硝基脲对静止期和分化期的细胞有毒性，通常发生在用药细胞有毒性，通常发生在用药 77 ～～ 14 14 天后。天后。

一、对粒细胞生成的影响一、对粒细胞生成的影响 中毒性中性粒细胞减少可根据机制划分为中毒性中性粒细胞减少可根据机制划分为免疫免疫介导介导或或非免疫介导非免疫介导

免疫介导免疫介导－引起的中性粒细胞减少会导致外周血－引起的中性粒细胞减少会导致外周血中性粒细胞破坏、祖粒细胞破坏或同时引起两者中性粒细胞破坏、祖粒细胞破坏或同时引起两者破坏。和红细胞一样，免疫性外源化学物发挥半破坏。和红细胞一样，免疫性外源化学物发挥半抗原的作用，这是必须有药物存在才引起的细胞抗原的作用，这是必须有药物存在才引起的细胞损伤，在药物不存在的情况下会诱导免疫细胞产损伤，在药物不存在的情况下会诱导免疫细胞产生抗中性粒细胞抗体。外源化学物诱导的损伤可生抗中性粒细胞抗体。外源化学物诱导的损伤可以是抗体介导的，也可能是细胞介导的。以是抗体介导的，也可能是细胞介导的。

二、对粒细胞功能的影响二、对粒细胞功能的影响 乙醇、糖皮质激素可乙醇、糖皮质激素可损坏粒细胞的吞噬作用及损坏粒细胞的吞噬作用及对微生物的摄取对微生物的摄取。。 有报道用于有报道用于 X X 线成像的对照介质、诊断用药线成像的对照介质、诊断用药和碘克酸可以和碘克酸可以抑制粒细胞的吞噬作用抑制粒细胞的吞噬作用。。 还有报道服用海洛因的患者，以及长期用美沙还有报道服用海洛因的患者，以及长期用美沙酮维持戒毒的阿片滥用者体内超氧化物的生成酮维持戒毒的阿片滥用者体内超氧化物的生成减少，而超氧化物具有减少，而超氧化物具有杀伤微生物的能力和趋杀伤微生物的能力和趋化作用化作用。。 抗痤疮药物中的锌盐也可抗痤疮药物中的锌盐也可损害粒细胞趋化性损害粒细胞趋化性

白 血 病白 血 病一类起源于骨髓造血组织某一细胞一类起源于骨髓造血组织某一细胞系的增殖性疾病系的增殖性疾病

白 血 病白 血 病 是一类起源于骨髓造血组织某一细胞系的增殖疾病。是一类起源于骨髓造血组织某一细胞系的增殖疾病。

其中的其中的白血病细胞增殖失控、分化障碍、凋亡受阻，白血病细胞增殖失控、分化障碍、凋亡受阻，而停滞在细胞发育的不同阶段。而停滞在细胞发育的不同阶段。在骨髓和其他造血在骨髓和其他造血组织中组织中白血病细胞大量增生累积白血病细胞大量增生累积，并浸润其他器官，并浸润其他器官和组织，而正常造血受抑制 和组织，而正常造血受抑制

血细胞，主要是某一系列白细胞异常肿瘤性增生，血细胞，主要是某一系列白细胞异常肿瘤性增生，并在骨髓、肝、脾、淋巴结等各脏器浸润，外周血并在骨髓、肝、脾、淋巴结等各脏器浸润，外周血中中白细胞可有质与量的异常白细胞可有质与量的异常。。

病 因病 因 病毒感染：成人病毒感染：成人 TT 细胞白血病细胞白血病 // 淋巴瘤→人淋巴瘤→人

类类 TT 细胞白血病病毒Ⅰ型（细胞白血病病毒Ⅰ型（ HTLV- ⅠHTLV- Ⅰ ））

电离辐射：电离辐射： XX 射线、射线、 γγ 射线、原子弹辐射。射线、原子弹辐射。 19451945 年日本广岛、长崎原子弹爆炸→年日本广岛、长崎原子弹爆炸→ 33 年年

后白血病发生率开始上升→第后白血病发生率开始上升→第 66 年达最高峰年达最高峰→以后逐渐下降。→以后逐渐下降。

化学品接触：化学品接触： 化学品：苯化学品：苯 化学药物：烷化剂（环磷酰胺等）化学药物：烷化剂（环磷酰胺等）

　氯霉素　氯霉素 　乙双吗啉　乙双吗啉 遗传因素：白血病患者第一代家属中白遗传因素：白血病患者第一代家属中白血病患者比一般人群高血病患者比一般人群高 2.8~3.02.8~3.0 倍，比倍，比远亲高远亲高 2.32.3 倍。倍。

分 型分 型 病程及肿瘤细胞分化程度：病程及肿瘤细胞分化程度：急性、慢性急性、慢性ANLL: ANLL: 急性非淋巴细胞白血病（急性非淋巴细胞白血病（ acute non-lymphatic leukemiaacute non-lymphatic leukemia ））

ALL: ALL: 急性淋巴细胞白血病（急性淋巴细胞白血病（ acute lymphatic leukemiaacute lymphatic leukemia ））

CML: CML: 慢性粒细胞性白血病（慢性粒细胞性白血病（ chronic myelocytic leukemiachronic myelocytic leukemia ））

CLLCLL: : 慢性淋巴细胞白血病（慢性淋巴细胞白血病（ chronic lymphocytic leukemiachronic lymphocytic leukemia ））

肿瘤细胞类型：肿瘤细胞类型：原粒细胞：急性粒细胞白血病原粒细胞：急性粒细胞白血病早幼粒细胞：急性早幼粒细胞白血病早幼粒细胞：急性早幼粒细胞白血病幼红细胞：红白血病幼红细胞：红白血病原始和幼稚单核细胞：急性单核细胞白血病原始和幼稚单核细胞：急性单核细胞白血病成熟淋巴细胞：慢性淋巴细胞白血病成熟淋巴细胞：慢性淋巴细胞白血病

性别与发病率性别与发病率 男女之比为男女之比为 1~1.6∶11~1.6∶1 。。 年龄与发病率年龄与发病率 美国：美国： ALL 0~5ALL 0~5岁较高，为岁较高，为 3.8/103.8/10万，万， 55岁后下岁后下降，降， 25~3925~39岁最低，至老年又升至岁最低，至老年又升至 3.7/103.7/10万。万。 ANLL 30ANLL 30岁以前 岁以前 0.8 /100.8 /10万，以后上升，万，以后上升，7070岁以后升至岁以后升至 14.8 /1014.8 /10万。万。 CML 25CML 25岁以前 岁以前 0.2 /100.2 /10万，中年人增加。万，中年人增加。 CLL 30CLL 30岁以前少见，此后上升，老年人达岁以前少见，此后上升，老年人达28.3 /1028.3 /10万。万。

我国的流行病学我国的流行病学 死亡率：死亡率：男性 男性 2.79 /102.79 /10万，女性万，女性 2.23 /102.23 /10万，合计万，合计 2.52 /102.52 /10万。万。排位： 男性为第排位： 男性为第 66位（占位（占 3.48%3.48% ），女性为第），女性为第 88位位（占（占 4.11%4.11% ）。）。

类型分布：类型分布：ANLLANLL 最高，最高， ALLALL次之，其次为次之，其次为 CMLCML ，， CLLCLL 最少。最少。

急性白血病的分型急性白血病的分型 分型标准：分型标准： FABFAB 分型→分型→MICMMICM 分型分型 分型依据：形态学、细胞组织化学→形态分型依据：形态学、细胞组织化学→形态

学和细胞组织化学、免疫表型、细胞遗传学和细胞组织化学、免疫表型、细胞遗传学、分子生物学。学、分子生物学。

急性白血病的急性白血病的 FABFAB 分型分型 急性淋巴细胞白血病急性淋巴细胞白血病：：

细胞学特征细胞学特征 L1L1 L2L2 L3L3

细胞大小细胞大小 小细胞为主小细胞为主 大细胞为主大细胞为主 大细胞为主，大小较一致大细胞为主，大小较一致核染色质核染色质 较粗，结构较一致较粗，结构较一致 较疏松，结构较不一致较疏松，结构较不一致 呈细点状，均匀呈细点状，均匀

核形核形 规则，偶有凹陷或折叠规则，偶有凹陷或折叠 不规则，常见凹陷或折叠不规则，常见凹陷或折叠 较规则较规则核仁核仁 小而不清楚，少或不见小而不清楚，少或不见 清楚，清楚， 11个或多个个或多个 明显，明显， 11 个或多个，呈小泡个或多个，呈小泡状状

胞浆量胞浆量 少少 不定，常较多不定，常较多 较多较多胞浆嗜碱性胞浆嗜碱性 轻或中度轻或中度 不定，有些细胞深染不定，有些细胞深染 深蓝深蓝

胞浆空泡胞浆空泡 不定不定 不定不定 常明显常明显

急性非淋巴细胞白血病急性非淋巴细胞白血病M0M0：：急性髓细胞白血病微分化型急性髓细胞白血病微分化型M1M1：：急性粒细胞白血病未分化型，原粒细胞＞急性粒细胞白血病未分化型，原粒细胞＞ 90%90% 。。M2M2：：急性粒细胞白血病部分分化型。急性粒细胞白血病部分分化型。M3M3：：急性早幼粒细胞白血病，异常早幼粒细胞＞急性早幼粒细胞白血病，异常早幼粒细胞＞ 30%30% 。。M4M4：：急性粒急性粒 -- 单核细胞白血病。单核细胞白血病。M5M5：：急性单核细胞白血病。急性单核细胞白血病。M6M6：：急性红白血病。急性红白血病。M7M7：：急性巨核细胞白血病。急性巨核细胞白血病。

可能机制：可能机制：母体化合物生物转化为活性中间体的活母体化合物生物转化为活性中间体的活性中间体的活化代谢，骨髓生理功能性中间体的活化代谢，骨髓生理功能受干扰，拓扑异构酶抑制、受干扰，拓扑异构酶抑制、 DNADNA 加成加成物生成，染色体畸变、癌基因活化、物生成，染色体畸变、癌基因活化、抑制基因灭活等抑制基因灭活等

致白血病药物和化学物致白血病药物和化学物 在癌症化疗中使用的多数烷化剂能引起在癌症化疗中使用的多数烷化剂能引起 MDSMDS 和和

// 或或 AMLAML ，，包括环磷酰胺、左旋溶肉瘤素、白包括环磷酰胺、左旋溶肉瘤素、白消安、苯丁酸氮芥和亚硝基脲复合物如卡莫司消安、苯丁酸氮芥和亚硝基脲复合物如卡莫司汀。其他溶瘤细胞剂包括硫唑嘌呤、甲基苯肼、汀。其他溶瘤细胞剂包括硫唑嘌呤、甲基苯肼、阿霉素和博莱霉素。阿霉素和博莱霉素。 这些药物的危险性随治疗方案而有较大变化，这些药物的危险性随治疗方案而有较大变化，据报道，用烷化剂治疗的病人中据报道，用烷化剂治疗的病人中 MDS/AMLMDS/AML 发发生率为生率为 0.6%~7%0.6%~7% ，平均相对危险度为，平均相对危险度为 100100倍。 倍。 拓扑异构酶Ⅱ抑制剂，特别是鬼臼毒酶素依托拓扑异构酶Ⅱ抑制剂，特别是鬼臼毒酶素依托泊苷和替尼泊苷能诱导泊苷和替尼泊苷能诱导 AMLAML 。 。

在芳香烃中，只有在芳香烃中，只有苯苯已被证明可导致白血病。已被证明可导致白血病。仍没有实验证据表明含取代基的苯能引起白仍没有实验证据表明含取代基的苯能引起白血病。血病。 高剂量的高剂量的 γ-γ- 射线或射线或 X-X- 射线射线被认为是与被认为是与

ALLALL 、、 AMLAML 和和 CMLCML 有关，这一点在广岛有关，这一点在广岛长崎原子弹爆炸的幸存者中得以表明，但放长崎原子弹爆炸的幸存者中得以表明，但放射性坠尘或诊断性射性坠尘或诊断性 XX 线片还要低的辐射剂量线片还要低的辐射剂量与这些疾病的关系却不明显。与这些疾病的关系却不明显。 争议性的因素争议性的因素包括包括 1,3-1,3- 丁二烯，非离子化射丁二烯，非离子化射线（电磁波、微波、红外线、可和紫外光谱线（电磁波、微波、红外线、可和紫外光谱的高频端）和吸烟。的高频端）和吸烟。

骨髓增生异常综合征骨髓增生异常综合征（（ myelodysplastic myelodysplastic syndromesyndrome ，， MDSMDS ））是一组起源于造血干是一组起源于造血干细胞，以血细胞病态造血、高风险向急性细胞，以血细胞病态造血、高风险向急性白血病转化为特征的难治性血细胞质、量白血病转化为特征的难治性血细胞质、量异常的异质性疾病。异常的异质性疾病。 MDSMDS 是老年性疾病，是老年性疾病，继发性继发性 MDSMDS 见于烷化剂、放射线、苯等有见于烷化剂、放射线、苯等有机毒物等密切接触者。机毒物等密切接触者。

中毒性白血病产生机制中毒性白血病产生机制 急性髓系白血病（急性髓系白血病（ AMLAML ））是与毒物暴露或是与毒物暴露或化学暴露相关的主要疾病化学暴露相关的主要疾病。。这表明骨髓抑这表明骨髓抑制在特定条件下可能会导致白血病，毒性制在特定条件下可能会导致白血病，毒性反应具有连续性，这也与细胞遗传学异常反应具有连续性，这也与细胞遗传学异常有关特别是有关特别是 55 号和号和 77 号染色体的全部或部号染色体的全部或部分丢失。分丢失。

用烷化剂或其他抗肿瘤制剂治疗患用烷化剂或其他抗肿瘤制剂治疗患 MDSMDS 和和（或）（或） AMLAML 的病人之后，病人的这些染色的病人之后，病人的这些染色体缺失的频率为体缺失的频率为 67%67% 到到 95%95% 。在职业性。在职业性苯暴露的苯暴露的 AMLAML 患者可以观察到同样的变化，患者可以观察到同样的变化，它们表现的非整倍性更多的涉及它们表现的非整倍性更多的涉及 77 号染色号染色体。与继发性体。与继发性 AMLAML 相比，相比， 55号染色体和号染色体和 77号染色体丢失频率号染色体丢失频率相对较低，相对较低，表明这些细表明这些细胞标志基因可用于鉴别毒性暴露和其他引胞标志基因可用于鉴别毒性暴露和其他引起白血病的病因。起白血病的病因。

第四节第四节 血小板及凝血毒理学血小板及凝血毒理学 止血过程包括三个基本过程即止血过程包括三个基本过程即受伤的小血受伤的小血管收缩管收缩、、血小板血栓形成血小板血栓形成和和纤维蛋白凝块纤维蛋白凝块的形成和维持的形成和维持。。 凝血过程分三期有多种凝血因子参与，形凝血过程分三期有多种凝血因子参与，形成凝血酶原酶、形成凝血酶原和形成纤维成凝血酶原酶、形成凝血酶原和形成纤维蛋白。蛋白。 体内存在体内存在抗凝抗凝和和纤溶纤溶机制，能预防正常时机制，能预防正常时血管内血液凝固，并适当限制和调节血凝血管内血液凝固，并适当限制和调节血凝反应。反应。

止血系统各成分的变化或系统活性变化都止血系统各成分的变化或系统活性变化都会导致止血功能紊乱的临床现象，包括流会导致止血功能紊乱的临床现象，包括流血过多和血栓形成。血过多和血栓形成。 止血系统是各种外源化学物毒性作用的靶。止血系统是各种外源化学物毒性作用的靶。 外源性化学物通过外源性化学物通过引起血小板减少引起血小板减少和和损害损害血小板功能血小板功能来干扰血小板在止血过程中的来干扰血小板在止血过程中的作用。 作用。

血小板减少症血小板减少症11 ）血小板生成减少：骨髓抑制）血小板生成减少：骨髓抑制————肿肿瘤化疗药瘤化疗药22 ）血小板破坏增多：免疫介导）血小板破坏增多：免疫介导————青青霉素、奎尼丁、血小板抑制剂霉素、奎尼丁、血小板抑制剂再生障碍性贫血最初表现皮肤粘膜出再生障碍性贫血最初表现皮肤粘膜出血，是继发于血小板减少引起的。血，是继发于血小板减少引起的。

血小板减少症（血小板减少症（ thrombocytopeniathrombocytopenia ）） :: 由血小板的由血小板的生成减少或破坏增加导致。接触外源性物质可通过生成减少或破坏增加导致。接触外源性物质可通过多种机制引起免疫介导的血小板破坏增加 多种机制引起免疫介导的血小板破坏增加 血栓性血小板减少性紫癜（血栓性血小板减少性紫癜（ thrombotic thrombotic

thrombocytopenic purpura, TTPthrombocytopenic purpura, TTP ）） :: 是一种综合征，是一种综合征，其特征是血小板减少，可突然发生微血管病性溶血性贫血和其特征是血小板减少，可突然发生微血管病性溶血性贫血和多器官衰竭。该综合征倾向于发生在感染后，而且也可发生多器官衰竭。该综合征倾向于发生在感染后，而且也可发生在用了一些有药理活性的药物后。在用了一些有药理活性的药物后。噻氯匹定、氯吡格雷、可噻氯匹定、氯吡格雷、可卡因、丝裂霉素和环抱素等药物可引起卡因、丝裂霉素和环抱素等药物可引起 TTPTTP 和和 TTP TTP 样综样综合征的产生。合征的产生。

对血小板功能的影响对血小板功能的影响 多种药物和食物能在体内外抑制血小板功多种药物和食物能在体内外抑制血小板功能能 影响血小板功能的主要药物包括非甾体抗影响血小板功能的主要药物包括非甾体抗炎药、含炎药、含 ββ--内酰胺的抗生素、心血管药物内酰胺的抗生素、心血管药物（特别是（特别是 ββ 阻滞剂）、治疗精神病的药物、阻滞剂）、治疗精神病的药物、麻醉剂、抗组胺剂和一些化疗药物。麻醉剂、抗组胺剂和一些化疗药物。

对凝血功能的影响对凝血功能的影响 凝血功能异常凝血功能异常主要是骨髓抑制、免疫反应主要是骨髓抑制、免疫反应使血小板数目下降且其功能受到抑制的结使血小板数目下降且其功能受到抑制的结果。果。 凝血蛋白合成减少凝血蛋白合成减少 ::维生素维生素 K K 拮抗剂拮抗剂和和外外源化学物所致严重的肝损伤可减少凝血因源化学物所致严重的肝损伤可减少凝血因子的合成子的合成 凝血因子清除增加凝血因子清除增加：：狼疮抗凝剂狼疮抗凝剂 （ （某些抗某些抗精神病药、抗生素、普鲁卡因酰胺、苯妥精神病药、抗生素、普鲁卡因酰胺、苯妥英、肼苯哒嗪、奎尼丁及病毒感染等英、肼苯哒嗪、奎尼丁及病毒感染等 ） ）

弥漫性血管内凝血（弥漫性血管内凝血（ disseminated disseminated intravascular coagulation, DICintravascular coagulation, DIC ）） ： ：功能类功能类似于凝血激酶，诱发凝血的物质在进人血似于凝血激酶，诱发凝血的物质在进人血流后，可引起流后，可引起 DICDIC 。。这可继发于酸、这可继发于酸、碱、碱、 HgClHgCl22 、、 CC1CC144 及二氯乙烷等氯化烃所及二氯乙烷等氯化烃所致大面积黏膜溃破或薄壁组织细胞坏死后。致大面积黏膜溃破或薄壁组织细胞坏死后。

第五节第五节 血液毒理学研究方法血液毒理学研究方法

外周血液学外周血液学和和骨髓组织学分析骨髓组织学分析是评价造血是评价造血组织的主要方法。组织的主要方法。

外周血液学外周血液学 :: 红细胞参数（红细胞，血红蛋白，血细胞压积，平均血细红细胞参数（红细胞，血红蛋白，血细胞压积，平均血细胞容积，平均血红蛋白浓度），白细胞参数（白细胞和绝胞容积，平均血红蛋白浓度），白细胞参数（白细胞和绝对分类计数），血小板计数，凝血试验对分类计数），血小板计数，凝血试验

（（ PTPT ，， APTT) APTT) ，，外周血细胞形态外周血细胞形态 骨髓细胞学和组织学检查骨髓细胞学和组织学检查 用其他试验来检查潜在血液毒性的特征用其他试验来检查潜在血液毒性的特征 ::网织红细胞网织红细胞计数、计数、 heinzheinz 小体制备、与细胞相关抗体试验（红小体制备、与细胞相关抗体试验（红细胞、血小板、中性粒细胞）、红细胞渗透脆性试细胞、血小板、中性粒细胞）、红细胞渗透脆性试验、红细胞动力学验、红细胞动力学 // 铁循环分析、细胞化学铁循环分析、细胞化学 // 组织化组织化学染色、电子显微镜、体外造血功能测定、血小板学染色、电子显微镜、体外造血功能测定、血小板聚集、血浆纤维蛋白原浓度、凝血因子检测、凝血聚集、血浆纤维蛋白原浓度、凝血因子检测、凝血时间和出血时间时间和出血时间

思考题思考题 11 、为什么说血液是外源化学物作用的主要、为什么说血液是外源化学物作用的主要靶器官之一？靶器官之一？ 22、外源化学物对红细胞系有哪些影响？、外源化学物对红细胞系有哪些影响？ 33、外源化学物对白细胞系有哪些影响？、外源化学物对白细胞系有哪些影响？