hemostaza primara lp 2014

Explorarea hemostazei primare

Lucrare practică

Cuprins

• Date generale - definiții - clasificarea hemostazei• Explorarea hemostazei primare - teste globale - explorarea vasului sanguin - explorarea cantitativă și calitativă a trombocitelor - explorarea factorului von Willebrand• Exemple practice

Definiții

Hemostaza fiziologică - proces de apărare cu rol în prevenirea pierderilor de sânge, în urma unei leziuni a vaselor de calibru mic sau mijlociu, prin formarea unui dop fibrino-plachetar insolubil (tromb).

Fibrinoliza fiziologică – proces de liză a trombusului, cu rol în menținerea sângelui în artere și vene în stare lichidă și menținerea fluxului sanguin normal.

Definiții

Echilibrul hemostază – fibrinoliză – se realizaează prin funcționarea normală a celor două mecanisme componente alte acestuia, hemostaza și fibrinoliza

- o tulburare fiziopatologică apărută la nivelul uneia dintre componentele echilibrului fluido-coagulant induce stări de hipo/hipercoagulabilitate, cu posibilitatea apariției manifestărilor clinice de hemoragie / tromboză

Hemostaza fiziologică se desfașoară în două etape:

Hemostaza primară (timp vasculo-plachetar),

Hemostaza secundară (timp plasmatic sau cascada coagulării)

Leziune vasculară Colagen subendotelial

Aderare Tb

Stimulare terminații nervoase

Activare Tb

Vasoconstricție

vWf

Chemoatractant Trombocite

Leziune vascularăLeziune vasculară Colagen subendotelialLeziune vasculară


Colagen subendotelialLeziune vasculară

Vasoconstricție



Vasoconstricție



Vasoconstricție



Vasoconstricție



Vasoconstricție




Vasoconstricție



gp I b


Vasoconstricție



Aderare Tb

gp Ia/IIa - gpVI


Vasoconstricție



Aderare Tb


Vasoconstricție



Vasoconstricție

TxA2

Agregare Tb

gp IIb IIIa fibrinogen

DOP FIBRINOPLACHETAR

Activare Tb

Aderare Tb



http://www.mhhe.com/biosci/esp/2002_general/Esp/folder_structure/tr/m1/s7/trm1s7_3.htm

Hemostaza primară

http://www.mhhe.com/biosci/esp/2002_general/Esp/folder_structure/tr/m1/s7/trm1s7_3.htm

Hemostaza primară

Harrison – Principles of Internal Medicine 16th edition

Aderarea plachetară - punţi între membrana plachetară şi fibrele de colagen subendotelial, formate din:- factorul von Willebrand (componentă a factorului plasmatic VIII);- receptori colagenici specifici pentru factorul von Willebrand (FvW);- receptori trombocitari specifici pentru FvW (glicoproteina Ib-IX).

Activarea are loc după ce trombocitele au aderat la fibrele de colagen.Fixarea FvW la nivelul GP-Ib determină modificări conformaţionale ale lanţului alfa transmise prin segmentul intracitoplasmatic lanivelul enzimelor plachetare activare

Agregarea plachetară - legături multiple şi punctiforme între trombocite vecine care au aderat la fibrele de colagen, realizate prin intermediul:- Receptorilor de la nivelul pseudopodelor trombocitelor aderate și activate (glicoproteina IIb/IIIa)- moleculelor de fibrinogen


Indicațiile efectuării testelor de hemostază sunt:• Apariția unor sângerări spontane, fără existența unui traumatism• Apariția de sângerări excesive după extracții dentare, manevre

chirurgicale, obstetricale• Controlul tratamentelor anticoagulante, antitrombotice, fibrinolitice• Apariția spontană de peteșii, echimoze, purpură• Prezența unor hemartroze, uneori recidivante• înaintea efectuării de manevre chirurgicale, obstetricale etc• Pacienți cu afecțiuni hepatice• Antecedente heredo-colaterale (boli genetice)


Teste paraclinice folosite pentru investigarea hemostazei primare:• Timpul de sângerare• Testul de fragilitate capilară Rumpel-Leeds• Numărarea trombocitelor• Frotiul de sânge periferic• Studiul factorului von Willebrand• Studiul funcției plachetare• Dozarea anticorpilor antiplachetari• Testul de retracție a cheagului

Explorarea hemostazei primare1. Timpul de sângerare (TS)

TS – timpul scurs din momentul apariției primei picături de sânge în urma unei înțepături și până în momentul în care sângerarea se oprește spontanMetoda Duke – sângerarea este produsă prin înțeparea lobului urechii sau a pulpei degetuluiVN = 2-4 minMetoda Ivy – leziunea este practicată pe fața anterioară a antebrațuluiVN = 4-10 min

TS este o metodă globală de explorare a hemostazei primare.

TS – testul nu mai este folosit frecvent în multe țări datorită dificultății de a îl standardiza și a variabilității mari intra- și inter-utilizator.


- Manșeta unui tensiometru este plasată la nivelul brațuluiși menținută la 40 mmHg pentru a controla tonusul capilar și pentru a face metoda mai sensibilă și mai reproductibilă, menținând presiunea constantă la nivelul capilarelor și ajutând lastandardizarea metodei

- Pielea este înțepată cu un ac steril standardizat, realizând o incizie de 1 mm, pentru a obține sângerarea

- Leziunea se tamponează cu hârtie de filtru la fiecare 30 sec, pentru a determina când s-a oprit sângerarea spontan


Alungirea timpului de sângerare (TS) – exemple:

A. Vasculopatii – dobândite – ex. fragilitea vasculară asociată diminuării cantității de colagen de la nivel dermic în purpura senilă - ereditare – ex. defecte genetice ale receptorilor pentru TGF-b (ce are rol esențial în dezvoltarea normală a vaselor sanguine) în telangiectazia ereditară hemoragică (b. Osler-Weber-Rendu)



B. Disfuncții ale trombocitelor – trombopatii ereditare: ex. expresia scăzută/absența complexului glicoproteic Ib/IX/V în sdr Bernard Soulier (distrofia trombocitară hemoragică)

- dobândite – ex consum de medicamente cu efect antitrombotic:

inhibă enzima COX-1 (ciclooxigenaza 1) care produce tromboxan A2 (aspirina);

blochează receptorii trombocitari ai ADP, împiedicând atșarea adenozindifosfatului și agregarea trombocitelor (clopidogrel)



C. Trombocitopenii – prin defecte de producere – ex. Afectarea capacității proliferative a măduvei osoase în infecții virale cronice

- prin distribuție anormală – ex. Splenomegalia din bolile hepatice severe

- prin distrucție crescută – ex. Boli autoimune



D. Boala von Willebrand – prin nivel plasmatic scăzut de FvW sau - prin sinteza uni FvW disfuncțional

E. AlteleAnemii severe – se modifică distribuția trombocitelor și scade interacțiunea dintre

trombocite și endoteliul vascular

Hipofibrinogenemie – afectarea interacțiunii interplachetare

Explorarea hemostazei primarePFA-100 (platelet function analyzer-100)

- Reprezintă o metodă globală de explorare a hemostazei primare- Spre diferență de timpul de sângerare, este un test in vitro fiind mai puțin invazivă,

este importantă în special pentru investigarea hemostazei primare la copii- Este o metodă cu valoare predictivă negativă ridicată = dacă testul indică valori

normale, probabilitatea ca pacientul să nu asocieze o tulburare a hemostazei primare este ridicată

- Se realizează cu ajutorul unui sistem de analiză a funcției plachetare, al cărui principiu este simularea in vitro a proceselor de aderare și agregare plachetară secundare unei injurii vasculare folosind sânge venos anticoagulat în cantități foarte mici

- Timpul de închidere – reprezintă timpul obținut cu ajutorul PFA-100 până la oprirea sângerării simulate in vitro


Valori normale: 78-199 s când se folosesc colagen și epinefrină 55-137 s când se folosesc colagen și ADP

Explorarea hemostazei primare2. Testul fragilității capilare - Rumpel-Leede

• Reprezintă o metodă clinică de apreciere a rezistenței mecanice a capilarelor sanguine prin aplicarea unei presiuni negative (cu o ventuză) sau pozitive (cu un garou elastic sau cu manșeta tensiometrului)

Tehnica de lucru

• manșeta tensiometrului se aplică deasupra plicii cotului sau în treimea superioară a antebrațului, menținându-se timp de 5 minute la o presiune de aproximativ 90-100 mmHg (valoarea presiunii arteriale medii).

• Distal de zona aplicării compresiei, presiunea crescută prin staza în sistemul venos și capilar poate determina efracția capilarelor cu apariția unor hemoragii cutanate punctiforme (peteșii).

• După 5 minute se îndepărtează manșeta

• Se cuantifică peteșiile cuprinse în aria unui cerc cu diametrul de 20 mm.

Explorarea hemostazei primare2. Testul fragilității capilare - Rumpel-Leede

• Testul este negativ la < de 10 peteșii,

• slab pozitiv între 10-20 peteșii,

• pozitiv la 20-40 peteșii,

• intens pozitiv la > 40 peteșii.

Dacă în primele 3 minute apar peste 10 peteșii, testul este considerat pozitiv și se

întrerupe.

Modificari patologice:purpura de natură vasculară (cu etiopatogenie multiplă) purpura trombocitară (cu etiologie, patogenie, manifestări clinico evolutive foarte

variate).

Testul nu este modificat în majoritatea tulburărilor de coagulare.

(http://www.pennhealth.com/ency/images/ency/fullsize/9119.jpg)

Explorarea hemostazei primare3. Numărarea trombocitelor

Valori normale :

Adult : 150.000 - 400.000/μL

Trombocitopenia : < 100.000 /μL

Trombocitoza : > 400.000/μL

Trombocitemie : > 1.000.000/μL

- Aparatele moderne de numărare a trombocitelor oferă și date despre indicii plachetari, cum ar fi volumul plachetar mediu


Trombocitopenia

I. Cauze centralea. Hipoproliferare - Înlocuirea țesutului medular cu țesut tumoral (leucemie, limfom) sau cu țesut de fibroză (post-radioterapie, chimioterapie) b. Trombocitopoieză ineficientă - deficitul de vitamina B12, acid folic

II. Cauze periferice a. Distribuție periferică anormalăSplenomegalie congestivă (hipertensiune portală), limfoproliferativă, mieloproliferativă b. Creșterea distrucției periferice

Explorarea hemostazei primare3. Numărarea trombocitelor Trombocitopenia din cauze periferice

Creșterea distrucției periferice de trombocite

Cauze imune – ex. Purpura trombocitopenică idiopatică/autoimună – datorită existenței în circulație a autoanticorpilor antitrombocitari, care determină distrugerea prematură a trombocitelor în ficat și splină


Trombocitopenia Creșterea distrucției periferice de trombociteNon-imunologic – ex. Purpura trombocitopenică tromboticăPurpura trombocitopenică trombotică (PTT) și sindromul hemolitic-uremic (SHU) - multiplii microtrombi în vasele mici de la nivelul inimii, creierului și rinichilor care produc distrucția non-imunologică a Tb ce traversează zona vasculară afectată.

PTT – acut la adulți - frecvent idiopatic, uneori în cursul sarcinii sau indusă medicamentos.

SHU – acut la copil– în cursul infecțiilor cu Escherichia coli O157:H7, Shigella dysenteriae.

Explorarea hemostazei primare3. Numărarea trombocitelorTrombocitopenia – expresia clinicăSângerare muco-cutanată (peteșii, echimoze, epistaxis, urogenital, gastrointestinal) - caracteristic afectării hemostazei primare.

Un număr de trombocite >100.000/mm3 asigură o hemostază primară în limite normale, cu un TS normal și nu se asociază cu hemoragii clinic manifeste.

Trombocite – 50.000–100.000/μL – sângerare excesivă în traumatisme severe sau intervenții chirurgicale extinse.

Trombocite < 50.000/μL – sângerare excesivă în traumatisme minore.

Trombocite < 20.000/μL – sângerare spontană la nivel gastrointestinal, urogenital, SNC – uneori cu risc letal.


Număr crescut de trombocite (trombocitemii)

- Numărul de trombocite din sângele periferic depășește limita superioară a valorilor normale

- Deși în număr ridicat, trombocitemiile pot fi însoțite de hemoragie deoarece trombocitele pot fi anormale din punct de vedere funcțional (trombopatii), mai frecvent atunci când nr Tr > 1 milion/mm3


Număr crescut de trombocite (trombocitemii)

I. Cauza primară: – afecțiuni mieloproliferative ce pot afecta una sau mai multe linii hematologice (trombocitoza esențială, policitemia vera)

II. Cauza secundară (reactivă):

Postsplenectomie - splina este principalul organ care îndepărtează trombocitele îmbătrânite.

Anemia feriprivă, anemie posthemoragică : anemia stimulează măduva osoasă pentru producția celulară. În absența fierului, eritrocitele nu se pot sintetiza ușor, dar trombocitele da.

Explorarea hemostazei primare4. Frotiul de sânge periferic

Este o investigație utilă pentru evidențierea:- Trombocitopeniei datorate agregării plachetelor – ex în recoltarea sau anticoagularea inadecvată a sângelui- Morfologiei plachetare anormale – ex

trombocite mari în sdr Bernard-Soulier- Absenței unor componente

ultrastructurale plachetare - ex. lipsa granulelor alfa în sdr plachetelor cenușii

Frotiu de sânge periferic evidențiază plachetegigante (1), leucocite(2) și eritrocite(3) în sdr Bernard-Soulier

Explorarea hemostazei primare5. Studiul factorului von Willebrand

Factorul von Willebrand (vWf) mediază aderarea plachetară la colagenul expus în urma traumatizării endoteliului prin intermediul GpIb/IX.

Cel mai frecvent BvW este ușoară cu manifestări clinice minore (nu apar sângerări spontane).


I. Metoda aglutinării plachetare cu ristocetină - ristocetina reprezintă un reactiv agregant folosit pentru studierea

funcției plachetare (ține locul colagenului)- în condiții fizioligice, agregarea la ristocetină se produce imediat și

depinde de prezența factorului von Willebrand și a receptorului de pe membrana plachetară, glicoproteina Ib - IX

- lipsa agregării la ristocetină indică absența fie a factorului von Willebrand (boala von Willebrand), fie a GP Ib - IX (sindromul Bernard-Soulier)


I. Metoda aglutinării plachetare cu ristocetină - pentru a putea face diferența între boala von Willebrand și sdr

Bernard-Soulier, adăugam factor von Willebrand (care se găsește în plasma recoltată de la o persoană sănătoasă)

dacă agregarea se produce, înseamnă ca FvW lipsește și diagnosticul este de boală von Willebrand

dacă agregarea nu se produce, GpIb/IX lipsește și diagnosticul este de sindrom Bernard-Soulier


II. Măsurarea Antigenului vWf prin metoda ELISA - măsoară cantitatea de vWf independent de funcția acestuia.

III. Măsurarea activității factorului VIII plasmatic

vWF servește ca proteină transportoare pt factorul VIII și nivele scăzute de vWf determină și scăderea nivelului factorului VIII.

Raportul normal factorVIII/vWf este de 1:1

Determinarea vWf poate fi utilă în diagnosticarea la femeie a statusului de purtător de hemofilie A.

La femeiele purtătoare de hemofilie A (deficit de factor VIII) raportul factor VIII /vWF este de 0,5.


vWf și factorul VIII cresc în reacțiile de fază acută (stress, afecțiuni minore, traumatisme, inflamații), sarcină, folosirea de estrogeni, la nou-născuți.

De aceea, concomitent este indicată și măsurarea unui reactant de fază acută - fibrinogen.

O creștere a vWf de la nivel ușor scăzut spre limita normală în cursul reacțiilor de fază acută poate masca diagnosticul de BvW.

The significance of evaluating conventional inflammatory markers in Von Willebrand factor measurement. Lippi G, Franchini M, Targher G, Poli G, Guidi GC. Clin Chim Acta. 2007

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Lippi%20G%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=17433810

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Lippi%20G%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=17433810

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Franchini%20M%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=17433810

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Targher%20G%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=17433810

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Poli%20G%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=17433810

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Guidi%20GC%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=17433810

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17433810






Explorarea hemostazei primareStudiul funcției plachetare6. Teste de agregare plachetară

Peste plasma bogată în trombocite se adaugă reactivi ce stimulează agregarea plachetară - ADP (adenozin-difosfat) - epinefrină - acid arahidonic - colagen

Pacienții trebuie să întrerupă medicația cu aspirină sau alte medicamente ce conțin această susbstanță sau AINS cu cel puțin 7 zile înainte – aspirina inhibă agregarea Tb prin inhibarea ciclooxigenazei (formarea TxA2).

Explorarea hemostazei primareStudiul functiei plachetare6. Teste de agregare plachetara

În mod normal, nu există agregare spontană.

Răspuns normal la test: >60% din trombocite agregate pentru fiecare agonist testat.

Testul de agregare plachetară este util pentru evidențierea unei discfuncții plachetare.Deoarece disfuncțiile plachetare au o prevalență mai scăzută decât alte afecțiuni ale hemostazei primare, testele de agregare se efectuează dacă testele anterior menționate de explorare a hemostazei primare sunt în limite normale.

Explorarea hemostazei primareStudiul funcției plachetare6. Teste de agregare plachetarăI. Disfuncții plachetare dobândite

Cel mai frecvent disfuncțiile plachetare sunt datorate medicației. Aspirina și compușii înrudiți:- agregarea la acid arahidonic este absentă sau foarte scăzută, în timp ce celelalte teste sunt afectate variabil.

Laboratory evaluation of hemostasis. RS Riley & al.


II. Disfuncții plachetare ereditare

Trombastenia Glanzmann – afecțiune rară caracterizată de deficiență a GPIIb/IIIa.

GPIIb/IIIa mediază agregarea plachetară prin fibrinogen.

Trombastenia Glanzmann - agregarea plachetară este scăzută pentru toți agoniștii care necesită legarea fibrinogenului (ADP, epinefrină, acid arahidonic, colagen)

Răspunsul la ristocetină este în limite normale.


Boala von Willebrand

Agregare ADP

Colagen

Absentă

TrombasteniaGlanzmann

Normal

AgregareRistocetină

AbsentăSe adaugă plasmă normală cu FVW

Bernard-Soulier

Lipsa agregăriiAgregare

Explorarea hemostzei primare 7. Anticorpii antitrombocitari

Teste specifice:

• Teste imunologice

Anticorpi monoclonali specifici (monoclonal antibody-specific immobilization of platelet antigens = MAIPA. Ambele masoara autoanticorpi fata de antigene specifice (complexe GPr) plachetare de obicei GPr IIb/IIIa si GPr Ib/IX

• Sunt pozitive la 60% din pacientii cu purpura trombocitopenica autoimuna (PTAI).

• Sunt negativi la pacientii cu purpura de alta cauza.

• Datorita costului ridicat sunt folositi in special in scop de cercetare

Explorarea hemostzei primare 7. Anticorpii antitrombocitari

Teste Non-specifice

• Masoara IG fixate pe Tr. atat pe cei antiplachetari specifici cat si pe cei nespecifici.

• Rezultate pozitive in 90% din cazurile de PTI

• Poate fi fals pozitiva la pacientii cu alte cauze de trombocitopenii

Explorarea hemostazei primareStudiul funcției plachetare8. Teste de aderare plachetarăTestele de aderare plachetară investighează funcția plachetară în situația în care timpul de sângerare (TS) este alungit, numărul de trombocite este normal și nu se produce retracția chegului.Retracția cheagului reprezintă faza hemostazei primare prin care marginile leziunii sunt apropiate datorită retracției, facând procesul de vindecare mai ușor.Retracția cheagului se datorează:- contracției trombocitelor- Integrinelor ce ancorează trombocitele de filamentele de fibrină

Metoda Salzman = Metoda Hellem modificată (in vitro): se trece o cantitate de sânge venos, recoltat pe anticoagulant, printr-o coloana ce contine bile de sticlă.Se calculează numărul de trombocite înainte și după trecerea prin coloană și se determină procentul de trombocite care ramân aderate. Daca sunt funcționale, procentul trombocitelor care ies ar trebui sa fie mai mic decat cel inițial.

Exemple practice -1

The New England Journal of Medicine, 2014

Pacientă în vârstă de 47 ani cu istoric de chirurgie abdominală, s-a prezentat pentru sincopă și sângerare gastroinstestinală.În timpul spitalizării, tensiunea pacientei a fost monitorizatăcontinuu. S-a observat apariția unei erupții peteșiale subiacent locului unde a fost montată manșeta tensiometrului.

Chiar dacă testul Rumple-Leede are semnificație mai ales istorică, atenție la semnul Rumple-Leede ce poate fi observat uneori iatrogen în contextul monitorizării continue a TA.

Exemple practice - 2• Pacienta în vârstă de 7 luni este consultată pentru echimoze fără istoric de

traumatism și epistaxis recurent.Tabloul investigațiilor de laborator relevă:

Valoarea obținută Limite normale

Număr trombocite 180 x 103/μL 150- 400 x 103/μL (adult)219 – 465 x 103/μL (6 luni - 2 ani)

PFA-100 (Timpul de închidere) 151 s 55 – 137 s

Frotiul sanguin periferic Trombocite gigante

Teste de agregare - Agragarea la ristocetină – nu s-a produs

- Agragarea la ristocetină dupa adăugare de plasmă normală – nu s-a produs

- Agragarea la ADP 75%, colagen 90%, epinefrină 80%

Peste 60% din trombocite agregate pentru fiecare agonist testat

Exemple practice - 2

Pe baza datelor clinice și paraclinice, pacienta a fost îndrumată spre un laborator specializat pentru efectuarea flow citometriei, metodă ce poate identifica anomaliile complexului GPIb/IX/V prin utilizarea de anticorpi îndreptați împotriva antigenelor studiate.De asemenea, este necesară consilierea genetică și testarea celorlalți membri ai familiei pentru diagnsoticul sdr Bernard-Soulier.Observații:- Măsurarea automată a trombocitelor în sdr Bernard-Soulier poate indica un

număr mai mic de trombocite decât cel real, softul neidentificând trombocitele cu diametrul foarte mare

- De asemenea, volumul mediu plachetar poate avea valori fals normale, nefiind măsurate trombocitele neidentificate datorită diametrului mult crescut

Exemple practice – 3

• Pacientă în vârstă de 80 ani, tratată cu heparină inainte și în timpul unei intervenții cardiace pentru montarea unui balon intraaortic prezintă în a 3-a zi postop scăderea nr de trombocite:

Nr trombocite preoperator: 140 x 103/μL Nr trombocite in ziua 3 postop: 30 x 103/μL • Se ridică suspiciunea trombocitopeniei datorate montării balonului

intraaortic, care este îndepărtat, în timpul procedurii pacienta primind din nou heparină și transfuzie de plachete

Exemple practice – 3 • După 2 zile de la îndepărtarea balonului intraaortic și transfuzia trombocitelor,

numărul de trombocite rămâne scăzut: 35 x 103/μL

• Pacienta dezvoltă modificări ischemice la nivelul tuturor degetelor și gangrenă la nivelul mâinii drepte și piciorului stg.

• Lipsa tendinței la sângerare, asociată cu status trombotic în prezența trombocitopeniei severe au ridicat suspiciunea de trombocitopenie indusă de heparină

• Testul de identificare a anticorpilor împotriva complexelor heparină/factor plachetar 4 a fost pozitiv.

Exemple practice – 3

Trombocitopenia indusă de heparină• Este o afecțiune mediată imunologic cu debut la 4-10 zile de la expunerea la

heparină• Heparina formează complexe cu factorul plachetar 4 (FP4)• În trombocitopenia indusă de heparină, se sintetizează anticorpi care se leagă

de complexele heparină/FP4 de pe suprafața trombocitelor, activându-le• Plachetele activate exprimă mai mult FP4, realizând o buclă de feedback

pozitiv ce permite activarea plachetară în continuare• Activarea plachetară are ca și consecințe eliberarea de microparticule

plachetare procoagulante, consumarea plachetelor și trombocitopenie

Bibliografie

• McPherson RA, Pincus MR. Henry's Clinical Diagnosis and Management by Laboratory Methods (ed 22). Philadelphia, PA: Saunders, an imprint of Elsevier Inc (2011)

• Porth CM.Essentials of pathophysiology (ed 5). Lippincott Williams & Wilkins (2011)

• Kaushansky K, Lichtman MA, Beutler E, Kipps TJ, Seligsohn U, Prchal JT. Williams Hematology (ed 8). The McGraw-Hill Companies

• Perumal Thiagarajan. Overview of Platelet Disordershttp://emedicine.medscape.com/article/201722-overview

hemostaza primara lp 2014

Documents