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HEMOSTASIA: conjunto de mecanismos que induzem a HEMOSTASIA: conjunto de mecanismos que induzem a parada da perda sanguinea quando da lesão de um vaso parada da perda sanguinea quando da lesão de um vaso
sanguineo.sanguineo.
TROMBOSE: processo patolTROMBOSE: processo patológico em que as plaquetas gico em que as plaquetas agregam e/ou um coagregam e/ou um coágulo de fibrina oclue um vaso gulo de fibrina oclue um vaso
sanguineo.sanguineo.
SAO DUAS FACES SAO DUAS FACES
DA MESMA MOEDADA MESMA MOEDA
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Hemostasia
Coagulação Fibrinólise
O equilibrio hemostO equilibrio hemostááticotico
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• A trombose arterial induz necrose isquêmica do tecido (trombose coronariana, p.ex.)
• A trombose venosa induz edema e inflamação• Fibrinólise excessiva leva a sangramento.
RupturaRuptura do do equilibrioequilibrio: a : a trombosetrombose éé um um processoprocessopatolpatológicogico de de oclusãooclusão vascular vascular porpor um um agregadoagregado
plaquetplaquetáário rio ouou um coum coáágulogulo de de fibrinafibrina
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HEMOSTASIA: conjunto de mecanismos que induzem a HEMOSTASIA: conjunto de mecanismos que induzem a parada de perda sanguinea quando da lesão de um vaso parada de perda sanguinea quando da lesão de um vaso
sanguineo.sanguineo.
• Vasoconstricção, compressão de vasos injuriados; redução do diâmetro vascular.
• As plaquetas aderem a macromoléculas na superficiesubendotelial do vaso lesado e agregam entre si --- > prego plaquetário primário. Esta agregação éprecedida/acompanhada por secreção plaquetária.
• Em seguida, as plaquetas estimulam a ativação local de fatores plasmáticos da coagulação ----> coágulo de fibrina que reforça o agregado plaquetário.
• As plaquetas fornecem superficies e estruturas para a formação de complexos de enzimas e de cofatores da coagulação.
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1) 1) Vasoconstricção reflexa simpática
• Modificações hemodinâmicas locais
• do fluxo sanguineo ao nivel da fenda vascular
2) Adesão das plaquetas ao sub-endotélio
Papel do Fator de von Willebrand (vWF): vWF): interainteraçção com GpIbão com GpIb--IXIX
• plaqueta ↔ vWFvWF ↔ sub-endotélio
• Outras glicoproteinas ↔ fibronectina, colágeno
HEMOSTASIAHEMOSTASIA
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HEMOSTASIA: UM RESUMOHEMOSTASIA: UM RESUMO
HEMOSTASIA HEMOSTASIA PRIMARIAPRIMARIA
HEMOSTASIA HEMOSTASIA SECUNDARIASECUNDARIA
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Os Os atoresatores: : as as plaquetasplaquetas
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ComposiComposiççãoão do sangue
• Elementosformados– Eritrócitos
Leucócitos• Neutrófilos• Eosinófilos• Basófilos• Linfócitos• Monócitos
– Plaquetas
• Plasma– 92% água– 7 to 9 % dos solutos são
proteinas• 55 a 60% albumina, 15%
globulinas, 4% fibrinogêneo
– Outras substâncias, enzimas, anticorpos, eletrólitos, etc.
– O soro não mais contémfibrinogêneo nem os Fatores II, V e VIII, quesão consumidos.
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• Pequenas células (2-3μm) desprovidas de nucleo.
• 150-400,000/μl sangue.• Derivam dos megacariócitos.• Essenciais para a hemostasia (limite de
“normalidade” 100.000/μl sangue).• Contém e/ou produzem mediadores:
serotonina, ATP livre, tromboxana A2…
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EsquemaEsquema da ultrada ultra--estruturaestrutura de de umauma plaquetaplaqueta
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• As plaquetas circulam livremente, sob forma discóide, até que ocorra uma lesão vascular – Interagem com o endotélio vascular e adquirem
forma arredondada: a chamada mudança de forma – Interagem então com componentes da cascata da
coagulação, oferecendo uma superficie favorávelaos contactos e à ação enzimatica
– Desgranulam, liberando mediadores inflamatórios e pró-coagulantes
PlaquetasPlaquetas emem repousorepouso versusversusplaquetasplaquetas ativadasativadas
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Ativação plaquetária
•• MudanMudançça de formaa de forma
• Expressão de glicoproteinas
•• SecreSecreççãoão do conteudo granular : ADP, serotonina, Ca++, vWF, fibrinogênio, PS, etc…
• Fosfolipideos da membrana tromboxana A2tromboxana A2(pro(pro--agregante)agregante)
• « FlipFlip--flopflop » modificação dos fosfolipideos procoagulantes da membrana (fosfatidilserina)
MECANISMOS DAMECANISMOS DAHEMOSTASIA PRIMARIA: AS PLAQUETASHEMOSTASIA PRIMARIA: AS PLAQUETAS
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Conteudo dos granulos plaquetConteudo dos granulos plaquetááriosrios
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S T I M U L U S S O L U B L E SA D P, t h r o m b i n e
P R O T E I N E S D 'A D H E S I O N M A T R I C I E L L E S c o l la g è n e , f ib r o n e c t in e , f a c t e u r v o n W i l le b r a n d
P R O T E I N E S D 'A D H E S I O N P L A Q U E T T A IR E S O U P L A S M A T I Q U E S f ib r in o g è n e , t h ro m b o s p o n d in e f a c t e u r v o n W i l le b r a n d
R E C E P T E U R S P r im a i r e s S e c o n d a i re s
A D H E S I O N
A C T I V A T I O N
S E C R E T I O N
A G R E G A T I O N
C E L L U L E E N D O T H E L I A L E
M A T R I C E S O U S - E N D O T H E L I A L E
Principais etapas da ativação e da aderência das plaquetas na formação do trombo
ativaativaççãoão
secresecreççãoão
agregaagregaççãoão
AderênciaAderência
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Papel do colPapel do colágeno na formação do tampão plaquetplaquetáriorio
A. Repouso B. Iniciação
C. Extensão D. Perpetuação
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TiclopidinaClopidogrel
Ativação plaquetaria
Fixação do fibrinogênio
Agregação plaquetaria
Estimulos: colagenotrombinaturbulências...
ADP Tromboxana A2
Outros estimulosamplificadores
Aspirina e outrosAINE
Anti receptor aIIbβ3Reopro (abciximab)
IntégrilineTirofiban
Esposição e alterações conformacionais dos siteos GPIIb-IIIa
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Drogas anti-plaquetáárias• Aspirina, AINE• Ações anti-plaquetáárias especificas
Drogas que interferem com a coagulação• Heparina, heparinóides• Anti-Vitaminas K• Agentes fibrinoliticos
Drogas que interferem com os vasos arteriais-endotélio • hemostática
FARMACOLOGIA DA HEMOSTASIA, FARMACOLOGIA DA HEMOSTASIA, COAGULACOAGULAççÃO E FIBRINOLISEÃO E FIBRINOLISE
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• COX-1 (ou fisiológica)– constitutiva– estimulo fisiológico– liberação
• plaquetas -> tromboxana A2• endotelio -> prostaciclina (PGI2)• rim -> prostaglandina E2 (PGE2)
• COX-2 (ou inflamatória)– Induzida
• prostaglandinas• proteases• radicais livres oxigenados -> inflamação
CicloCiclo--oxigenases oxigenases
PGG2/PGH2PGG2/PGH2TXA2
PGE2 PGD2
PGI2
PGF2α
Prostaglandina E isomerase
Prostaciclina Sintetase
Prostaglandina F Sintetase
Tromboxana Sintetase
Prostaglandina D sintetase
Acido AracdônicoAcido Aracdônico
Ciclooxigenase (COX)
Fosfolipideos de MembranaFosfolipideos de Membrana
Fosfolipase A2Fosfolipase A2
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Origem e efeitos dos eicosanóides
PGH2
secreção HCl e secreção mucopressão arterial
Inibe a agregação plaquetáriabroncodilataçãocontração do TGIhiperalgesia
PGI2
Prostaciclina sintetase, presentesobretudo no endotélio vascular
PGI2 ou prostaciclina, um anti-agregante plaquetaria
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PGH2
Tromboxana sintetasepresente
nas plaquetas TXA2
vasoconstriçãoagregação plaquetária (*)contração de musculo liso
(*) sensível à aspirina
Origem e efeitos dos eicosanóidesTXA2 ou tromboxana pro-agregante plaquetáária
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• Quando intacta, superficie não « molháável » que se opõe « passivamente » à adesão de plaquetas.
• Quando intacta, superficie que exclue « ativamente » as plaquetas devido à produção constante de prostaciclina (PGI2) por uma COX-1 de tipo « house keeping » (não indutivel).
• Lesão endotelial exposição de estruturas « molhááveis » e cessação da produção de PGI2.
• Secreção de fator de von Willebrand (vWF) .
Os Os atoresatores: : O O endotendotééliolio vascularvascular
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DROGAS ANTIDROGAS ANTI--PLAQUETARIASPLAQUETARIAS
AspirinaTiclopidina e Clopidogrel
Outros (inibidores da GP IIb/IIIa…)
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AgregaAgregaçção plaquetão plaquetária por acido aracdônicoria por acido aracdônicoe sua supressão pela aspirina (15 minutos)e sua supressão pela aspirina (15 minutos)
Plena agregação com produção de TxA2
Agregação bloqueada pela aspirina com supressão da produção de TxA2
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• Sintese persistente de TxA2- cooperação entre plaquetas e células
endoteliais: - cooperação entre plaquetas e monócitos:
• Ativação plaquetaria independente do TXA2
- shear-stress, trombina
- cooperação entre plaquetas e glóbulos vermelhos
LIMITES DA AçÃO DA ASPIRINA
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Célula endotelialou monócito
Plaqueta
PGH2
Cox-1
Aspirina dose reduzida
XAA
AA PGH2Cox-1COX-2
X
Inflamação
PGH2
TxA2
TxA2
Eikeilboom et al, Circulation 2002, 105, 1650-1655
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Uso de ticlopidina e de clopidogrel, seu sucessor
As plaquetas possuem 2 receptores purinérgicos que podemser ativados pelo agonista primáário, ADP. Seus antagonistasinibem a ativação plaquetáária.
Utilizados em acidentes vasculares isquêmicos e na angina. Ação aditiva ou sinérgica quando associadas àaspirina.
Efeitos colaterais: nááusea, vomito, diarréia. Neutropenia, trombocitopenia eventualmente.
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Fosfolipase C
Mobilização do Calcio Mudança de formaIniciação da agregação
Adenilil ciclase
↓ Sintese de AMPcSecreção granularEstablização dos agregados
P2Y1 P2Yac
Proteina GqProteina Gi
+ -
ADP Clopidogrel
P2X1
Influxode Ca
+
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Os Os atoresatores: : a a coagulacoagulaççãoão
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A coagulação sanguinea• O espasmo vascular e o tampão plaquetáário não são
suficientes para impedir o sangramento. • A coagulação é uma reação quimica complexa que
resulta na formação de uma rede composta de fibrina.
• O fluxo sanguineo traz eritrócitos e plaquetas ao tampão, que se transforma em coáágulo vermelho.
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A COAGULAA COAGULAççÃO: UM EQUILIBRIOÃO: UM EQUILIBRIO
Fatores Fatores procoagulantesprocoagulantes
Fatores Fatores anticoagulantesanticoagulantes
TROMBINATROMBINA
FibrinogênioFibrinogênio
(soluvel)(soluvel)CoCoáágulo de fibrina gulo de fibrina
(insoluvel)(insoluvel)
«« fatores da fatores da coagulacoagulaççãoão »»
«« inibidores inibidores fisiolfisiológicos da gicos da coagulacoagulaççãoão »»
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O equilibrio hemostO equilibrio hemostáático perturbadotico perturbado
Trombose
(+)
Agentes tromboliticos
Hemostasia
Coagulação
Fibrinólise
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• Fibrinogênio soluvel coágulo de fibrina
• Superficie de fosfolipideos: plaquetas e células ativadas
• Cascata de reações enzimáticas auto-amplificadas
• Serino proteases e cofatores
• Enzima chave: trombinatrombina
• Regulação por inibidores
Os Os atoresatores da da coagulacoagulaççãoão
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COAGULACOAGULAççÃO: atores implicadosÃO: atores implicados
•• Fator tissular:Fator tissular: GP de membrana « desencadeiadesencadeia »a coagulação
Células em contacto com o sangue
•• Zimogêneos de serinaZimogêneos de serina--proteases :proteases : PrPrééK K –– XIIXII – XIXI – XXIXIX – VIIVII – IIII
•• Zimogêneo de transglutaminaseZimogêneo de transglutaminase :: XIIIXIII
•• CofatoresCofatores :: KHPM – VIIIVIII – VV
•• Substrato :Substrato : fibrinogeneo (II)
•• Plaquetas :Plaquetas : « suportesuporte » das reações (PL -)superficie cataliticacatalitica
•• CaCa2+2+
•• Inibidores : Inibidores : AT - PC/PS - TFPI
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II IIa
FIBRINOGENIO FIBRINA
Xa X
fosfolipideos
calcium V/Va
VIIa
FATOR III TISSULAR
Ca
VIA EXTRINSECA
COMPLEXO DE PROTROMBINASE
X
IXaIX
XIaXI
XII XIIa
VIIIaCalcio
VIA INTRINSECA
fosfolipideos
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Via extrinseca Via intrinseca
Trombina
Fibrina
Protrombina
XaFator X
TF:VIIaTF:VIIIXa
XIa-HMM-K XIIa K-HMM-K
PK-HMM-K
IX
Fator X
Fibrinogêneo
Coáágulo
XIII
PL+ Plaquetario
VIIIVIIIa
Va V
As vias da coagulação sanguinea
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Cascata da coagulação• Via Intrinsica: exposição do sangue a fatores
endogenos– Fatores VIII, IX, XI, e XII.– Ativados na superficie de endotélio exposto.– Complexos são formados ao nivel dos fosfolipideos
plaquetáários.• Via Extrinsica: exposição do sangue a fatores
externos ao sangue– Fatores IV, V, VII, X– Ativados pelos fosfolipideos tissulares (Fator Tissular
ou tromboplastina tissular) liberados no sangue após as lesões tissulares
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Iniciação• 1. Fator VII plasmático é exposto ao FatorTissular na superficie celular, formandocomplexos TF/ VIIa
• 2. O complexo TF-VII ativa os Fatores X e IX
• 3. Complexo Xa ativa pequenas quantidades de pró-trombina em trombina, suficientes para ativarem os fatores V e VIII e as plaquetas.
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FATORES DA COAGULAFATORES DA COAGULAççÃOÃO
Não2 à 3 %FigadoFator estabilizador da fibrinaXIII
Não-Figado + ?Fator de HagemanXII
Não≈ 30 % ?FigadoFator de RosenthalXISim10 à 20 %FigadoFator de StuartX
Sim30 à 50 %FigadoFator anti-hemofilico BIX
Não30 à 50 %FigadoFator anti-hemofilico AVIII
Sim5 à 10 %FigadoProconvertinaVII
Não10 à 15 %Figado–SREProacelerinaV
Sim40 %FigadoProtrombinaIINão0,5 à 1 g/lFigadoFibrinogênioI
Depende de vitamina K
Conc. hemostatica
minimaSinteseSinonimoFator
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Coagulação, uma visão global
• Formação de um ativador da protrombina - complexo dos Fatores Xa e Va e de fosfolipideos procoagulantes na superficie das plaquetas.
• O ativador da protrombina divide a protrombina em doisfragmentos, gerando a trombina.
• A trombina retira pequenos peptideos do fibrinogêniopara formar monomeros de fibrina, que polimerizam.
• A trombina ativa o Fator XIII para ligar os fragmentos de fibrina e formar um coágulo insoluvel.
41Segundo « Introduction à l’étude de l’hémostase et de la thrombose », B. Boneu e J.P. Cazenave
A COAGULAA COAGULAççÃO:ÃO:Um FENOMENO DE SUPERFICIEUm FENOMENO DE SUPERFICIE
Fenômeno localizadoFenômeno localizado :superficie das membranas celulares, plaquetas
ativadas,PL anionicos : fosfatidilserina: flip-flop PC/PSPC/PS
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1. Fator VII plasmático é exposto ao Fator Tissular ---> complexos TF/ VII
•2. O complexo TF-VII ativa os Fatores X e IX
3. Complexo X-V ativa pro-trombina, Fator V
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Visão atual da cascata da coagulação
• A ativação do Fator VII pelo Fator Tissular(tromboplastina) é muito mais relevante do que a ativação do fator XII (plasmático), que não éessencial.
• Papel de uma série de complexos (VII-TF, X-V, VIII-IX) que aderem às membranas celulares de plaquetas, de fibroblastos.
• Passos sequenciais: iniciação, amplificação, formação ultra-rápida de trombina, organizaçãoda fibrina.
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O papel do cálcio• Ions cálcio são necessários para a maioria
das reações da coagulação• Agentes quelantes do cálcio (Citrato,
EDTA, Oxalato) são anticoagulantes in vitro. Fatores da coagulação sintetizadosem ausência de vitamina K não maisligam o cálcio e perdem sua funçãoenzimática.
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Os Os anticoagulantesanticoagulantes• Inibidores do complexo VIIa/TF • Inibidores da propagação da coagulação:•• drogasdrogas queque inibeminibem IXaIXa ouou XaXa ouou seusseus coco--fatoresfatores, , VIIIaVIIIa
ouou Va. Va. IndiretosIndiretos promovempromovem AT e AT e diretosdiretos bloqueiambloqueiam o o sitiositio ativoativo de de XaXa (como a (como a heparinaheparina) e ) e tambemtambem inativaminativamXaXa ligadoligado ààs s plaquetasplaquetas..
• Inibidores da trombina: indiretos aceleraminativação pela AT-III (heparina) e diretos inativam a trombina incl. Quando ligada à fibrina.
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A heparina• Mucopolissacarideo, muito presente no figado
(Dai o nome “heparina”).• Glicosaminoglicana encontrada nos grânulos de
mastocitos. Necessária para o estoque de histamina e proteases.
• PM (polimero) 750.000 - 1.000.000 daltons.• Age sobre um cofator, a antitrombina III,
peptideo de 58.000 daltons que inibe a trombinaem presença de heparina, que aumenta > 1000 vezes a velocidade da reação trombina-antitrombina. Efeito quase imediato.
ATT
Hep
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• A AT III se liga à trombina livre ativada. O complexo AT III -Trombina é em seguidaeliminado.
• A heparina se liga ao complexo AT III-Trombina e acelera em torno de 1000 vezes a inativação da trombina.
HEPARINA E HEPARINA E ANTITROMBINA IIIANTITROMBINA III T
ATHep
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A ANTITROMBINA IIIA ANTITROMBINA III
CCéélulas endoteliaislulas endoteliais
IIaIIa XaXa
ATAT ATAT
Heparane sulfatoHeparane sulfato
• É uma «serpina» (serine proteinase inhibitor) sintetizada pelo figado
• Sitio de fixafixaçção nas glicosaminoglicanasão nas glicosaminoglicanas (heparina)
•• Substrato para a enzimaSubstrato para a enzima inibida (IIa sobretudo e Xa)
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A heparina• Indicações: trombose venosa e embolia pulmonar;
efeito muito rapido. Utilizar por 4 a 5 dias, enquanto se estabelece o efeito dos anti-coagulantes orais.
• Outras indicações: infarte agudo do miocardio, angioplastia coronariana.
• Existem heparinas de baixo peso molecular (enoxaparina, dalteparina, fraxiparina…) com farmacocinética mais regular, permitindo evitarmonitoramento constante dos pacientes heparinizados. Estas heparinas não afetam os testes de coagulação in vitro e agem sobretudo sobre o fator Xa (Stuart).
• Menos plaquetopenias e sangramento.• A heparina não cruza a placenta.
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Neutralização da heparina pela protamina
• Em caso de hemorragias incontroláveis, administrar sulfato de protamina, uma mistura de polipeptideos básicos extraidos de esperma de salmão.
• A protamina se liga à heparina e assim a neutraliza.
• Um mg de protamina por 100 unidades de heparina administrada.
• Efeitos indesejáveis: efeito anti-coagulante próprio, agregação plaquetária intravascular, anafilaxia empacientes diabéticos tratados com protamina zincoinsulina (sensibilização).
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Os anticoagulantes orais são antagonistas da vitamina K (I)
• Doença hemorrágica descrita em 1924 em gado alimentadopor substâncias toxicas --- dicumarol !
• Warfarin, introduzido como rodenticida (1948).• Uso preventivo contra tromboembolismo (1951).• Os fatores II, VII, IX e X são ativados quando 9 a 12 de seus
residuos terminais de acido glutâmico são carboxilados. • Os residuos γ-carboxiglutâmicos atribuem a estas proteinas
propriedades de captação de cálcio essenciais para suaeficiência enzimatica.
• A carboxilação requer vitamina K reduzida.• Em falta de grupo carboxila, acumulam-se as PIVKA
(Proteins Induced by Vitamin K Antagonists/Absence)
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Os anticoagulantes orais são antagonistas de vitamina K (II)
• Sendo consumida, a vitamina K tem que ser regeneradapara continuar a exercer suas atividades. A enzimaresponsável pela regeneração é inibida por doses terapeuticas dos anti-coagulantes orais.
• Como estes antagonistas não agem contra as moléculas jácarboxiladas, o tempo necessário para que cada fatorenvolvido caia e se mantenha num novo estado de equilibrio varia entre 6 e 50 horas. A longa vida da protrombina (Fator II) explica o tempo de latência para que a atividade anti-coagulante das anti-vitaminas K se manifeste.
• Durante este intervalo, deve-se manter tratamento anti-coagulante com heparina ou seus derivados recentes.
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Os Os atoresatores: : A A plasminaplasmina ouou fibrinolisinafibrinolisina
Dissolução eprodutos dedegradação
CoáguloFibrina polimerisada
Plasmina
Plasminogênio
t- PA
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Formação da fibrina
• A trombina cinde dois 2 fibrinopeptidios à partir do fibrinogênio, formando monômeros (D-E-D) de fibrinareativa
• Os monômeros formam polimeros (-DED-DED-DED-)
• O Fator XIII interliga os filamentos de fibrinapolimérica para formar a “fibrina insoluvel”
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Fp
D-E-D
Fibrinogêneo
Tro
mbi
naD-E-D monômero
de fibrina
Fator XIII
D-E-D = D-E-D = D
D = D-E-D = D-E-D =
Interligações ---->
Polimero de fibrina
-D-E-D-D-E-D-
Polimero de fibrina
DegradaDegradaçção do fibrinogênio pela trombina eão do fibrinogênio pela trombina epolimerizapolimerizaçção da fibrina pelo Fator XIIIão da fibrina pelo Fator XIII
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Fatores do sistema fibrinoliticoFatores do sistema fibrinolitico
1)1) PlasminogênioPlasminogênio ::
• Precursor inativo da plasmina, sintetizado no figado
• Sitios de grande afinidade para a lisina ligaligaçção ão àà fibrinafibrina
2) 2) Ativadores do PlasminogênioAtivadores do Plasminogênio::
•• tPA : Ativador Tissular do Plasminogêneo:tPA : Ativador Tissular do Plasminogêneo: sintetizado pelas células endoteliais
Sitio de fixafixaçção para a fibrinaão para a fibrinaFixaFixaçção ão à fibrina afinidade para o plasminogênio
•• ProPro--uroquinase / uroquinase uroquinase / uroquinase Presente na urinaPequena afinidade para a fibrinaPequena afinidade para a fibrinaDegrada a matrix extracelularmatrix extracelular +++
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• O coagulo de fibrina é degradado por enzimasproteoliticos e seus fragmentos se dissolvem na circulação (fragmentos maiores: X e Y; fragmentos menores: D e E)
• Processo catalizado pela plasmina (= fibrinolisina), cujo precursor circulante é o plasminogênio.
• O plasminogênio é ativado pela urokinase e sobretudo pelo ativador tissular, Tissue Plasminogen Activator, tPA.
FIBRINFIBRINóLISELISE
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TromboseTrombose e e agentesagentes tromboliticostromboliticosHemostase
Coagulação
Fibrinólise
(+)
Agentestromboliticos
Trombose
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Drogas tromboliticas
• Estreptoquinase (de estreptococos β-hemoliticos). Ativa o plasminogênio, permitindoa clivagem de arginina 560 ---> plasmina livre.
• tPA, ativador tissular dos plasminogênio. Liga-se à fibrina e ativa o plasminogênio que se encontraligado.
• Hemorragias eventuais: utilizar o ácido epsilon-aminocapróico, que bloqueia a ligação da plasmina à fibrina, inibindo fortemente a fibrinólise.
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AtivadorAtivador tissulartissular de de plasminogenioplasminogenio (t(t--PA)PA)
tt--PAPA
• O t-PA recombinante humano éamplamente utilizado para a dissolução do coágulo após acidentestrombóticos.
• Limitações:* Curta meia-vida in vivo devidaa uma eliminação rápida e a inibição por inibidoresfisiológicos* Efeitos colaterais (re-estenose, sangramentos …)* Muito caro
• Necessidade de novos agentestromboliticos e/ou melhora do t-PA.
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Ativador tissular de plasminogêneorecombinante (rtPA)
• Indicações: AVC (800.000 pessoas/ano USA, 80% arterial). 36% com prejuizomoderado/severo a 3 meses.
• tPA recombinante aumenta de 30-35% o numero de pacientes sem prejuizo a 3 meses, conquanto seja administrado < 90 min.
• Tratamento precoce reduz risco de hemorragia.• Administração delicada, especializada para
garantir vantagens com menor risco.
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• reserva
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Lesão endotelial, adesão ao colágeno e ativação
plaquetária
Lesão endotelial, adesão ao colágeno e ativação
plaquetária
Agregação plaquetária :Formação do trombo
Agregação plaquetária :Formação do trombo
Adesão de plaquetasAdesão de plaquetasAo espaAo espaçççç subsub--endotelialendotelial
TromboTromboPlaquetarioPlaquetario
Estado normalEstado normal
Células endoteliais intactas
Espaço sub-endotelial
CCéélulas endoteliais intactaslulas endoteliais intactas
EspaEspaçço subo sub--endotelial endotelial
PlaquetasPlaquetas
Adesão e ativaAdesão e ativaçção plaquetão plaquetááriaria
Ferguson JJ. Antiplatelet Therapy in Clinical Practice. London: Martin Dunitz; 2000: pp.15–35.
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R
Rfib
rinog
ênio
Fatorvon Willebrand
cola
geno
Sub
-end
otél
ioPlaqueta
Plaqueta
α2β1
αIIbβ3
αIIbβ3
GPIb-V-IX
α-trombinaADP
Etapas e participantes da aderência e da agregação plaquetárias
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SubSub--endotendotééliolio PlaquetasPlaquetas vWFvWF
AderênciaAderência
AtivaAtivaççãoão
AgregaAgregaççãoão
SecreSecreççãoãoplaquetariaplaquetaria
Sintese de PGSintese de PG AtividadeAtividadeprocoagulanteprocoagulante
TXA2TXA2ADPADP trombinatrombina
Prego Prego plaquetplaquetááriorio
HEMOSTASIA PRIMARIA: RESUMOHEMOSTASIA PRIMARIA: RESUMO
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EFEITO ANTIPLAQUETARIO DO CLOPIDOGREL
(Geiger et al, ATVB, 1999)
P2Yac
Proteina Gi
ADP Clopidogrel
↓↓ AMPc
P-VASP VASPModificação
de conformaçãodas GPIIb-IIIa
-
↑↑ AMPc
Agregação
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ENDOTELIO E HEMOSTASIAENDOTELIO E HEMOSTASIA
vWFvWF PGIPGI22
INTERAINTERAççOESOESPLAQUETAS /PLAQUETAS /
VASOSVASOSCOAGULACOAGULAççÃOÃO FIBRINOLISEFIBRINOLISE
FTFT TMTM GAGGAG
PAIPAI--11tt--PAPA
++ --++ --
--++
--
70
71
CicloCiclo--oxigenases oxigenases • 2 isoenzimas da ciclo-oxigenase
– ciclooxigenase 1 (COX-1) ou PGH syntetase 1 (PGHS-1)– ciclooxigenase 2 (COX-2) ou PGH syntetase 2 (PGHS-2)
• Possuem uma atividade de tipo dioxigenase e de tipo peroxidase qaue assegura a la biotransformação:
• AA -> PGG2 -> PGH2• Cada uma destas 2 isoenzimas provém de um gene distinto • As 2 isoenzimas possuem sequências identicas > 60 %• A diferença principal entre as 2 isoenzimas ocorre no nivel de
sua regulação
72
73
Representação esquemáática
O VASO SANGUINEOO VASO SANGUINEO
74
AtivaAtivaçção ão plaquetplaquetááriaria
TransformaTransformaçção do ão do fibrinogêneo em fibrinogêneo em
fibrinafibrinaAtivaAtivaçção da ão da fibrinfibrinóliselise
AtivaAtivaçção do ão do «« flipflip--flopflop »»
PC/PSPC/PSAtivaAtivaçção dos cofatores : ão dos cofatores : V e VIIIV e VIII
«« PrPró--coagulante coagulante »» «« AntiAnti--coagulante coagulante »»
O papel da trombina
AT III se liga à trombina. O complexo AT III -Trombina é eliminado.
IIaIIa
75
TM
VIIa
Arixtra: modo de aArixtra: modo de açção ão na cascata da coagulana cascata da coagulaççãoão
tromboplastinacelular
Ca2+
Xa
TFPI
XIa
Via Via intrinsicaintrinsica Via Via extrinsecaextrinseca
PCaPC
PS
X
II
IX
XIIIa
XI
XII XIIa
Fibrina soluvelFibrinogênio Fibrina (trombo)
Heparinas
Anti-vitamina KXaXaVaVa
PLPLCaCa2+2+
VII
IIaInibidoresdiretos da trombina
IXaIXaVIIIaVIIIaCaCa22+
PLPL
AT III
ARIXTRAARIXTRA
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•• DestruiDestruiççãoão do trombo fibrinodo trombo fibrino--plaquetarioplaquetario
•• FenômenoFenômeno local :local : coagulo de fibrina
•• Plasmina = fibrinolisina:Plasmina = fibrinolisina: enzima proteolitico poderoso
→ fibrina, fatores I, V, VIII, XIII, vWF
•• Outras funOutras funçções do sistema fibrinolitico:ões do sistema fibrinolitico:
degradação da matriz extracelular (uroquinase),
inflamação, etc…
•• Inibidores que limitam a fibrinInibidores que limitam a fibrinólise:lise:
PAIPAI--11, α2 antiplasmina, Anti-C1 esterase, HRGP, TAFI
FIBRINFIBRINóLISELISE
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CICLO DA VITAMINA K CICLO DA VITAMINA K
Precursores inativos(PIVKA)
ProteinasProteinasfuncionaisfuncionais
(dominios Gla)(dominios Gla)
Vit KH2(Naftohidroquinona)
Vit KO(epoxido)
Vit KVit K(quinona)(quinona)
carboxilasecarboxilase
AVKAVKAVKAVK
PLPLCaCa++++
KO redutase KO redutase muito muito
sensivelsensivel
K redutase: K redutase: pouco pouco
sensivelsensivel