Hemoglobinúria Hemoglobinúria Paroxística NoturnaParoxística Noturna

Rafael Rocha Gomes Rafael Rocha Gomes

Nefrologia - HCFMUSPNefrologia - HCFMUSP

IntroduçãoIntrodução

Doença descrita inicialmente em 1882Doença descrita inicialmente em 1882 É uma desordem clonal adquirida da É uma desordem clonal adquirida da

célula progenitora hematopoética.célula progenitora hematopoética. Resulta em interação anômala da Resulta em interação anômala da

membrana celular com componentes do membrana celular com componentes do complemento.complemento.

Manifesta-se classicamente por hemólise Manifesta-se classicamente por hemólise intravascular crônica, pancitopenia e intravascular crônica, pancitopenia e

epi-sódios trombóticos recorrentes.epi-sódios trombóticos recorrentes.

EpidemiologiaEpidemiologia

Sua incidência exata não é conhecida.Sua incidência exata não é conhecida.

Ocorre em qualquer idade, afetando Ocorre em qualquer idade, afetando principalmente adultos jovensprincipalmente adultos jovens

Afeta igualmente ambos os sexos.Afeta igualmente ambos os sexos.

PatogênesePatogênese

Resulta de mutação somática do gene PIG-Resulta de mutação somática do gene PIG-A localizado no cromossomo X de uma A localizado no cromossomo X de uma célula pluripotencial.célula pluripotencial.

Tal gene é essencial para a síntese do Tal gene é essencial para a síntese do glico-silfosfatidilinositol (GPI).glico-silfosfatidilinositol (GPI).

O GPI é um fosfolípide acrescentado a O GPI é um fosfolípide acrescentado a determinadas proteínas para fixá-las à determinadas proteínas para fixá-las à membrana celular.membrana celular.

PatogênesePatogênese Na sua ausência, diversas proteínas celula-res Na sua ausência, diversas proteínas celula-res

encontram-se deficientes.encontram-se deficientes. Neste contexto destacam-se as proteínas CD 55 e CD 59Neste contexto destacam-se as proteínas CD 55 e CD 59 CD 55 -Inibe a atividade do complexo C4b2a inibindo a CD 55 -Inibe a atividade do complexo C4b2a inibindo a

ativação inicial do complemento.ativação inicial do complemento. CD 59 –Restringe a interação de C9 com o complexo CD 59 –Restringe a interação de C9 com o complexo

C5b-8, inibindo a formação do complexo de ataque à C5b-8, inibindo a formação do complexo de ataque à membrana.membrana.

Na ausência destas proteínas as hemácias tornam-se Na ausência destas proteínas as hemácias tornam-se vulneráveis à ação do complemento, podendo haver vulneráveis à ação do complemento, podendo haver hemólise.hemólise.

PatogênesePatogênese

Tais deficiências protéicas estão Tais deficiências protéicas estão presentes em hemácias, granulócitos, presentes em hemácias, granulócitos, monócitos, linfócitos e plaquetas.monócitos, linfócitos e plaquetas.

Células deficientes são encontradas Células deficientes são encontradas em praticamente todos os indivíduos, em praticamente todos os indivíduos, sendo menos susceptíveis a fatores sendo menos susceptíveis a fatores que afetem a hematopoese.que afetem a hematopoese.

Manifestações clínicasManifestações clínicas

A HPN manifesta-se clinicamente A HPN manifesta-se clinicamente por:por:

*Anemia Hemolítica*Anemia Hemolítica

*Estado de hipercoagulabilidade*Estado de hipercoagulabilidade

*Aplasia medular*Aplasia medular

Anemia HemolíticaAnemia Hemolítica É de natureza paroxística e mediada pelo É de natureza paroxística e mediada pelo

complemento, podendo ser desencadeada por complemento, podendo ser desencadeada por infecções, cirurgias ou outros fatores.infecções, cirurgias ou outros fatores.

Deve-se à deficiência das proteinas CD 55 e CD Deve-se à deficiência das proteinas CD 55 e CD 59.59.

Sua ocorrência e intensidade dependem da Sua ocorrência e intensidade dependem da proporção de células anormais, do grau de proporção de células anormais, do grau de anormalidade destas células e dos níveis de anormalidade destas células e dos níveis de ativação do complemento.ativação do complemento.

A corrência de hemólise classicamente à noite A corrência de hemólise classicamente à noite deve-se à absorção noturna de li-popolissacárides deve-se à absorção noturna de li-popolissacárides que ativam o complementoque ativam o complemento

Manifestações Manifestações TrombóticasTrombóticas

HPN está associada com aumento importan-HPN está associada com aumento importan-te na incidência de eventos trombóticos.te na incidência de eventos trombóticos.

O risco de trombose está diretamente asso-O risco de trombose está diretamente asso-ciado ao tamanho do clone defeituoso.ciado ao tamanho do clone defeituoso.

Acometem principalmente as veias hepáti-Acometem principalmente as veias hepáti-cas, outras veias abdominais e veias peri-cas, outras veias abdominais e veias peri-féricas.féricas.

Devem-se a aumento na agregação plaque-Devem-se a aumento na agregação plaque-tária, aumento na expressão de fatores teci-tária, aumento na expressão de fatores teci-duais e redução na fibrinólise.duais e redução na fibrinólise.

Aplasia MedularAplasia Medular HPN está frequentemente associada a HPN está frequentemente associada a

redu-ção na hematopoese, podendo redu-ção na hematopoese, podendo haver cito-penias ou aplasia medular.haver cito-penias ou aplasia medular.

Neste contexto a HPN pode ser o Neste contexto a HPN pode ser o quadro dominante ou pode ser um quadro dominante ou pode ser um quadro transi-tório com predomínio da quadro transi-tório com predomínio da aplasia medular.aplasia medular.

Outras ManifestaçõesOutras Manifestações

Pacientes com HPN podem ainda Pacientes com HPN podem ainda evoluir com síndromes evoluir com síndromes mielodisplásicas ou leuce-mia aguda.mielodisplásicas ou leuce-mia aguda.

Pode estar associada ainda a episódios Pode estar associada ainda a episódios de espasmo esofagiano ou disfunção de espasmo esofagiano ou disfunção sexual.sexual.

Dor abdominal recorrente e fadiga Dor abdominal recorrente e fadiga impor-tante são achados frequentes.impor-tante são achados frequentes.

Manifestações RenaisManifestações Renais

A hemólise intravascular pode levar a A hemólise intravascular pode levar a duas formas de lesão renal:duas formas de lesão renal:

*Um ataque agudo com hemoglobinúria *Um ataque agudo com hemoglobinúria maciça pode levar a um quadro de IRA.maciça pode levar a um quadro de IRA.

*Hemólise crônica pode resultar em de-*Hemólise crônica pode resultar em de-posição de ferro nos rins, levando a dis-posição de ferro nos rins, levando a dis-função tubular proximal ou IRC.função tubular proximal ou IRC.

Pode haver ainda trombose de veias Pode haver ainda trombose de veias renais.renais.

Manifestações RenaisManifestações Renais

Pacientes podem demonstrar graus Pacientes podem demonstrar graus variá-veis de hematúria, proteinúria, variá-veis de hematúria, proteinúria, disfunção tubular renal e redução do disfunção tubular renal e redução do clearence de creatinina.clearence de creatinina.

Pode haver aumento no tamanho Pode haver aumento no tamanho renal, in-fartos corticais, redução na renal, in-fartos corticais, redução na espessura corti-cal e necrose de espessura corti-cal e necrose de papila.papila.

HPN X IRAHPN X IRA

DiagnósticoDiagnóstico

Baseia-se no quadro clínico e testes Baseia-se no quadro clínico e testes diagnósticosdiagnósticos

Teste da sacarose – células são incubadas em Teste da sacarose – células são incubadas em solução isotônica de sacarose com ati-vação de solução isotônica de sacarose com ati-vação de complemento consequente he-mólise se complemento consequente he-mólise se houver positividade.houver positividade.

Teste de HAM – o complemento é ativado pela Teste de HAM – o complemento é ativado pela

redução do PH do meio, havendo hemólise se o redução do PH do meio, havendo hemólise se o teste for positivo.teste for positivo.

DiagnósticoDiagnóstico Citometria de Fluxo – Método de escolha Citometria de Fluxo – Método de escolha

atualmente, havendo substituído os atualmente, havendo substituído os demais métodos. Define o diagnóstico se demais métodos. Define o diagnóstico se houver detecção de células com ausência houver detecção de células com ausência de CD 55 e CD 59, permitindo quantificar de CD 55 e CD 59, permitindo quantificar o clone de-feituoso.o clone de-feituoso.

A população de granulócitos reflete mais A população de granulócitos reflete mais fielmente o verdadeiro tamanho do clone, fielmente o verdadeiro tamanho do clone, uma vez que as hemácias defeituosas uma vez que as hemácias defeituosas aca-bam sofrendo hemólise.aca-bam sofrendo hemólise.

TratamentoTratamento Transfusões sanguíneas – conforme Transfusões sanguíneas – conforme

necessárionecessário Reposição de ferro e ácido fólicoReposição de ferro e ácido fólico Prednisona – efetiva no controle dos Prednisona – efetiva no controle dos

episódios de hemólise.episódios de hemólise. Hormônios androgênicos – também Hormônios androgênicos – também

efetivos no controle da anemia.efetivos no controle da anemia.

TratamentoTratamento Eculizumab: Anticorpo monoclonal que se li-ga Eculizumab: Anticorpo monoclonal que se li-ga

à porção C5 do complemento, inibindo sua à porção C5 do complemento, inibindo sua ativação final.ativação final.

Seu uso resultou em estabilização dos níveis de Seu uso resultou em estabilização dos níveis de hemoglobina, menor necessidade de hemoglobina, menor necessidade de transfusões, menor ocorrência de hemólise transfusões, menor ocorrência de hemólise intravascular e melhor qualidade de vida.intravascular e melhor qualidade de vida.

Houve redução na incidência de eventos Houve redução na incidência de eventos trombóticos.trombóticos.

1% de ocorrência de sepse meningocócica.1% de ocorrência de sepse meningocócica. Alto custo!!!Alto custo!!!

Eculizumab - Mecanismo de Eculizumab - Mecanismo de AçãoAção

Eculizumab – Redução na Eculizumab – Redução na Necessidade de TransfusõesNecessidade de Transfusões

TratamentoTratamento

Anticoagulação profilática em pacientes Anticoagulação profilática em pacientes com clone maior que 50% de com clone maior que 50% de granulócitos.granulócitos.

Transplante de células hematopoéticas – Transplante de células hematopoéticas – deve ser considerado em pacientes com deve ser considerado em pacientes com doador compatível e com presença de a-doador compatível e com presença de a-plasia.plasia.

Ciclosporina e globulina anti-timócitos – Ciclosporina e globulina anti-timócitos – Efe-tivos no tratamento de aplasia Efe-tivos no tratamento de aplasia associada. associada.

PrognósticoPrognóstico

Em um seguimento de 80 pacientes a Em um seguimento de 80 pacientes a so-brevida média foi de 10 anos.so-brevida média foi de 10 anos.

28 pacientes sobreviveram por 25 28 pacientes sobreviveram por 25 anos ou mais.anos ou mais.

12 de 35 pacientes que sobreviveram 12 de 35 pacientes que sobreviveram por mais de 10 anos apresentaram por mais de 10 anos apresentaram recuperação espontânea.recuperação espontânea.

60% dos óbitos foram causados por 60% dos óbitos foram causados por trombose venosa ou sangramento.trombose venosa ou sangramento.

PrognósticoPrognóstico

Em outra série com 220 pacientes, a Em outra série com 220 pacientes, a sobre-vida média foi de 14,6 anos.sobre-vida média foi de 14,6 anos.

As ocorrências em 8 anos de pancitopenia, As ocorrências em 8 anos de pancitopenia, trombose e síndrome mielodisplásica trombose e síndrome mielodisplásica foram respectivamente de 15%, 28% e foram respectivamente de 15%, 28% e 5%.5%.

Indicadores de mau prognóstico incluíram Indicadores de mau prognóstico incluíram presença de trombose, evolução para pan-presença de trombose, evolução para pan-citopenia, síndrome mielodisplásica, leuce-citopenia, síndrome mielodisplásica, leuce-mia aguda e idade > 55anos.mia aguda e idade > 55anos.

ReferênciasReferências Hill, A., Richards,S.J., Hillmen,P., 2007 – Recent Hill, A., Richards,S.J., Hillmen,P., 2007 – Recent

developments in the understanding and developments in the understanding and management of nocturnal paroxysmal management of nocturnal paroxysmal hemoglobinuria, hemoglobinuria, British Journal of Haematology, British Journal of Haematology, 137, 181–192.137, 181–192.

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